ES2332869T3 - Dispositivos microfabricados para la entrega de moleculas en fluidos portadores. - Google Patents

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John T. Santini, Jr.
Charles Hutchinson
Scott Albert Uhland
Michael J. Cima
Robert S. Langer
Dennis Ausiello
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Abstract

Un dispositivo para la liberación de moléculas del medicamento in vivo comprendiendo un elaborado de medicación teniendo una pluralidad de reservas microfabricadas conteniendo las moléculas para liberación.

Description

Dispositivos microfabricados para la entrega de moléculas en fluidos portadores.
Descripción del invento
Este invento relaciona generalmente a dispositivos minimizados para el suministro de moléculas químicas en el fluido portador.
El suministro preciso de lo pequeño, precisa cantidades de uno ó más químicos dentro de un fluido portador que es de gran importancia en muchos y diferentes campos de la ciencia y la industria. Los ejemplos en medicina incluyen el suministro de medicamentos a pacientes utilizando métodos intravenosos, por vía pulmonar ó métodos de inhalación, ó por la liberación de las drogas de los dispositivos del tejido vascular. Los ejemplos en diagnósticos incluyen reagentes de desconexión en los fluidos para conducir ADN ó análisis genéticos, química combinada, ó la detección de una molécula específica en un ejemplo ambiental. Otras aplicaciones que envuelve el suministro de químicos dentro de un fluido transportador incluye el desplazamiento de las fragancias y aromas terapéuticos desde los dispositivos dentro del aire y la desconexión de los agentes del sabor dentro de un líquido para conseguir productos de bebida.
U.S. Patente Nº 5,547,470 a Johnson, et al. desarrolla dispositivos automáticos para el suministro de medicación intravenosa en que los canales de drenaje independientemente emanan medicamentos y fluido. Estos dispositivos y métodos de suministro requiere que los medicamentos sean cuidadosamente pre-mezclados y almacenados en forma de líquido. Una forma de líquido puede, sin embargo, reducir la estabilidad de algunos medicamentos y por consiguiente pueden causar variabilidad indeseable en la concentración del medicamento. Sería deseable para una medida más precisa y más fiable la cantidad de medicación introducida en el fluido portador intravenoso, tanto como el almacenar la medicación en una forma más estable, por ejemplo como un sólido.
U.S. Patente No. 5,972,027 para los descubrimientos de Johson el uso de los poros metálicos estentores como dispositivos de suministro del medicamento. Los dispositivos reportadamente suministraron un medicamento desde la estructura de los poros del estentor al tejido que le rodea. Tales dispositivos, sin embargo, están limitaos al número de medicamentos que ellos pueden suministrar y están severamente limitados en el control de ambos, la proporción y el tiempo de suministro de la medicación, cuando la proporción del suministro está gobernada por la estructura porosa, i.e. la medicación está pasivamente relajada. Sería ventajoso proveer activo y más preciso control sobre el tiempo y la proporción de entrega de una ó más variedad de medicamentos desde los estentores en, por ejemplo, el estentor impuesto de atravesar la circulación de la sangre.
Los sistemas de suministro a través de microchip, se describió en Patentes de Estados Unidos Nº 5,797,898 y
Nº 6,123,861 a Santini et al., proveen un significado para controlar ambos la proporción y el tiempo de desconexión de una variedad de moléculas, como las drogas, en cualquiera de ellos una manera continua ó impulsiva. Los dispositivos proveen además un significado para almacenar la química en su forma más estable. Estas patentes se describen, por ejemplo, implantando los dispositivos de microchip por ellos mismos en un paciente para el suministro de la medicación. Sería ventajoso, sin embargo adaptar el preciso control de la desconexión de la molécula provista por estos dispositivos microchip en una variedad de otras utilidades.
Es entonces un objeto del presente invento proveer dispositivos y métodos para una precisa y acertada administración de moléculas en un portador del fluido, como un medicamento en un fluido de suministro intravenoso.
Es más objeto del presente invento proveer dispositivos y métodos para reservar convenientemente las moléculas de forma estable para ser liberadas en el fluido transportador.
Es otro objeto del presente invento los dispositivos del estentor teniendo un preciso control sobre el tiempo y la proporción del suministro de medicamentos.
Más incorporaciones que están definidas son reclamaciones de la 2 a la 21.
Resumen del invento
Un dispositivo está provisto de acuerdo a la reclamación 1.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una vista perspectiva de un microchip típico dispositivo para el suministro químico.
Las Figuras 2a-e son esquemáticas de las vistas del cruce-seccional de varias estructuras de dispositivos teniendo sustratos formados desde dos porciones de sustrato fabricado que se han unido.
Las Figuras 3a-c son perspectivas de cruce-seccional mostrando la activa liberación de moléculas desde un dispositivo microchip dentro de un portador líquido.
Las Figuras 4a-c son perspectivas de cruce-seccional mostrando un afloramiento de reserva de un dispositivo microchip que está dividido por una aplicación directa de una fuerza mecánica.
Las Figuras 5a-b son perspectivas de cruce-seccional mostrando un afloramiento de reserva de un dispositivo microchip que está dividido por la aplicación de la ultrasonda.
Las Figuras 6a-c son perspectivas de cruce-seccional mostrando una liberación pasiva de moléculas desde un dispositivo microchip dentro de un portador líquido.
Descripción detallada del invento I. Aparatos de suministro y sistemas
Los sistemas de suministro incluyen uno ó más dispositivos de microchip, como se ha descrito, por ejemplo, aquí y en las patentes de Estados Unidos Nº 5,797,898 y Nº 6,123,861 para Santini et al.. Ver, por ejemplo, Figura 1, que ilustra un dispositivo de típico microchip (10) con sustrato (12), reserva (16), y reserva de emanaciones (14).
A. Dispositivos Microchip
Los dispositivos microchip típicamente incluyen un sustrato teniendo una pluralidad de reservas conteniendo un sistema de liberación que incluye las moléculas a ser liberadas. Los dispositivos de microchip en algunas estructuras además incluyen uno ó más afloramientos de reserva cubriendo las aperturas de la reserva. Estos afloramientos de reserva pueden estar designados y formados desde un material selectivamente permeable a las moléculas, que se desintegra el liberar las moléculas, que se dividen al ser liberadas, ó una combinación por consiguiente. La liberación activa de los sistemas pueden además incluir el control de la instalación y una fuente de poder.
1. El Sustrato
El sustrato contiene la elaboración, moldeado, ó reservas mecanizadas y sirve como el soporte para el microchip. Cualquier material que puede servir como soporte, es viable para grabarse, moldearse, ó maquinarse, y es impermeable a las moléculas a ser suministradas para los fluidos que les rodean, por ejemplo agua, solventes orgánicos, sangre, electrolitos u otras sales, pueden ser usadas como un sustrato. En ejemplos de sustratos materiales se incluyen las cerámicas, semiconductores, y polímeros degradables y no-degradables. Para aplicaciones in vivo como el suministro del medicamento emergente en los fluidos vasculares, un aséptico, se prefiere un material biocompatible. Sin embargo, el tóxico ó sino los materiales no-biocompatibles pueden estar encapsulados en un material biocompatible, como los materiales de polietilenoglicol ó tetrafluoretileno, antes de su uso.
Un ejemplo de uno fuerte, no-degradable, sustrato fácilmente grabable que es impermeable a las moléculas a ser liberadas y la silicona de los fluidos circundantes. Un ejemplo de una clase de fuertes, materiales biocompatibles son los polianhídrido-coimidas descritos en Uhrich et al., "Síntesis y caracterización de polianhídrido-coimidas degradable", Macromoléculas, 28:2184-93 (1995).
El sustrato puede formarse de solamente un material ó puede ser un compuesto ó material multi-laminado, e.g., varios resultados de lo mismo ó materiales de diferentes sustratos que van unidos. Sustratos en multi-porción pueden incluir cualquier número de productos de cerámica, semiconductores, metales, polímeros, u otros materiales de sustrato. Dos ó más dispositivos de microchip completo también pueden estar unidos para formar dispositivos con forma de sustrato multi-porción, como se ilustra por ejemplo en Figuras 2a-e. La Figura 2a, por comparación, muestra un dispositivo de sustrato "unitario" (200), que tiene el sustrato (210), en que las reservas (220) se llena con moléculas para ser liberadas (240). Las reservas (220) están cubiertas por los surgimientos de reserva (230) y sellado con una lámina soporte (250) u otro tipo de sellado. La Figura 2b muestra el dispositivo (300) teniendo un sustrato formado por una porción de sustrato máximo (310a) unido al fondo de la porción de sustrato (310b). Las reservas (320a/320b) están rellenas de moléculas para ser liberadas (340) y están cubiertas por los brotes de reserva (330) y selladas con la lámina soporte (350) u otro tipo de cierre. La Figura 2c muestra un dispositivo (400) teniendo un sustrato formado de una porción (410a) unido a la porción de sustrato soporte a la porción (410b). La porción de sustrato máximo de (410a) tiene reserva (420a) que es en comunicación con reserva (420b) en la porción del sustrato de fondo (410b). La reserva 420b es mucho más extensa que la reserva (420a) y las reservas (420a/420b) contienen moléculas para liberarse (440). Las reservas (420a/420b) se llenan con moléculas para liberarse (440) y están cubiertas por la reserva emergente (430) y sellada con la lámina soporte (450) u otro tipo de sellado. La Figura 4d muestra un dispositivo 500 teniendo un sustrato formado de una porción de sumo sustrato (510a) unido a la porción (510b) de sustrato de fondo. La porción de sustrato mayor (510a) tiene la reserva de (520a) que contiene primero moléculas para ser liberadas (540a). La porción del sustrato de fondo (510b) tiene el depósito (520b) que contiene moléculas secundarias para ser liberadas (540b). Las primeras moléculas a ser liberadas (540a) pueden ser las mismas ó diferentes desde las moléculas secundarias para ser relajadas (540b). El depósito (520a) está cubierto por el depósito emergente (530a) y cerrado por el depósito emergente (530b) (formado de un material de ánodo) y parcialmente por la porción de sustrato de fondo (510b). El depósito (520b) está cubierto por el depósito interno emergente (530b) y cerrado con la lámina soporte (550) u otro tipo de cerramiento. Los cátodos (560a) y (560b) están posicionados para formar un potencial eléctrico con el depósito de ánodo emergente (530b). En la estructura del dispositivo mostrado en Figura 2d, moléculas secundarias para liberarse (540b) son primero liberadas del depósito (520b), a través ó siguiendo la desintegración del depósito emergente (530b), dentro del depósito (520a), donde las moléculas secundarias se mezclan con las primeras moléculas para ser liberadas (540a) antes de la mezcla de moléculas se libera del depósito (520a) a través ó siguiendo la desintegración del depósito emergente (530a). La Figura 2e muestra otra configuración en forma de depósito en sección cruzada. Las porciones de sustrato (310a/410a/510a) pueden estar formadas por las mismas ó materiales diferentes y pueden tener lo mismo ó diferente grosor como porciones de sustrato (310b/410b/510b). Estas porciones de sustrato pueden estar unidas ó anexas después de que ellas han sido individualmente procesadas (e.g., grabadas), ó ellas pueden formarse antes de que tengan cualquiera de los depósitos u otras estructuras grabadas ó micro-maquinadas dentro de ellas (como en los sustratos SOI).
2. El Sistema de Liberación
Las moléculas a ser suministradas pueden ser insertadas dentro de los depósitos en su forma pura, como una sal líquida ó gel, ó ellas pueden ser encapsuladas interiormente o por un sistema de liberación. Como se usa aquí, "el sistema de liberación" incluye ambos la situación donde las moléculas están en su forma pura, como cualquier sólido ó líquido, ó están en una matriz formada de material degradable ó un material que libera las moléculas incorporadas por la difusión fuera de la desintegración de la matriz. Las moléculas pueden estar algunas veces contenidas en un sistema de liberación porque el deterioro, disolución, ó propiedades de difusión del sistema de liberación provee un método para controlar la proporción de liberación de las moléculas. Las moléculas pueden estar homogéneamente ó heterogéneamente distribuidas con el sistema de liberación. La selección del sistema de liberación es dependiente de la proporción deseada de liberación de moléculas. Ambos sistemas no-degradables y degradables pueden ser usados para la administración de moléculas. Los sistemas apropiados de liberación incluyen polímeros y matrices poliméricas, matrices no-poliméricas, ó excipientes inorgánicos y orgánicos y diluyentes como tales, pero no limitados al carbonato de calcio y al azúcar. Los sistemas de liberación pueden ser naturales ó sintéticos, no obstante los sistemas de liberación sintéticos típicamente se prefieren debido a la mejor caracterización de las estructuras de liberación.
El sistema de liberación se selecciona basado en el período sobre el cual la liberación es deseada. Los momentos de liberación para las aplicaciones in vivo, como el suministro del estentor de la medicación, generalmente están dentro del rango de varios minutos hasta un año. En algunos casos, los continuos (constantes) la liberación desde un depósito puede ser de lo más útil. En otros casos, una liberación de pulso (bulto) desde un depósito puede proveer más resultados efectivos. Un simple pulso desde un depósito puede ser transformado en la liberación pulsátil por el uso múltiple de depósitos. Es también posible incorporar varios resultados de un sistema de liberación y otros materiales dentro de un simple depósito para conseguir un suministro pulsátil desde un depósito simple. Una continua liberación puede conseguirse incorporando un sistema de liberación que se deteriora, disuelve, ó permite la difusión de moléculas a través de ello sobre un período de tiempo extendido. Además, la continua liberación puede ser simulada liberando varios pulsos de moléculas en sucesión rápida.
El material del sistema de liberación puede ser seleccionado de manera que las moléculas de varios pesos moleculares son liberados desde una reserva por medio de la difusión fuera de ó a través del material ó por el deterioro del material. En el caso de las aplicaciones in vivo, si se prefiere que los polímeros biodegradables, hidrogeles bioerodibles, y sistemas de suministro de proteínas se usan para la liberación de moléculas por difusión, deterioro, ó disolución. En general, estos materiales se deterioran ó disuelven bien por medio de la hidrólisis encimática ó por la exposición al agua, ó por la superficie ó bulto de erosión. Lo representativo sintético, los polímeros biodegradables incluyen: poliamidas como los poliaminoácidos y polipéptidos; poliésteres como el ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poliláctico coglicólico, y policaprolactono; polianhídridos; poliortoesteres; policarbonatos; y derivados químicos por consiguiente (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquil, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones rutinarias hechas por aquellos entendidos en la materia), copolímeros y mezclas consecuentemente. Lo representativo sintético, polímeros no-degradables incluyen: poliéteres como óxido de polietileno, polietileno glicol, y óxido de politetrametileno; polímeros de vinilo-poliacrilatos y polimetacrilatos como el metil, etil, otro alquil, hidroxietil de metacrilato, ácidos acrílico y metacrílico, y otros como el polivinilo de alcohol, polivinilo de pirrolidona, y polivinilo de acetato; poliuretanos; celulosa y sus derivados como el alquil, hidroxialquil, éteres, ésteres, nitrocelulosa, y varios acetatos de celulosa; polisiloxanos; y cualquier derivado químico consecuentemente
(sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquil, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones hechas rutinariamente por aquellos entendidos en la materia), copolímeros y mezclas consecuentemente.
3. Depósito de emanaciones (i) Liberación pasiva por desintegración ó difusión
En la liberación pasiva del medicamento medida en tiempo de los mecanismos de suministro, el depósito de emanaciones se forman desde un material que se deforma ó disuelve a través del tiempo, ó que no se degrada ó disuelve, pero es permeable a las moléculas a ser suministradas. Estos materiales son preferiblemente materiales poliméricos. Los materiales pueden ser seleccionados para uso como depósito de emanaciones para dar una variedad de proporciones de deterioro, proporciones de disolución, ó permeabilidades para permitir el paso de moléculas desde los diferentes depósitos en tiempos diferentes, y, en algunos casos, diferentes proporciones. Para obtener diferentes momentos de liberación (cantidades del momento de liberación con atraso), las emanaciones se pueden formar de diferentes polímeros, el mismo polímero con diferentes grados de unión cruzada, ó un UV polímero polimerizable. En el último caso, variando la exposición de este polímero a unos resultados ligeros de UV en variar los grados de unión cruzada y dar el material emergente de propiedades de difusión diferentes ó deterioro ó proporciones de disolución. Otra manera de obtener diferentes momentos de liberación es utilizando un polímero, pero variando el espesor de ese polímero. Las láminas más gruesas de algunos polímeros resultan en demora en el tiempo de su liberación. Cualquier combinación de polímero, grado de unión cruzada, ó espesor del polímero puede ser modificado para obtener un momento específico de liberación ó proporción. En una estructura, el sistema de liberación que contiene las moléculas a ser liberadas se cubre por un material emergente degradable que es casi impermeable a las moléculas. El tiempo de liberación de las moléculas desde el depósito estará limitado por el tiempo necesario del material emergente para deteriorar ó disolver. En otra estructuración, el material emergente es no-degradable y es permeable a las moléculas a ser suministradas. Las propiedades físicas del material usado, su grado de unión cruzada, y su espesor determinará el tiempo necesario para la difusión de las moléculas a través del material emergente. Si la difusión fuera del sistema de liberación está limitando, el material emergente demora la operativa de la liberación. Si la difusión a través del material emergente está limitando, el material emergente determina la proporción de liberación de las moléculas en adición para demorar la operativa de la liberación.
(ii) Liberación activa por desintegración
En una estructuración de liberación activa medida en tiempo de los mecanismos, el depósito de emanaciones consiste en una lámina fina de material conductivo que se deposita en dicha reserva, patentado con una geometría deseada, y sirve como un ánodo. Los cátodos están también fabricados sobre el dispositivo con su tamaño y lugar dependiente de la aplicación del dispositivo, y método de control del potencial eléctrico. El ánodo es definido como el electrodo donde ocurre la oxidación. Cualquier material conductivo capaz de disolverse en la sal ó formar iones solubles ó compuestos de oxidación dependiendo de la aplicación de un potencial de corriente eléctrica (disolución electroquímica) puede ser usada para la fabricación de los ánodos y cátodos. En adición, los materiales que normalmente forman iones solubles ó productos de oxidación en respuesta a un potencial eléctrico que puede usarse si, por ejemplo, el pH local cambia cerca del ánodo causa estos productos de oxidación para convertirse en solubles. Los ejemplos de materiales de depósito apropiado emergente incluye metales como el cobre, oro, plata, y zinc, y algunos polímeros, como se describió, por ejemplo en Kwon et al., "Eléctricamente el gel polímero erosionable para la liberación controlada de medicamentos", Nature, 354:291-93 (1991); y Bae et al., "el medicamento pulsatil liberado por estímulos eléctricos", ACS Series de Simposio 545: 98-110 (1994).
(iii) Liberación por ruptura
En otra estructura la emanación del depósito se posiciona en la reserva sobre las moléculas, que son liberadas desde el depósito al calentar ó enfriar el dispositivo, ó una porción consecuentemente, para romper la reserva emergente. Como se utiliza aquí, el término "ruptura" incluye fractura ó algunas otras formas de fallo mecánico, tan bien como la pérdida de la integridad estructural debido a una fase de cambio, e.g. fundiéndose en respuesta a un cambio de temperatura, al menos que un mecanismo específico de estos se indique.
En una estructuración preferida, las causas del calentamiento ó enfriamiento de las moléculas en el depósito para expandirse térmicamente (i.e. aumento en volumen). Para una temperatura dada (T1), el sistema de liberación llena completamente el volumen de la reserva del depósito. Después de calentar la temperatura T2, el sistema de relajación empieza a expandirse y aplica una fuerza en el depósito emergente. Una vez que esta fuerza exceda el potencial de las fracturas del surgimiento, el depósito emergente se fractura y las moléculas son liberadas. En una variación de esta estructura, las moléculas pueden vaporizar ó arrastrar una reacción, de manera que elevando la presión dentro del depósito suficientemente para causar el depósito emergente para romper debido al estrés mecánico. Anteriormente a la aplicación del calor, la presión dentro del depósito es más baja que aquella que se necesita para romper el depósito emergente. La adición de los aumentos del calor el equilibrio presiona dentro del depósito y las fuerzas actúan en el aumento del material emergente. Más incrementos en temperatura causan la presión para continuar el aumento hasta que
la presión interna sobrepase la fuerza de la fractura del depósito emergente. Típicamente la expansión termal, vaporización, ó reacción es inducida calentando las moléculas en el depósito, e.g., por encima de temperaturas ambiente.
En una estructuración, el depósito emergente es fracturado por los cambios físicos y químicos (i.e. estructurales) en la reserva del material emergente, por ejemplo, un cambio causado por un cambio de temperatura. Por ejemplo, el depósito emergente puede estar elaborado de ó incluir un material que se expande cuando se calienta. Cuando el depósito emergente se asegura en una posición fija y se calienta, el depósito emergente se expande hasta que se rompe ó fractura debido al incremento de volumen. Esta estructuración permite el calentamiento del depósito emergente con lo mínimo ó no calentando los contenidos del depósito, una modalidad que es particularmente importante cuando el depósito contiene moléculas de calor sensitivo, como los medicamentos de proteína, que pueden desnaturalizarse por la excesiva exposición al calor.
En otra estructura utilizando un mecanismo activo de liberación, el depósito de material emergente se funde (i.e. conlleva una fase de cambio) usando un calor resistente. Para las aplicaciones in vivo, el depósito emergente preferiblemente está compuesto de copolímeros biocompatibles, como los derivados del ácido orgánico de hidróxido (e.g., lácticos y lactones), que pueden ofrecer un rango de temperaturas de fundición selectiva (ver PCT WO 98/26814). Las temperaturas de la fundición particular, por ejemplo entre 2ºC por encima de la temperatura normal del cuerpo, puede ser seleccionado para los depósitos emergentes por la selección apropiada de empezar proporciones de monómeros y el resultante peso molecular del copolímero. Este tipo de depósito abriendo el mecanismo ofrece al menos dos esquemas de suministro. Un primer esquema está basado en depósitos individuales emergentes que tienen varias temperaturas de fundición. Calentando el dispositivo, ó porción consecuentemente, a una temperatura constante, solamente los depósitos emergentes se funden, abriendo el depósito y exponiéndose las moléculas. La aplicación de las estructuras de las diferentes temperaturas consecuentemente provee una liberación molecular selectiva. Un segundo esquema enfoca en todas las insurgentes teniendo una composición fija y uniforme en temperatura de fusión. La insurgencia es una fase sólida en la temperatura Ti. Localmente calentando el depósito de emanaciones a temperatura T2 causa que dicho depósito se convierta en fundición. El depósito fluidizado de emanaciones es entonces movible, el cual facilita la apertura de la reserva y libera las moléculas.
En las estructuras de liberación pasiva, la ruptura del depósito emergente es activado por los cambios de temperatura ambiental, por ejemplo, debido a la instalación del dispositivo dentro ó del cuerpo humano u otro animal. El mecanismo pasivo difiere desde el mecanismo activo en que la ruptura de la reserva del dispositivo activo es activado por un cambio de temperatura aplicado más que una ambiental.
En una estructura de dispositivos pasivos, el depósito emergente es térmicamente estimulado para facilitar el deterioro. Por ejemplo, la degradación del depósito emergente de quinéticos puede estar a una temperatura ambiente muy baja y el depósito puede ser considerado químicamente estable. Sin embargo, la degradación de quinéticos están significativamente aumentados por el aumento de la temperatura del material emergente e.g., por la implantación in vivo. La absoluta proporción de deterioro puede ser seleccionada controlando la composición del depósito del material emergente. Por ejemplo, la proporción de deterioro de los copolímeros biocompatibles (e.g., lactones y lácticos) pueden estar entre varias horas y varios años, preferiblemente entre dos días y un año a una temperatura de 37ºC, dependiendo de las proporciones molares específicas de las unidades primarias estructurales. Utilizando una matriz de depósitos emergentes, cada uno teniendo una composición diferente, el compuesto molecular libera estructuras que pueden conseguirse una vez que el dispositivo alcanza una temperatura crítica definida por su medio ambiente.
En otra estructura de dispositivos pasivos, todos los depósitos emergentes tienen constantes proporciones de desintegración (e.g., temperatura independiente) y la configuración de liberación está controlada por la selección de las dimensiones físicas del material del depósito emergente. Fijando la proporción de desintegración, el momento para la desintegración emergente es dependiente del espesor del material del depósito emergente. Por ejemplo, en una estructura en que todos los depósitos emergentes tienen idénticas composiciones, la liberación molecular puede estar controlada por la variedad en la espesura de la insurgencia.
En ambos dispositivos de activo y pasivo, el depósito emergente está formado de un material teniendo un rendimiento ó fuerza sensible detrás que falla el material por la fractura ó un material que conlleva una fase de cambio (por ejemplo, las fundiciones) con cambios de temperatura seleccionados. El material preferentemente está seleccionado desde los metales, como el cobre, oro, plata, platino, y cinc; vidrios; cerámicas; semiconductores; y polímeros quebradizos, como los poliésteres semicristalinos. Preferiblemente el depósito emergente está en forma de una lámina fina, e.g., una lámina que tiene un espesor entre 0.1 mm. y 1 mm. Sin embargo, porque el espesor depende del material particular y del mecanismo de ruptura (i.e. electroquímico vs. Interrupción mecánica), depósitos emergentes más gruesos, e.g., teniendo un espesor entre 1 mm. y 100 mm. ó más, pueden funcionar mejor para algunos materiales, como ciertos materiales quebradizos.
El depósito emergente opcionalmente puede recubrirse con un material protector para reforzar estructuralmente el material rompible producido hasta que el material protector ha sido sustancialmente removido disolviéndose, erosionándose, biodegradándose, oxidándose, ó sino deteriorándose, como la exposición al agua in vivo. Materiales representativos apropiados en deterioro incluyen los sintéticos ó los polímeros biodegradables.
Los depósitos emergentes en estructuras activas ó pasivas pueden estar formadas de un material que funciona como una membrana permeable ó semi-permeable dependiendo de la temperatura.
En una estructura preferida del dispositivo de liberación, un reostato está integrado dentro de un depósito ó acumulado cerca de una reserva, que dependiendo de una aplicación de corriente eléctrica a través del reostato, calienta los contenidos de la reserva, el material emergente, ó ambos. En estructuras típicas, los reostatos están localizados en el fondo ó a lo largo dentro de las paredes de los depósitos, ó pueden estar localizados cerca de los depósitos emergentes cubriendo las aperturas del pequeño depósito. El reostato generalmente es una lámina fina, que puede estar integrada con el depósito durante el proceso de manufactura. Tales reostatos pueden estar hechos de metales como el platino ó el oro, cerámicas, semiconductores, y algunos polímeros. Los métodos para fabricar estos reostatos están descritos, por ejemplo, en Wogersien et al. "Fabricación de Reostatos de Lámina Fina y Microestructuras de Silicona Usando una Frecuencia Doblada Nd: YAG-Láser," Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng., 3680: 1105-12 (1999): Bhattacharya & Tummala, "Próxima Generación en Pasivos Integrales: Materiales, Procesos, e Integración de Reostatos y Condensadores de Capacidad Eléctrica en Sustratos PWB," J. Mater. Sci.-Mater. Electron. 11(3): 253-68 (2000); y Vladimir-sky et al., "Lámina de Metal Micro-Sensores Termales, "Proc. SPIF-Int. Soc, Opt. Eng., 2640:184-92 (1995). Alternativamente, los pequeños chips de reostatos pueden estar montados en la superficie en un dispositivo en proximidad a la reserva del depósito emergente.
4. Moléculas a ser Suministradas
Como se acostumbra aquí, el término "medicación" incluye terapéutica, profiláctico, y agentes de diagnóstico, al menos que se indique otra cosa. Las moléculas del medicamento a liberarse durante las aplicaciones del suministro intravenoso incluyen, pero no están limitadas a, antibióticos, agentes quimioterapéuticos, diagnóstico de agentes
in vivo, (e.g., contrato de agente), azúcares, vitaminas, toxinas antídotos, agentes antiinflamatorios, calmantes del dolor, y medicaciones útiles para procesos renales como la diálisis (e.g. heparina).
Una estructura in vivo para una liberación molecular es el recorte del suministro del medicamento in los fluidos vasculares. Las posibles moléculas a ser liberadas incluyen los compuestos antirresinosos, proteínas, ácidos nucleicos, polisacáridos y moléculas sintéticas orgánicas, teniendo un efecto bioactivo, por ejemplo, anestésicos, vaccinosis, agentes quimioterapéuticos, hormonas, calmantes del dolor, metabolitos, azúcares, inmunomoduladores, antioxidantes, reguladores del canal del ion, y antibióticos. Los medicamentos pueden estar en forma de un simple medicamento ó mezclas de medicamentos y pueden incluir portadores farmacéuticamente aceptables.
B. Las elaboraciones
En el dispositivo de acuerdo al presente invento, una elaboración tiene una pluralidad de depósitos microfabricados.
Las elaboraciones son corrientemente usadas en un rango de aplicaciones médicas, normalmente para prevenir reoclusión de una vena. Los ejemplos incluyen elaboraciones cardiovasculares de gastroentología. Generalmente estas elaboraciones son no-degradables. Elaboraciones diuréticas y uréticas se usan para aliviar la obstrucción en una variedad de benignidad, condiciones de malignidad y post-traumáticas como la presencia de piedras y/ó fragmentos de piedra, u otras obstrucciones de uretra como aquellas asociadas con la estructura de uretra, carcinoma de órganos abdominales, fibrosis retroperitoneal ó trauma de uretra, ó en asociación con Shock Extracorpóreo de Oleada de Litotripsia. La elaboración puede situarse utilizando el endoscopio de las técnicas quirúrgicas ó cutáneamente. Los ejemplos del estado del arte en las elaboraciones incluyen el doble elaborado de uretra de acoplamiento metálico flexible (C.R. Bard, inc. Covington, GA), Elaboración espiral (Uresurge, Coralville, IA), y la Cocina Urológica de Uretra y las Elaboraciones (Cocina Urológica, Spencer, IN).
Los elaborados bioabsorbibles son particularmente deseables en aplicaciones como las aplicaciones urológicas, desde que un segundo procedimiento no requiere remover la elaboración. Además, uno de los problemas importantes en usar los elaborados metálicos en aplicaciones cardiovasculares es la retinosis subsiguiente causada por un crecimiento excesivo de la pared endotelial, que se cree se debe a, al menos en parte, a la irritación causada por el elaborado metálico en la pared de las venas (ver Behrend, American J. Cardiol. p. 45, TCT Abstractos (Oct. 1998); Unverdorben, y al., American J. Cardiol. p. 46, TCT Abstractos (Oct. 1998). Un elaborado bioabsorbible hecho desde, ó revestido con apropiados materiales no deben producir irritación. Los elaborados bioabsorbibles pueden ser fabricados usando métodos conocidos en este arte, por ejemplo los métodos y procedimientos descritos en Patentes norteamericanas Nºs 5.792.106; 5.769.883; 5.766.710; 5.670.161; 5.629.077; 5.551.954; 5.500.013; 5.464.450; 5.443.458; 5.306.286; 5.059.211, y 5.085.629. Ver también Tanquay, Clínicas de Cardiología, 23:699-713 (1994), y Talja, J. Endourología, 11:391-97 (1997).
II. El portador fluido
Las moléculas contenidas en los depósitos del dispositivo del microchip pueden liberarse dentro de una variedad de fluidos portadores, dependiendo de la aplicación particular. El fluido portador puede ser esencialmente de cualquier composición que tome forma de un fluido. Como se utiliza aquí, el término "fluido" incluye, pero no está limitado a, líquidos, gases, fluidos supercríticos, sales, suspensiones, geles, y pastas.
Los ejemplos representativos de portadores de fluidos para aplicaciones médicas incluyen fluidos biológicos y otros fluidos fisiológicamente aceptables como el agua, solución salina, sal de azúcar, plasma de sangre, y sangre enteramente, tan bien como oxígeno, aire, nitrógeno, e inhalación de propelentes. La alternativa del fluido portador depende de la aplicación médica particular, por ejemplo, las aplicaciones elaboradas, sistemas de suministro intravenoso, sistemas de suministro de implantación ó sistemas para administración respiratoria (e.g., pulmonar).
III. Operación y liberación molecular
Una estructura preferida es el activo desplazamiento de moléculas dentro de un líquido portador desde un microchip que libera las moléculas en respuesta al estímulo electroquímico, que se muestra en la Figura 3. La aplicación de un potencial eléctrico (ver Figura 3a) causa que el material emergente se disuelva (ver Figura 3b) proveyendo para el desplazamiento de moléculas dentro del líquido que fluye adyacente al depósito abriéndose como se muestra en la Figura 3c. En una estructura preferente, la corriente eléctrica es modulada, más que mantenida a un valor constante.
Una estructura alternativa de un dispositivo del desplazamiento activo utiliza la ruptura de la membrana por una fuerza mecánica como el desplazamiento del mecanismo. Ver e.g., la Patente estadounidense Nº 5.167.625 a Jacobsen et al., que describe que la ruptura significa que puede ser modificada ó adaptada a los dispositivos descritos aquí. Un ejemplo no limitativo es la ruptura de las insurgencias por el contacto forzado de la superficie emergente con un eje de ménsulas que están fabricados utilizando técnicas de scimitar MEMS ó cualquier otra técnica de maquinaria (ver la Figura 4). Las ondas ultrasónicas son un método alternativo capaz de romper el material emergente para exponer el sistema de desplazamiento y liberar las moléculas (ver Figura 5). La actuación de los elementos piezoelectrónicos en ó cerca del depósito produce ondas sónicas que rompen el material emergente. Los elementos piezoelectrónicos pueden estar compuestos de cualquier material teniendo estructura de cristal que es no-centrosimétrica. Los materiales preferidos piezoeléctricos son cerámicas, como BaTiO_{3}, LiNbO_{3} y ZnO (Chiang, Y., "Cerámicas Físicas", John Wiley e Hijos, Inc., Nueva York, pp. 37-66 (1997), y polímeros, como el polivinilideno (Hunter & Lafontaine, "Una Comparación del Músculo con Accionadores Artificiales," Resumen Técnico de 1992 del Estado Sensor Sólido y Accionador de Taller, pp. 178-85 (1992). Estos accionadotes pueden estar fabricados en forma de láminas finas utilizando técnicas estándar como el ion chispeante (Tjhen, et al., "Propiedades de Piezoelectrónica de Láminas Finas para Sistemas de Mecanismos Micromecánicos", Procedimientos – IEEE Sistemas Micro Electro Mecánicos, pp. 114-19 (1991) y el proceso sol-gel como se describe, por ejemplo, en Klein, "Opticas Sol-Gel: Aplicaciones y Procesos", Kluwer Editores Académicos, 1994). La energía ultrasónica puede ser sustituida por componentes situados en el dispositivo de suministro, en el fluido portador, ó fuera del dispositivo portador del suministro. Los métodos para seleccionar que reserva expuestos incluyen, por ejemplo, la onda de interferencia utilizando ondas ultrasónicas secundarias. Las ondas secundarias pueden actuar para interferir destructivamente con las ondas primarias ultrasónicas así reestructurando la aplicación de energía a únicamente un conjunto seleccionado de depósitos.
Estructuras adicionales envuelven la liberación pasiva de moléculas dentro del fluido portador. Un ejemplo general de esta aplicación es la deformación del sistema de desplazamiento cuando esté situado dentro ó expuesto al portador del fluido. La naturaleza química del fluido, e.g., ácido versus básico ó polar versus no-polar, puede causar que el material emergente se deforme ó disuelva (ver Figura 5b). Una vez el material emergente esté completamente disuelto, las moléculas serán desplazadas dentro de un líquido fluyente adyacente para la apertura del depósito (ver Figura 5c). El fluido puede ser cualquier líquido ó cualquier gas que cause la desintegración del sistema de liberación del material emergente.
IV. Métodos para manufactura ó asamblea
Los dispositivos de microchip pueden estar hechos, por ejemplo, utilizando las técnicas conocidas en el arte, particularmente los métodos descritos en la patente estadounidense Nº 6.123.861 a Santini et al. Sin embargo la fabricación de métodos descritos en la patente el uso de microfabricación y técnicas de proceso microelectrónico, se entiende que la fabricación del activo y dispositivos de suministro del microchip químico pasivo no está limitado a materiales como los semiconductores ó procesos típicamente usados en manufacturaciones microelectrónicas. Por ejemplo, otros materiales, como metales, cerámicas, y polímeros, pueden usarse en los dispositivos. Similarmente, otros procesos de fabricación, como el chapeado, fundición, moldeado, pueden también usarse para hacerlos.
En una estructuración, los depósitos también pueden estar formados usando las técnicas de silicona-en-aislante (SOI), como se describe en S. Renard, "Industrial MEMS en SOI," J. Micromech Microeng. 10:245-249 (2000). Los métodos SOI pueden estar útilmente adaptados a la forma de los depósitos teniendo formas complejas de depósito, por ejemplo, como se muestra en Figuras 2b, 2c, y 2e. Las placas SOI se comportan esencialmente como dos porciones de sustrato que se han unido en una escala atómica molecular antes de que cualquier depósito haya sido elaborado dentro de cada porción. Los sustratos de SOI reaccionan esencialmente como dos porciones de sustrato que han sido unidas a un átomo o a una escala molecular antes de que cualquier reserva haya sido grabada dentro de cualquier porción. Los sustratos SOI fácilmente permiten los depósitos (ó secciones de reserva) en cada lado del aislante producido para ser elaborado independientemente, permitiendo a los depósitos en cada lado del producto aislante adoptar diferentes formas. El depósito (porciones) en cualquier lado del producto aislante puede entonces conectarse a la forma un depósito simple que tiene una geometría compleja removiendo el producto aislante entre las dos reservas utilizando métodos como la grabación del ion reactivo, láser, ultra-sonido, ó grabación de química húmeda.
Los componentes de otro sistema están provistos desde fuentes conocidas o que pueden fácilmente fabricarse ó adaptarse desde dispositivos conocidos y métodos.
IV. Aplicaciones
El microchip de los sistemas de suministro puede usarse para el suministro de medicamento desde las elaboraciones.
Se entiende que el número, geométricamente, y el lugar de cada depósito, depósito emergente, u otro objeto (e.g. resistencias (calefactores), electrodos, ó canales) en ó cerca de cada reserva puede ser modificada por una aplicación particular. Por simplicidad, solamente un depósito está demostrado en algunas Figuras. Sin embargo, se entiende que un componente microchip ó dispositivo contendría al menos dos, y preferiblemente muchos más depósitos.
Suministro de la Medicación Elaborada
Una estructuración de un dispositivo microchip para el desplazamiento de moléculas dentro de un fluido portador envuelve la integración de uno ó más microchips de suministros de medicación dentro de un elaborado, como la elaboración vascular. La medicación que contiene microchips preferiblemente están provistos de una ó más superficies de elaboración. Los mecanismos de microchip pueden estar presentes en la elaboración durante la implantación y durante la expansión de la elaboración.
En una estructura preferida, los microchips del dispositivo de elaboración del microchip son programados ó activados por remoto ó sin cableado significa suministrar medicamentos directamente desde la elaboración.
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Una aplicación preferida del dispositivo del microchip-elaborado es el suministro local de los medicamentos anti-resina a una arteria que tiene recientemente un proceso de reparación de angioplastia. En otra estructuración, los dispositivos de elaboración de microchip se utilizan para un suministro sistemático de uno ó más medicamentos para un paciente por la vía del flujo de sangre a través de la elaboración. En otra estructura, los elaborados pueden estar designados y fabricados para tener reservas de medicación y emergentes como parte de la misma elaboración, que es, no como un dispositivo de microchip separado, sino más bien como parte de un dispositivo de elaboración monolítica. Se entiende que ambos suministros sistemáticos y locales de cualquier medicamento es posible utilizando el microchip de tecnología en combinación con los elaborados.
El elaborado-microchip de dispositivos de suministro de medicación no están limitados a las aplicaciones arteriales y vasculares. Los microchips integrados con tecnología de elaboración pueden servir para suministrar medicamentos con una variedad de otros canales en el cuerpo de los humanos y animales. Los ejemplos representativos incluye el tracto gastrointestinal, pasajes respiratorios, tractos reproductivos y urinarios, venas renales, pasajes de fluido cerebroespinal, y sinuoso.
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
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Claims (21)

1. Un dispositivo para la liberación de moléculas del medicamento in vivo comprendiendo un elaborado de medicación teniendo una pluralidad de reservas microfabricadas conteniendo las moléculas para liberación.
2. El dispositivo de la reclamación 1, además de comprender un sistema de liberación contenía al menos algunos de los depósitos.
3. El dispositivo de la reclamación 2, donde el sistema de liberación incluye las moléculas del medicamento en forma de líquido puro ó sólido ó en una matriz formada de un material degradable ó material que libera las moléculas del medicamento por medio de la difusión fuera de la desintegración de la matriz.
4. El dispositivo de la reclamación 2, donde el sistema de liberación provee la continua liberación de las moléculas del medicamento desde las reservas.
5. El dispositivo de la reclamación 2, donde el sistema de liberación provee una liberación pulsátil de las moléculas del medicamento desde las reservas.
6. El dispositivo de reclamación 2, donde las moléculas del medicamento está homogéneamente distribuido con el sistema de liberación.
7. El dispositivo de reclamación 2, donde las moléculas del medicamento están heterogéneamente distribuidas dentro del sistema de liberación.
8. El dispositivo de reclamación 2, donde el sistema de liberación comprende un polímero sintético biodegradable.
9. El dispositivo de reclamación 8, donde el polímero sintético biodegradable se selecciona desde el grupo consistente de poliamidas, poliésteres, y poliortos de ésteres.
10. El dispositivo de reclamación 2, donde el sistema de liberación comprende un hidrogel bioerodible.
11. El dispositivo de reclamación 2, donde las reservas están cubiertas por un depósito emergente.
12. El dispositivo de reclamación 11, donde el depósito emergente está formado por un material no-degradable que es permeable a las moléculas del medicamento.
13. El dispositivo de reclamación 11, donde la reserva emergente está formada de un material polimérico.
14. Los dispositivos de reclamación 11, donde los materiales seleccionados para uso como reservas emergentes para dar una variedad de proporciones de deformación, proporciones de disolución ó permeabilidades para permitir la liberación de las moléculas desde diferentes reservas en diferentes tiempos ó proporciones.
15. El dispositivo de la reclamación 11, donde los depósitos emergentes están formados desde un polímero y el grosor del polímero varía para obtener diferentes momentos de liberación desde las distintas reservas.
16. El dispositivo de reclamación 1, donde las moléculas del medicamento comprenden una proteína, un polisacárido, ó un ácido nucleico.
17. El dispositivo de reclamación 1, donde las moléculas del medicamento comprenden un agente anti-inflamatorio.
18. El dispositivo de reclamación 1, donde las moléculas de la medicación comprenden un agente quimioterapéutico.
19. El dispositivo de reclamación 1, donde el preparado médico es un elaborado cardiovascular.
20. El dispositivo de reclamación 1, donde el medicamento es un medicamento antirresinoso.
21. El dispositivo de reclamación 1, donde las reservas microfabricadas están formadas por la elaboración, moldeado, ó mecanización.
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