KR100526913B1 - 코팅된 이식가능한 의료 장치 - Google Patents

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KR100526913B1 KR10-1999-7007596A KR19997007596A KR100526913B1 KR 100526913 B1 KR100526913 B1 KR 100526913B1 KR 19997007596 A KR19997007596 A KR 19997007596A KR 100526913 B1 KR100526913 B1 KR 100526913B1
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배츠브라이언엘.
페아르노트닐이.
코즈마토마스지.
보오르헤에스윌리암디.3세
게르스흐릭크안소니에이취.
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Abstract

본 발명의 코팅된 이식가능한 의료장치(10)는 혈관 시스템, 식도, 기관, 지체, 담즙관, 비뇨기관내로 도입하기에 적합한 구조체(12)와; 상기 구조체중의 하나의 표면위에 위치된 적어도 하나의 코팅층(16) 및; 상기 코팅층의 적어도 한 부분위에 위치된 생물작용 물질의 적어도 하나의 층을 포함하고, 여기에서 상기 코팅층(16)은 이 코팅층으로 부터 생물작용 물질의 제어된 배출을 위하여 제공된다. 또한, 적어도 하나의 다공성층(20)은 생물작용 물질층(18)위에 위치될 수 있고, 여기에서 다공성 층은 중합체를 포함하고, 그 곳을 생물작용 물질의 제어된 배출을 위하여 제공된다. 양호하게는, 상기 구조체(12)는 관상동맥 스텐트이다. 상기 다공성층(20)은 증착 또는 플라즈마 침착에 의하여 양호하게 적용되는 중합체를 포함하고, 생물작용 물질의 제어된 배출을 제공한다. 특히 상기 중합체는, 용제, 열 또는 촉매가 없이 단지 단량체 증기의 응축에 의해서만 침착되는 폴리아미드, 파릴렌 또는 파릴렌 유도체이다.

Description

코팅된 이식가능한 의료 장치{Coated implantable medical device}
본 발명은 인간 및 수의학적인 의료 장치(veterinary medical device)에 관한 것으로서, 특히 약제 또는 생물작용제(bioactive agent)를 합체시키는 장치에 관한 것이다.
인간 또는 수의학적인 환자에서 식도(esophagus), 기관(trachea), 지체(肢體;colon), 담즙관, 비뇨기관, 혈관 시스템 또는 다른 위치내로 이식가능한 의료 장치를 부분적으로 또는 완전하게 도입함으로써 다양한 의료적인 상태를 치료하는 것은 통상적인 것이다. 예를 들면, 혈관 시스템의 많은 치료에는 스텐트(stent), 카테테르(catheter), 발룬(ballon), 와이어 가이드, 캐뉼러(cannula) 등과 같은 장치를 도입하는 것이 뒤따르게 된다. 그러나, 이러한 장치가 혈관 시스템을 통하여 조작되어 그 내로 도입될 때에, 상기 혈관 벽이 교란되거나 손상될 수 있다. 응혈(clot formation) 또는 혈전증(thrombosis)은 혈관의 협착증(stenosis) 또는 폐색을 발생시키는 손상된 자리에서 종종 발생된다. 또한, 상기 의료장치가 긴 시간동안에 환자내부에 남아 있게 된다면, 혈전은 협착증 또는 폐색을 다시 발생시키는 상기 장치 그 자체에 종종 형성된다. 결과적으로, 환자는 심장마비, 폐의 색전증 (pulmonary)및 발작(stroke)을 포함하는 다양한 합병증의 위험에 처하게 된다. 그래서, 이러한 의료장치의 사용은 그 사용이 개선되는 문제를 정밀하게 하는 위험을 뒤따르게 된다.
혈관이 협착증을 겪게되는 다른 방법은 질병을 통해서 있게된다. 아마도 이러한 혈관의 협착증을 발생시키는 가장 일반적인 병은 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)일 것이다. 이러한 아테롬성 동맥경화증은 관상 동맥, 대동맥, 장골 대피골 동맥 및 경동맥을 통상적으로 영향을 미치는 것이다. 지질(lipid)의 아테롬성 동맥경화증 플라크(plaque)와, 섬유아세포(fibroblast), 섬유는 증식되고, 동맥 또는 동맥들의 폐색시킨다. 이러한 폐색이 증가될 때에, 상기 폐색을 통과하는 피의 흐름이 폐색의 (하류부)까지의 조직 말초부(tissue distal)의 신진 대사 요구를 충족하기에 불충분한 정도까지 협착증의 위험한 레벨이 도달하게 된다. 그 결과가 국소빈혈(ischemia)이 된다.
아테롬성 동맥경화증 병을 치료하기 위한 많은 의료 장치와 치료 방법이 공지되어 있다. 이러한 아테롬성 동맥경화증 장애를 위한 하나의 특별하고 유용한 치료가 피부관통 내강전이 혈관성형술(percutaneous transluminal angioplasty;PTA)이다. PTA동안에, 발룬의 팁 카테테르는 환자의 동맥으로 삽입되고, 발룬이 수축된다. 상기 카테테르의 팁은 팽창될 아테롬성 동맥경화증의 플라크의 자리로 전진하게 된다. 상기 발룬은 동맥의 협착성 세그먼트(segment)를 가로질러 또는 그 내부에 위치되고, 그 다음 팽창된다. 상기 발룬의 팽창은 아테롬성 동맥경화증의 플라크를 "크랙시키고(crack)", 혈관을 팽창시키며, 따라서 최소한 부분적으로 협착증을 경감시킨다.
이러한 PTA가 매우 넓게 사용되고 있지만, 2가지의 중요한 문제점을 가지고 있다. 첫째는, 혈관은 팽창 이후 초기 시간내에 또는 그 바로 이후에 급성 폐색을 겪게된다. 이러한 폐색은 "급성 폐쇄"로 언급된다. 급성 폐쇄는 아마도 PTA가 사용되는 경우의 5퍼센트 정도가 발생되고, 심근 경색(myocardinal infarction)을 발생시키고 피의 흐름이 적절하게 복귀되지 않는다면 사망하게 된다. 이러한 급성 폐쇄의 주요 매카니즘은 탄성 코일, 동맥 절개 및/또는 혈전증으로 믿어지고 있다. 혈관성형술(angioplasty)때에 동맥벽내로 직접 적절한 약제(항혈전성과 같은)의 공급되는 것이 혈전증의 급성 폐쇄의 사고를 감소시킬 수 있지만, 이렇게 시도한 결과는 혼란스럽게 된다.
PTA에서 발생되는 2번째의 주요 문제점은 초기의 성공적인 혈관성형술이후에 동맥의 다시 좁혀짐(re-narrowing)이다. 이러한 다시 좁혀짐은 "협착증"으로 언급되고, 통상적으로 혈관성형술이후에 처음 6개월 내에 발생된다. 협착증은 "리모델링(remodeling)"으로 언급되는 동맥벽에서 형상적인 변화는 물론, 동맥벽으로 부터의 세포 성분의 전이(migration) 및 분아증식(proliferation)을 통하여 발생된다. 이러한 점은 협착증으로 이끌어지는 리모델링의 경우 및/또는 세포를 중단하는 상기 동맥벽내로 적절한 약제가 직접 운반되는 것이 요구된다. 그러나, 혈전의 급성 폐쇄를 방지하기 위한 것과 유사하게, 상기 방법으로 협착증을 방지하기 위한 시도의 결과는 혼란스럽게 된다.
비 아테롬성 동맥경화(non-atherosclerotic) 혈관 협착증은 PTA에 의하여 치료될 수 있다. 예를 들면, 타카야스 동맥(Takayasu artery) 또는 신경섬유종증(neurofibromatosis)은 동맥벽의 섬유증의 두꺼워짐에 의하여 협착증을 발생시킬 수 있다. 그러나, 이러한 장애의 협착증은 이러한 질병의 섬유증의 본성으로 인하여 혈관 성형술에 따르게 되는 높은 비율에서 발생된다. 이러한 것을 치료하거나 회피하기 위한 의학적인 치료는 실망하게 되었다.
혈관내의 스텐트와 같은 장치가 특히, 혈관 성형술 이후에 급성 또는 위협적인 폐쇄의 경우에 PTA의 유용한 부속물(adjunct)로 사용될 수 있다. 상기 스텐트는 급성 폐쇄 및 협착증을 기계적으로 방지하기 위하여 동맥의 팽창된 세그먼트에 위치된다. 불행하게도, 상기 스텐트의 이식이 활동적이고 정밀한 항혈소판 및 항응고제 치료(통상적으로 시스템적인 투약에 의하여)에 의하여 성취될지라도, 혈전 도관 폐색 또는 다른 혈전증의 합병증의 사고는 중요하게 남아 있게 되고, 협착증의 방지는 바람직한만큼 성공적이지 못하다. 또한, 상기 조직 계통의 항혈소판 및 항응고제 치료의 바람직하지 못한 역효과가 대부분 피부관통 입구자리에서 종종 출혈의 합병증의 사고를 증가시킨다.
다른 상태와 병은 식도, 기관, 지체, 담즙관, 비뇨기관 및 몸체의 다른 위치내로 삽입되는 스텐트, 카테테르, 캐뉼러 및 다른 장치 또는, 정형외과적인 장치, 이식기 또는 그 대체물로 치료가능하다. 예를 들면, 통로, 관강(lumen) 또는 혈관과 같은 몸체부의 협착증 및/또는 급성 폐색을 방지하기 위하여, 상태와 질병을 방지하거나 치료할 수 있도록, 적절한 약제, 약 또는 생물작용 물질이 의료 방법 동안 또는 그 에 따라서 몸체부내로 직업 신뢰성이 있게 운반하기 위한 장치 및 방법을 향상시키는 것이 바람직하다. 특별한 예로서, PTA 또는 절제술, 레이저 절제술 등과 같은 통상의 다른 기술에 의하여 혈관의 영역으로 항혈전성 또는 다른 약제를 운반할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 장치는 이들 약제를 짧은 기간(즉, 초기 시간 및 처리이후의 날)과, 긴 기간(즉, 처리 이후의 주 및 달) 둘다에서 운반하는 것이 바람직하다. 또한, 약제, 약 또는 생물학 물질을 위한 운반율로 정밀하게 제어하도록 공급하고, 이들에 조직적인 노출을 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 점은 카테테르 팁과 카테테르 둘다를 따라서 합병증을 방지함으로써, 정맥 주사(이 자체는 성공적인 처리를 위하여 필요한 약제의 양을 감소시키는 장점을 가진다)을 통하여 특정 장기(organ) 또는 그 자리에 화학요법제를 운반하는 것을 포함하는 치료에서 특히 장점을 가진다. 넓은 범위의 다른 치료가 이와 유사하게 발전될 수 있다. 물론, 이러한 상기 어떠한 장치로 또는 그 내부로 합체시키는 동안에 상기 약제, 약 또는 생물작용 물질의 분해를 피하는 것이 바람직하다.
동일한 특성은 도면에 걸쳐서 동일한 부분을 언급하는 본 발명의 첨부도면과 관련하여서, 다음의 상세한 설명을 참고로 할 때에 본 발명을 보다 더 잘 이해할 것이다.
도 1은 본 발명의 제 1 의 양호한 실시예의 단면도이고,
도 2는 본 발명의 다른 양호한 실시예의 단면도이고,
도 3은 본 발명의 또다른 양호한 실시예의 단면도이며,
도 4는 본 발명의 또다른 양호한 실시예의 단면도이고,
도 5는 본 발명의 또다른 양호한 실시예의 단면도이며,
도 6a 및 도 6b는 본발명의 또다른 실시예의 단면도이고,
도 7은 본 발명의 또다른 양호한 실시예의 단면도이며,
도 8은 도 7의 확대된 부분적인 평면도이고,
도 9는 도 8의 9-9선을 따라 취한 확대 단면도이며,
도 10a 내지 도 10d는 도 8의 10-10선을 따라 취한 확대 단면도이고,
도 11은 생물작용 물질이 부착된 중합체 코팅층을 사용하는 도 1의 의료장치의 다른 특징을 도시하는 도면이며,
도 12는 상기 중합체 코팅층이 접착 촉진층을 사용하여 장치 베이스 물질의 외부면에 부착되는 도 11의 의료장치의 또다른 특징을 도시하는 도면.
상술한 문제점은 해결되고, 기술적인 향상은 스텐트 또는 다른 장치가 위치되는 혈관 또는 다른 시스템, 또는 몸체의 다른 위치내로 약제, 약 또는 생물작용 물질의 제어된 배출을 제공하는 도시된 혈관 스텐트 또는 다른 이식가능한 의료장치로 성취된다. 본 출원인은 이러한 장치에 제공되는 약제, 약 또는 생물작용 물질의 분해(degradation)는 장치 구조의 하나의 표면 위의 코팅층을 위치시킴으로써 피할 수 있다는 것을 알았습니다. 상기 약제, 약 또는 생물작용 물질은 상기 코팅층의 적어도 한 부분에 위치되고, 여기에서 코팅층은 그곳에 위치되는 생물작용 물질의 제어된 배출을 위하여 제공된다. 또한, 상기 의료장치는 다공성층이 중합체로 구성되는 생물작용 물질위에 위치되는 다공성층을 부가로 포함하고, 상기 중합체는 다공성 층을 통하여 생물작용 물질의 제어된 배출을 위하여 제공된다.
하나의 특징에서, 상기 코팅층은 예를 들면 파릴렌 유도체(parylene derivative)의 비다공성 물질을 포함한다. 상기 코팅층은 50 내지 500,000 옹그스트롬의 범위가 양호하고, 특히 100,000 내지 500,000 옹그스트롬이 보다 더 양호하며, 대략 200,000 옹그스트롬으로 도시되어 있다. 다른 특징에서, 상기 비다공성 물질은 흡착제 또는 흡수성 물질이고, 여기에서 상기 흡착성 물질의 코팅층은 대략 230,000 옹그스트롬의 두께를 가진다.
본 발명의 다른 특징에서, 생물작용 물질층은 항혈소판 GP Ⅱb/Ⅲa 항체와 같은 키메라의 단클론성 항체(chimeric monoclonal antibody)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특징에서, 부착 촉진층은 상기 코팅층이 적어도 한 부분에 위치되는 구조의 하나의 포면위에 위치된다. 양호하게는, 상기 부착 촉진층은 0.5 내지 5,000 옹그스트롬의 범위의 두께를 가지는 실란(silane)을 포함한다.
본 출원인은 또한, 상기와 같은 장치에 적용되는 약제, 약 또는 생물작용 물질의 분해는 용제, 촉매, 열 또는 약제, 약 또는 물질을 분해하거나 손상시킬 수 있는 다른 화학물질 또는 기술을 사용하지 않고 적용되는 생체조직과 잘 교합되는 다공성층을 가진 약제, 약 또는 생물작용 물질을 피복함으로써 회피될 수 있다는 것을 알았다. 이러한 생물학적으로 잘 교합되는 중합체(biocompatible polymer)는 증착 또는 플라즈마 침착에 의하여 적용될 수 있는 것이 양호하고, 증기 상태로 부터 단지 응축시에 중합되어 응고되거나, 또는 광분해성으로 중합가능하게 될 수 있으며, 이러한 목적을 위하여 사용가능한 것으로 기대된다. 그러나, 다른 코팅 기술 또한 사용될 수 있다.
양호하게는, 상기 장치가 혈관 시스템에 사용될 때에, 적어도 하나의 층에 있는 생물작용 물질은 헤파린(heparin) 또는 다른 항혈소판제 또는 항혈전성제, 또는 덱사메타손(dexamethsone), 덱사메타손 아세테이트(dexamethasone acetate), 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 또는 다른 덱사메타손 유도체(derivative) 또는 항 염증성 스테로이드(anti-inflammatory steroid)이다. 또한, 다른 넓은 범위의 생물작용 물질은 사용되는데, 이것은 제한되는 것이 아니며, 다음의 같은 카테고리의 약제를 포함한다: 즉, 혈전융해성제, 혈관확장 신경제, 항 고혈압제, 항균성 또는 항생물질, 세포분열 저지제, 번식 저지성제, 항분비제, 비스테로이드(non-steroidal)의 항 염증성제, 면역 억제제, 성장 요소 또는 성장요소 길항작용제, 항종양제 및/또는 화학 요법제, 항 중합요소, 항 바이러스제, 광역학적인 치료제, 항체를 목표로 두는 치료제, 프로드러그, 성 호르몬, 자유롭고 근본적인 살균제, 산화방지제, 생물학제, 방사선 치료제, 방사선 불투과성제 및 식별용 방사제를 포함한다. 이러한 주요한 제한은, 상기 생물작용 물질이 코팅 기술, 예를 들면 적어도 하나의 다공성 층의 증착 또는 플라즈마 침착동안에 사용되는 진공을 견딜수 있어야만 한다. 다시 말하면, 상기 생물작용 물질은 침착 온도, 통상적으로 실온 또는 그 근처의 비교적 낮은 증기 압력을 가져야만 한다.
적어도 하나의 다공성 층은 폴리이미드, 파릴렌(parylene) 또는 촉매가 없는 증착에 의하여 적용되는 파릴렌 유도체로 구성되는 것이 양호하고, 통상적으로는 생물작용 물질의 제어된 배출을 적절하게 배출하는 약 5,000 내지 250,000 옹그스트롬의 두께를 가진다. "파릴렌"은 p-자일렌(p-xylylene)을 기초로 하고 증기상태의 중합화에 의하여 제조되는 공지된 그룹의 중합체의 일반적인 것과, 치환되지 않는 형태의 중합체의 것이며, 상기 후자의 것의 사용이 본원에서 사용된다. 특히, 파필렌 또는 파필렌 유도체는 주기적인 2분자체의 디-피-자일렌(dimer di-p-xylylene)(또는 그 유도체)을 발생시키기 위하여 적절한 온도(예를 들면, 약 950℃)에서 p-자일렌 또는 적절한 유도체를 먼저 가열함으로써 발생된다. 그 결과 발생된 고체는 순수한 형태로 분리될 수 있고, 그 다음 P-자일렌(또는 그 유도체)의 단량체 증기를 발생하기 위하여 적절한 온도(예를 들면 약 680℃)에서 크랙되고 열분해되고; 상기 단량체 증기는 적절한 온도(예를 들면, 50℃이하)로 냉각되며, 예를 들면 생물작용 물질의 적어도 하나의 층위에서 바람직한 목적물에 응축되도록 한다. 상기 발생된 중합체는 약 5,000과 동일한 n을 가지고 500,000 범위의 분자량을 가지는 반복된 구조 를 가진다.
설명한 바와 같이, 증착에 의하여 적용가능한 파릴렌 및 파릴렌 유도체 코팅은 다양한 생물의학적인 사용을 위하여 공지되어 있고, 스페셜티 코팅 시스템스(Specialty Coating Systems)(윈스콘신 54005, 크리어 레이크, 디포지션 드라이드 100에 소재)과, 파라 테크 코팅 인코포레이티드(Para Tech Coating, Inc.)(캘리포니아 92656, 아리조 비에조 알고노트 35에 소재) 및, 어드밴스드 서페이스 테코놀러지 인코포레이티드(Advanced Surface Technology, Inc.)(매사츄세츠 01821-3902, 빌레리카 린넬 서클 9에 소재)을 포함하는 다양한 소스로 부터 또는 그것을 통하여 상업적으로 사용가능하다.
상기 적어도 하나의 다공성층은 플라즈마 침착에 의하여 그대신에 적용될 수 잇다. 플라즈마는 진공하에서 유지되고 통상적으로 무선주파수 범위에서 전기 에너지에 의하여 여기되는 이온화된 가스이다. 상기 가스가 진공하에서 유지되기 때문에, 상기 플라즈마 침착 공정은 실온에서 또는 그 근처에서 발생된다. 플라즈마는 실리콘 중합체, 메탄, 테트라플루오르에틸렌(tetrafluoroethylene)(테프론 혼합 중합체를 포함), 테트라테닐디실록산(tetramethyldisiloxane) 및 다른 것은 물론이고, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜) 및, 폴리(프로필렌 옥사이드)와 같은 중합체를 침착하는데 사용될 수 있다.
상술한 것이 본 발명의 몇몇 양호한 실시예를 나타내고 있지만, 다른 중합체 시스템이 사용될 수 있는데, 즉 중합체가 광중합가능한 단량체(photopolymerizable monomers)로 부터 추출될 수 있다. 또한, 다른 코팅 기술 즉, 딥핑(dipping), 스프레이 등과 같은 다른 코팅 기술이 사용될 수 있다.
상기 장치는 구조체의 상부에 있는 서로 다른 생물작용 물질의 2개 이상의 층을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 동일한 생물작용 물질이 일반적으로 동일층을 가진 장치의 서로 다른 표면위에 위치되지 않는다. 다시 말하면, 상기 장치 구조체의 각각의 표면은 생물작용 물질이 최내부 또는 최외부층에 있는 것을 제외하고는 서로 다른 생물작용 물질 또는 물질들을 운반하고, 즉 헤파린은 최내부층 또는 최외부층 또는 둘다로 부터 형성될 수 있다. 이러한 부가의 층은 서로 다른 것의 상부에 직접위에 위치될 수 있거나, 이들 각각의 사이에서 부가의 다공성 중합체 층에 의하여 분리될 수 있다. 또한, 상기 생물작용 물질의 층은 서로 다른 생물작용 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 다공성층은 은 파릴렌 또는 파릴렌 유도체로 구성되는 것이 양호하다. 양호하게는, 상기 2개 이상의 생물작용 물질은 서로 다른 용해성을 가질 수 있고, 보다 덜 용해되는 생물작용 물질(예를 들면, 덱사메타손)을 포함하는 층은 보다 용해성 생물작용 물질(예를 들면, 헤파린)을 포함하는 층위에 위치되는 것이 양호하다. 뜻밖에도, 이러한 점은 데사메타손과 같은 덜 용해가능한 물질의 몇몇의 배출비를 증가시키는 것인 반면에, 헤파린과 같은 보다 더 용해성이 큰 물질의 몇몇의 배출비를 감소시킨다.
상기 장치에 포함되는 구조체는 다양한 방법으로 형성될 수 있고, 상기 구조체는 스테인레스 스틸, 니켈, 은, 플라티늄, 금, 티타늄, 탄탈, 이리듐, 텅스텐, 니티놀(Nitinol), 인코넬(inconel)등과 같은 생체조직과 잘 교합되는 금속으로 구성되는 혈관 스텐트로 형성되는 것이 양호하다. 파릴렌 또는 파릴렌 유도체의 부가의 거의 비다공성 코팅층 또는, 약 50,000 내지 500,000 옹그스트롬 두께의 생체조직과 잘 교합되는 중합체은 적어도 한 층의 생물작용 물질아래에서 혈관 스텐트위에 직접 위치될 수 있다. 상기 부가의 코팅층은 적어도 하나의 다공성 층보다 더 작은 다공성이 단지 될 수 있지만, 거의 비다공성이 양호한데, 즉 일반적인 사용환경동안에 스텐트가 피에 근본적으로 불침투되는 충분한 비다공성이 된다.
본 발명의 장치 및 방법은 경막하의(subdural)의 장치 및 정형외과 장치용으로서, 이식 또는 대체는 물론이고, 식도, 기관, 지체, 담즙관, 비뇨기관 및 혈관 시스템에서와 같이 인간의 환자 또는 병이든 수의학적인 동물내의 매우 넓은 다양한 위치에서 사용가능하다. 이들은 특히 혈관내의 방법동안에 또는 그에 따라서 적절한 생물작용 물질을 신뢰성있게 운반하는데 특히 장점을 가지고 있고, 특히 혈관의 협착증 및/또는 급성 폐색을 방지하는데 특히 사용되는 것이다. 특히, 예를 들면, 이들은 항혈전제, 항혈소판, 항 염증성 스테로이드 또는 다른 약제를 PTA에 의하여 개방되는 혈관의 영역으로 운반하는 것을 허용한다. 이와 유사하게, 예를 들면 하나의 생물작용 물질이 혈관의 관강으로, 그리고 다른 생물작용 물질이 혈관벽으로 운반되는 것을 허용한다. 다공성 중합체층의 사용은 생물작용 물질의 배출비가 단기간 및 장기간 둘다에 걸쳐서 신중하게 제어될 수 있도록 한다.
본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 본 발명을 읽고 이해함으로써 당업자는 보다 더 잘 이해할 것이다.
본 발명의 다른 특징에서, 상기 생물작용 물질은 비다공성 층에 부착되고, 긴 기간동안에 용출되는 것이 양호하다. 상기 비다공성 층은 상기 구조체의 베이스 물질에 부착된다. 상기 비다공성 층은 본원에서 이미 리스트되거나 그 다음에 리스트되는 어느 것이 될수 있고, 이와 유사하게, 상기 생물작용 물질은 본원에서 이미 리스트되거나 연속적으로 리스트되는 어느 것이 될 수 있다. 통상적으로, 양호한 실시예에서, ReoPro로 상업적으로 이용되는 당단백질(glycoprotein) Ⅱb/Ⅲa 억제제는 관상 동맥 스텐트와 같은 의료 장치의 외부면위에 위치된 파릴렌의 비다공성 층에 부착된다. 상기 RepPro는 긴 기간동안에 스텐트의 표면으로 부터 용출되는 것이 양호하다.
도 1에서, 본 발명에 따른 이식가능한 의료 장치(10)가 도시되어 있고, 먼저 인간 환자 또는 수의학적으로 병이든 동물내로 도입하기에 채택되는 구조체(12)를 포함한다. "채택되는"라는 것은 상기 도입을 위하여 상기 구조체(12)가 형성되어 크기가 결정되는 것을 의미한다. 도시를 명료하게 하기 위하여, 상기 구조체(12)의 단지 한 부분만이 도 1에 도시되어 있다.
예를 들면, 상기 구조체(12)는 환자의 혈관 시스템내로 삽입하기 위한 특별히 채택된 혈관 스텐트로 형성된다. 그러나, 상기 스텐트 구조체는 식도, 기관, 지체, 담즙관, 요도 및 수뇨관, 다른 것사이의 경막과 같은 다른 시스템 및 사이트에서 사용될 수 있다. 실질적으로, 상기 구조체(12)는 종래의 혈관 또는 다른 의료장치로 대체되어 형성될 수 있고, 나선형으로 감겨진 스트랜드, 천공된 실린더등과 같은 다양한 종래의 스텐트 또는 다른 부속물을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 문제점이 환자에 실질적으로 위치되는 장치의 이들 부분에 대하여 발생하기 때문에, 삽입된 구조체(12)는 전체 장치가 될 필요가 없지만, 환자내로 도입되는 혈관 또는 다른 장치의 부분을 의미할 수 있다. 따라서, 상기 구조체(12)는 카테테르, 와이어 가이드, 캐뉼러, 스텐트, 도관 또는 다른 이식조직(graft), 심장병의 페이스메이크 리드(cardiac pacemaker lead) 또는 리드 팁, 심장병의 세동제거기(defibrillator) 리드 또는 리드팁중의 어느 부분 또는 적어도 하나로 형성될 수 있다. 상기 구조체(12)는 또한 이러한 것중의 어느 것의 조합으로 형성될 수 있다.
그러나, 보다 양호하게는, 상기 구조체(12)는 인디애나 브루밍 쿡크 인코포레이티드로 부터 상업적으로 제조된 Gianturco-Roubin FLEX-STENT 또는 GR Ⅱ 관상 동맥 스텐트와 같은 도관 스텐트로 형성된다. 이러한 스텐트는 길이에서 통상적으로 약 10 내지 약 60 mm 이며, 환자의 도관 시스템내로 삽입될 때 약 2 내지 6mm의 직경으로 팽창되도록 디자인된다. 특히 상기 Gianturco-Roubin 스텐트는 통상적으로 길이가 약 12 내지 25mm 이며, 삽입될 때 약 2 내지 4mm의 직경으로 팽창되도록 디자인된다.
물론, 이들 스텐트의 직경은 관상 동맥에 사용되는 전형적인 스텐트에 적용가능하다. 대동맥, 식도, 기관, 지체, 담즙관 또는, 비뇨기관에서와 같이 환자의 다른 사이트에 사용되는 카테테르 부분 또는 스텐트와 같은 구조체는 이러한 사용에 보다 적합한 서로 다른 치수를 가질 수 있을 것이다. 예를 들면, 대동맥, 식도, 기관 및 지체의 스텐트는 약 25mm이상의 직경과 약 100mm 이상의 길이를 가질 수 있다.
상기 구조체(12)는 이들 구조체(12)의 사용을 위하여 적합한 베이스 물질(14)로 구성된다. 상기 베이스 물질(14)는 세포파괴(cytotoxic) 또는 다른 독성의 베이스 물질이 환자로 부터 적절하게 고립되어 사용될지라도, 생체조직과 잘 교합되는 것이 양호하다. 이러한 생체조직과 잘 교합되는 물질은 예를 들면 방사성 물질이 치로될 특별한 조직에 근접되거나 또는 그 곳에서 카테테르에 의하여 위치되는 방사성 처리에서 사용될 수 있다. 그러나, 가장 양호한 환경하에서는, 상기 구조체(12)의 베이스 물질(14)는 생체조직과 잘 교합되어야만 한다.
다양한 종래의 물질이 베이스 물질(14)로 사용될 수 있다. 몇몇 물질은 구조체(12)를 실현시키는 관상동맥 스텐트와는 다른 구조체를 위하여 보다 유용할 수 있다. 상기 베이스 물질(14)는 그 곳에 적용될 중합체층의 가요성 또는 탄성에 의존하면서 탄성 또는 비탄성으로 될 수 있다. 상기 베이스 물질은 생물 분해성이 있거나 또는 생물 분해성이 없을 수 있고, 다양한 생물분해성이 있는 중합체가 공지되어 있다. 또한, 몇몇의 생물학 약제는 전형적인 관상동맥 스텐트에서 사용되지 않을지라도, 몇몇의 유용한 구조체(12)의 베이스 물질(14)로 작용하기 위한 충분한 강도를 가진다.
따라서, 상기 베이스 물질(14)는 스테인레스 스틸, 탄탈, 티타늄, 니티놀, 금, 플라트늄, 인코넬, 이리듐, 은, 텅스텐, 또는 다른 생체조직과 잘 교합되는 금속 또는, 이들의 합금과; 탄소 또는 탄소 섬유; 셀루로즈 아세테이트, 셀루로즈 나이트레이트, 실리콘, 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에테르 설폰, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 고분자량의 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 또는 생체조직과 잘 교합되는 다른 중합체 물질, 또는 이들의 혼합물 또는 공중합체; 폴리락틱산, 폴리글리콜 산 또는 이들의 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드로시부티레이트 바러레이트 또는 생물분해성이 있는 중합체, 또는 이들의 혼합물 또는 공중합체; 프로틴, 엑스트라셀루러 매트릭스 성분, 교원질(collagen), 섬유 또는 다른 생물학제; 또는 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 스테인레스 스틸은 상기 구조체(12)가 도관 스텐트로 형성될 때 베이스 물질(14)로 특히 유용하다.
물론, 상기 구조체(12)가 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 또는 상술된 다른 것과 같은 방사성 투과성 물질로 구성되고, 종래의 방사성 불투과성 코팅은 그곳에 적용될 수 있고 적용되어야만 한다. 상기 방사성 불투과성 코팅은 환자의 혈관 시스템내로 도입한 이후에 또는 그 동안에 X-레이 또는 형광투시법에 의하여 구조체(12)의 위치를 인식하기 위한 수단을 제공한다.
도 1에서, 본 발명의 도관 장치(10)는 구조체(12)의 하나의 표면위에 위치되는 생물작용 물질의 적어도 하나의 층(18)을 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 적어도 하나의 생물작용 물질은 구조체(12)의 하나의 표면위에 위치되고, 다른 표면은 아무런 생물학 물질을 포함하지 않거나 또는 하나의 이상의 서로 다른 생물작용 물질을 포함할 것이다. 상기 방법에서, 하나 이상의 생물작용 물질 또는 약은 예를 들면, 도관 스텐트로서 이 스텐트의 관강 표면으로 부터 피의 흐름으로 운반될 수 있고, 서로 다른 처치가 상기 스텐트의 혈관 표면으로 흐르게 될 수 있다. 넓은 범위의 약, 약제 및 물질은 선택된 물질이 증착 또는 플라즈마 증착동안에 취출되는 진공에 노출되어 있는 동안에는 상기 층(18)에서 생물작용 물질로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 실행에서 특히 유용한 것은 외과적인 수술 또는 다른 방법에 의하여 이미 개방된 혈관의 협착증 및 급성 폐색을 방지하거나 개선하는 물질이다. 혈전 융해제(트롬비(thrombi)를 용해, 파괴 또는 분산하는) 및 항혈전성 작용제(트롬비의 형성을 방지하거나 간섭하는)는 상기 구조체(12)가 혈관 스텐트일 때 특히 유용한 생물작용 물질이다. 특히 양호한 혈전 융해제(urokinase)는 유로키나제, 스트렙토키나제(streptokinase) 및, 조직 플라스미노젠 활성제(plasminogen activator)이다. 특히 양호한 항혈전성 작용제는 헤파린, 히루딘(hirudin) 및 항혈소판(antiplatelet)이다.
유로키나제는 인간의 신장 세포(kidney cell)의 배양으로 부터 통상적으로 얻어지는 플라스미노젠(plasminogen) 활성 효소이다. 유로키나제는 섬유소의 트롬비를 파괴하는 피브리놀리신의 프라즈민(fibrindytic plasmin)내로 플라즈미노젠의 전환을 촉진시킨다.
헤파린은 돼지의 창자의 점막 또는 소의 폐로 부터 통상적으로 얻어지는 뮤코다당류(mucopolysaccharide) 혈액응고방지제이다. 헤파린은 혈액의 내생되는 항혈전성 Ⅲ의 영향을 크게 향상시킴으로써 트롬빈 억제제로 작용한다. 트로빈과, 응고에서의 효능있는 효소는 섬유소의 형성을 촉매시키는 해결책이다. 그럼으로 트롬빈을 억제시킴으로써, 헤파린은 섬유소 트롬비의 형성을 억제시킨다. 또한 헤파린은 구조체(12)의 외부층에 공유결합될 수 있다. 그래서, 헤파린은 구조체(12)의 최외부층을 형성하고, 효소적으로 쉽게 악화되지 않으며, 트롬빈 억제제로 활성적으로 남아있게 된다.
물론, 다른 작용을 가지는 생물작용 물질이 본 발명의 장치(10)에 의하여 성공적으로 운반될 수 있다. 예를 들면, 메토트렉시트(methotrexate)와 같은 번식저지성 제(antiproliferative agent)는 원만한 근육 세포의 과대번식을 방지할 것이고, 그래서 혈관의 팽창된 부분의 협착증을 방지시킨다. 상기 번식저지성 제는 약 4개월 내지 6개월의 주기에 걸쳐서 상기 목적을 위하여 공급되는 것이 바람직하다. 또한, 번식저지성 제의 국부적인 운반은 높은 혈관 성장에 의하여 특징지워지는 다양한 해로운 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 경우에, 본 발명의 장치(10)는 종양에 직접 번식저지성 제의 매우 높은 투약을 운반하는 수단을 제공하기 위하여 종양의 동맥 공급부에 위치될 수 있다.
칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker) 또는 나이트라이트와 같은 혈관 확장 신경제(vasodilator)는 혈관 성형술에 통상적으로 따르게 되는 혈관 경련을 억제할 것이다. 혈관 경련은 혈관의 손상에 반응할 때 발생하고, 혈관 경련을 향한 경향은 혈관이 손상될 때 감소하게 된다. 따라서, 혈관확장 신경제는 약 2내지 3주의 주기동안에 공급되는 것이 바람직하다. 물론, 혈관 성형술로 부터의 외상은 혈관경련을 발생시킬 수 있는 단지 혈관 손상만이 아니고, 상기 장치(10)는 대동맥, 경동맥, 신장 동맥, 장골 동맥 또는 이들에서의 혈관 경련의 방지를 위한 주변 동맥과 같은 관상 동맥과는 다른 혈관내로 도입될 수 있다.
상기 구조체(12)가 관상 동맥과 다른 것과 같이 형성될 때에 다양한 다른 생물작용 물질이 특히 사용에 적합하다. 예를 들면, 항암의 화학요업제는 국부적인 종양으로 장치(10)에 의하여 운반될 수 있다. 특히, 상기 장치(10)는 시스템적인 노출 및 독성을 제한하면서, 종양으로 약제의 매우 높고 긴 투약으로 운반하기 위하여 종양 또는 그외 다른 곳으로 피를 공급하는 동맥에 위치될 수 있다. 상기 약제는 병의 증상을 없애는 완화제, 또는 종양의 크기를 감소시키는 치유력이 있으며 미리 작동되는 차단해제제가 될 수 있다. 본 발명에서의 생물작용 물질은 장치(10)를 가로질러 운반되고, 종래의 화학요법을 위하여 제공되는 카테테르를 통하는 것과 같은 장치(10)에 형성된 어떠한 관강을 통하여 외부 표면으로 부터 통과되지 않는다. 물론, 본 발명의 생물작용 물질은 상기 장치(10)로 부터 이 장치에 형성된 어떠한 관강내로 또는 상기 장치와 접촉되는 조직으로 방출될 수 있고, 상기 관강은 이것은 통하여 운반되는 몇몇의 다른 약제를 운반할 수 있다. 예를 들면, 타모시펜 구연산염(tamoxifen citrate), 탁솔(Taxol) 또는 그 유도체, Prosca, Hytrin, 또는 Eulexin은 예를 들면 가슴 조직 또는 전립선에서 위치된 종양으로 운반하기 위한 장치의 조직이 노출된 운반 장치의 표면으로 적용될 수 있다.
브로모크립핀 메시레이트(bromocriptine mesylate) 또는 펄골라이드 메시레이트(pergolide mesylate)와 같은 도파민 또는 도파민 약제는 파킨스 병과 같은 신경계통의 질병의 치료에 유용하다. 상기 장치(10)는 상기 목적을 위하여 시상의(thalamic)의 흑질, 또는 시상에서 구부적인 치료가 있는 모든 곳의 혈관 공급에 위치될 수 있다.
넓은 범위의 다른 생물작용 물질은 상기 장치(10)에 의하여 운반될 수 있다. 따라서, 상기 층(18)에 포함되는 생물작용 물질은 헤파린, 공유 헤파린중의 적어도 하나, 다른 트롬빈 억제제, 히루딘(hirudin), 히룰로그(hirulog), 아르가트로반(argatroban), D-페닐알라닐-L-폴리-아르기닐 클로로메틸 케톤, 또는 다른 항혈전성 작용제, 또는 이들의 혼합물; 유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 또는 다른 혈전융해제, 또는 이들의 혼합물; 피브린노리틱 제(fibrinolytic agent); 혈관경련 억제제; 칼슘 채널 차단제, 나트레이트, 질산 산화물, 질산 산화물 촉진제, 또는 다른 혈관 확장제; 하이트린(Hytrin) 또는 다른 고혈압억제제, 항미생물제(antimicrobial agent) 또는 항생제; 아스피린, 디클로피딘(ticlopidine), 당단백질(glycoprotein) Ⅱb/Ⅲa 억제제 또는 다른 표면 당단백질 수용제 억제제, 또는 다른 혈소판 억제제; 콜치킨(colchicine) 또는 다른 세포 분열 억제제; 또는 다른 미세관 억제제, 디메틸 설폴사이드(DMSO), 레이노이드(retinoid) 또는 다른 항분비제 ; 사이토칼라신(cytochalasin) 또는 다른 액틴 억제제(actin inhibitor); 또는 리모델링 억제제; 데옥시리보핵산(deoxyribonucleic acid), 안티센스 뉴클레오타이드(antisense nucleotide) 또는 다른 분자 발생 조절제; 메토트렉세이트 또는 다른 대사 억제제 또는 증식 억제제; 타목시펜 시트레이트(tamoxifen citrate), 탁솔 또는 이의 유도체, 또는 다른 항암 치료요법제; 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트 또는 다른 덱사메타손 유도체, 또는 다른 소염(anti-inflammatory) 스테로이드 스트로이드 또는 비스테로이드성 항염증성제; 사이클로스포린(cyclosporin) 또는 다른 면역억제제; 트라피달(trapidal)(PDGF 효능제), 안지오펩틴(angiopeptin)(성장 호르몬 길항제), 안기오게닌(angiogenin), 성장 인자 또는 항성장 항제 , 또는 다른 성자 인자 길항제; 도파민, 브로모크립핀 메실레이트(bromocriptine mesylate), 페르골리드 메실레이트(pergolide mesylate) 또는 다른 도파민 효능제, 60Co(5.3 년 반감기), 192Ir(73.8 일), 32P(14.3 일), 111In(68시간), 90Y(64시간), 99mTc(6시간) 또는 다른 방사치료제; 요오드 함유 화합물, 바륨-함유 화합물, 금, 타탈륨, 백금, 텅스텐 또는 다른 방사선 불투과성 제제로서 작용하는 중금속; 펩타이드, 단백질, 효소, 세포의 매트릭스 성분, 세포 성분 또는 다른 생물학 제제, 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril) 또는 다른 안지오넨신 전환 효소(ACE)억제제, 아스코르브산, 알파 토코페롤, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 데페록사민, 21-아미노스테로이드(aminosteroid)(라사로이드) 또는 다른 유리 라디칼(free radical) 살균제, 철 킬레이트제(iron chelator) 또는 산화방지제;14C-, 3H-,131I-,32P- 또는 36S-방사표지된 형태 또는 상술된 어떤한 것의 다른 방사표지된 형태; 에스트로젠(estrogen) 또는 다른 성 호르몬; AZT 또는 다른 항폴리머라제(antipolymerase); 아사이클로비르(acyclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 리만타딘 하이드로클로라이드(rimantadine hydrochloride), 강시클로비르 나트륨(ganciclovir sodium), 노르비르(Norvir), 크릭시반(Crixivan), 또는 다른 항바이러스제(antiviral agent); 5-아미노제불린산(aminolevulinic acid), 메타-테트라하이드록시페닐클로린(meta-tetrahydroxyphenylchlorin), 헥사데카플루오르 아연 프탈로시아닌(hexadecafluoro zinc phthalocyanine), 테트랄메틸 헤마토포피린(tetramethyl hematoporphyrin), 로다민(rhodamine) 123 또는 다른 광역학적(photodynamic) 치료제; 슈도모나스 아에루기노사 외독소 A(Pseudomonas aeruginosa exotoxin A)에 대한 IgG2 카파(Kappa) 항체 및 상피 암 세포(epidermoid carcinoma cell)와 반응성인 IgG2 카파항체, 사포린(saporin) 또는 기타 항체 표적화된 치료제와 접합된 A431 도파민 베타 하이드록실라제 또는 기타 항체 표적화된 치료제; 유전자 치료제; 에날라프릴(enalapril) 및 다른 프로드럭(prodrug); 프로스카(Proscar), 하이트린(Hytrin), 또는 양성 전립성 비대증(BHP) 치료제 또는 이들의 혼합물 또는 소장 아점막의 각종유형(SIS)을 포함한다.
특히 양호한 특징에서, 생물작용 물질의 층은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg을 양호하게 포함하고, 보다 양호하게는 상기 구조체의 전체 표면 영역의 ㎠당 생물작용 물질이 약 0.1mg 내지 약 4mg이다. 상기 "전체 표면 영역"이라는 것은 구조체의 총체적인 또는 전체적인 범위로 부터 계산되고, 상기 구조체의 각 부분 또는 특별한 형상의 실질적인 표면 영역에 필요하지 않는 것이다. 다시 말하면, 0.001 인치의 코팅 두께당 약 100 ㎍ 내지 약 300㎍의 약제가 상기 장치 표면위에 포함될 수 있다.
그러나, 상기 구조체(12)가 혈관 스텐트로 형성될 때, 상기 층(18)의 생물작용 물질용의 특히 양호한 물질은 헤파린이고, 항염증성 스테로이드는 제한되는 것은 아니지만 덱사메타손(dexamethasone)과, 그 유도체 및, 헤파린과 그 스테로이드의 혼합물을 포함한다.
도 1에서, 본 발명의 장치(10)는 또한 생물작용 물질과 생물작용 물질이 없는 표면의 층(18)위에 위치되는 적어도 하나의 다공성 층(20)을 포함한다. 상기 다공성 층(20)의 목적은 상기 장치(10)가 환자의 혈관 시스템에 위치될 때 생물작용 물질의 제어된 해제를 제공하기 위한 것이다. 상기 다공성 층(20)의 두께는 이러한 제어를 제공할 수 있도록 선택된다.
특히, 상기 다공성 층(20)은 양호하게는 증착에 의하여 상기 생물작용 층(18)위에 침착되는 중합체로 구성된다. 플라즈마 침착은 또한 상기 목적을 위ㅎ여 유용할 수 있다. 양호하게는, 상기 층(20)은 어떠한 용제, 촉매 또는 이와 유사한 중합체화 촉진제가 없는 증기로 부터 중합되는 것이다. 또한 양호하게는, 상기 다공성층(20)의 중합체는 가열, 가시성 또는 자외선 광, 방사, 초음파등과 같은 어떠한 경화성제 또는 활성제의 작용도 없이 상기 증기상태로 부터 응축시에 자동적으로 중합되는 것이다. 보다 양호하게는, 상기 다공성층(20)의 중합체는 폴리이미드, 파릴렌, 또는 파릴렌 유도체이다.
먼저 침착될 때에, 상기 파릴렌 또는 파릴렌 유도체는 매우 큰 구멍으로 섬유 메시와 닮은 네트워크(network)를 형성한다. 보다 더 침착될 때에, 상기 다공성층(20)은 보다 더 두껍게될 뿐만아니라, 상기 파릴렌 또는 파릴렌 유도체 또한 이미 형성된 구성에 침착되고 이것은 존재하는 구멍을 보다 작게 된다. 그럼으로써, 상기 파릴렌 또는 파릴렌 유도체의 침착에 대한 주위깊고 정밀한 제어는 생물작용 물질의 적어도 하나의 층(18)으로 부터 물질의 배출비에 대한 근접된 제어를 허용한다. 이것은 상기 생물작용 물질은 적어도 하나의 다공성 층(20)내에 또는 이것을 통하여 보다 이것의 아래에 놓이는 이유가 된다. 그러나, 또한 상기 다공성 층(20)은 상기 장치(10)를 배치될 동안에, 예를 들면 카테테르(10)를 통하여, 그리고 혈관 시스템내로 또는 환자의 모든 장소로 장치(10)의 삽입동안에 상기 생물작용 물질을 보호한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 장치(10)는 상기 구조체(12)와 생물작용 물질의 적어도 하나의 층(18)사이에 위치되는 적어도 하나의 부가의 코팅층(16)을 부가로 포함할 수 있다. 상기 부가의 코팅층(16)이 단지 의료적인 등급의 입문서로 간단하게 될 수 있지만, 상기 부가의 코팅층(16)은 적어도 하나의 다공성 층(20)과 동일한 중합체로 구성되는 것이 양호하다. 그러나, 부가의 코팅층(16)은 적어도 하나의 다공성 층(20)보다 더 작은 다공성이 양호하고, 보다 양호하게는 거의 비다공성인 것이다. "거의 비다공성"이라는 것은 상기 부가의 코팅층(16)이 구조체(12)의 베이스 물질(14)과 상기 장치(10)가 사용시 노출되는 혈액사이의 어떠한 상호작용를 방지하기 위하여 충분히 불침투성이라는 것을 의미한다. 거의 비다공성인 상기 부가의 코팅층(16)의 사용은 상술한 바와 같이, 독성 또는 유독한 베이스 물질(14)의 사용을 허용한다. 그러나, 상기 구조체(12)의 베이스 물질(14)이 생체조직과 잘 교합될지라도, 거의 비다공성의 코팅층(16)의 사용에 의하여 혈액으로 부터 상기 구조체(12)를 고립시키는 것은 유리하게 될 수 있다.
본 발명의 범위내에서 적용가능한 기타 중합체의 시스템은 바람직하게는 2개 이상의 가교결합가능한(cross linkable) C-C(탄소 대 탄소)의 이중 결합을 지니고 비-가스성의 부가중합가능한 에틸렌적으로 불포화된 화합물이며, 대기압에서 비점이 100℃ 이상이고, 분자량이 약 100 내지 1500이며 용이하게는 고분자량의 부가 중합체를 형성할 수 있는 액체 단량체(monomer)와 같은 광중합가능한 단량체로 부터 유도된 중합체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 단량체는 바림직하게는 분자당 2개이상의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 그룹을 포함하나는 부가의 광중합가능한 폴리에틸렌적으로 불포화된 아크릴산 또는 메틸크릴산 에스테르 또는 이의 혼합물이다. 이러한 다기능성 아크릴레이트의 예시적 예는 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(ethylene glycol diacrylate), 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate), 트리메틸로프로판 트리아크릴레이트(trimethylopropane triacrylate), 트리메틸프로판 트리메타크릴레이트(trimethylopropane trimethacrylate), 펜타에리트리톨 테트라아크릴레이트(pentaerythritol tetraacrylate) 또는 펜타에리트리톨 테트라메타크릴레이트(pentaerythritol tetramethacrylate), 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트(hexanediol dimethacrylate) 및, 디에틸렌글리콜 디메타크릴레이트(diethyleneglycol dimethacrylate)이다.
또한 몇몇의 특별한 예에서, 모노아크릴레이트(예, n-부틸 아크릴레이트, n-메타크릴레이트, 2-에틸렉실 아크릴레이트, 라우릴-아크릴레이트 및 2-하이드록시-프로필 아크릴레이트)가 유용하다. 소량의 (메트)아크릴산의 아미드(예:N-메틸올 메타크릴아미드 부틸 에테르)가 또한 적합하며, N-비닐 화합물(예:N-비닐 피롤리돈, 비닐 올레이트(vinyle oleate)와 같은 지방산 모노카복실산(aliphatic monocarboxylic acid)의 비닐 에스테르, 부탄디올-1,4-디비닐 에테르 및 아릴 에테르와 같은 디올의 비닐 에테르)이 적합하고, 아릴 에테르 및 알리 에스테르가 또한 적합하다. 또한 디-또는 폴리에폭사이드의 반응 생성물과 같은 기타 단량체(예:부탄디올(butanediol)-1,4-디글리시딜 에테르(diglycidyl ether) 또는 (메트)아크릴산과의 비스페놀 A 디글리시딜 에테르)도 포함될 수 있다. 광중합가능한 액체 분산 매질의 특성은 단량체 또는 이의 혼합물을 적절히 선택함으로써 특정 목적용으로 개질시킬 수 있다.
기타 유용한 중합체 시스템은 스텐트를 이식할 때 대해 생체조직에 잘 교합하고 혈관벽에 대한 자극이 최소인 중합체를 포함한다. 상기 중합체는 바람직한 중합체 안정성도 또는 바람직한 중합체의 방출 속도에 따라 생안정성이 있거나 생흡수가능한 중합체일 수 있으나, 생흡수 가능한 중합체가 생안정성 중합체와는 달리 이식후 장기간 존재하지 않아서 어떠한 부작용, 만성 국소반응(chronic local response)을 유발하지 않을 것이므로, 본 발명의 형태에 바람직하다. 사용가능한 생흡수가능한 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프롤락톤(polycaprolactone), 폴리(락타이드-코 글리콜라이드), 폴리(하이드록시부티레이트(hydroxybutyrate)), 폴리(하이드록시부티레이트-코 발레레이트(valerate)), 폴리디옥사논(polydioxanone), 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌(trimethylene) 카보네이트), 폴리토스포에스테르(polyphosphoester), 폴리토스토에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate), 폴리(트리메틸렌카보네이트), 폴리(이미노카보네이트(iminocarbonate)), 코폴리(에테르-에스테르)(예;PEO/PLA), 폴리알킬렌옥살레이트, 폴리포스파젠(polyphosphazene) 및 생분자(예;피브린(fibrin), 피브리노겐(fibrinogen), 셀룰로즈, 전분(starch), 콜라겐(collagen) 및 히알루론산(hyaluronic acid)을 포함한다. 또한 만성 조직 반응을 가진 비교적 낮은 생안정성 중합체가 사용될 수 있고 용해되어 스텐트위에 경화되거나 중합될 수 있다면 다른 중합체 또한 사용가능한데, 이의 예에는 폴리오레린, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌 알파올레핀 공중합체; 아크릴산 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체(예; 폴리비닐 클로라이드); 폴리비닐 에테르(예; 폴리비닐 메틸 에테르); 폴리비닐리덴 할라이드(예;폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 콜로라이드); 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족(aromatic)(예; 폴리스티렌, 폴리비닐아세테이트와 같은 폴리비닐 에스테르); 비닐 단량체 간 및 비닐 단량체와 올레딘의 공중합체(예; 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체); 폴리아미드(예;나일론 66 및 폴리카프롤락탐(polycaprolactam)); 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지; 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 부티렐이트; 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로즈 니트레이트; 셀룰로즈 프로피오네이트; 셀룰로즈 에테르 및 카복시메틸 셀룰로즈가 있다.
플라즈마 침착과 증착이 상기 스텐트 표면위에 다양한 코팅을 적용하기 위한 양호한 방법으로 될 수 있고, 다른 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 중합체 용액이 상기 스텐트에 적용될 수 있고, 용제가 증발될 수 있음으로써, 상기 스텐트 표면위에 중합체 및 치료물질의 코팅을 남기게 한다. 통상적으로, 상기 용액은 상기 스텐트위에 용액을 스프레이하거나 또는 용액에 스텐트를 침지함으로써 상기 스텐트에 적용될 수 있다. 그러나, 침지함으로써 적용하거나 또는 스프레이함으로써 적용하는 것이 용액의 표면인장(surface tension) 및 점도에 주로 의존하며, 에어브러쉬(airbrush)로 부터 이용가능한 것과 같은 미세한 스프레이에서의 스프레이는 가장 양호한 균일성을 가지고 코팅을 제공할 수 있을 것이고, 스텐트에 적용되는 코팅 물질의 양에 대한 가장 큰 제어를 제공할 것이다. 스프레이 또는 침지에 의하여 적용되는 코팅에서, 다중의 적용 단계는 일반적으로 향상된 코팅 균일성을 제공하는 것이 일반적으로 바람직하고, 스텐트에 적용되는 치료 물질의 양에 대하여 향상된 제어를 제공한다.
생물학적 물질의 층(18)이 헤파린과 같은 용해성 물질을 포함할 때와, 적어도 하나의 다공성층(20)이 파릴렌 또는 파릴렌 유도체로 구성될 때, 적어도 하나의 다공성층(20)은 약 5,000 내지 250,000 옹그스트롬 두께가 양호하고, 보다 양호하게는 5,000 내지 100,000 옹그스트롬의 두께이며, 적절하게는 약 50,000 옹그스트롬의 두께이다. 적어도 하나의 부가적인 코팅층(16)은 파릴렌 또는 파릴렌 유도체로 구성되고, 적어도 하나의 부가적인 코팅은 양호하게는 약 50,000 내지 500,000 옹그스트롬의 두께를 가지며, 보다 양호하게는 약 100,000 내지 500,000 옹그스트롬의 두께를 가지고, 적절하게는 약 200,000 옹그스트롬의 두께를 가진다.
생물작용 물질의 적어도 하나의 층(18)이 헤파린과 같은 용해성 물질을 포함할 때, 상기 적어도 하나의 층(18)은 구조체(12)의 전체 표면 영역의 ㎠당 약 0.1 내지 4 mg의 생물작용 물질을 포함하는 것이 양호하다. 이러한 점은 하루당 0.1 내지 0.5 mg/㎠의 범위가 바람직하고, 양호하게는 혈관 스텐트를 통한 통상적인 피흐름에서 하루당 약 0.25mg/㎠의 범위가 바람직한 헤파린(비트로로 측정)의 배출비를 제공한다. 덱사메타손의 용해성은 헤파린이 함유되거나 함유되지 않거나, 덱사메타손 나트륨 포스페이트와 같은 매우 높은 용해성 유도체의 하나 이상을 혼합함으로써 바람직하게 조정될 수 있다.
도 11은 코팅층(16)이 구조체(12)의 베이스 물질(14)의 외부면에 직접 적용되는 본 발명의 장치(10)의 다른 특징으로 도시한다. 이러한 형상에서, 코팅층(16)은 이미 설명한 바와 같은 비다공성 코팅층이 양호하다. 상기 코팅층(16)이 파릴렌 유도체를 포함할 때, 두께가 50,000 내지 500,000 옹그스토롬의 두께, 보다 양호하게는 100,000 내지 500,000 옹그스토롬 및, 가장 적절하게는 약 200,000 옹그스토롬의 범위로 있는 비다공성 코팅층(16)이 있다. 본 발명의 상기 특징에 따라서, 또한, 비다공성 코팅층(16)은 흡착제이다. 이 흡착제는 필라델피아 더블유.비 사운데르스 코포레이션(W.B. Saunders Co.)에 의하여 편집된 도란드(Dorlando)의 도시된 의료 사전 26번에 지시된 바와 같이 다른 물질 또는 입자를 끌어들이는 약제로 정의된다. 그 다음에, 생물작용 물질(18)은 코팅층(16)의 표면에 부착된다. 부가의 코팅층(20)은 생물작용 물질의 표면위에 적용될 수 있다. 또한, 코팅 물질의 교대층(alternating layer of coating material)과, 동일하거나 서로 다른 생물작용 물질은 생물작용 물질층(18)의 표면에 적용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 특별한 특징에서, 상기 구조체(12)의 외부층은 생물작용 물질의 층(18)이다.
도 11에 도시된 바와 같은 본 발명의 또 다른 특징에서, 코팅층(16)은 생물작용 물질이 부착되는 흡수층 및/또는 흡착층으로 고려될 수 있다. 하나의 특별한 예에서, 장치(10)는 중합체로 코팅되고, 특히 파릴렌으로 코팅된다. 이러한 파릴렌의 흡착성 중합체층(16)은 약 230,000 옹그스트롬 두께이다. 상기 항혈소판 GPⅡb/Ⅲa 항체(AZ1)의 생물작용 물질층(18)은 흡착성 중합체층(16)위에 수동으로 안착된다. 상기 중합체로 코팅된 스테인레스 스틸 스텐트는 37℃에서 AZ1 항체(1 mg/ml, pH=7.2)의 버퍼되는 수용액(buffered aqueous solution)에서 약 24시간동안에 침지된다. AZ1는 단클론성의 안티-래빗(anti-rabbit) 혈소판 글리코프로테인(GP)Ⅱb/Ⅲa 항체이다. 무선라벨된 AZ1를 사용함으로써, 약 0.02㎍ 항체가 mm2인 스텐트 표면 영역(3×20mm 의 GRⅡ 스텐트용의 대략 2㎍)당으로 안착된다. 시험관안의 흐름 시스템(in-vitro flow system)(PBS에서 1% BSA, 10ml/min)에서, 대략 10일동안의 관류이후에 스텐트에 대략 반쯤의 안착된 항체가 남아 있게된다.
상기 스텐트가 약제로 안착되는 매카니즘은 중합체내로 흡수 및 또는 중합체층의 표면으로 흡착을 포함한다.
셀루로즈로 코팅된 스테인레스 스틸 스텐트로 부터의 AZ1의 유사한 안착 및 해제를 가지는 이전의 연구는, 혈소판의 집합을 방지하는 것을 나타내고, 심한 동맥 손상의 래빗 모델에서 혈전증의 비를 감소시킨다.(1996년 12월 15일자 발행되고 애그갈왈(Aggarwal)등이 지은, 미국 심장협회 94권 12번 3311-3317페이지에 있는 혈소판 글리코프로테인 Ⅱa/Ⅲb 수용기 항체를 세척하는 중합체로 코팅된 스텐트의 항혈전성 포텐셜)
다른 실시예에서, 생물작용 물질층(1)인 c7E3는 중합체로 코팅된 층(16)에 부착된다. 생물작용 물질 c7E3 Fab는 혈소판의 응집을 방지하기 위하여 혈소판의 GpⅡa/Ⅲb의 인터그린(integrin)에 작용하는 공상적인 단클론성의 항체이다. 상기 항체 또는 수용체 차단제(receptor blocker)는 관상동맥 혈관성형술동안에 혈전증을 방지하기 위하여 인간의 혈관내에서 사용될 수 있다. 이러한 수용체 차단제는 또한 일리노이 인디아나폴리스 엘리 릴리(Eli Lilly)로 부터 이용가능한 ReoPro로 공지되어 있다. 상기 항혈소판의 GP Ⅱa/Ⅲb 항체(c7E3 Fab)의 생물작용 물질층(18)은 흡착성 중합체층(16)위에 수동으로 장착된다. 상기 중합체 코팅된 스테인레스 스틸 스텐트는 37℃에서 c7E3 Fab 항체의 버퍼된 수용액(1 mg/ml,pH=7.2)에서 대략 24시간동안 침지된다. c7E3 Fab는 인간에서 혈소판 혈전의 억제제이다. 무선 라벨의 c7E3 Fab를 사용함으로써, 대략 0.010㎍ 항체가 스텐트 표면 영역 ㎟ 당으로 안착된다(대략 3×20 mm GR Ⅱ 스텐트를 위한 3×20 mm 전체에서 대략 10㎍). 시험관 흐름 시스템(PBS에서 1% BSA, 10 ml/분)에서, 대략 반으로 안착된 항체는 대략 10일의 관류(perfusion)이후에 상기 스텐트위에 남아 있게된다.
도 12는 도 11의 장치(10)의 다른 특징을 도시한다. 이 실시예에서, 파릴렌 접착 촉진층(30)은 먼저 구조체(12)의 스테인레스 스틸 베이스 물질(14)에 먼저 적용된다. 예를 들면, 접착 촉진층(30)은 예를 들면 0.5 내지 5,000 옹그스트롬, 양호하게는 2 내지 50 옹그스트롬의 범위의 두께를 가지는 실란(silane)의 얇은층이다. 이러한 실란 증진층은 일리노이 인다아나폴리스 스페셜티 코팅 시스템 인코포레이티드에서 상업적으로 이용가능한 감마-메타아크릴로시프로필트리메톡시실란(gamma-methacryloxypropyltrimethoxysilane)이다. 상기 베이스(14)의 외부면을 준비하면서, 먼저 이소프로필 알콜로 세척한다. 그 다음에, 스텐트는 베이스 물질의 외부면에 매우 얇은 층을 적용하기 위하여 실란에 침지된다. 그 다음, 파릴렌의 중합체 코팅층(16)은 실란층에 적용된다. 베이스 물질(14)의 외부면을 준비하는 다른 방법은 플라즈마 에칭과 그리트 브라스팅(grit blasting)이다. 이러한 준비는 이소프로필 알콜로 상기 베이스 물질의 외면을 세척하는 것과, 베이스 물질의 외부면을 플라즈마 에칭하는 것 및, 상기 플라즈마 에칭된 표면에 실란을 적용시키는 것을 포함한다. 그리트 브라스팅에서, 상기 베이스 물질의 외부면은 그리트 브라스트되고, 그 다음 실란이 세척된 그리트 브라스트된 표면에 적용되는 이소프로필 알콜로 세척된다.
도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 장치(10)는 생물작용 물질의 단일층(18)의 포함에 한정되는 것은 아니다. 상기 장치(10)는 예를 들면, 상기 구조체(12)위에 침착된 생물작용 물질의 제 2 층(22)을 포함한다. 상기 제 2 층(22)의 생물작용 물질은 필요한 것은 아니지만, 제 1 생물작용 물질층(18)의 생물작용 물질과는 다른데, 단지 이들은 중간의 다공성층(24)이 없이 상기 장치(10)의 동일한 표면위에 위치되는 것이 아니다. 상기 층(18 및 22)에서의 서로 다른 물질의 사용은 상기 장치(10)가 단일의 치료 작용을 수행하기 하도록 한다.
본 발명의 장치(10)는 생물작용 물질의 층(18 및 22)의 각각 사이에 위치된 중합체의 부가의 다공성 층(24)을 부가로 포함할 수 있다. 상기 생물작용 물질(18)은 구조체(12)의 한 표면위에 있는 것은 반복된다. 다른 표면은 생물작용 물질이 없을 수 있거나, 또는 하나 이상의 서로 다른 생물작용 물질을 포함한다. 상기 부가의 다공성 층(24)은 상기 층(18 및 22)에서의 생물작용 물질이 서로 다른 방출비로 주어질 수 있다. 이와 유사하게, 그 대체로서 상기 장치(10)는 서로 다르며 서로 다른 용해성을 가지고 있는 2개층(18 및 22)에서 생물작용 물질을 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 보다 큰 용해성의 생물작용 물질을 포함하는 층(18)위에 보다 덜 용해성으로 있는 생물작용 물질을 포함하는 층(22)을 위치시키는 것이 양호하고 유리하다. 또한, 상기 생물작용 물질(18)은 도 8 내지 10에서 도시된 바와 같은 스텐트 표면내에서 발생되는 구멍, 웰, 슬롯등에서 포함될 수 있고, 보다 상세히 설명될 것이다.
예를 들면, 상기 장치(10)의 구조체(12)가 혈관 스텐트로 형성될 때에, 적어도 하나의 층(18)은 비교적 용해성인 헤파린을 포함하는 것이 유리하고, 상기 제 2 층(22)은 비교적 덜 용해성인 덱사메타손을 포함하는 것이 유리하다. 그리고, 상기 헤파린은 덱사메타손의 배출을 촉진하고, 헤파린의 없는 덱사메타손의 배출비에 여러번 배출비를 증가시킨다. 또한, 헤라핀의 배출비는 덱사메타손의 배출비의 증가보다 어느 정도 덜 극적으로 하강된다. 특히, 덱사메타손이 상술된 바와 같은 크기의 다공성 파릴렌층(20)아래에 그 자체에 의하여 배치될 때에, 이것의 배출비는 무시되고; 적절한 배출비는 단지 상기 다공성 층(20)의 두께가 10이상의 상수로 감소될 때에만 얻어진다. 이와는 대조적으로, 덱사메타손의 층(22)이 헤파린의 층(18)위에 배치될 때에, 상술한 크기의 다공성 파릴렌층(20)의 아래에서, 상기 덱사메타손은 하루당 1 내지 10 ㎍/㎠의 바람직한 비에서 배출될 수 있다. 또한, 상기 덱사메타손의 증가된 배출비는 모든 헤파린이 상기 층(18)으로 부터 배출된 이후에도 유지된다.
상기 생물작용 물질층(18 및/또는 22)은 다공성 중합체층(20 및/또는 24)의 적용에 관계없이 상기 장치(10)에 적용된다. 환자의 혈관 시스템내로 상기 장치(10)을 도입시키기 전에 상기 층(18 및/또는 22)으로 부터 상기 다공성층(20 및/또는 24)으로의 생물작용 물질의 어떠한 혼합도 의도적인 것이 아니고 단지 우연한 것이다. 이러한 점은 중합체층에서의 생물작용 물질의 단순한 분산보다 생물작용 물질의 배출비에 대하여 보다 더 제어하게 된다.
상기 장치(10)는 생물작용 물질의 2개 이상의 층(18 및 22)이 존재하게 될 때에 부가의 다공성 층(24)을 포함할 필요가 없다. 도 3에 도시된 바와 같이, 상기 층(18 및 22)은 다공성층에 의하여 분리되지 않아야만하지만, 서로에 대하여 직접 놓여질 수 있다. 또한, 상기 실시예에서 보다 큰 용해성을 가지는 생물작용 물질을 포함하는 층(18)위에 보다 덜 용해성이 있는 생물작용 물질을 포함하는 층(22)을 위치시키는 것이 유리하다.
상기 부가의 다공성층(24)이 존재하거나 존재하지 않던지 간에, 상기 층(18 및 22)은 구조체(12)의 전체 표면 영역의 1㎠당 헤라린과 덱사메타손을 각각 0.05 내지 2.0 mg을 포함하는 것이 양호하다. 그래서, 상기 구조체(12)위의 층(18 및 22)에 위치된 생물작용 물질의 전체 양은 0.1 내지 10 mg/㎠의 범위가 양호하다.
덱사메타손 나트륨 포스페이트와 같은 몇몇의 덱사메타손 유도체는 덱사메타손 그 자체보다 더 용해성이 있다. 보다 큰 용해성을 가진 덱사메타손 유도체가 본 발명의 장치(10)에서 생물작용 물질로 사용된다면, 적어도 하나의 다공성층(20)(상기 부가의 다공성층(24))의 두께는 그에 따라서 조정되어야만 한다.
상술한 바와 같은 장치(10)의 특정 구조체는 다양한 방법으로 특정 사용에 채택될 수 있다. 예를 들면, 상기 장치(10)는 동일하거나 또는 서로 다른 생물작용 물질의 층을 부가로 포함할 수 있다. 이러한 부가의 생물작용 물질층은 바람직한바와 같이 부가의 다공성층에 의하여 분리되거나 분리되지 않을 수 있다. 또한, 부가의 다공성 층은 생물작용 물질의 부가의 몇몇 층에서만 분리될 수 있다. 또한, 하나의 생물작용 물질은 장치(10)의 구조체(12)의 한 부분에 위치될 수 있고, 다른 생물작용 물질은 장치(10)의 구조체(12)의 서로 다른 부분위에 위치된다.
또한, 상기 장치(10)는 부가의 코팅층(16)을 전혀 포함할 필요가 없다. 이러한 형상은 도 4에 도시되어 있고, 여기에서 상기 생물작용 물질층(18)은 구조체(12)의 베이스 물질(14)의 상부에 직접 위치된다. 이러한 경우에, 특히 적어도 하나의 다공성층(20)의 침착이전에 베이스 물질(14)의 생물작용 물질의 침착 또는 부착을 증진시키기 위하여 베이스 물질(14)을 표면 처리 또는 표면 작용시키는 것이 매우 유리하다. 이러한 표면 처리와 표면 작용은 또한 생물작용 물질의 배출비를 선택적으로 변경할 수 있다. 이러한 처리는 또한, 존재한다면 상기 베이스 물질(14)위의 부가의 코팅층(16)의 부착 또는 침착을 증진시키기 위하여, 사용될 수 있다. 상기 부가의 코팅층(16) 그 자체 또는, 제 2 또는 부가의 다공성 층(24) 그 자체는 생물작용 물질층(18)의 침착 또는 접착을 증진시키거나 상기 생물작용 물질의 배출비를 부가로 제어하기 위하여 유사하게 처리될 수 있다.
표면처리를 하는 유용한 방법은 다양한 방법을 포함하고 있는데, 이것은 에칭, 드릴링, 커팅 또는 연마와 같은 물리적인 변경 및; 용제 처리, 초벌 코팅의 적용, 계면 활성제의 적용, 플라즈마 처리, 이온 충격 및 공유결합 접합과 같은 화학적인 변경을 포함한다.
상기 생물작용 물질층(18)을 위에 침착하기 전에 부가의 코팅층(16; 예를 들면 파릴렌)을 플라즈마 처리하는 것이 특히 양호하다. 상기 플라즈마 처리는 상기 생물작용 물질의 접착을 향상시키고, 침착될 수 있는 생물작용 물질의 양을 증가시키며, 상기 생물작용 물질이 보다 균일한 층에 침착되도록 한다. 실질적으로, 소수성이며 물이 적게 젖어 있는 수정되지 않은 파릴렌 표면위에 헤파린과 같은 흡습제를 침착하는 것은 어렵다. 그러나, 플라즈마 처리는 헤파린이 쉽게 침착될 수 있도록 허용하는 파리렌 표면을 젖게하도록 한다.
상기 다공성 중합체층(20 및 24)중의 어느 것도 생물작용 물질 또는 물질들의 배출비를 변경하거나 및/또는 상기 층의 표면의 생체조직과 잘 교합하는 것을 향상시키기 위하여 상술된 방법중의 어느 것에 의하여 처리되는 표면일 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 산화물, 포스파티디크로린(phosphatidylcholine) 또는 공유결합 접합의 생물작용 물질 즉, 상기 층(20 및/또는 24)에 헤파린에 부착되는 공유결합되는 코팅의 적용은 보다 혈액이 조화롭게 되도록 한다. 이와 유사하게, 상기 플라즈마 처리 또는 상기 층(20 및/또는 24)에 히드로겔시트 코팅(hydrogel coating)적용은 이들의 표면 에너지를 변경할 수 있고, 양호하게는 20 내지 30 dyne/cm의 범위에서 표면 에너지를 제공함으로써, 이들의 표면을 보다 생체조직에 잘 교합되도록 한다.
도 5에서, 상기 장치(10)의 실시예는 기계적인 접합 또는 커넥터(26)이 상기 다공성 층(20 및 24)중의 어느 하나 및, 상기 다른 다공성 층(20 및 24), 부가의 코팅층(16) 및 베이스 물질(14)사이에 제공된다. 상기 커넥터(26)는 서로에 대하여 그리고 또는 베이스 물질(14)에 상기 층(16,20 및/또는 24)을 신뢰성있게 고착한다. 상기 커넥터(26)는 특히, 상기 생물작용 물질층 또는 층들(18 및/또는 20)이 환자로 부터 완전히 해제된 이후에 상기 장치(10)에 구조적인 일체성을 부여한다.
간략하게 도시하기 위하여, 상기 커넥터(26)는 다수의 베이스 물질(14)의 돌출부가 단일의 다공성층(20)을 베이스 물질(14)에 고착하는 것이 도 5에 도시되어 있다. 상기 커넥터(26)는 생물작용 물질층(18)을 통하여 다공성층(20)으로 부터 베이스 물질(14)까지 교대로 연장될 수 있다. 이러한 경우에, 커넥터(26)에 의하여 몇개의 세그먼트로 분할되는 생물작용 물질의 단일층(18)은 다공성층(20) 및 베이스 물질(14)사이에 위치된다. 또한, 상기 커넥터는 장치 표면의 서로 다른 영역내로 서로 다른 생물작용제를 구획하는 작용을 한다.
상기 커넥터(26)는 다양한 방법으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 커넥터(26)는 구조체(12)로의 성형 또는 초기 제조동안에 상기 베이스 물질(14)을 가진 단일 부분으로 형성될 수 있다. 상기 커넥터(26)는 예를 들면, 기존에 있는 구조체(12)에 부가되는 브릿지, 스트럿(strut), 핀 또는 스터드(stud)와 같은 별개의 요소로 형성될 수 있다. 상기 커넥터(26)는 또한 베이스 물질(14)위에 빌트-업 랜드(built-up land), 숄더, 플래토우(plateau), 포드(pod) 또는 팬으로 형성될 수 있다. 또한, 바람직한 위치의 다수의 커넥터(26)사이의 베이스 물질(14)의 부분은 에칭, 기계적인 마모 등에 의하여 제거될 수 있고, 상기 생물작용 물질층(18)은 이들사이에 침착된다. 상기 커넥터(26)는 또한, 상기 생물작용 물질층(18)에 이미 적용되는 부분을 문지러거나 또는 에칭하고, 그리고 다공성층(20)이 상기 베이스 물질(14)의 벗겨진 부분에 직접 증착 또는 플라즈마 침착에 의하여 침착함으로써 상기 베이스 물질(14)을 향하여 하향으로 연장될 수 있도록 형성될 수 있다. 상기 다공성 층(20)에 직접적인 연결을 위하여 베이스 물질(14)의 노출된 부분에 대한 다른 방법은 본 기술분야의 당업자에게 명백한 것이다.
도 6a, 6b 및 7에 도시된 바와 같은 다른 양호한 실시예에서, 상기 생물작용 물질(18)은 도 6a에서 구조체(12)를 구성하는 베이스 물질(14)의 하나의 표면위에 위치된다. 도 7은 코일링되기 전에 평탄하거나 평면상태로 있는 스텐트(10)를 도시하고, 최외부 표면에 적용되는 다공성층(20)을 도시한다. 도 6a 및 도 6b는 도 7의 6-6선을 따라 취한 단면도이다. 상기 도 6a에서 베이스 물질(14)의 하나의 표면위에 위치된 생물작용 물질(18)은 다수의 서로 다른 치료 및/또는 진단제가 될 수 있다. 예를 들면, 상기 장치(10)는 종양에 직접적으로, 타모시펜 시트레이트 (tamoxifen citrate)또는 탁솔과 같은 화학요법치료제를 운반하기 위하여 종양근처에서 환자의 몸체에 위치되는 스텐트가 될 수 있다. 다공성층(20)은 생물작용 물질(18)의 보다 제어된 배출은 물론 보다 평탄한 표면을 제공하기 위하여 상기 생물작용 물질(18)위에 위치된다. 도 6a에 부가로 도시된 바와 같이, 상기 장치의 대향된 표면은 예를 들면, 특히 상기 표면이 대향되는 다공성층(20)에 공유결합 접합되는 헤파린(18')과, 항혈전성 효과와 혈액의 순응을 제공하기 위하여 혈관의 관강을 구비할 수 있다. 본원에서 설명되는 바와 같이, 서로다르지만 제 3의 생물작용 물질은 제 1의 생물작용 물질(18)로 부터의 베이스 물질(14)의 대향된 표면과, 상기 공유결합 접합되는 헤파린 또는 어떠한 다른 생물작용 물질이 다른 공유결합 접합된 생물작용 물질 을 포함하고 다공성층(20)에 의하여 분리될 때에 동일한 측의 베이스 물질(14)에 위치될 수 있다.
도 6a에 도시된 실시예의 다양한 변경예는 도 6b에 도시되어 있고, 2개의 생물작용 물질(18 및 18')은 구조체(12)의 베이스 물질(14)의 동일한 표면위에 위치된다. 다공성층(20)은 베이스 물질(14)의 생물작용 물질이 없는 표면은 물론 생물작용 물질(18 및 18')위에 침착될 수 있다. 이러한 실시예는 상기 장치(10)의 특별한 표면이 노출되는 조직에 2개의 약제 즉, 항염증성제 및 항바이러스제를 운반하기 위하여 바람직할 수 있는 상태를 도시한다. 또한, 상기 생물작용 물질이 없는 장치의 대향된 표면은 하나 이상의 생물작용 물질 또는 치료제 즉, 항염증성제를 위치시키기 위하여 이용가능한 것이 된다.
이전에 설명한 바와 같이, 다중층의 생물작용 물질 및 다공성 층은 제한된 요소들이 상기 장치의 전체 두께, 다중층의 접착 등이 되는 상기 장치(10)에 적용될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명의 장치는 생물작용 물질을 포함하기 위한 장치내의 개구를 포함한다. 상기 실시예는 도 8,9,10a,10b,10c,10d에 도시되어 있다. 도 8은 아암이 생물작용 물질이 포함되는 구멍(28)을 포함하는 도 7의 스텐트의 아암을 도시한다. 도 9는 도 8의 9-9선을 따라 취한 아암 섹션을 도시한다. 생물작용 물질(18)은 베이스 물질(14)이 코팅(16)을 포함하고, 다공성 층(20)이 이곳을 통하여 분산하기 위하여 생물작용 물질(18)용의 최외부 층을 형성하는 구멍(28)내에 포함된다. 또다른 실시예에서, 웰(well)(28')은 생물작용 물질(18)이 포함될 수 있는 장치의 베이스 물질(14)내로 절단, 에칭 또는 스탬프(stamp)될 수 있다. 이러한 실시예는 도 8의 10-10선을 따라 취한 단면도인 도 10a,10b,10c 및 10d에 도시되어 있다. 상기 웰(28')은 의료장치의 베이스 물질(14)의 표면에 있는 슬롯(slot) 또는 홈형태로 될 수 있다. 본 발명의 이러한 특징은 배출되는 비는 물론 배출될 생물작용 물질(18)의 전체양을 보다 양호하게 제어하는 장점을 제공한다. 예를 들면, 도 10d에 도시된 바와 같은 V자형 웰(18)은 보다 작은 양의 생물작용 물질(18)을 포함하고, 보다 균일하고 선형인 배출비를 가지는 도 10b에 도시된 바와 같은 사각형 웰(28')과 비교되는 기하학적인 비에서 상기 물질을 배출한다.
상술한 바와 같이, 상기 구멍, 웰, 슬롯, 홈 등은 다양한 기술에 의하여 상기 장치(10)의 표면에 형성될 수 있다. 예를 들면, 이러한 기술은 드릴링 또는 레이저를 사용하는 절단, 전자-빔 가공등을 포함하거나, 또는 포토레지스트 방법을 사용하고 바람직한 개구로 에칭한다.
상기 장치(10)의 표면위에 코팅될 수 있는 상술된 모든 생물작용 물질은 본 발명의 특징의 개구내에 포함되도록 사용될 수 있다. 이와 유사하게, 생물작용 물질의 층과 다공성층의 층이 적용될 수 있고, 본 발명의 다른 특징에 대하여 이미 설명된 바와 같이 상기 장치의 외부면위에 형성될 수 있으며, 즉 헤파린은 도 9에 도시된 장치의 하나의 표면에 공유결합 접합될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 장치(10)를 제조하는 방법이 이해될 것이다. 가장 간단한 형태에서, 상기 방법은 양호하게는 증착 또는 플라즈마 침착에 의하여 구조체(12)의 하나의 표면위에 적어도 하나의 생물작용 물질층(18)을 적어도 하나의 다공성 층(20)을 침착시키는 것에 뒤따라서 상기 구조체(12)위에 생물작용 물질(20)의 적어도 하나의 층(18)을 침착시키는 단계를 포함한다. 상기 적어도 하나의 다공성층(20)은 생물조직과 잘 교합되는 중합체로 구성되고, 생물작용 물질의 제어된 배출을 제공하기 위하여 적절한 두께가 될 수 있다. 양호하게는, 적어도 하나의 부가된 코팅층(16)은 먼저 구조체(12)의 베이스 물질(12)의 베이스 물질(14)위에 직접 증착에 의하여 위치된다. 이러한 침착은 디-p-자일렌(xylylene) 또는 그 유도체을 준비하거나 얻음으로써 실행되고, 단량체의 유도체 또는 단량체의 p-자일렌을 생산하기 위하여 상기 디-p-자일렌 또는 그 유도체를 승화시키거나 크랙시키며, 상기 단량체를 베이스 물질(14)위에 동시에 응축되고 중합될 수 있도록 한다. 이러한 침착 단계는 진공하에서 실행되고, 상기 베이스 물질(14)는 침착 단계동안에 실온에서 또는 그 근처에서 유지된다. 이러한 침착은 중합체용 촉매 또는 어떠한 용제가 없고, 그리고 중합화를 위한 다른 실행이 없이 실행된다. 상기 침착단계를 실행하기 위한 하나의 양호한 유도체는 디클로로(dichloro)-디-p-자일렌이다. 상기 파릴렌 또는 파릴렌 유도체는 거의 비다공성이며 그러나 적용될 적어도 하나의 다공성층(20)보다 더 작은 다공성인 경우에서 코팅층(16)을 발생하기 위하여 상술된 두께에서 양호하게 적용된다. 상기 코팅층(16)의 조성에 요구된다면, 그 다음 상기 층(16)은 예를 들면 상술된 플라즈마 처리에 의하여 적절한 방법으로 제안되는 표면이다.
상기 바람직한 생물작용 물질 또는 물질들의 적어도 하나의 층(18)은 구조체(12)의 한 표면에 적용되고, 특히 부가의 코팅층(16)에 적용된다. 이러한 적용 단계는 생물작용 물질의 유체 혼합물을 침지, 롤링(rolling), 브러싱 또는 스프레이하거나, 또는 생물작용 물질의 건조된 분말 또는 유체 혼합물의 정전기적 침착에 의하여, 또는 어떠한 다른 적합한 방법과 같은 다양한 종래의 방법중의 어느 하나로 실행될 수 있다. 서로 다른 생물작용제는 상기 장치의 표면 또는 서로 다른 섹션에 적용될 수 있다.
생물학적 물질 또는 물질들의 혼합물과 휘발성 유체를 상기 구조체에 적용한다음, 예를 들면 증발하도록 하는 적절한 방법으로 상기 유체를 제거한다. 헤파린 및/또는 덱사메타손 또는 이것의 유도체는 생물작용 물질로 작용되고, 상기 유체는 에틸 알콜이 양호하다. 상기 생물작용 물질은 상술된 양으로 적용되는 것이 양호하다.
상기 구조체(12)위에 생물작용층(18)을 침착하는 다른 방법이 동일하게 사용가능하다. 그러나, 적용되는 방법에 관계없이, 중요한 것은 상기 다공성 층(20)이 침착될 때까지 상기 생물작용 물질이 물리적으로 그 장소에 유지되는 것만이 필요한 것이다. 이러한 점은 캐리어, 계면 활성제, 화학적인 결합의 사용을 피할 수 있고, 다른 상기와 같은 방법은 다른 장치에 생물작용제를 유지하기 위하여 자주 사용된다. 이러한 방법에 사용되는 첨가제는 독성 또는, 첨가제가 될수 있거나, 방법이 독성 그 자체일지라도 변경되거나 또는 상기 생물작용제를 보다 덜 효과적으로 할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 바람직하다면 상기 다른 방법들이 본 발명의 생물작용 물질층(18)을 침착하기 위하여 사용될 수 있다.
물론, 상기 생물작용 물질은 평탄한 막으로서 또는 입자층으로서 상기 구조체(12)의 한 표면위에 침착될 수 있다. 또한 다중의 그러나 서로 다른 생물작용 물질이 서로 다른 표면의 장치가 서로 다른 생물작용제를 포함할 수 있는 방법으로 침착될 수 있다. 후자의 경우에, 상기 입자 크기는 최상부의 다공성 코팅(20)의 평탄도, 상기 장치(10)의 형상, 상기 생물작용 물질층(18)이 침착되는 표면적, 생물작용 물질의 배출비, 상기 생물작용 물질층(18)에서의 불규칙성 또는 범프(bump)의 형성, 생물작용 물질층(18)의 균일성 및 접착강도와 같은 상기 장치(10)의 특성 또는 성질과, 다른 성질 및 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 미세화된 생물작용 물질 즉, 통상적으로 10㎛의 직경보다 더 작은 작은 입자 크기로 처리되는 물질을 사용하는 것이 유용하다. 그러나, 또한 상기 생물작용 물질은 미세로 캡슐화되는 입자(microencapsulated particle)로 침착되어, 리포솜(liposome)으로 분사되며, 소형의 캐리어 입자등으로 흡착되거나 그것으로 흡수될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서, 상기 생물작용 물질은 특정의 기하학적 패턴에서 구조체(12)의 한 표면위에 위치될 수 있다. 예를 들면, 스텐트의 팁 또는 아암은 생물작용 물질이 없을 수 있거나, 또는 상기 생물작용 물질은 평행선으로 적용될 수 있거나, 특히 2개 이상의 생물작용 물질이 동일한 표면에 적용된다.
어떠한 경우에서도, 일단 상기 생물작용 물질층(18)이 위치에 있게 된다면, 적어도 하나의 다공성층(20)은 적어도 하나의 부가의 코팅(16)의 적용에서와 같이 동일한 방법으로 적어도 하나의 생물작용 물질층(18)위에 적용된다. 그러나, 파릴렌 또는 파릴렌의 유도체와 같은 중합체는 적어도 하나의 다공성층(20)을 생산하기 위하여 상술된 보다 얇은 두께에서 적용된다.
제 2의 생물작용 물질층(22)또는 부가의 다공성층(24)와 같은 다른 층은 적절한 순서와 상술된 바와 같은 동일한 방법으로 적용된다. 상기 방법의 단계는 생물작용 물질, 구조체 및, 상술된 베이스 물질중의 어느 하나로 실행되는 것이 양호하다.
물론, 폴리이미드는 파릴렌 및 이것의 유도체를 위하여 상술된 것과 유사한 방법의 증착으로 부가의 코팅층(20,24 및/또는 16) 및 모든 다공성 또는 어느한 것으로서 침착될 수 있다. 폴리(에틸렌 산화물), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 산화물), 실리콘과 같은 중합체, 또는 다른 목적물위의 메탄, 테트라플루오로에틸렌 또는 테트라메틸-디실록산을 플라즈마 침착하는 기술은 공지되어 있고, 이들 기술은 본 발명의 실행에 유용하다.
상기 생물작용 물질의 배출을 제어하기 위한 다른 기술은, 다공성층(20)의 침착이전에 하나 이상의 생물작용 물질을 포함하는 상기 장치(10)의 표면위에 단일로 분산되는 중합체 입자 즉, 포로겐(porogen)으로 언급되는 것을 침착하는 것을 포함한다. 상기 다공성 층(20)이 침착되어 경화된 이후에, 상기 포로겐은 적절한 용제로 용해되고, 아래에 놓인 생물작용 물질의 통과를 용이하게 위하여 외부 코팅에 캐비티 또는 구멍을 남기는 적절한 용제로 용해될 수 있다.
인간 환자 또는 수의학적으로 병이난 동물을 의료적으로 치료하는 본 발명의 상기 장치(10)의 사용 방법은 물론 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명의 방법은 이식가능한 혈관 장치(10)을 환자내로 삽입하는 단계를 포함하는 이전의 방법에 대한 향상이며, 상기 장치(10)는 환자의 혈관 시스템내로 도입하도록 채택된 구조체(12)을 포함하고, 상기 구조체(112)는 베이스 물질(14)로 구성된다. 본 발명에 따른 방법은 적어도 하나의 생물작용 물질층(18)위에 적어도 하나의 다공성층(20)을 침착함으로써 뒤따르게 되는 상기 구조체(12)의 하나의 표면위에 생물작용 물질의 적어도 하나의 층(18)을 침착하는 이전의 단계를 포함하고, 상기 다공성층(20)은 중합체로 구성되고, 상기 장치(10)가 환자의 혈관 시스템에 위치될 때에 생물작용 물질의 제어된 배출을 적절하게 제공하기 위한 적절한 두께를 가진다.
본 발명은 상술된 상기 장치(10)을 제조하는 방법에 따라서, 상술한 상기 장치(10)의 다양한 실시예로 2개의 침착 단계를 실행할 수 있다. 특히, 상기 적어도 하나의 다공성층(20)을 침착하는 단계는 단량체 증기(monomer vapor), 양호하게는 어떠한 용제 또는 촉매가 없는 파릴렌 또는 파릴렌 유도체의 증기로 부터 적어도 하나의 층(20)을 중합체화하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 구조체(12)와 적어도 하나의 생물작용 물질층(18)사이의 적어도 하나의 부가의 코팅층(16)을 침착시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 처리 방법은 환자의 혈관 시스템내로 상기 장치(10)를 삽입함으로써 될 수 있다. 상기 적어도 하나의 다공성층(20) 및 부가의 다공성층(24)은 제어된 방법에서 생물작용 물질 또는 물질들을 환자내로 자동적으로 배출시킨다.
상기 의료치료 방법의 상세한 것은 본 발명의 장치(10)을 제조하는 방법에 관한 것으로 설명된 것과 유사하고, 간결함을 위하여, 이들은 본원에서 반복하지 않는다.
상술한 견지에서 볼 때에, 본 발명은 상기 장치에 포함되는 하나 이상의 생물학적 물질의 배출에 정밀한 제어를 성취하는 이식가능한 의료 장치를 제공하는 것이 분명하다. 또한, 폴리이미드, 파릴렌, 파릴렌 유도체 또는 다른 중합체층(16,20 및/또는 24)은 다른 중합체층용으로 요구되는 두께와 비교하여 매우 얇게될 수 있다. 그럼으로써, 상기 구조체(12)이 전체 코팅의 주요부 또는 벌크(bulk)는 생물작용 물질로 구성된다. 이러한 점은 종래의 장치에 의하여 제공되는 양보다 더 크게 상기 환자에게 생물작용 물질의 매우 큰양을 공급하도록 한다. 이러한 생물작용 물질의 양은 의료적인 방법의 수행이후 또는 그 동안에 환자내에 매우 넓은 다양한 위치로 공급될 수 있지만, 특히 PTA에 의하여 개방되는 영역으로 항혈전제 또는 다른 약제의 공급에 의하여 혈관의 급성 폐색 및/또는 혈전증을 방지하기 위하여 특히 유용하다. 본 발명은 짧은 기간과 긴 기간동안에 걸쳐서 주위깊게 제어되는 생물작용 물질의 배출비를 허용한다. 가장 중요한 것은, 다른 중합체 코팅 기술에 의하여 발생될 수 있는 어떠한 생물작용 물질의 저하도 방지된다.
본 발명의 설명된 실시예의 다양한 요소의 구성 또는 합성의 다른 상세한 것은 설명된 바와 같이 수행하기 위하여 상기 요소가 필요한 강성 또는 가요성을 포함하는한, 본 발명의 장점의 성취에 결정적인 것이 아니다. 이들의 구성과 다른 상세한 것의 선택은 본 발명의 설명에서 당업자중의 하나의 능력내에서 잘 이해될 것이다.

Claims (17)

  1. 이식가능한 의료장치에 있어서,
    환자에게 도입하도록 채택되어 있고, 적어도 하나의 표면을 가지며 베이스 물질(14)로 구성되어 있는 구조체(12)와;
    상기 구조체(12)의 하나의 표면위에 설치된 적어도 하나의 코팅층(16) 및;
    적어도 하나의 코팅층(16)의 적어도 한 부분위에 배치되는 생물작용 물질의 적어도 한 층(18)을 포함하고,
    생물작용 물질의 적어도 하나의 층(18)은 상기 장치의 외부층 또는 최외부층을 형성하며, 환자내로 생물작용 물질의 배출은 상기 적어도 하나의 코팅층(16)에 의하여 제어되는 이식가능한 의료장치.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅층(16)은 비다공성 물질 또는 파릴렌 유도체를 포함하는 이식가능한 의료장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅층(16)은 50,000 내지 500,000 옹그스트롬의 두께 범위인 이식가능한 의료장치.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 비다공성 물질은 대략 230,000 옹그스트롬의 양호한 두께를 가지는 흡착성 물질 및 흡수성 물질중의 적어도 하나인 이식가능한 의료장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 생물작용 물질층은 항혈소판 GP Ⅱb/Ⅲa 항체를 포함하는 이식가능한 의료장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 생물작용 물질층은 양호하게는 항혈소판 GP Ⅱb/Ⅲa 항체와 같은 키메라의 단클론성 항체(chimeric monoclonal antibody)를 포함하는 이식가능한 의료장치.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 생물작용 물질은 헤파린, 공유 헤파린중의 적어도 하나, 다른 트롬빈 억제제, 히루딘, 히룰로그, 아르가트로반, D-페닐알라닐-L-폴리-아르기닐 클로로메틸 케톤, 또는 다른 항혈전성 작용제, 또는 이들의 혼합물; 유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 또는 다른 혈전융해제, 또는 이들의 혼합물; 피브린노리틱 제; 혈관경련 억제제; 칼슘 채널 차단제, 나트레이트, 질산 산화물, 질산 산화물 촉진제, 또는 다른 혈관 확장제; 항미생물제 또는 항생제; 아스피린, 티클로피딘, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 억제제 또는 다른 표면 당단백질 수용제 억제제, 또는 다른 혈소판 억제제; 콜치킨 또는 다른 세포 분열 억제제; 또는 다른 미세관 억제제, 디메틸 설폴사이드(DMSO), 레이노이드 또는 다른 항분비제 ; 사이토칼라신 또는 다른 액틴 억제제; 또는 리모델링 억제제; 데옥시리보핵산, 안티센스 뉴클레오타이드 또는 다른 분자 발생 조절제; 메토트렉세이트 또는 다른 대사 억제제 또는 증식 억제제; 타목시펜 시트레이트, 탁솔 또는 이의 유도체, 또는 다른 항암 치료요법제; 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트 또는 다른 덱사메타손 유도체, 또는 다른 소염 스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증성제; 사이클로스포린 또는 다른 면역억제제; 트라피달(PDGF 효능제), 안지오펩틴(성장 호르몬 길항제), 안기오게닌, 성장 인자 또는 항성장 항체 , 또는 다른 성장 인자 길항제; 도파민, 브로모크립핀, 메실레이트, 페르골리드 메실레이트 또는 다른 도파민 효능제, 60Co, 192Ir, 32P, 111In, 90Y, 99mTc 또는 다른 방사치료제; 요오드 함유 화합물, 바륨-함유 화합물, 금, 탄탈륨, 백금, 텅스텐 또는 다른 방사선 불투과성 제제로서 작용하는 중금속; 펩타이드, 단백질, 효소, 세포의 매트릭스 성분, 세포 성분 또는 다른 생물학 제제, 캅토프릴, 에날라프릴 또는 다른 안지오텐신 전환 효소(ACE)억제제, 아스코르브산, 알파 토코페롤, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 데페록사민, 21-아미노스테로이드(라사로이드) 또는 다른 유리 라디칼 살균제, 철 킬레이트제 또는 산화방지제; 14C-, 3H-,131I-,32P- 또는 36S-방사표시된 형태 또는 상술된 어떠한 것의 다른 방사표시된 형태; 에스트로젠 또는 다른 성 호르몬; AZT 또는 다른 항폴리머라제; 아사이클로비즈, 팜시클로비르, 리만타딘 하이드로클로라이드, 강시클로비르 나트륨, 또는 다른 항바이러스제; 5-아미노제불린산, 메타-테트라하이드록시페닐클로린, 헥사데카플루오르 아연 프탈로시아닌, 테트랄메틸 헤마토포피린, 로다민 123 또는 다른 광역학적 치료제; 슈도모나스 아에루기노사 외독소 A에 대한 IgG2 카파 항체 및 상피 암 세포와 반응성인 IgG2 카파항체, 사포린 또는 기타 항체 표적화된 치료제와 접합된 A431 도파민 베타 하이드록실라제 또는 기타 항체 표적화된 치료제; 유전자 치료제; 에날라프릴 및 다른 프로드럭; 또는 이들의 혼합물 중의 적어도 하나를 포함하는 이식가능한 의료장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 코팅층(16)이 접착 촉진층(30)의 적어도 한 부분위에 위치되는 구조체(12)의 한 표면위에 위치되는 적어도 하나의 접착 촉진층(30)을 부가로 포함하는 이식가능한 의료장치.
  11. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항, 제 9 항 및 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질(20)과 생물작용 물질에 대한 교대층(alternating layer)은 상기 생물작용 층(18)의 최외부층에 적용되고, 상기 최외부층은 생물작용층인 이식가능한 의료장치.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 생물작용 물질층은 번식저지성 제 (antiproliferative agent)를 포함하는 이식가능한 의료장치.
  13. 제 1 항에 있어서, 접착 촉진층(30)을 부가로 포함하고, 상기 접착 촉진층(30)은 상기 구조체(12)에 적용되는 이식가능한 의료장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 접착 촉진층(3))은 실란을 포함하는 이식가능한 의료장치.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 접착 촉진층(123)에 적용되는 적어도 하나의 코팅층(16)을 부가로 포함하고, 상기 적어도 하나의 코팅층(16)은 파릴렌 또는 파릴렌 유도체를 포함하며, 상기 생물작용 물질층은 항혈소판 GP Ⅱb/Ⅲa 항체를 포함하는 이식가능한 의료장치.
  16. 제 3 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅층(16)은 100,000 내지 500,000 옹그스트롬의 두께범위인 이식가능한 의료장치.
  17. 제 3 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅층(16)은 약 200,000 옹그스트롬의 두께범위인 이식가능한 의료장치.
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