BRPI0712532A2 - formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas de fenilefrina para absorÇço colânica - Google Patents

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BRPI0712532A2
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pharmaceutically acceptable
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BRPI0712532-1A
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John O'mullane
Robert T Nowak
Joseph P Reo
David Monteith
Glenn E Fritz
Jiansheng Wan
Mohammed A Kabir
Malaz A Abutarif
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Schering Plough Healthcare Prod Inc
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Abstract

FORMULAÇÕES E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE FENILEFRINA PARA ABSORÇçO COLâNICA. A presente invenção refere-se a composição farmacêutica compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e uma camada desgastável que é para administração oral, em que a composição libera fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta por meio da absorção no cólon. A composição farmacêutica compreende um núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e uma camada desgastável que está em uma camada desgastável dependente do tempo, dependente do pH, ou dependente da enzima específica do cólon que degrada-se para expor o núcleo para liberar fenilefrina no cólon. Em uma modalidade preferida, a camada desgastável embala o núcleo. A composição opcionalmente também compreende fenilefrina na camada desgastável ou outra(s) camada(s) adicional(is). A composição farmacêutica pode também compreender um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais selecionados de um ou mais do grupo consistindo em anti-histaminas, analgésicos, antipiréticos, e agentes antiinflamatórios não-esteroidais. A invenção também descreve métodos de administrar fenilefrina através do cólon, desse modo aumentando a quantidade biodisponível de fenilefrina não-conjugada terapeuticamente ativa com relação à fenilefrina total no plasma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE FENILEFRINA PARA ABSORÇÃO COLÔNICA".
Antecedente da Invenção Fenilefrina e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são re-
conhecidos por aqueles versados na técnica como descongestionantes na- sais eficazes e seguros para seres humanos quando administrados em in- tervalos freqüentes. Formulações comercialmente disponíveis incluem geléia nasal, gotas nasais, e spray nasal (isto é, Gotas Nasais Alconefrin® ou Ge- léia Nasal Neo-Synefrine®) bem como comprimidos orais de liberação imedi- ata ou cápsulas de gelatina (isto é, Sudafed PE® ou DayQuil® LiquiCaps). Devido a uma meia-vida curta das espécies de fenilefrina ativas em plasma in vivo, fenilefrina e sais farmaceuticamente aceitáveis destes como atual- mente formulados são geralmente administrados a cada quatro horas para o alívio da congestão nasal.
Portanto, há uma necessidade não atendida quanto a liberação menos freqüente de fenilefrina para conveniência do paciente e quanto a disponibilidade prolongada de fenilefrina terapeuticamente ativa dentro de um indivíduo em necessidade de tal administração. Administração menos freqüente resulta na complacência do pa-
ciente melhorada com regimes de dosagem apropriados. Além disso, níveis de plasma terapêutico constantes de componentes ativos podem ser mais eficazes e até mesmo eficazes comparados às flutuações vistas quando do- ses múltiplas de uma formulação de liberação imediata convencional são determinadas, fornecendo níveis eficazes prolongados e diminuindo a gravi- dade e freqüência de efeitos colaterais de níveis de plasma de pico elevado. Desse modo, formulações de fenilefrina que podem ser administrados me- nos freqüentemente, por exemplo, uma vez a cada 8, 12, 16, 20, ou 24 ho- ras, são necessárias. Sumário da Invenção
A presente invenção fornece composições e métodos para libe- ração eficiente de fenilefrina para fornecer biodisponibilidade prolongada e melhorada que fornece fenilefrina eficaz além da conveniência melhorada. A invenção é baseada em parte na observação pelos inventores que fenilefrina é eficientemente absorvida do cólon e sua avaliação que formulações que permitem absorção do cólon fornecerão uma proporção maior de fenilefrina que permanece em uma forma não conjugada terapeuticamente ativa, em comparação às formulações que permitem absorção das áreas superiores do trato gastrointestinal (Gl). A administração de uma formulação que forne- ce absorção do cólon tem a vantagem adicional de manter as concentrações de plasma de fenilefrina ativo com uma única administração de bolo do fár- maco.
Em um aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas adequadas para administração oral que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que fenilefrina é tornada disponível para absorção do cólon. Em uma modalidade, a composição é uma formula- ção sólida que compreende: um núcleo que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma camada erosível que encap- sula o núcleo, em que a composição e a espessura da camada erosível são tal que o núcleo é exposto quando a composição entra no cólon, ou em torno do tempo que a composição alcança o cólon. Em certas modalidades, a camada erosível compreende uma
matriz de polímero. Em outras modalidades, a camada erosível é um reves- timento. Em um aspecto, a camada erosível é uma matriz de polímero de certa composição e espessura de forma que a camada desgasta em uma certa quantidade de tempo. Em outro aspecto, a camada erosível é uma ma- triz de polímero ou um revestimento de certa composição que desgasta ao encontrar um certo ambiente. Em certas modalidades, a camada erosível desgasta em um certo pH. Em outras modalidades, a camada erosível com- preende substratos específico de cólon e desgasta no cólon. Em certas mo- dalidades, o substrato específico de cólon desgasta na presença de enzimas específicas de cólon e não enquanto no trânsito pelo trato digestivo superior incluindo o estômago e/ou o intestino delgado.
Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuti- cas adequadas para administração oral que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que fenilefrina é tornada disponí- vel para absorção de todas as partes do trato Gl incluindo o duodeno, jejuno, íleo e cólon. Certas modalidades da invenção são composições farmacêuti- cas formuladas como uma única forma de dosagem para liberar fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável a um indivíduo em necessidade des- te, para fornecer uma concentração de pico de fenilefrina não metabolizada no plasma (do referido indivíduo) em cerca de entre 0,1 a 16 horas depois da ingestão da composição e em que a fenilefrina não metabolizada é mantida em um nível maior do que 0,1 ng/mL em cerca de 6, 8, 12, e/ou 24 horas depois da ingestão da composição.
Em certas modalidades, a(s) camada(s) erosível(éis) e/ou ou- tro(s) componente(s) da composição diferente do núcleo compreende(m) fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Por exemplo, além do núcleo que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, fenilefrina é da mesma forma espalhada em uma camada erosível que compreende uma matriz de polímero. A matriz de polímero compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste formulado para libe- ração imediata.
Em certas modalidades, a composição também compreende um
revestimento entérico e/ou um revestimento de topo em que o revestimento de topo funciona para aumentar o aparecimento ou saborosidade da formu- lação.
Em uma modalidade, a composição é uma formulação em cáp- sula em que fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é en- caixado em uma cápsula que descarrega seus conteúdos quando a compo- sição entra no cólon, ou em torno do tempo que a composição alcança o cólon. Em uma modalidade, a composição é uma formulação em cápsula em que a fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é encaixado em uma cápsula que descarrega uma porção de seus conteúdos quando a composição entra no cólon.
Em uma modalidade, a formulação em cápsula também com- preende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para libera- ção imediata e/ou um ou mais agente(s) terapêutico(s) em uma modalidade para liberação imediata ou prolongada.
Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica da in- venção é uma cobertura com um mecanismo de liberação. Tal estrutura é uma cobertura insolúvel que aloja uma fenilefrina ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste e um tampão. O tampão é removido depois de um tempo de atraso predeterminado devido à dilatação, erosão, ou dissolução.
Todavia em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção é formulada como um pó para constituição, um gel oral, um eli- xir, grânulos dispersíveis, um xarope, uma suspensão, ou similares. Em uma modalidade, onde a composição farmacêutica da invenção é formulada co- mo um pó para constituição, uma suspensão de tal pó pode ser misturada imediatamente antes do uso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção é
formulada tal que é adequada para uso pediátrico.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica também com- preende um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Tal agente ou agentes podem ser formulados para liberação imediata na ingestão, para liberação prolongada, para liberação no cólon concomitantemente com feni- lefrina, ou qualquer combinação destes. O agente terapêutico adicional pode ser um descongestionante, um antipirético, um antiinflamatório, supressor de tosse, expectorante, analgésico, ou qualquer outro agente terapêutico ou combinações de tais agentes úteis para aliviar os sintomas de um resfriado, alergias sazonais e outras, febre do feno, ou problemas do seio qualquer, qualquer dos quais podem causar um aumento na descarga nasal.
Outro aspecto da invenção é um método de tratar os sintomas de resfriado, gripe, alergias, ou rinite não alérgica em um indivíduo em ne- cessidade deste que compreende administrar uma composição da invenção. Em certas modalidades, a composição é administrada cada 8, 12, 16, 20, ou 24 horas. Em uma modalidade preferida, a composição é administrada a cada 12 horas. Outro aspecto da invenção são métodos de administrar fenilefri- na compreendendo liberar fenilefrina ao cólon de um indivíduo. Composi- ções exemplares úteis para este método são descritas acima. Em certas modalidades, tal método é um método em que a concentração máxima de fenilefrina não conjugada no plasma do indivíduo é alcançada entre cerca de e cerca de 24 horas depois da administração, e mais preferivelmente, en- tre cerca de 6 e cerca de 12 horas depois da administração.
Certas modalidades da invenção são métodos de manter a bio- disponibilidade prolongada de fenilefrina em um indivíduo, compreendendo administrar oralmente ao indivíduo uma composição que compreende fenile- frina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que pelo menos uma porção de fenilefrina é absorvida no cólon, e em que a concentração de feni- lefrina não conjugada no plasma do indivíduo é pelo menos 0,1, 0,5, 1,0, ou 2,5 ng/mL em 6 horas depois da administração da composição. Em modali- dades particulares, a concentração de fenilefrina não conjugada no plasma do indivíduo é pelo menos 0,1, 0,5, 1,0, ou 2,5 ng/mL em 12 horas adminis- tração da composição. Em modalidades particulares, a concentração de feni- lefrina não conjugada no plasma do indivíduo é pelo menos 0,1, 0,5, 1,0, ou 2,5 ng/mL em 24 horas de administração da composição.
Certas outras modalidades da invenção são métodos de admi- nistrar fenilefrina a um indivíduo, compreendendo administrar oralmente uma composição que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, a referida composição liberando fenilefrina ao cólon onde fenile- frina é liberada no cólon e absorvida no cólon, desse modo alcançando uma AUCo-24 relativa, (determinada como a porcentagem do valor de AUCo-24 de fenilefrina não conjugada relativo ao valor de AUCo-24 para a fenilefrina (isto é, não conjugada + conjugada) total no plasma do indivíduo (veja parágrafo [0049] para métodos exemplares de ensaio)) de pelo menos 1, 2, ou 6%. Em uma modalidade, a porcentagem do valor de AUC0-24 de fenilefrina não con- jugada relativo ao valor de AUCo-24 para a fenilefrina total no plasma do indi- víduo é pelo menos cerca de 1 a cerca de 14%. Em uma modalidade, a por- centagem do valor de AUCo-24 de fenilefrina não conjugada relativo ao valor de AUCo-24 para a fenilefrina total no plasma do indivíduo é pelo menos cer- ca de 2 a cerca de 10%.
Em ainda outra modalidade, a composição compreende um comprimido de bicamada com uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada.
Como seria entendido por alguém versado na técnica depois de ler relatório descritivo presente, a camada erosível das composições farma- cêuticas da presente invenção fornece uma liberação controlada ou prolon- gada de fenilefrina que fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz pa- ra um indivíduo durante 8, 12, ou 24 horas. Em modalidades preferidas, as composições farmacêuticas presentes também compreendem uma quanti- dade adicional de fenilefrina em um componente de liberação imediata que proporciona uma quantidade de fenilefrina na administração a um indivíduo.
Em certas modalidades, é preferível ter igualmente uma Iibera- ção imediata de fenilefrina que fornece um estouro inicial seguido por libera- ção prolongada de fenilefrina no cólon durante um período de 6, 8, 12, 16, ou 24 horas. Igualmente, em certas modalidades, é preferível ter uma libera- ção imediata de fenilefrina que fornece um estouro inicial seguido por libera- ção prolongada de fenilefrina no trato Gl superior (isto é, o jejuno e o íleo) bem como no cólon durante um período de 6, 8, 12, 16, ou 24 horas.
Outros aspectos da invenção fornecem métodos de administrar fenilefrina a um indivíduo, em que a modificação pré-sistêmica de fenilefrina é minimizada. Quaisquer dos métodos descritos aqui podem ser praticados utilizando uma composição farmacêutica da invenção. A presente invenção pode ser entendida mais completamente
por referência às Figuras, Descrição Detalhada e Exemplos que seguem. Breve Descrição das Figuras
Figura 1A é um esquemático de uma formulação de erosão con- trolada de duração exemplar. Figura 1B é um esquemático de um núcleo de pélete.
Figura 2 é um esquemático de uma formulação de erosão con- trolada de pH exemplar. Figura 3 mostra o perfil de dissolução das Formulações Exem- plares A-G.
Figura 4 mostra o perfil de dissolução de uma formulação prefe- rida exemplar que compreende um núcleo de comprimido de liberação pro- longada em que os componentes compreendem 22,5 mg de cloridrato de fenilefrina e um revestimento ativo de liberação imediata que encapsula o núcleo em que os componentes compreendem 7,5 mg de cloridrato de feni- lefrina e 5 mg de loratadina.
Figura 5 mostra o perfil de dissolução de um comprimido de bi- camada que compreende uma camada de fenilefrina formulado para libera- ção prolongada e uma camada de fenilefrina e loratadina formulada para liberação imediata.
Figure 6 mostra os perfis de concentração de plasma médios do total, bem como fenilefrina conjugada e não conjugada. Em particular, Figura 6A mostra uma plotagem semi-logarítmica, e Figure 6B mostras uma plota- gem linear. Além disso, Figure 6C mostra um quadro da Cmáx média do to- tal, bem como fenilefrina conjugada e não conjugada, ajustada em um nível de dose de 1 mg, seguindo a liberação de 10 mg e 30 mg de fenilefrina ao cólon.
Figura 7 mostras perfis de concentração de plasma simulados para uma dose de liberação imediata de 10 mg de fenilefrina bem como ro- teiros de dosagem de 30 mg de fenilefrina (detalhado na Tabela 17) abran- gendo as faixas detalhadas na Tabela 16.
Figura 8 mostra perfis de concentração de plasma simulados para uma dose de liberação imediata de 10 mg de fenilefrina bem como ro- teiros de dosagem de 60 mg de fenilefrina (detalhados na Tabela 18) abran- gendo as faixas detalhadas na Tabela 16. Descrição Detalhada da Invenção Definições
Quando aqui utilizado, um sal farmaceuticamente aceitável de fenilefrina inclui porém não está limitado a cloridrato de fenilefrina, bitartarato de fenilefrina, tanato de fenilefrina, etc. Em uma modalidade preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de fenilefrina é cloridrato de fenilefrina.
O termo "fenilefrina não metabolizada" significa fenilefrina que não foi alterada quimicamente desde que entrando no corpo de um indivíduo exceto para a liberação de base livre, isto é, fenilefrina que não foi conjuga- da por uma sulfotransferase ou uma UDP-glucuronosiltransferase. Fenilefri- na não-metabolizada exibe atividade(s) terapêutica(s). Neste relatório descri- tivo, o termo "fenilefrina não-conjugada" é intercambiavelmente utilizado com "fenilefrina não-metabolizada" e significa a forma terapeuticamente ativa de fenilefrina. "Fenilefrina não-metabolizada" não inclui fenilefrina que foi uma vez inativada, porém, foi mais tarde não-conjugada e não é terapeuticamen- te ativa.
O termo "modificação pré-sistêmica" quando aqui utilizado aqui com relação à fenilefrina significa a modificação de fenilefrina antes da feni- lefrina ser tirada da circulação sangüínea e desse modo no plasma. Modifi- cação pré-sistêmica exclui a modificação de fenilefrina pelo fígado ou dentro da circulação sangüínea.
O termo "ambiente no cólon" ou "ambiente colônico" quando a- qui utilizado significa o ambiente dentro do cólon, no tubo digestivo.
O termo "específico de cólon" quando aqui utilizado significa ca- racteristicamente, predominantemente ou exclusivamente visto em, relacio- nado a ou atribuível ao cólon, porém, não outras partes do tubo digestivo.
Uma "dosagem" ou "dose" quando aqui utilizada significa a quantidade de uma composição farmacêutica que compreende agente(s) terapeuticamente ativo(s) administrados de cada vez. "Dosagem" ou "dose" inclui administração de uma ou mais unidades de composição farmacêutica administrada ao mesmo tempo.
"AUC" quando aqui utilizado significa, para qualquer determina- do fármaco, a " área sob a curva de concentração-tempo" de dosagem ou ativação do fármaco a um ponto de tempo, calculada pela regra trapezoidal. AUC é um parâmetro que mostra a concentração de plasma cumulativa de um fármaco com o passar do tempo, e é um indicador do total e disponibili- dade de um fármaco no plasma. "AUC0-t" está definido como AUC para qualquer valor de tempo (t) até 24 horas. Em uma modalidade preferida, t é 24 horas (referido aqui como AUC0-24). "AUC0-24" é definido como AUC calcu- lada extrapolada para infinidade. AUC0-^ é calculada como igual a AUCo-t + Ct/λζ, em que Ct é a concentração em 24 horas e λζ é a constante de taxa de eliminação ou terminal. Constante de taxa de eliminação ou terminal λζ é determinado da a partir do declive da curva de concentração-tempo utilizan- do a regressão linear nos pontos de dados terminais da curva. "AUCo-t relati- va" é definida como a porcentagem do valor de AUC0-t de fenilefrina não- conjugada relativo ao valor de AUC0-t para a fenilefrina total no plasma do indivíduo de um regime de dosagem.
A presente invenção fornece composições e métodos para libe- ração eficiente e eficaz de fenilefrina que fornece biodisponibilidade melho- rada e conveniência. Fenilefrina é eficaz quando administrada em intervalos freqüentes no alívio temporário de congestão e/ou entupimento causado(s) por resfriados, alergias sazonais e outras, febre do feno, problemas do seio ou rinite alérgica e não-alérgica que podem causar um aumento na descarga nasal. Atualmente, fenilefrina está disponível em formas de dosagem nasais e formas de dosagem orais para o tratamento destas doenças. Entretanto, as formas de dosagem orais devem ser consideradas freqüentemente, e e- xibem eficácia sub-ideal, devido a uma meia-vida curta de fenilefrina ativa de cerca de 2 horas no plasma causada por metabolismo rápido do agente ati- vo. Além disso, quando administrada oralmente, fenilefrina é rapidamente absorvido no trato Gl, porém, sofre modificação pré-sistêmica mucosal intes- tinal extensa, que resulta no composto a ser convertido a uma forma que não é ativa. A modificação pré-sistêmica de fenilefrina ocorre principalmente durante a absorção do trato intestinal superior, isto é, o jejuno e o íleo, devi- do às atividades de sulfotransferases e UDP-glucuronosiltransferases que são encontradas em maior número e quantidades, comparado com o trato inferior, isto é, o cólon. Ao entrar na corrente sangüínea, fenilefrina é limpada do plasma pelo fígado.
Sem pretender estar limitado por qualquer mecanismo, pensa-se que a conversão rápida e extensa pela modificação pré-sistêmica, pelos in- ventores, reduz a concentração eficaz de fenilefrina no plasma. Na realida- de, a administração de fenilefrina a cada quatro horas em uma forma de do- sagem de liberação imediata, se em comprimido, cápsula ou solução, mos- trou ter eficácia sub-ideal como um descongestionante nasal.
A presente invenção é baseada, em parte, na observação que a absorção de fenilefrina do trato intestinal inferior, onde sulfotransferases e UDP-glucuronosiltransferases são encontradas em quantidades e número menores, aumenta a biodisponibilidade de fenilefrina por um fator de três comparados à biodisponibilidade medida para uma administração oral de fenilefrina em sua forma de liberação imediata. Uma formulação oralmente administrada é conhecida alcançar a junção de ileocecal em um adulto sau- dável em média em cerca de 5 horas, e entra no cólon em média em cerca de 6 a 8 horas. Em geral, a faixa para uma formulação oralmente adminis- trada para alcançar o cólon é cerca de 2 horas a cerca de 8 horas. Em mé- dia, o tempo de residência da matéria ingerida no cólon de um adulto saudá- vel é de 12 a 24 horas. Além disso, devido à permeabilidade limitada da membrana mucosa colônica e o tempo de residência de materiais ingeridos no cólon, uma administração de bolo de um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) que pode ser absorvido do cólon pode resultar em níveis de plasma prolongados de tal agente absorvido no cólon. A absorção grande- mente aumentada de fenilefrina não-conjugada do cólon excede muito aque- la que pode ser esperada quando comparada à absorção colônica de outros agentes terapêuticos ativos que são conhecidos por ser submetidos à modi- ficação pré-sistêmica similar. Composições Farmacêuticas
Em um aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas adequadas para administração oral que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que fenilefrina é tornada disponível para absorção do cólon. Certas modalidades da invenção são composições farmacêuticas formuladas como uma única forma de dosagem para liberar fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável a um indivíduo em neces- sidade deste, tal liberação resultando em fenilefrina não-metabolizada detec- tável no plasma de um indivíduo em cerca de 5 horas depois de ingestão da composição pelo referido indivíduo. Em outras modalidades, fenilefrina não- metabolizada é detectada em cerca de 6, 8, 12, 16, 20, ou 24 horas depois da ingestão da composição pelo referido indivíduo. A presença de fenilefrina é detectável no plasma de um indivíduo por métodos utilizados por alguém versado na técnica para analisar a fenilefrina total e fenilefrina não- conjugada no plasma.
Métodos exemplares para analisar fenilefrina total e fenilefrina não-conjugada são descritos no seguinte: K. Gumbhir. An Investigation of Pharmacokinetics of Phenylephrine and its Metabolites in Humans, PhD Dis- sertation in Pharmaceutical Sciences, University of Missouri-Kansas City, Kansas City (1993); K. Gumbhir e W. D. Mason. Determination of m- hydroxymandelic acid, m-hydroxyphenylglycol and their conjugates in human plasma using Iiquid chromatography with electrochemical detection. Journal of pharmaceutical and Biomedical Analysis 12: 943-949 (1994); J. H. Hengstmannand J. Goronzy. Pharmacokinetics of 3H-PhenyIephrine in Man. European Journal of Clinicai Pharmacology 21: 335-341 (1982); V. Vumaand I. Kanfer. High-performance Iiquid chromatographic determination of phen- ylephrine in human serum with coulometric detection. Journal of Chromato- graphy 678: 245-252 (1996); M. Yamaguchi, H. Monji, I. Aoki, e T. Yashiki. High Performance Iiquid chromatographic determination of phenylephrine in human serum using coulometric switching flourescence detection. Journal of Chromatography B. 661: 93-99 (1994); A. Stockis, X. Deroubaix, B. Jeanbap- tiste, R. Lins, A. M. Allemon, and H. Laufen. Relative Bioavailability of Carbi- noxamine and Phenylephrine from a Retard Capsule after Single and Repea- ted Dose Adminstration in Healthy Subjects. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45: 1009-1012 (1995); A. Martinsson, S. Bevegárd, e P. Hjemdahl. Analysis of Phenylephrine in Plasma: Initial Data About Concentration-Effect Releation- ship. European Journal of Clinicai Pharmacology 30: 427-431 (1986); todas das quais estão incorporadas aqui por referência. A quantidade de fenilefrina conjugada pode ser calculada subtraindo-se a quantidade de fenilefrina não- conjugada analisada a partir da quantidade de fenilefrina total analisada. Certas modalidades da invenção são composições farmacêuti- cas formuladas como uma única forma de dosagem para liberar fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta a um indivíduo em necessida- de deste sal que a fenilefrina não-metabolizada detectável no plasma de um indivíduo durante pelo menos 4,5 horas depois da ingestão da composição pelo referido indivíduo. Em outras modalidades, fenilefrina não-metabolizada é detectável durante pelo menos cerca de 5, 6, 8, 12, 16, 20, ou 24 horas de ingestão da composição.
Em algumas modalidades, a composição é formulada para Iibe- rar pelo menos uma porção de fenilefrina ao cólon do indivíduo. Em outras modalidades, além da liberação de uma porção de fenilefrina ao cólon do indivíduo, a composição é também formulada de forma que uma liberação prolongada de fenilefrina seja obtida na porção superior do trato Gl do indi- víduo. Em outras modalidades além da liberação de uma porção de fenilefri- na ao cólon do indivíduo, a composição é também formulada de forma que uma liberação imediata de fenilefrina seja obtida na porção superior do trato Gl do indivíduo. Em ainda outras modalidades além da liberação de uma porção de fenilefrina ao cólon do indivíduo, a composição é também formu- lada de forma que tanto uma liberação imediata quanto uma liberação pro- Iongada de fenilefrina seja obtida na porção superior do Gl do indivíduo. Em todas as modalidades, por uma porção é significado cerca de 5-95% da quantidade de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta ad- ministrado. Em modalidades específicas, a porção é cerca de 5, 10, 20, 25, 30, 50, 67, 75, 90, ou 95% da quantidade de fenilefrina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável desta administrado. Em certas modalidades, a porção é cerca de 1/4, 1/5, 3/4, ou 9/10 da quantidade de fenilefrina ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta administrado. Em outras modalidades, a por- ção é cerca de 17, 42, 45, 50, 54, ou 61% da quantidade de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta administrado. Preferivelmente, a por- ção é cerca de 5-20% da quantidade de fenilefrina ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta administrado. Mais preferivelmente, a porção é cerca de 10-15% da quantidade de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente acei- tável desta administrado.
Em um aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas adequadas para administração oral que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que fenilefrina é tornada disponível para absorção de todas as partes do trato Gl incluindo o duodeno, jejuno, íleo e cólon. Certas modalidades da invenção são composições farmacêuti- cas formuladas como uma única forma de dosagem para liberar fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta a um indivíduo em necessida- de destas, tal liberação resulta no fato que o indivíduo exibe concentração de pico de fenilefrina não-metabolizada no plasma em cerca dentre 0,1 a 16 horas depois da ingestão da composição e a fenilefrina não-metabolizada é mantida em um nível maior do que 0,1 ng/mL em cerca de 6, 8, 12, e/ou 24 horas depois da ingestão da composição. Por exemplo, em certas modalida- des, a indivíduo exibe concentrações de pico de fenilefrina não-metabolizada no plasma em cerca dentre 0,1 a 14 horas, 0,1 a 12 horas, 0,1 a 10 horas, 0,1 a 8 horas, 0,1 a 6 horas, 0,1 a 4 horas, 0,1 a 2 horas), depois que a in- gestão da composição e da fenilefrina não-metabolizada é mantida em um nível maior do que 0,1 ng/mL (por exemplo, 0,5 ng/ml, 1 ng/ml, ou 2,5 ng/ml) em cerca de about 6, 8, 12, e/ou 24 horas depois da ingestão da composi- ção. Em uma modalidade preferida, o indivíduo exibe uma concentração de pico de fenilefrina não-metabolizada no plasma em cerca dentre 0,75 a 2 horas depois que a ingestão da composição e da fenilefrina não- metabolizada é mantida em um nível maior do que 0,1 ng/mL (por exemplo, 0,5 ng/ml, 1 ng/ml, ou 2,5 ng/ml) em cerca de 6, 8, 12, e/ou 24 horas depois da ingestão da composição.
Em uma modalidade preferida, a composição fornece liberação sustentada de 12 horas de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em uma modalidade, a composição é uma formulação sólida que compreende um núcleo para liberação prolongada compreendendo fenilefri- na ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e uma camada de revesti- mento sobre o núcleo que compreende fenilefrina ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta para liberação imediata ou prolongada. Em uma modalidade, a composição é formulada para liberar mais do que 40% do fenilefrina total ou um sal farmaceuticamente aceitável desta antes de entrar no cólon. Em outra modalidade, a composição é for- mulada para liberar pelo menos uma porção do fenilefrina total ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, preferivelmente mais do que 20%, ime- diatamente ou dentro de 1 hora depois da ingestão. Mais preferivelmente, mais que 40% do fenilefrina total são liberados por liberação prolongada à porção superior do trato Gl do indivíduo antes de entrar no cólon. Veja, por exemplo, os roteiros de dose das Tabelas 16 e 17 onde cerca de 33% são liberados ao cólon, especificamente Tabela 17 (roteiro de dose 10 mg IR + mg SR + 10 mg colônico) e Tabela 18 (roteiro de dose 20 mg IR + 20 mg SR + 20 mg colônico). Veja da mesma forma, modalidade preferida para do- se de fenilefrina de 30 mg onde cerca de 17% são liberados ao cólon, espe- cificamente 5 mg da dose de 30 mg são liberados ao cólon. Em outra modalidade, a composição é formulada para liberar
25% da fenilefrina total ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em uma forma de liberação imediata e 75% do fenilefrina total ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta durante 6-8 horas. Veja, por exemplo, Tabelas 8 e 9. Em uma modalidade preferida, cerca de 10-15% da quantidade de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta administrado são liberados ao cólon.
Em uma modalidade, a composição compreende um núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e uma ou mais camada(s) erosível(éis) que degradam ao expor e libertar feni- Iefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para absorção no cólon. Em certas modalidades, a(s) camada(s) erosível(éis) compreende revesti- mento(s), matriz(es) de polímero, cobertura (s) que encapsula(m) o tal nú- cleo. Em outras modalidades, a(s) camada(s) erosível(éis) compreende(m) uma matriz na qual o núcleo é embutido. Entende-se que componentes adicionais para facilitar e melhorar
uma composição farmacêutica, tal como um ou mais agentes de modificação de viscosidade, agentes de estabilização, e agentes de suspensão, e tam- pões para manter o pH apropriado conhecido na técnica como farmaceuti- camente aceitável e convencionalmente utilizado em uma composição far- macêutica são adicionados quando desejado. Excipientes farmacêuticos a- dicionais geralmente aceitos e utilizados são encontrados em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Science (Gennaro, A., ed.), Bar de Mack., 1990. Da mesma maneira, um ou mais adoçantes tais como sacarose, saca- rina, Sucralose etc. para melhorar a saborosidade, um ou mais conservantes tal como benzoato de sódio, e/ou corantes alimentícios são opcionalmente adicionados quando desejado. As composições farmacêuticas da invenção podem da mesma forma compreender qualquer um ou mais outros aditivos convencionalmente utilizados na formulação de composições farmacêuticas.
Métodos de formar matrizes e revestimentos com ou sem os a- gentes farmaceuticamente ativos dentro de tais matrizes e revestimentos são conhecidos na técnica. Por exemplo, métodos de formar formulações farmacêuticas orais de liberação controlada são descritos em Gupta e Ro- binson "Oral controlled release delivery," Capítulo 6 em Treatise on Control- Ied Drug Delivery, Editor A. Kydonieus, Dekker, N.Y., 1992; e na Patente U.S. 7.163.696 (por exemplo, veja coluna 3, linha 22 até coluna 4 linha 53), incorporados aqui por referência. Formulações Exemplares Ilustrativas ou Composições da Presente Invenção 1) Formulação de Erosão Controlada por Duração ou Dependente de Tempo Em um adulto saudável jejuado, o estômago esvazia a cada 45 a 80 minutos, e o tempo do trânsito de boca à junção ileocecal é de aproxima- damente 5 horas. Portanto, uma composição farmacêutica que compreende uma camada erosível que desgasta completamente depois de cerca de 5 a cerca de 12 horas, preferivelmente em cerca de 6 a cerca de 8 horas depois da ingestão protegerá um núcleo que compreende fenilefrina até que o sítio de absorção alvo do cólon para a liberação de fenilefrina seja alcançado.
Em uma modalidade, a composição é uma formulação sólida que compreende: um núcleo que compreende fenilefrina ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, e uma camada erosível que encapsula o nú- cleo e opcionalmente que compreende fenilefrina ou um sal farmacêutica- mente aceitável desta, em que a composição e a espessura da camada ero- sível são tal que o núcleo é exposto quando a composição entra no cólon, ou em torno do tempo que a composição alcança a junção colônica.
Em certas modalidades, em que a camada erosível compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, a camada erosível libera fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para absorção ao longo do trato Gl inteiro. Por exemplo, a inclusão de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em uma ou mais camada(s) erosível(éis) e/ou um revestimento externo fornece uma liberação imediata e/ou uma pro- longada de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta no trato Gl superior na ingestão além da liberação de fenilefrina do núcleo exposto quando a composição alcança o cólon.
Em certas modalidades, a composição também compreende uma camada externa opcionalmente contendo fenilefrina ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta em forma de liberação imediata além de fenile- frina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em forma de liberação imediata além de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, para absorção no cólon. O revestimento externo pode ser um revestimento entérico. Um esquema que descreve a seção cruzada de tal formulação é representado na Figura 1A. A formulação pode também compreender um segundo revestimento externo ou revestimento de topo para realçar a sabo- rosidade da formulação (não mostrado). A inclusão de fenilefrina na camada e/ou um revestimento externo fornece uma liberação imediata ou uma pro- longada de fenilefrina no trato gastrointestinal superior na ingestão.
Em uma modalidade, o núcleo é cercado pela(s) camada(s) ero- sível(éis) formulada(s) como uma forma de dosagem sólida de liberação i- mediata convencional. Em outra modalidade, o núcleo é um líquido encapsu- lado. Em outra modalidade, o núcleo é um líquido-gel ou um semi-sólido. Na exposição do núcleo ao ambiente no cólon, fenilefrina ou um sal farmaceuti- camente aceitável desta é liberado.
Em outra modalidade, o núcleo é um núcleo de pélete (núcleo multiparticulado). Por "núcleo de pélete" é significado que a porção de nú- cleo da composição não é uma composição uniforme, porém compreende péletes menores compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta cujos péletes são embutidos em um material matriz para formar o núcleo. Cada pélete é opcionalmente encaixado em uma camada erosível para conferir o controle adicional sobre a liberação de fenilefrina ("revestimento de pélete erosível"). Em uma modalidade, tal revestimento de pélete erosível compreende um polímero sensível ao pH. Em outra modali- dade, o revestimento de pélete erosível compreende um polímero específico de cólon (veja Seção 3 abaixo para polímeros específicos de cólon adequa- dos úteis para revestimento de pélete erosível). Um pélete é esférico a elípti- co, e tem uma dimensão de 0,1 mm a 5 mm no diâmetro ou eixo, preferivel- mente 0,2 a 2 mm, e mais preferivelmente 0,5 a 1,5 mm. Uma esquemática que mostra tal núcleo de pélete é mostrada como Figura 1B. A estrutura total da composição farmacêutica é como mostrado na Figura 1A. Péletes peque- nos mostraram ter retenção mais longa no cólon do que os comprimidos de dose unitária.
Em uma modalidade, a forma de dosagem total compreende 1- 150 mg (por exemplo, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, ou 150 mg) de feni- lefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que pode ser 0,2-90% em p/p da forma de dosagem total.
Em uma modalidade, o núcleo de pélete compreende: 0,2-10% em p/p de fenilefrina do núcleo ou um sal farmaceuticamente aceitável des- ta; 0-90% em p/p de celulose microcristalina tal como Avicel® PH 101 (FMC BioPoIymer, Philadelphia, PA); 0-80% de agentes para controlar a taxa de liberação de fármaco, incluindo porém não limitados a um ou mais dos se- guintes: uma base hidrofóbica tal como monoestearato de glicerila ou beena- to de glicerila disponível como Compitrol® 888 ATO (Gattefosse SA), uma base hidrofílica tal como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), Álcool Poliviníli- co, copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (por exem- pio, Kollicoat IR), hidroxietil celulose (HEC)1 Carboximetilcelulose (CMC) ou um sal de CMC (por exemplo, sal de CMC sódica, sal de CMC de cálcio); e 1-10% de um ou mais desintegrantes, tal como crosspovidona ou L-HPC.
Os péletes são preparadas por métodos conhecidos na técnica.
Em um método exemplar, os péletes são preparados de acordo com a fór- mula acima, utilizando água destilada como líquido umedecedor (até 80% do peso seco da fórmula). Todos os componentes são misturados, umedecidos, e extrusados através de um extrusor (tal como um extrusor disponível de Caleva Process Solutions Ltd., United Kingdom), e subseqüentemente esfe- ronizados em um esferonizador (Caleva spheronizer). Os péletes úmidos obtidos em temperatura apropriada (secas em bandeja ou secas em leito de fluido). Os péletes resultantes são elípticos a esféricos e têm uma dimensão de 0,5 a 1,3 mm no diâmetro.
Em certas modalidades, um núcleo de pélete compreende uma matriz e péletes compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em certas modalidades, a matriz da mesma forma compre- ende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em certas modalidades separadas, apenas os péletes compreendem fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em outra modalidade, apenas a ma- triz compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
Em uma modalidade, além de liberar fenilefrina ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta em uma forma de liberação prolongada, o nú- cleo de pélete é formulado para liberar fenilefrina ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta em uma forma de liberação imediata. Similarmente, em certas modalidades, além de liberar a fenilefrina ou um sal farmaceuti- camente aceitável desta em uma forma de liberação prolongada, o núcleo de pélete é formulado para liberar um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicio- nal(ais) em uma forma de liberação imediata e/ou uma forma de liberação prolongada.
Em uma modalidade, o núcleo compreende péletes individuais
aos quais uma camada erosível é aplicada. Em uma modalidade, péletes múltiplos são péletes preenchidos em cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina) ou prensadas em comprimidos para liberar a dose apropriada de fenilefrina.
Em uma modalidade, a camada erosível compreende um polí- mero tal como Eudragit® L-30D, que resiste a erosão em pH abaixo de 5,6, Eudragit® L100-55, que resiste a erosão em pH abaixo de 5,5. Outros mate- riais adequados são ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP) que está disponível em formas com pH de erosão limiar de, por exemplo, 4,5-4,8, 5,2, ou 5,4. Ftalato de acetato de celulose (CAP) pode da mesma forma ser utili- zado.
Em uma modalidade, a forma de dosagem total compreende 1 a
150 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste por forma de dosagem, 0-90% (p/p relativo à forma de dosagem) de celulose microcris- talina ou outro diluente farmaceuticamente aceitável, e 0-5% em p/p de es- tearato de magnésio ou outro lubrificante farmaceuticamente aceitável; a camada erosível compreende 20-40% em p/p de hidroxipropil celulose (HPC), 0-50% em p/p de carboximetilcelulose (CMC) ou um sal de CMC (por exemplo, sal de CMC sódica, sal de CMC de cálcio), 0-5% de dióxido de silí- cio, e 0-5% em p/p de estearato de magnésio ou outro lubrificante farmaceu- ticamente aceitável. Tal formulação pode também compreender uma cama- da erosível, compreendendo 1-150 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuti- camente aceitável desta por forma de dosagem; e um revestimento de topo em que o revestimento de topo funciona para realçar o aparecimento da formulação que compreende 1-10% em p/p de hidroxipropil metilcelulose de baixo peso molecular (HPMC), álcool polivinílico ou Kollicoat IR, incluindo um plasticizador até 10% de seu peso, e no caso de um revestimento ativo, 1-30 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta por for- ma de dosagem.
Em uma modalidade, além do núcleo que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, a composição também com- preende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para libera- ção imediata e/ou um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) para liberação imediata ou prolongada. Em uma modalidade, além do núcleo que compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, a composição também compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para liberação imediata e um anti-histamínico (por exemplo, Ioratadina or desloratadina) para liberação imediata. Em uma modalidade, o(s) agente(s) ativo(s) para liberação imediata está(ão) em um revestimento que desgasta na administração oral desse modo expondo a(s) camada(s) interna(s) da composição (por exemplo, a camada erosível).
Em uma modalidade, a composição compreende um revestimen- to de topo, por exemplo, para aumentar o aparecimento ou saborosidade da formulação. Em uma modalidade, o revestimento de topo compreende um polímero de revestimento farmaceuticamente aceitável e um corante. Exem- plos de polímeros de revestimento farmaceuticamente adequados aceitáveis incluem hidroxipropil metilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (CMC) ou um sal de CMC (por exemplo, sal de CMC sódica, sal de CMC de cálcio), hidroxipropil celulose (HPC), álcool polivinílico, copolímero enxertado de ál- cool polivinílico - polietileno e polímeros hidrofílicos farmaceuticamente acei- táveis.
Em uma modalidade, o revestimento de topo compreende 1 a 25 mg (0,02% em p/p a 5% em p/p) de álcool polivinílico e 0,1 a 5,0 mg (0,02% em p/p a 1% em p/p) corante Azul No. 1 por forma de dosagem.
Em uma modalidade, a forma de dosagem total compreende: 1- 150 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que po- de ser 0,2 - 90% em p/p da forma de dosagem total; 0-90% em p/p de celu- lose microcristalina tal como Avicel® PH 102 (FMC BioPoIymer, Philadelphia, PA) ou quaisquer diluentes/cargas de tabletagem farmaceuticamente aceitá- veis descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients 4a edição (Row, Shesheky e Walter, Pharmaceutical Press); 0-80% de agentes para controlar a taxa de liberação de fármaco, incluindo porém não limitados a um ou mais dos seguintes: hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC) (por exemplo, Methocel® K15M, Methocel® K100M, Methocel® K4M (Dow Corning)), carboximetilcelulose (CMC) ou um sal de CMC (por exem- plo, sal de CMC sódica, sal de CMC de cálcio), e polímeros hidrofílicos far- maceuticamente aceitáveis; e 0-15% de estearato de magnésio ou outro a- gente de lubrificação equivalente.
Devido à alta solubilidade em água de fenilefrina, uso de um po- límero hidrofílico por si mesmo resulta na rápida difusão e liberação do agen- te ativo. Para reduzir o efeito de estouro do perfil de liberação precoce, o polímero hidrofílico farmaceuticamente aceitável acima mencionado pode ser combinado com um ou mais polímero(s) hidrofóbico(s) (incluindo porém não limitado(s) a etil celulose (Ethocel®)) ou um copolímero de ácido acrílico.
Em uma modalidade, a combinação preferida de polímeros para liberação prolongada forma uma matriz com o(s) agente(s) ativo(s) (isto é, fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e opcionalmente um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais)) distribuído(s) dentro da ma- triz que fornece uma liberação de ordem zero ou próximo de zero de agen- te(s) ativo(s).
Em uma modalidade preferida, a combinação de sal de carboxi-
metil celulose sódica aniônica e hidroxipropilcelulose não-iônica fornece uma matriz de reticulação mais forte que resulta na viscosidade superior e uma taxa de difusão mais baixa através da matriz para o perfil de solubilidade particular de fenilefrina. A combinação de sal de hidroxipropilcelulose e car- boximetil celulose sódica permite o projeto de um perfil de liberação que é específico e particular para fenilefrina de forma que seja completamente desgastada cerca de 4 a 12 horas após ingestão. Mais preferivelmente, o núcleo é completamente desgastado cerca de 4 a 8 horas após ingestão.
Em uma modalidade, o núcleo compreende: fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente celulose microcristalina, carboximetilceulose (CMC) ou um sal deste (por exemplo, sal sódico ou de cálcio de CMC), hidroxipropilcelulose, opcionalmente Dióxido de Silício Co- loidal, e estearato de magnésio. Por exemplo, o núcleo compreende os componentes e faixas de percentual em peso detalhadas abaixo na Tabela 1. Tabela 1:
Componentes Faixas de Percentual em Peso Cloridrato de Fenilefrina 1 -50 Celulose Microcristalina NF 0-60 Sal de Carboximetilcelulose Sódica ou de Cálcio 10-60 Hidroxipropilcelulose 20-40 Dióxido de Silício Coloidal 0-2 Estearato de Magnésio 0,2-2
Formulações exemplares A-G para núcleo de fenilefrina de libe- ração prolongada são detalhadas abaixo na Tabela 2. Tabela 2:
Componentes Formulações exemplares A-G (mg/dose) Um B C D E F G Cloridrato de Fenilefri- na 20 20 20 20 20 20 20 Hidroxipropil Celulose NF 200 200 200 100 100 100 150 Carboximetilcelulose NF 250 150 100 200 150 100 175 Celulose Microcristali- na NF 20 120 170 170 220 270 145 Dióxido de Silício Co- Ioidal NF 5 5 5 5 5 5 5 Estearato de Magnésio NF 5 5 5 5 5 5 5 Peso do comprimido (mg) 500 500 500 500 500 500 500
Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem total com- preende os componentes e faixas (% em p/p) detalhado abaixo na Tabela 3. Tabela 3:
Componentes Faixas % em p/p Cloridrato de Fenilefrina USP 0,2-90 Hidroxipropil Celulose NF 300 - 600 cPs a 10% 5, 90 Componentes Faixas % em p/p Hidroxipropil Celulose NF 150 - 300 cPs a 2% 5, 90 Carboximetilcelulose Sódica NF 5, 90 Celulose Microcristalina NF 1 -80 Estearato de Magnésio NF 0,1 -2 Álcool Polivinílico 2-40
Uma modalidade particularmente preferida do núcleo de fenile- frina de liberação prolongada é fornecida na Tabela 4. Tabela 4:
Componentes % em p/p Cloridrato de Fenilefrina USP 4,5 Hidroxipropil Celulose NF 300 - 600 cPs a 10% 5 Hidroxipropil Celulose NF 150 - 300 cPs a 2% 5 Carboximetilcelulose Sódica NF 18 Celulose Microcristalina NF 66,5 Estearato de Magnésio NF 1
Em certas modalidades preferidas, um ou mais polímeros de
controle de taxa são utilizados em vez daqueles detalhados na Tabela 4. Por exemplo, polímeros hidrofílicos alternativos adequados incluem hidroxipro- pilcelulose (HPC) tendo viscosidade diferente, hidroxipropil metil celulose (HPMC) tendo viscosidade diferente, carboximetilcelulose (CMC) sódica ou sal de cálcio que têm viscosidade diferente, e goma xantana. Tabela 5 rela- ciona faixas preferidas de polímeros hidrofílicos alternativos exemplares. Tabela 5:
Componentes Faixas % em p/p Hidroxipropil Celulose NF 75- 150 cps a 5% isto é, Klucel LXF ou equivalente 5-90 Hidroxipropil Celulose NF 150 - 400 cps a 5% isto é, Klucel JXF ou equivalente 300.600 cPsa 10% 5 - 90 Hidroxipropil Celulose NF 4000 - 6500 cps a 2% isto é, Klucel MXF ou equivalente 5-90 Hidroxipropil Celulose NF 1500 - 3000 cps a 1% isto é, Klucel HXF ou equivalente 5 - 90 Carboximetilcelulose Sódica NF 25 - 3100 cps a 4% ou equi- valente 5-90 Carboximetilcelulose Sódica NF 1500 - 3100 cps a 2% ou e- quivalente 5-90 Carboximetilcelulose Sódica NF 1000 - 2800 cps à 1% ou e- quivalente 5-90 Carboximetilcelulose NF 1500 De sódio. 3000 cps à 1% equi- valente de ou 5-90 Hidroxipropil metil celulose (HPMC) 100 cps a 2% isto é, Me- thocel K 100 1 - 80 Hidroxipropil metil celulose (HPMC) 4000 cps a 2% isto é, Me- thocel K4M 1 -80 Óxido de Poli(etileno) NF 30 -1700 cps a 5% isto é, Resinas Solúveis em água POLYOX® 1 - 80 Goma Xantana NF 1 -80 Polivinil Pirrolidina 30 - 90 K de peso de molecular ou equiva- lente 1 -80 Acácia NF 1 - 80 Goma Guar NF 1 - 50
Da mesma maneira, polímeros hidrofóbicos alternativos adequa- dos incluem etil celulose (Ethocel®) tendo vários pesos moleculares, copolí-
meros de ácido acrílico, cera farmacêutica, e metil celulose que têm viscosi- dade diferente. Tabela 6 recita faixas preferidas de polímeros hidrofóbicos alternativos exemplares. Tabela 6:
Componentes Faixas % em p/p Hidroxipropil Celulose NF 75- 150 cps a 5% isto é, Klucel LXF ou equivalente 5-90 Hidroxipropil Celulose NF 150-400 cps a 5% isto é, Klucel JXF ou equivalente 300.600 cPs a 10% 5-90 Celulose de etila, Ethocel ® NF, 1 - 50 Monoestearato de glicerol NF 1 - 50 Metil celulose, Methocel®, 1 - 50 Componentes Faixas % em p/p Copolímero de Ácido Acrílico, Eudragit, 1 -50 Parafina NF 1 - 50 Óleo vegetal hidrogenado NF 1. 50 Óleo de rícino hidrogenado NF 1 -50 Cera de carnaúba NF 1 - 50 Cera branca NF 1 - 50
Em uma modalidade, a composição também compreende 1 a 25
mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável em uma forma de liberação imediata, 0-90% (p/p relativo à forma de dosagem) de um ou mais diluente(s) farmacêutico(s) ou outro(s) agente(s) de tabletagem farmaceuti- camente aceitável(éis). Exemplos de tais agentes de tabletagem são celulo- se microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, Iactose ou outros açúcares de tabletagem, fosfato de cálcio ou qualquer(quaisquer) outro(s) excipien- te(s) de tabletagem farmaceuticamente adequados.
Em uma modalidade, a composição também compreende um revestimento erosível compreendendo 1 a 25 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável em uma forma de liberação imediata, 2-20% (p/p relativo à forma de dosagem) Álcool Polivinílico ou outro agente de re- vestimento farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composi- ção também compreende um revestimento erosível compreendendo 1 a 25 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável em uma forma de liberação imediata, 4-8% (p/p relativo à forma de dosagem) Álcool Poliviníli- co ou outro agente de revestimento farmaceuticamente aceitável. Exemplos de agentes de revestimento farmaceuticamente aceitáveis são hidroxipropil metilcelulose (HPMC), Álcool Polivinílico, Kollicoat IR, carboximetilcelulose (CMC) ou um sal de CMC (por exemplo, sal de CMC sódica, sal de CMC de cálcio), hidroxipropil celulose (HPC), ou quaisquer outros polímeros hidrofíli- cos farmaceuticamente adequados. Em uma modalidade preferida, o agente de revestimento farmaceuticamente aceitável é baseado em álcool poliviníli- co (por exemplo, Opadry® Il série 85, preferivelmente 18422; copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR)). Em uma modalidade preferida, a porção de liberação imediata compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta bem como um álcool polivinílico. Tais formulações de liberação imediata e méto- dos de preparar as mesmas são descritas no Pedido de Patente Provisório
U.S. 60/_depositado em 1 de junho, 2007 intitulado "Coatings for ap-
plying substances onto substrate carrier," (Parecer do Procurador No. OT06655L01US) por este meio incorporado por referência.
Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) formulado(s) para liberação imediata e/ou prolongada. Em uma modalidade preferida, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é um anti-histamínico, preferivelmente, Ioratadi- na ou desloratadina. Desta maneira, em uma modalidade, a composição compreende a seguinte porção de liberação prolongada e porção de libera- ção imediata detalhado abaixo na Tabela 7. Tabela 7:
Componentes de núcleo de liberação prolongada Faixas de Percentual em peso (p/p) da forma de dosagem Cloridrato de Fenilefrina 1 - 50 Celulose Microcristalina NF 0-60 Sal de Carboximetilcelulose Sódica ou de Cálcio 10-60 Hidroxipropilcelulose 20-40 Dióxido de Silício Coloidal 0-2 Estearato de Magnésio 0,2-2
Componentes de revestimento de selo (Opcional) Formulação exemplar (mg/comprimido) Porcentagens de peso na solução (p/p) Polietileno Glicol 3350 1,67 2,28% Hidroxipropil metil celulose (HPMC) 5 cps a 2% (por exem- plo, Methocel E-5 Premium LV) ou umpolímero com base em álcool polivinílico (por exemplo, Opadry® Il série 85, preferivel- mente 18422; copolímero de 8,33 11,36% Componentes de revestimento de selo (Opcional) Formulação exemplar (mg/comprimido) Porcentagens de peso na solução (p/p) enxerto de álcool polivinílico- polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR))
Liberação imediata - Componentes erosíveis Formulação e- xemplar (mg/comprimido) Porcentagens de peso na solução (p/p) Polietileno Glicol 3350 3,65 1,35% Hidroxipropil metil celulose (HPMC) 5 cps a 2% (por exemplo, Methocel E-5 Premium LV) ou um polímero com base em álcool polivinílico (pore- xemplo, Opadry® Il série 85, preferi- velmente 18422; copolímero de en- xerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR)) 14,6 5,38 Loratadina (opcional) 5 1,84 Opaspray K-1-4108 Azul (tintura op- cional) 8,2 3,02 HCI de Fenilefrina de malha 150 8-12 3,1-4,22 Total de revestimento de liberação imediata 39,45-43,45 13,28-17,28 Componentes do revestimento de topo (opcional) Formulação e- xemplar (mg/comprimido) Porcentagens de peso na solução (p/p) Polietileno Glicol 400 0,75 2,27 Hidroxipropil metil celulose (HPMC) 5 cps a 2% (por exemplo, Methocel E-5 Premium LV) ou um polímero com base em álcool polivinílico (pore- xemplo, Opadry® Il série 85, preferi- velmente 18422; copolímero de en- xerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR)) 3,75 11,37
Em outra modalidade preferida, a composição compreende a
seguinte porção de liberação prolongada e porção de liberação imediata de- talhadas abaixo na Tabela 8. Tabela 8:
Componentes de núcleo de liberação prolongada Faixas de Percentual em Peso (p/p) da for- ma de dosa- gem Formulação exemplar (mg/ comprimido) Cloridrato de Fenilefrina USP 4-5 22,5 Hidroxipropil Celulose NF 300 - 600 cPs a 10% 4-5 25 Hidroxipropil Celulose NF 150 - 300 cPs a 2% 4-5 25 Carboximetilcelulose Sódica NF 16-17 90 Celulose Microcristalina NF 60-62 332,5 Estearato de Magnésio NF 0,9-1 5 Componentes de revestimento da cama- da erosível de liberação imediata Faixas de Percentual em Peso (p/p) da for- ma de dosa- gem Formulação exemplar (mg/ comprimido) Loratadina, micronizada (opcional) 0,9-1 5 Cloridrato de Fenilefrina 1-2 7,5 Álcool Polivinilico fundou polímero (por exemplo, Opadry® Il série 85F (por e- xemplo, 18422 (branco)) ou copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR) 6-10 36-54
Em quaisquer das modalidades antecedentes, o núcleo opcio-
nalmente compreende um realçador de penetração. Exemplos de realçado- res de penetração são: salicilatos tal como salicilato de sódio, 3- metoxissalicilato, 5-metoxissalicilato e homovanilato; ácidos biliares tais co- mo taurocólico, tauorodesoxicólico, desoxicólico, cólico, glicólico, litocolato, chenodesoxicólico, ursodesoxicólico, ursocólico, desidrocólico, fusídico, etc.; tensoativos não iônicos tais como éteres de polioxietileno (por exemplo Brij 36T® Brij 52®, Brij 56®, Brij 76®, Brij 96®, Texafor® A6, Texafor® A14, Texa- for® A60 etc.), polioxietilenos de p-t-octil fenol (Triton® X-45, Triton® X-100, Triton® X-114, Triton® X-305 etc.) nonilfenoxipoloxietilenos (por exemplo Ige- pal® série CO), ésteres de sorbitano de polioxietileno (por exemplo Tween®- 20, Tween®-80 etc.); tensoativos aniônicos tal como sulfossucinato de dioctil sódico; liso-fosfolipídeos tais como Iisolecitina e lisofosfatidiletanolamina; acilcarnitinas, acilcolinas e aminoácidos de acila tais como lauroilcarnitina, miristoilcarnitina, palmitoilcarnitina, lauroilcolina, miristoilcolina, palmitoilcoli- na, hexadecillisina, N-acilfenilalanina, N-acilglicina etc.; fosfolipídeos solúveis em água; glicerídeos de cadeia média que são misturas de mono-, di- e tri- glicerídeos que compreendem ácidos graxos de comprimento de cadeia mé- dia (ácidos caprílico, cáprico e láurico); ácido etileno-diaminatetraacético (EDTA); tensoativos catiônicos tal como cloreto de cetilpiridínio; derivados de ácido graxo de polietileno glicol taisl como Labrasol®, Labrafac®, etc.; e al- quilsacarídeos tais como Iauril maltosídeo, Iauroil sacarose, miristoil sacaro- se, e palmitoil sacarose.
Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica da invenção é uma cobertura com um mecanismo de liberação. Tal estrutura é uma cobertura insolúvel que aloja uma fenilefrina ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta e um tampão. O tampão é removido depois de um tempo de atraso predeterminado devido à dilatação, erosão ou dissolução. Em certas modalidades, a cobertura é tipicamente uma cápsula. Um sistema de cápsula comercialmente disponível é Pulsincap® (Scherer DDS1 Ltd, Cly- debank, Glasgow, UK). Neste sistema, uma cápsula insolúvel é selada com um tampão de hidrogel que hidrata no fluido Gl de uma maneira dependente de tempo e dilata em uma extensão que é expelido da parte central da cáp- sula, desse modo liberando seu conteúdo. Em uma modalidade, o tampão é expelido em cerca de 5 a 12 horas depois da ingestão. Em uma modalidade preferida, o tampão é expelido cerca de 6 a 8 horas depois da ingestão. Em uma modalidade particular, a cobertura compreende fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) bem como excipientes conhecidos na técnica. Uma modalida- de exemplar compreende uma cápsula compreendendo 1 a 150 mg de feni- Iefrina, 0-90% (ρ/ρ relativo à forma de dosagem) de celulose microcristalina ou outro diluente farmaceuticamente aceitável, e 0-5% em p/p de estearato de magnésio ou outro lubrificante farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a cápsula compreende péletes como descrito acima, cujos péle- tes compreendem fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) bem como excipientes conhecidos na técnica.
Em uma modalidade, uma cobertura insolúvel é tamponada por um tampão que dissolve imediatamente na administração oral, expondo um tampão de polímero opcionalmente compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para liberação imediata. O tampão de polímero é construído de um polímero erosível, cujo tampão tem uma es- pessura apropriada e desgasta em uma duração desejada. Exemplos de tais polímeros hidrofílicos são hidroxipropil metilcelulose (HPMC), álcool poliviní- lico, Kollicoat IR, carboximetilcelulose (CMC) ou um sal de CMC (por exem- plo, sal de CMC sódica, sal de CMC de cálcio), hidroxipropil celulose (HPC), ou quaisquer outros polímeros hidrofílicos farmaceuticamente adequados. O tampão desgasta durante cerca de 5 a 12 horas de ingestão, mais preferi- velmente durante cerca de 6 a 8 horas de ingestão. 2) Formulação Controlada por Erosão Dependente de pH
Em outra modalidade, a composição é uma formulação sólida em que fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável destes é liberado sob uma condição que existe caracteristicamente, predominantemente ou exclusivamente no cólon (condição específica de cólon) e não enquanto em trânsito através do trato digestivo superior incluindo o estômago e/ou o intes- tino delgado. Um polímero sensível ao pH aplicado em uma espessura apro- priada pode ser utilizado para prevenir a liberação da fenilefrina até o produ- to alcançar o cólon. Por "sensível ao pH" é significado que um polímero de- sintegre-se acima ou abaixo de um certo valor de pH ou dentro de uma certa faixa de valores de pH. Em modalidades preferidas, a camada erosível de- pendente de pH pode ter uma espessura realçada para controlar a duração de erosão e/ou incluir a presença de uma ou mais enzimas específicas a ou prevalecente no cólon para também continuar a erosão.
Ao longo do trato Gl, o pH dentro de um estômago jejuado varia de 1,5 a 3, e um de pH 2-5 de estômago alimentado. No intestino delgado, o pH dentro de um duodeno jejuado é aproximadamente de 6,1, enquanto de- pois da ingestão de alimento, cai em cerca de 5,4. O íleo tem um pH de cer- ca de 7 a 8. No cólon, o pH dentro do ceco e cólon varia de 5,5 a 7. Esta condição de pH neutro é prolongada no reto. Veja Patel e outros, Drug Deli- very Technol, 6(7):62-71 (Juli/August 2006).
Em uma modalidade, a composição da invenção compreende: um núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel desta, e uma camada específica de cólon erosível encapsulando o nú- cleo e degradável ao pH colônico de cerca de 5,5 ou acima, uma camada opcional compreendendo fenilefrina para liberação imediata no trato superior dos intestinos, e um segundo revestimento opcional (por exemplo, um reves- timento entérico). Preferivelmente, a camada de cólon específica é degradá- vel ao pH colônico de cerca de 5,7 a cerca de 6,8. A formulação pode tam- bém compreender um revestimento de topo para realçar a saborosidade da formulação cujo revestimento de topo opcionalmente pode da mesma forma ser um revestimento ativo compreendendo fenilefrina para liberação imedia- ta. Uma tal modalidade libera de uma a três liberações pulsadas de fenilefri- na em regiões diferentes do trato Gl. Um esquema que descreve a seção cruzada de tal formulação é representado na Figura 2. O núcleo é formulado como uma forma de dosagem sólida de liberação imediata convencional, que permite uma liberação de bolo de fenilefrina sob exposição do núcleo ao ambiente colônico. A camada específica de cólon pode também compreen- der um revestimento entérico convencional para proteção do pH baixo do estômago. Em tal modalidade, o núcleo e quaisquer camadas adicionais op- cionais são encapsulados por um revestimento entérico compreendendo uma composição que resiste à degradação sob o pH prevalecente do estô- mago. Um revestimento entérico geralmente utilizado resiste à degradação no estômago onde o pH está abaixo de 2. Um exemplo de tal revestimento entérico compreende ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de polivinila ou copolímeros de ácido metacrílico. Preparações comercial- mente disponíveis incluem Eudragit® L-100, que dissolve em pH 6,0 e S-100, que dissolve em pH 7,0, utilizado como uma mistura. (Rohm Pharma GmbH, Germany). Outro exemplo de polímeros adequados para uso como um re- vestimento entérico é sucinato de acetato de hipromelose (HPMCAS). Veja, por exemplo, Tanno e outros, Drug Dev Ind Pharm, 30(1):9-17 (Jan 2004). HPMCAS está comercialmente disponível em graus diferentes tal como HPMCAS MF (limiar pH 6,0), ou HPMCAS HF (limiar pH 6,8) (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japan) e pode ser utilizado como uma combina- ção de ambos estes polímeros. O revestimento é formulado com um ou mais plasticizadores apropriados. Os métodos de preparar o revestimento como desejado são conhecidos na técnica e descritos mais completamente na lite- ratura de produto dos fabricantes destes polímeros.
Em uma formulação exemplar, a forma de dosagem total com- preende 1 a 150 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta por forma de dosagem, 0-90% (p/p relativo à forma de dosagem) celu- lose microcristalina ou outro diluente farmaceuticamente aceitável, e 0-5% em p/p de estearato de magnésio ou outro lubrificante farmaceuticamente aceitável; a camada específica de cólon compreende Eudragit L-100, e se um revestimento entérico adicional for vantajoso, tal revestimento entérico até 10% em p/p da forma de dosagem total (5-35% de ganho de peso pela adição de matrizes e revestimentos), e compreende ftalato de hidroxipropil metilcelulose dissolúvel nos meios acima do pH 6,8. Além disso, a composi- ção opcionalmente compreende um revestimento de topo compreendendo 1- 10% em p/p de hidroxipropil metilcelulose de peso molecular baixo, álcool polivinílico, ou Kollicoat IR, incluindo um plasticizador até 10% de seu peso, e no caso de um revestimento ativo, 1-30 mg de fenilefrina ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta por forma de dosagem.
Em outra modalidade, o núcleo de uma composição farmacêuti- ca da invenção é um núcleo de pélete e compreende péletes compreenden- do fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Núcleos de péle- te são descritos acima e exemplificados na Figura 1B. Em outra modalidade, o núcleo compreende péletes individuais compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, para cujos péletes a camada especí- fica de cólon é aplicada. Péletes múltiplos são carregados em cápsulas de gelatina ou prensadas em comprimidos para liberar a dose apropriada de fenilefrina. Como em outras modalidades, camadas múltiplas podem ser adi- cionadas aos péletes para fornecer pulsos adicionais de liberação de fárma- co em regiões diferentes do trato Gl. 3) Formulação de Erosão Específica de Cólon
Em outras modalidades, a composição compreende um núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e uma camada específica de cólon degradável por uma ou mais enzimas es- pecíficas ao ou prevalecentes no cólon. Tal enzima é aqui referida como "enzima específica de cólon." As enzimas podem ser produzidas por células mamíferas de cólon, ou podem ser excretadas pela população bacteriana da microflora colônica. Um exemplo de tal enzima é azoreductase, que cliva uma ligação de azo aromática. Um gel com base em N,N-dimetilacrilamida, N-t-butilacrilamida, e ácido acrílico reticulado com compostos azoaromáticos de comprimento variado podem ser utilizados para fornecer uma camada erosível degradável por tal enzima específica de cólon. Brondsted e outros, Pharmaceutical Res, 9(12): 1540-1545 (dezembro de 1992). Análogos com base em uretano compreendendo uma ligação de azo aromática são da mesma forma úteis para fornecer uma camada erosível na prática desta in- venção. Enzimas adicionais encontradas no cólon são nitrorreductase, N- óxido reductase, sulfóxido reductase, hidrogenase, esterases e amidases, glicosidase, glicuronidase, sulfatase, e outros. Exemplos de tais camadas erosíveis específicas de cólon incluem, porém, não são limitadas às cama- das compreendendo um polissacarídeo, tal como quitosana, um polímero natural obtido pela hidrólise de quitina, verniz, e certas formas de amido tal como amido de ervilha. Combinações de pectina, quitosana, e hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, ou Kollicoat IR, são da mesma forma úteis para praticar esta modalidade da invenção. Película de amilose-etilcelulose pode da mesma forma ser utilizada. Veja, Siew e outros, AAPS PharmSci- Tech, 1(3): artigo 22 (2000); Tuleu e outros, Alimentary Pharmacol Thera- peut, 16(10):1771 (outubro de 2002); Chaubal, Drug Delivery Technol, Artigo 131. Goma guar, inulina metacrilada, e acetato de dextrana são alguns ou- tros exemplos. O núcleo compreendendo fenilefrina é protegido do suco gás- tricô por um revestimento entérico quando necessário, tal como quando um revestimento com base em polissacarídeo é utilizado.
Em outra modalidade, um núcleo de uma composição farmacêu- tica da invenção é um núcleo de pélete e compreende péletes compreen- dendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Núcleos de pélete são descritos acima e exemplificados na Figura 1B. Em outra modali- dade, o núcleo compreende péletes individuais compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em cujos péletes a camada específica de cólon é aplicada. Péletes múltiplos são carregados em cápsu- las de gelatina ou prensadas em comprimidos para liberar a dose apropriada de fenilefrina. Como em outras modalidades, camadas múltiplas podem ser adicionadas aos péletes para fornecer pulsos adicionais de liberação de fár- maco em regiões diferentes do trato Gl. Em ainda outra modalidade, as for- mulações da invenção adequadas para composições de alvejamento de có- lon de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta compreen- dem uma combinação de duas ou mais camadas erosíveis controladas por enzima de cólon, controladas por pH ou duração controlada, para um contro- le melhor modulado. Veja, acima para detalhes e geralmente Cheng e ou- tros, World J Gastroenterol, 10(12) : 1769-1774 (2004); Asghar e outros, J Farm Farmaceut Sei, (3) :327-338 (2006); Li e outros, AAPS PharmSeiTech, 3(4): artiele 33 (2002).
Por exemplo, além do núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, preferivelmente uma quantidade de fenilefrina é da mesma forma dispersa em uma camada de revestimento compreendendo uma composição de polímero. A camada de revestimento compreendendo uma porção fenilefrina libera seu teor de fenilefrina imedia- tamente na ingestão para ajudar no alcance da concentração de plasma de pico da forma de fenilefrina não-metabolizada ou não-conjugada. 4) Formulações de Combinação com um ou mais Agente(s) Terapêutico(s) Adicional(ais)
Em outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica também compreende um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Tal agente ou agentes podem ser formulados para liberação imediata na inges- tão, para liberação prolongada, para liberação no cólon, ou qualquer combi- nação destes.
Em certas modalidades, um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) são adicionados em uma formulação em quaisquer dos reves- timentos ou camadas descritos acima em qualquer combinação quando a- dequado. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma formula- ção de erosão controlada por duração tendo uma estrutura descrita na Figu- ra 1. Em uma modalidade, o núcleo também compreende um ou mais agen- te(s) terapêutico(s) adicional(ais) para liberação no trato Gl superior e/oü o cólon simultaneamente com fenilefrina. Em uma modalidade particular, um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) são formulados dentro de pé- Ietes de um núcleo de pélete. Em outra modalidade, um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) são formulados na matriz que cerca os péletes em um núcleo de pélete. Em uma modalidade, um ou mais agente(s) tera- pêutico(s) adicional(ais) são formulados dentro de péletes de um núcleo de pélete bem como dentro da matriz que cerca os péletes em um núcleo de pélete. Em outra modalidade, uma camada erosível compreende um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) para liberação imediata no intestino delgado. Em outra modalidade, um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicio- nal(ais) são formulados na camada erosível para liberação prolongada. Em outra modalidade, um revestimento de topo ativo compreende um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) para liberação imediata depois da in- gestão. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção compreendem um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) em um ou mais do núcleo ou qualquer das camadas ou revestimentos como descrito acima.
Em outra modalidade, um ou mais agente(s) terapêutico(s) adi- f 36
cional(ais) são adicionados a uma formulação de erosão dependente de pH ou específica de cólon tendo uma estrutura descrita na Figura 2. Similarmen- te à descrição acima, qualquer núcleo ou camada da formulação pode com- preender um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) para uma cro- nometragem desejada de liberação.
O agente terapêutico adicional pode ser um descongestionante incluindo anti-histamínicos, um antipirético, um anti-inflamatório não esterói- de, ou qualquer outro agente terapêutico ou combinação de dois ou mais de tais agentes para ajudar no alívio dos sintomas de um resfriado, de uma a- Iergia sazonal ou não sazonal, febre do feno, ou problemas de seio. Em uma modalidade preferida, as composições farmacêuticas incluem um anti- histamínico.
Anti-histamínicos podem ser de antagonistas H1 ou H2 ou outros tipos de inibidores de liberação de histamina. Os antagonistas de H1 podem ser sedação ou não sedação, tal como difenidramina, clorfeniramina, tripele- namina, prometazina, clemastina, doxilamina, astemizol, terfenadina, e Iora- tadina, entre outros. Exemplos de antagonistas de H2 incluem, porém não são limitados a, cimetidina, famotidina, nizatidina, e ranitidina. Exemplos de inibidores de liberação de histamina incluem cromolina. Anti-histamínicos de ação longa selecionados a partir de um ou mais do grupo que consiste em loratadina, desloratadina, azatidina, fexofenadina, terfenadina, cetirizina, as- temizol, e levocabastina, ou o seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para as composições farmacêuticas da invenção.
Anti-histamínicos preferidos incluem loratadina e desloratadina. Loratadina é descrita na Pat U.S. No. 4.282.233 como um anti-histamínico de não sedação útil, por exemplo, no alívio de sintomas de rinites alérgicas sazonais tais como espirro e coçeira. O metabólito ativo de loratadina é des- loratadina, que tem uma meia-vida (ti/2) de cerca de 15 a 19 horas. Pat. U.S. No. 5.595.997 descreve métodos e composições por tratar sintomas de rinite alérgica sazonal utilizando desloratadina. Loratadina e desloratadina estão disponíveis na forma de comprimidos convencionais que liberam o agente ativo de uma maneira convencional. Uma formulação exemplar libera Iorata- dina pelos processos de desintegração e dissolução tal que Ioratadina co- meça a obter seu efeito anti-histamínico dentro de 1 a 3 horas e o efeito dura mais que 24 horas. Devido à meia vida longa da Ioratadina comparada à fe- nilefrina, a Ioratadina na formulação de acordo com a presente invenção está preferivelmente disponível para liberação imediata. Por exemplo, Ioratadina ou desloratadina podem estar presentes na solução no líquido de veículo de um núcleo líquido ou incorporadas no revestimento de topo do produto.
Outros anti-histamínicos são da mesma forma úteis para a práti- ca da invenção imediata. Azatadina é descrita na Patente Belga No. 647.043 e nas Pat. U.S. No. 3.326.924 e 3.419.565 correspondentes. A meia-vida de eliminação é relatada ser de 9-12 horas. Terfenadina e fexofenadina são descritas na Pat U.S. No. 3.878.217 e têm uma duração de ação de 12 a 24 horas, e maior do que 24 horas, respectivamente. Cetirizina é descrita na Pat U.S. No. 4.525.358 e é relatada ter uma duração de ação de 12 a 24 horas. Astemizol é descrito na Pat U.S. No. 4.219.559 e é relatado ter uma duração de ação maior do que 24 horas. Levocabastina é descrita em Pat U.S. No. 4.369.184 e é relatada ter uma duração de ação de 16 a 24 horas.
A dosagem de anti-histamínico tal como Ioratadina ou deslorata- dina pode estar presente em concentrações diferentes tal como 1 - 20 mg; preferivelmente 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg.
Anti-inflamatório adequado e/ou agentes antipiréticos úteis para as presentes composições podem ser: um anti-inflamatório não esteróide (NSAIDs), derivados de ácido aminoarilcarboxílico tais como ácido enfenâ- mico, etofenamato, ácido flufenâmico, isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefanâmico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato e ácido tolfenâmico; derivados de ácido arilacético tais como acemetacina, alclofenaco, anfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopiraco, diclofenaco sódico, etodolaco, felbina- co, fenclofenaco, fencloraco, ácido fenclózico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina, isofezolaco, isoxepaco, lonazolaco, ácido metiazí- nico, oxametacina, proglumetacina, sulindaco, tiaramida, tolmetina e zomepi- raco; derivados de ácido arilbutírico tais como bumadizon, butibufeno, fenbu- feno e xenbucina; ácidos arilcarboxílicos tais como clidanaco, cetorolaco e tinoridina; derivados de ácido arilpropiônico tais como alminoprofeno, beno- xaprofeno, ácido buclóxico; carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbi- profeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoproferio, mi- roprofeno, naproxeno, oxaprozina, picetoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno e ácido tiaprofênico; pirazóis tais como difena- mizol e epirizol; pirazolonas tais como apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenibutazona, pipebuzona, propi- fenazona, ramifenazona, suxibuzona e tiazolinobutazona; derivados de ácido salicílico tais como acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromossaligenina, acetilsalicilato de cálcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, sali- cilato glicol, salicilato imidazol, acetilsalicilato de lisina, messalamina, salicila- to de morfolina, salicilato de 1-naftila, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenila, salicilato de fenila, salacetamida, ácido salicilamina o-acético, áci- do salicilsulfúrico, salsalato e sulfassalazina; tiazinacarboxamidas tais como droxicam, isoxicam, piroxicam e tenoxicam; outros tais como ácido y- acetamidocapróico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazaco, benzidamina, bucoloma, diferipiramida, ditazol, e- morfazona, guaiazuleno, nabumetona, nimessulida, orgoteina, oxaceprol, paranilina, perisoxal, pifoxima, proquazona, proxazol e tenidap; e sais farma- ceuticamente aceitáveis destes; e outros analgésicos, tal como acetaminofe- no. A dosagem de analgésico e/ou antipirético tais como aspirina, acetami- nofeno, etc. será conhecida por aqueles versados na técnica e pode ser na faixa de 80 mg a 250 mg. A dosagem de NSAID será conhecida por aqueles versados na técnica e pode ser na faixa de 80 mg a 500 mg. Formulações Exemplares de Fenilefrina em Combinação com Loratadina são Descritas Abaixo.
Uma modalidade preferida é uma formulação compreendendo liberação prolongada de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e liberação imediata de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente acei- tável desta e loratadina. Por exemplo, a formulação compreende um núcleo de comprimido de liberação prolongada em que os componentes compreen- dem 22,5 mg de cloridrato de fenilefrina e um revestimento ativo de liberação imediata encapsulando o núcleo em que os componentes compreendem 7,5 mg de cloridrato de fenilefrina e 5 mg de Ioratadina (Tabela 9). Além de 22,5 mg de cloridrato de fenilefrina, os componentes de núcleo de comprimido compreendem um ou mais dos seguintes: hidroxipropil celulose, carboxime- tilcelulose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio. Os componentes de revestimento de liberação imediata também compreendem álcool polivinílico como uma película formando matriz de polímero com Iora- tadina e fenilefrina ou sal de fenilefrina farmaceuticamente aceitável. Um revestimento de topo pode também ser aplicado como um revestimento de selo em que os componentes compreendem álcool polivinílico e podem da mesma forma compreender colorante para aparências. Tabela 9:
Componentes de núcleo de liberação prolongada Faixas de Per- centual em peso (p/p) da forma de do- sagem Formulação e- xemplar (mg/comprimido) Cloridrato de Fenilefrina USP 4-5 22,5 Hidroxipropil Celulose NF 300 - 600 cPsa 10% 4-5 25 Hidroxipropil Celulose NF 150 - 300 cPs a 2% 4-5 25 Carboximetilcelulose Sódica NF 16-17 90 Celulose Microcristalina NF 59-61 332,5 Estearato de Magnésio NF 0,9-1 5 Componentes de revestimento de ca- mada erosível de Liberação imediata Faixas de per- centual em peso (p/p) de forma de do- sagem Formulação e- xemplar (mg/comprimido) Loratadina, micronizada, 0,9-1 5 Cloridrato de Fenilefrina 1-2 7,5 Componentes de núcleo de liberação prolongada Faixas de Per- centual em peso (p/p) da forma de do- sagem Formulação e- xemplar (mg/comprimido) Polímero com base em álcool poliviníli- co (por exemplo, Opadri® Il série 85F (por exemplo 18422 (branco)) ou copo- límero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR) 6-10 36-54 Componentes de revestimento de topo (opcional) Faixas de per- centual em peso (p/p) de forma de do- sagem mg/comprimido Polímero de álcool polivinílico (por e- xemplo, Opadri® Il série 85F (por e- xemplo, 18422 (branco)) ou copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR) 2-3 15 Componentes de Impressão (opcional) Faixas de per- centual em peso (p/p) de forma de do- sagem mg/comprimido Opacode0 WB NS-78-10526 (Azul) > 0,1 Quantidade de traço
O processo de fabricação preferido para uma modalidade com-
preendendo uma formulação de comprimido tal como exemplificado na Ta- bela 9, é uma compressão direta para núcleo e camada erosível de fenilefri- na no topo do núcleo. Para o núcleo de comprimido de liberação prolongada, cloridrato de fenilefrina é primeiro moído através de um moinho em Cone de escala de laboratório utilizando uma peneira de malha 20. A hidroxipropil celulose klucel EXF1 hidroxipropil celulose klucel GXF, carboximetilcelulose sódica e uma terceira porção de celulose microcristalina são passadas atra- vés do mesmo moinho Cone. Os materiais moidos são em seguida mistura- I 41
dos em um tamanho apropriado de misturador PK durante 5 minutos. O res- tante de celulose microcristalina é adicionado à mistura e misturado durante minutos adicionais. O estearato de magnésio é avaliado através de uma peneira de malha 30, adicionado à mistura e misturado durante 3 minutos adicionais. A mistura em pó é em seguida comprimida em núcleos de libera- ção prolongada utilizando uma ferramenta redonda de 7/16" de xícara extra funda. A camada de revestimento ativa de liberação imediata como detalha- do imediatamente abaixo é a primeira de duas camadas revestidas consecu- tivas aplicadas ao núcleo do comprimido. Revestimento dos núcleos de Iibe- ração prolongada pode ser realizado utilizando o equipamento de revesti- mento convencional tal como uma panela de revestimento convencional de escala de laboratório (O1Hara Labcoat MX) ou equipamento de escala co- mercial convencional tal como um Accela-Cota®. No caso de ambos revesti- mentos de liberação imediata e de liberação prolongada, revestimento em excesso apropriados deveriam ser preparados. Vasos de misturação com uma capacidade de aproximadamente o dobro do volume final são tipica- mente utilizados.
A dispersão de revestimento ativa é preparada primeiro dissol- vendo-se o HCI de Fenilefrina em água enquanto misturando sob baixo cisa- lhamento. Um polímero com base em álcool polivinílico (por exemplo, Opa- dri® Il série 85F (por exemplo, 18422 (branco)) ou copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol (por exemplo, Kollicoat IR) é em seguida lentamente adicionado à solução enquanto a misturação continua sob baixo a moderado cisalhamento durante pelo menos uma hora ou até que nenhum grumo visível e/ou partículas aglomeradas existam. Loratadina é, em segui- da, adicionada à dispersão. A Loratadina é tipicamente permitida dispersar e tornar incorporada na dispersão sob cisalhamento constante, moderado até que nenhuma Ioratadina fosse observada na superfície da dispersão. Cisa- lhamento alto utilizando o misturador Ultra Turrax com uma velocidade rota- cional de 5000-6200 rpm é em seguida requerido para dispersar as partícu- las de Loratadina aglomeradas durante 5 minutos. Um sistema de alto cisa- lhamento de recirculação poderia da mesma forma ser implorado. Uma sus- I 42
pensão láctea, branca, uniforme deve formar-se com um teor de sólidos de 11,5-23%. Esta faixa de porcentagens foi avaliada e revestida prosperamen- te em comprimidos comparáveis. Partículas de fármaco de Ioratadina indivi- dual devem ser prevalecentes ao longo da dispersão neste momento. Esta dispersão deve, em seguida, ser permitida misturar sob baixo cisalhamento para retivada dos gases durante pelo menos 1 hora ou até que o volume da solução original seja obtido, antes da pulverização. A dispersão de revesti- mento é uniforme neste momento e subseqüentemente ao longo do proces- so de revestimento. Revestimento continua até que o ganho de peso dese- jado seja obtido com base em medidas de peso gravimétricas. A dispersão de revestimento final azul é preparada lentamente adicionando-se Opadry Il 85F99001 (azul) à água enquanto a misturação continua sob cisalhamento baixo a moderado durante pelo menos uma hora ou até que nenhum grumo visível e/ou aglomerado exista. Uma suspensão uniforme láctea, azul deve formar-se com um teor de sólidos de aproximadamente 18%. Revestimento continua até que o ganho de peso desejado seja obtido com base em medi- das de peso gravimétricas. Determinação de equipamento similar, parâme- tros de processamento e controles de processamento necessitam ser esta- belecidos para a aplicação desta dispersão de revestimento como esboçado acima. Os comprimidos são marcados com Blue Opacode WB NS-78-10526 como por técnicas de impressão padrões de forma que uma quantidade de traço permaneça na superfície do comprimido.
Em ainda outra modalidade, a composição compreende um comprimido de bicamada com uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada. Em uma modalidade preferida, a formula- ção de comprimido de bicamada é comprimida juntamente com uma camada de liberação prolongada compreendendo 22,5 mg de cloridrato de fenilefrina e uma camada de liberação imediata compreendendo 7,5 mg de cloridrato de fenilefrina e 5 mg de Ioratadina (Tabela 10). Além de 22,5 mg de cloridra- to de fenilefrina, a camada de liberação prolongada compreende hidroxipro- pil celulose, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio. A camada de liberação imediata compreende celulose micro- cristalina, dióxido de silício coloidal, crospovidona e estearato de magnésio formando uma camada de liberação imediata com Ioratadina e Fenilefrina e ou sal de fenilefrina farmaceuticamente aceitável. Um corante pode ser adi- cionado para melhorar o aparecimento ou distinguir as duas camadas. Tabela 10:
Formulação Exemplar I Formulação Exemplar Il Componentes de camada de liberação prolongada Faixa de Percentual em Peso (p/p) de forma de dosagem mg/ comprimido Faixa de Percentual em Peso (p/p) de forma de dosagem mg/ comprimido Cloridrato de Fenilefrina 3-4 22,5 3-4 22,5 Hidroxipropil Ce- lulose NF 20-21 125 14,5-15,5 50 Carboximetilcelu- Iose Sódica NF 29-30 175 1-2 90 Celulose Micro- cristalina NF 27-28 167,5 55-56 332,5 Dióxido de silício coloidal NF 0,8-0,9 5 0-0,9 0 Estearato de Magnésio NF 0,8-0,9 5 0,8-0,9 5 Peso da Cama- da Prolongada Total 500,00 500,00 Componentes de camada erosível de liberação i- mediata Faixa de Percentual em Peso (p/p) de forma de dosagem mg/ comprimido Faixa de Percentual em Peso (p/p) de forma de dosagem mg/ comprimido Loratadina, mi- cronizada, 0,8-0,9 5 0,8-0,9 5 Cloridrato de Fenilefrina 1-2 7,5 1-2 7,5 Celulose Micro- 0,5-1,5 81,4 0,5-1,5 81,4 ! 44
Formulação Exemplar I Formulação Exemplar Il Componentes de camada de liberação prolongada Faixa de Percentual em Peso (p/p) de forma de dosagem mg/ comprimido Faixa de Percentual em Peso (p/p) de forma de dosagem mg/ comprimido cristalina NF Dióxido de silício coloidal USP 0,08-0,09 0,5 0,08-0,09 0,5 Crospovidona NF 0,8-0,9 5 0,8-0,9 5 Estearato de Magnésio NF 0,08-0,09 0,5 0,08-0,09 0,5 F D&C Azul N0 1 (opcional) 0,01-0,02 0,1 0,01-0,02 0,1 Peso de Cama- da Imediata To- tal 100 100
Peso de Com- 600 600 primido Total
Em uma modalidade particularmente preferida, os componentes
e quantidades da composição de bicamada são aqueles detalhados na Ta- bela 10 como Formulação Exemplar II.
O processo de fabricação preferido é um processo de tableta- gem de compressão utilizando uma prensa de comprimido giratória de bica- mada. A composição preferida é um comprimido de bicamada com duas camadas de comprimidos distritos; a camada de liberação prolongada e uma camada de liberação imediata. Para a camada de comprimido de liberação prolongada, cloridrato de fenilefrina é primeiro moido através de um moinho em Cone de escala de laboratório utilizando uma peneira de malha 20. A Hidroxipropil Celulose Klucel EXF, Hidroxipropil Celulose Klucel GXF, carbo- ximetilcelulose sódica e uma terceira porção de celulose microcristalina são passadas através do mesmo moinho em Cone. Os materiais moídos são aqueles misturados em um tamanho apropriado de misturador PK durante 5 I 45
minutos. O restante de celulose microcristalina é adicionado à mistura e mis- turado durante 5 minutos adicionais. O estearato de magnésio é avaliado manualmente através de uma peneira de malha 30, adicionado à mistura e misturado durante 3 minutos adicionais e descarregado em um recipiente rotulado com um rótulo apropriado.
Para a camada de comprimido de liberação imediata, cloridrato de fenilefrina e Ioratadina são primeiro moídos através de um moinho em Cone de escala de laboratório utilizando uma peneira de malha 20. O dióxido de silício coloidal Blue No.1 Lake, Crospovidona e uma terceira porção de celulose microcristalina são passadas através do mesmo moinho Cone. Os materiais moidos são aqueles misturados em um tamanho apropriado de misturador PK durante 5 minutos. O restante de celulose microcristalina é adicionado à mistura e misturado durante 5 minutos adicionais. O estearato de magnésio é avaliado manualmente através de uma tela de malha 30, adi- cionado à mistura e misturado durante 3 minutos adicionais. Os ambos, mis- tura em pó, misturas de liberação prolongada e liberação imediata, são em seguida comprimido em comprimidos de bicamada com uma prensa de comprimido giratória de bicamada utilizando uma ferramenta redonda de 7/16" de xícara funda. Processo Geral por Fabricar as Formulações
Outro aspecto da invenção são os processos de fabricar as for- mulações descritas acima. As formulações sólidas são preparadas utilizando métodos geralmente conhecidos na técnica para preparar formas de dosa- gem em camadas múltiplas. As formulações são na forma de comprimidos, cápsulas, tampões em gel, tampões líquidos, entre outros. Estabilidade e análises de degradação podem ser realizadas de acordo com os padrões de International Conference on Harmonization (ICH) como descrito nas normas de "lmpurities in New Drug Products" para simular dois ou mais anos de vida de prateleira. Por exemplo, teste de estabilidade pode ser realizado a 40 graus Celsius / 75% de umidade relativa durante um período de 3 meses. Condições de armazenamento farmacêuticas padrões são conhecidas na técnica. Composições de acordo com a invenção podem ser analisadas para I 46
conhecer todas as normas de ICH para ensaio farmacêutico ativo com níveis degradantes que estão abaixo de limites relacionados, preferivelmente abai- xo de limites de identificação, e preferivelmente abaixo de limites de qualifi- cação.
Métodos de Tratamentos e Administração
Outros aspectos da invenção são métodos de tratar sintomas de resfriado, gripe, ou alergias em um indivíduo em necessidade destes, com- preendendo administrar as composições farmacêuticas descritas aqui. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar a composição farmacêutica a cada 8, 12, 16, ou 24 horas.
Outro aspecto da invenção é um método de liberar pelo menos uma porção de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta ao cólon de um indivíduo compreendendo administrar uma formulação ou com- posição da invenção ao referido indivíduo. Composições úteis para os méto- dos são as formulações orais ou composições farmacêuticas da invenção como descrito acima. Em certas modalidades, tal método é um método em que fenilefrina não-conjugada está presente no plasma do indivíduo em pelo menos cerca de 5 horas depois da administração, e mais preferivelmente, entre cerca de 6 e cerca de 12 horas depois da administração. Em certas modalidades, tal método é um método em que a concentração máxima de fenilefrina não-conjugada no plasma do indivíduo é obtida entre cerca de 5 e cerca de 24 horas depois da administração, e mais preferivelmente, entre cerca de 6 e cerca de 12 horas depois da administração. O método pode ser realizado para qualquer indivíduo atualmente considerado adequado para administração de fenilefrina e qualquer agente farmacêutico adicional.
Em outro aspecto da invenção, os métodos da invenção são mé- todos para manter biodisponibilidade prolongada de fenilefrina em uma for- ma terapeuticamente ativa não-conjugada, compreendendo administrar por administração oral uma composição farmacêutica descrita aqui, em que pelo menos uma porção de fenilefrina é absorvida pelo cólon. Em certas modali- dades, fenilefrina não-conjugada está biodisponível no plasma durante mais do que 4, 6, 8, 12, 16, ou 24 horas depois da administração. Por biodisponí- I 47
vel, é significado que a forma ativa de fenilefrina é quantificável no plasma do indivíduo, e preferivelmente em mais do que 0,1 ng/mL, e ainda em 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, ou 2,5 ng/mL. É da mesma forma um aspecto desta inven- ção que a concentração de plasma da fenilefrina não-conjugada aumenta depois de mais do que cerca de meia a uma hora do tempo de administra- ção da composição da invenção, e a concentração de plasma máxima da fenilefrina não-conjugada é obtida 1, 2, 4, 6, 8 ou 12 horas depois da admi- nistração da composição farmacêutica.
Além disso, um aspecto da invenção é um método de adminis- trar fenilefrina por administração oral em que uma proporção maior da forma não-conjugada de fenilefrina é preservada comparada a uma administração convencional de uma formulação oral de liberação imediata, resultando em uma biodisponibilidade melhorada e eficácia aumentada da fenilefrina admi- nistrada. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica da invenção sem componente de liberação imediata de fenilefrina, em que a concentração de plasma máxima da fenile- frina não-conjugada representa pelo menos cerca de 1% da concentração de plasma máxima da fenilefrina total. Em certas modalidades, a porcentagem é pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, ou 7%. Em comparação, a concentração de plasma máxima da fenilefrina não-conjugada representa menos do que 0,7% da concentração de plasma máxima da fenilefrina total quando administrada como uma formulação de liberação imediata por administração oral. É en- tendido que ainda ao administrar uma composição farmacêutica da invenção também compreendendo uma porção de liberação imediata de fenilefrina, a porcentagem da fenilefrina ativa no plasma é aditiva, e portanto, sempre maior do que se a quantidade total de fenilefrina estivesse na forma de libe- ração imediata administrada oralmente.
Em outro aspecto, os métodos da invenção resultam em um AUCo-t e AUC0de fenilefrina não-conjugada comparado a fenilefrina total no plasma de uma fenilefrina administrada ao indivíduo. AUCo-24 é um parâ- metro mostrando a concentração de plasma cumulativa durante 24 horas depois da dosagem, definida como a área sob a curva de concentração- tempo da dosagem ou ativação em 24 horas depois da dosagem; AUCo -«> é um parâmetro mostrando uma concentração de plasma cumulativa com total com o passar do tempo, definido como a área calculada sob a curva de con- centração-tempo de dosagem ou ativação para infinidade. Em certas moda- lidades, os métodos da invenção compreendem administrar uma composi- ção farmacêutica da invenção em um indivíduo, em que o valor de AUC0-24 para a fenilefrina não-conjugada no plasma do indivíduo é pelo menos 1% do valor de AUC0-24 para a fenilefrina total no plasma do indivíduo. Em uma modalidade preferida, o valor de AUC0-24 relativo à fenilefrina não-conjugada é pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, ou 7% do valor de AUC0-24 para a fenilefrina total.
Outro aspecto da invenção é um método de administrar fenilefri- na em um indivíduo, compreendendo administrar oralmente uma composi- ção farmacêutica para liberação ao cólon compreendendo fenilefrina ao indi- víduo, em que fenilefrina é liberada no cólon, desse modo, obtendo uma modificação pré-sistêmica mínima de fenilefrina. Por mínimo é significado ser significativamente menor do que tal modificação vista atualmente com administração oral de uma fenilefrina atualmente convencional disponível de liberação imediata ou sal farmaceuticamente aceitável desta compreenden- do a composição.
Deve da mesma forma ser entendido que uma dosagem especí-
fica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores. Tais fatores incluem a idade, peso corporal, saú- de geral, sexo, dieta, combinação de fármaco, e o julgamento do médico do tratamento e a severidade da condição particular a ser tratada. Para qual- quer agente terapêutico adicional, a dosagem da mesma forma dependerá de que o(s) composto(s) particular(es) esteja/estejam na composição, a ati- vidade do(s) composto(s) específico(s) utilizado(s), biodisponibilidade do(s) composto(s), e taxa de excreção e capacidade de degradação. A dosagem atual adequada para um indivíduo pode facilmente ser determinada como uma prática rotineira por alguém versado na técnica, por exemplo médico ou um farmacêutico.
Os conteúdos de qualquer patente, pedidos de patente, publica- ι 49
ções de patentes, ou artigos científicos referenciados em qualquer lugar nes- te pedido estão aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Os seguintes exemplos experimentais são pretendidos ser ilus- trativos da invenção descrita. Os exemplos não limitantes, e o técnico versa- do reconhecerão que outras modalidades estão dentro do escopo da inven- ção descrita. Exemplos Experimentais Exemplo 1: Biodisponibilidade de Fenilefrina
O seguinte estudo foi conduzido para examinar o comportamen- to de absorção de fenilefrina no trato Gl. Indivíduos mulheres saudáveis não alimentadas no seio, não grávidas e homens saudáveis foram dosados com mg de cloridrato de fenilefrina liberados ao cólon por meio de cápsulas de Enterion® (regime A - nove indivíduos), com 10 mg de SudafedPE® (regime B - oito indivíduos), ou 30 mg de cloridrato de fenilefrina liberados ao cólon por meio de cápsulas de Enterion® (regime C - oito indivíduos), todos admi- nistrados oralmente, depois do jejum durante a noite. Cápsulas de Enterion® (Pharmaceutical Profiles Ltd, UK) permitem o desenvolvimento de liberação de fármaco em um local desejado dentro do trato Gl. Para determinar as cápsulas que alcançaram um local desejado, preparações de regimes AeC foram administradas oralmente com 210 ml_ de água seguido por uma bebi- da radiorrotulada contendo ácido 4 MBq 99m-Tc-dietilenetriaminapetaacético (DTPA) em 30 ml_ de água de forma que o local dos materiais ingeridos pos- sa ser visualizado por imageamento cintigráfico. Cápsulas de Enterion® fo- ram ativadas bem sucedidamente e fenilefrina foi liberada em 8 de 9 indiví- duos no regime A e 6 de 8 indivíduos no regime C. Concentrações de plas- ma de fenilefrina, ambas em uma forma ativa não-conjugada, ou uma forma inativada conjugada, foram determinadas retirando-se as amostras de san- gue venoso em 0, 5, 15, 30, 45 minutos, e 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 14, 16 e 24 horas pós ativação de cápsula ou dose. As amostras de sangue foram coletadas em um tubo contendo heparina de lítio, centrifugadas dentro de 30 minutos a 1500 g durante 15 minutos a 4 graus Celsisus. O plasma foi anali- sado para fenilefrina em suas formas conjugadas e não-conjugadas. A quan- tidade de fenilefrina conjugada foi calculada subtraindo-se a quantidade de fenilefrina não-conjugada analisada a partir da quantidade de fenilefrina total analisada.
A concentração de plasma média do total bem como fenilefrina não-conjugada detalhada na Tabela 11 abaixo são ilustradas na Figura 6. Em particular, Figura 6A mostra uma plotagem semi-logarítmica, e Figura 6B mostra uma plotagem linear. Embora presente em ambas as Figura 6A e 6B, as plotagens para fenilefrina não-conjugada geralmente revestem aquelas para fenilefrina total e são desse modo difíceis de distinguir. A semelhança entre fenilefrina conjugada e total é evidente na Figura 6C que representa a Cmáx média de fenilefrina não-conjugada ou conjugada total ajustada em um nível de dose de 1 mg, seguindo a liberação de 10 mg e 30 mg de fenile- frina ao cólon. Como ilustrado na Figura 6A, a plotagem para fenilefrina não- conjugada a partir de SudafedPE® chega ao máximo rapidamente e em se- guida rapidamente declina em um nível abaixo de 0,1 ng/ml dentro das pri- meiras 4 horas pós-dose. Em comparação, as plotagens para ambas as do- ses 10 mg e 30 mg de fenilefrina não-conjugada liberadas ao cólon chagam ao máximo e declinam mais gradualmente e são razoavelmente constantes durante um período prolongado de tempo. ω
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A concentração de plasma de formulação de fenilefrina de Iibe- ração imediata chegou ao máximo rapidamente depois da administração oral em cerca de 1,5 hora, e rapidamente caiu para a concentração máxima mé- dia por 2,5 horas (veja Tabelas 11, 12, e 13). Em comparação, fenilefrina liberada e absorvida através do cólon alcançou sua concentração máxima em cerca de 6 horas (10 mg) ou 8 horas (30 mg), lentamente diminuindo na concentração para alcançar concentração máxima média por de cerca de 12 horas (10 mg).
Além disso, a forma não-conjugada ativa responsável apenas por uma porção muito pequena da concentração de plasma de fenilefrina, que rapidamente alcançou sua concentração de plasma máxima e foi elimi- nada quando administração foi como uma forma de liberação imediata. A proporção da fenilefrina não-conjugada ativa, comparada à fenilefrina total que estava disponível no plasma com o passar do tempo pode ser determi- nada dividindo-se a AUC0-x da forma de fenilefrina não-conjugada pela AUC0-X da fenilefrina total. Quando 10 mg de fenilefrina foram administrados em forma de liberação imediata, a forma não-conjugada ativa de fenilefrina respondeu no máximo apenas por aproximadamente 0,5% da concentração de fenilefrina total durante o tempo detectado no plasma. Em comparação, quando 10 mg de fenilefrina foram administrados por uma liberação no có- Ion, a forma não-conjugada ativa de fenilefrina respondeu por aproximada- mente 2,2% da concentração de fenilefrina total durante o tempo detectado no plasma. Aproximadamente 5% da fenilefrina total estava disponível na forma ativa quando 30 mg de fenilefrina foram administrados por uma libera- ção no cólon.
Tabela 12: Valores de Média ± SD de Parâmetros Farmacocinéticos para Fenilefrina Total
Parâmetro 10 mg de PE-cólon (Re- gime A) n=8 10 mg de Suda- fed PE® (Regime B) n=9 30 mg de PE-cólon (Regime C) n=6 Cmax (ng/mL) 3,61 ± 1,60 63,6 ±27,5 7,75 ±2,60 Tmax (horas) 6,00 (3,00-16,0)a 1,50 (0,750- 2,00)a 8,00 (2,50- 12,0)a Tiag (horas) 0,875 (0,0800-2,50)a 0,08 (0,08-0,25)a 0,75 (0,00- 1,50)a AUCO-24 (ng.h/mL) 46,7 ±28,5 198 ±65,4 122 ±52,0 AUCo-oe (ng.h/mL) 81,7 ± 51,5 (n=5) 201 ±69,7 (n=8) 179 (n=2) VÁ (horas) 9,40 ±4,94 (n=5) 1,99 ±0,732 (n=8) 7,57 (n=2) Último Frel % 22,3 ± 8,46 20,2 ± 5,47
a Média (faixa)
Tabela 13: Valores de média ± SD de parâmetros farmacocinéticos para Fe- nilefrina não-conjugada
Parâmetro 10 mg de PE-cólon (Regime A) n=8 10 mg de Sudafed PE® (Regime B) n=9 30 mg de PE- cólon (Regime C) n=6 Cmax (ng/mL) 0,400 ± 0,454 0,704 ± 0,369 0,468 ±0,174 Tmax (horas) 1,50 (0,250-3,00)a 0,500 (0,250- 0,750)a 2,25 (0,750- 6,03)a Tiag (horas) 0,0800 (0-0,750)a 0,0800 (0,0800- 0,250)a 0 (0-0,750)a Parâmetro 10 mg de PE-cólon (Regime A) n=8 10 mg de Sudafed PE® (Regime B) n=9 30 mg de PE- cólon (Regime C) n=6 AUCO-24 (ng.h/mL) 1,58 ±0,915 0,561 ±0,165 5,17 ± 1,56 AUC0.„ (ng.h/mL) 2,87 (n=2) 0,640 ± 0,268 (n=5) 8,94 ±5,16 (n=3) VÁ (horas) 8,19 (n=2) 1,11 ± 1,36 (n=5) 10,8 ±7,99 (n=3) Último Frel% 332 ±232 333 ±140
a Média (faixa)
Tabela 14: Valores de Média ± SD de Parâmetros Farmacocinéticos para Fenilefrina Conjugada
Parâmetro 10 mg de PE- cólon (Regime A) n=8 10 mg de Sudafed PE® (Regime B) n=9 30 mg de PE- cólon (Regime C) n=6 Cmax (ng/mL) 3,47 ± 1,58 63,3 ±27,4 7,43 ± 2,62 Tmax (horas) 6,00 (3,00-16,0)a 1,50 (0,750-2,00)a 8,00 (2,50- 12,00)a Tiag (horas) 0,875 (0,0800- 2,50)a 0,0800 (0,0800- 0,250)a 0,750 (0-1,50)a AUCO-24 (ng.h/mL) 45,2 ±28,3 198 ±65,3 114 ±55,4 AUC0-X (ng.h/mL) 80,9 ± 51,9 (n=5) 200 ±69,7 (n=8) 174 (n=2) VÁ (horas) 9,68 ±4,99 (n=5) 2,02 ± 0,747 (n=8) 7,57 (n=2) Ültimo Frel% 21,6 ±8,38 18,5 ±5,98
a Média (faixa)
Administração do comprimido de liberação imediata, Sudafed
PE®, resultou na absorção rápida de fenilefrina não-conjugada. O Tmáx variou de 0,25 a 0,75 hora pós-dose e o valor de Cmáx média foi de 0,704 ± 0,369 ng/ml_. O valor de AUCo-24 média, mostrou a quantidade total de fármaco que reside no plasma durante o tempo entre o tempo de dosagem e 24 ho- ras pós-dose, de fenilefrina não-conjugada foi de 0,561 ± 0,165 ng.h/mL e a meia-vida terminal variou de 0,323 a 3,52 horas. Estes dados para fenilefrina não-conjugada estão em acordo íntimo com a informação publicada nos farmacocinéticos de fenilefrina.
Liberação de 10 mg de cloridrato de fenilefrina ao cólon resultou em uma redução na Cmáx e um Tmáx prolongado para fenilefrina não- conjugada comparado com a formulação de liberação imediata. Entretanto, os valores de AUC0-24 para fenilefrina não-conjugada foram mais altos do que aqueles valores para Sudafed PE®. Tmáx foi variável e variou de 0,25 a 3 horas. O valor de Cmáx média foi de 0,400 ± 0,454 ng/mL e o valor de AUC0- 24 média foi de 1,58 ± 0,915 ng.h/mL. A meia-vida terminal variou de 2,91 a 13,5 horas que é mais longa do que os valores informados para o comprimi- do de liberação imediata. Os dados sugerem que absorção no cólon foi Iimi- tante da taxa na eliminação e que a fase terminal, portanto, indica a absor- ção continuada.
Como com a liberação de 10 mg de cloridrato de fenilefrina ao cólon, a liberação de 30 mg de cloridrato de fenilefrina resultou na absorção prolongada com um Tmáx prolongado e uma Cmáx reduzida para fenilefrina não-conjugada. Tmáx variou de 0,75 a 6,03 horas e o valor de CmáX média foi de 0,468 ± 0,174 ng/mL. O valor de AUCo-24 média foi de 5,17 ± 1,56 ng.h/mL e a biodisponibilidade relativa média foi de 333 ± 140% (faixa 213 a 544%) quando comparado à biodisponibilidade medida para uma adminis- tração oral de fenilefrina em sua forma de liberação imediata. A meia-vida terminal variou de 2,98 a 18,9 horas.
Os resultados surpreendentemente mostram que a absorção colônica de fenilefrina demonstra uma concentração de plasma prolongada mais desejável quando comparados à administração oral de liberação imedi- ata de fenilefrina, e que uma proporção mais alta de fenilefrina permanece na forma ativa não-conjugada. A absorção colônica, entretanto, necessita do estouro inicial que a administração oral de liberação imediata proporciona. Exemplo 2: Formulações Exemplares A-G foram Feitas e os Perfis de Disso- lução Determinados
Os perfis de dissolução das Formulações Exemplares A-G (deta- lhados na Tabela 2) foram examinados durante um período de tempo de 14 horas utilizando um mecanismo de dissolução USP I fixado em 75 rpm. 0 estudo de dissolução foi conduzido a 37°C ± 0,5°C com 900 ml de água tamponada com 0,5 mM de tampão de fosfato em pH 7,4. Em cada intervalo de tempo, uma amostra da solução foi analisada por HPLC em 215 nm para determinar a fenilefrina percentual dissolvida. Os resultados de dissolução, que são uma média de 3 ciclos, são mostrados na Tabela 15. Igualmente, o perfil de dissolução é apresentado na Figura 3. Tabela 15:
Tempo (hr) % de Fenilefrina Dissolvida para Formulações Exemplares A-G A B C D E F G 0 0 0 0 0 0 0 0 0,3 3,9 5,3 7,0 5,4 7,0 7,1 5,2 0,5 7,6 8,3 9,7 10,3 12,1 10,6 9,5 0,75 10,7 10,2 11,4 15,2 20,3 13,2 12,7 1 13,4 12,2 12,9 20,6 20,5 15,8 15,2 2 27,4 19,5 18,5 44,2 41,1 28,4 28,8 3 44,0 27,8 24,7 67,2 60,6 44,0 46,9 4 60,8 36,5 31,4 89,1 77,6 58,5 63,8 77,6 45,1 38,3 101,7 92,9 73,5 80,8 6 89,3 54,7 45,3 107,7 102,3 87,3 94,8 8 102,9 74,8 60,0 109,2 104,7 98,2 106,0 105,7 92,0 75,8 110,0 106,9 100,6 107,7 12 106,4 100,3 90,3 110,5 108,2 102,4 108,6 14 106,8 101,7 101,1 110,9 109,5 103,6 109,3
Exemplo 3: A formulação Exemplar Detalhada na Tabela 9 foi Feita e os Per-
fis de Dissolução Determinados
O perfil de liberação de fenilefrina de um comprimido de acordo com o exemplo detalhado na Tabela 9 foi estudado durante um período de tempo de 12 horas utilizando mecanismo de dissolução USP Il começando a 50 rpm. O estudo de dissolução foi conduzido com 750 ml de fluido gástrico simulado TS USP (nenhuma enzima) durante a primeira hora. Depois de uma hora que o pH do meio foi elevado ao pH 6,8 adicionando-se 250 ml_ de 2,OM de solução de Tri Fosfato De sódio e o estudo de dissolução foi conti- nuado durante 11 horas adicionais. Em cada intervalo de tempo, uma amos- tra da solução foi analisada para determinar o percentual de fenilefrina dis- solvida. Figura 4 apresenta os dados graficamente.
Exemplo 4: A Formulação Exemplar Detalhada na Tabela 10 foi Feita e os Perfis de Dissolução Determinados O perfil de liberação de fenilefrina de um comprimido de bicama-
da de acordo com a Formulação Exemplar I detalhada na Tabela 10 foi es- tudado durante um período de tempo de 12 horas. O perfil de liberação de fenilefrina de um comprimido de acordo com exemplo foi estudado durante um período de tempo de 12 horas utilizando Mecanismo de dissolução USP Il começando em 50 rpm. O estudo de dissolução foi administrado com 750mL de fluido gástrico simulado TS USP (nenhuma enzima) durante a primeira hora. Depois de uma hora, o pH do meio foi elevado em pH 6,8 adi- cionando-se 250 ml_ de 2,OM de solução de Tri Fosfato de sódio e o estudo de dissolução foi continuado durante mais 11 horas. Em cada intervalo de tempo, uma amostra da solução foi analisada para determinar a fenilefrina percentual dissolvida. A Figura 5 ilustra o perfil de dissolução com base em uma média de 6 ciclos.
Exemplo 5: Modelos Farmacocinéticos de Absorção de Fenilefrina no Trato Gl
Para ajudar o entendimento de como a dose, a taxa de liberação
e a região de absorção do trato Gl afetam os níveis de concentração de plasma, um modelo farmacocinético foi desenvolvido incorporando a absor- ção diferencial ao longo do trato Gl e das cinéticas de liberação de fármaco como uma função de entrada, para o propósito de predizer as concentrações de plasma de fenilefrina não-conjugada. Faixas preferidas para liberação de uma porção de fenilefrina como liberação imediata (IR) ao trato Gl superior, liberação prolongada (SR) ao trato Gl superior, e/ou liberação colônica para roteiros de dose tanto de 30 mg quanto de 60 mg de fenilefrina (PE) são re- sumidas na Tabela 16. Tabela 16:
Faixas para rotei- ros de dose de 30 mg de PE Faixas para rotei- ros de dose de 60 mg de PE Porção de dose liberada como liberação imediata ao Gl supe- rior (mg) - IR 0-15 0-30 Porção de dose liberada como liberação prolongada ao Gl su- perior (mg) - SR 0-25 0-50 Porção de dose liberada ao cólon (mg) - Colônica 0-30 0-60
Os resultados de simulações para uma dose de liberação imedi-
ata de 10 mg de fenilefrina bem como roteiros de dose de 30 mg de fenilefri- na abrangendo as faixas detalhadas na Tabela 16 são apresentados na Ta- bela 17 bem como graficamente na Figura 7. Com base nos resultados des- tas simulações, a modalidade preferida para uma dose de fenilefrina de 30
r
mg fornece o seguinte perfil de liberação: cerca de 7,5 mg de fenilefrina libe- rada em uma forma de liberação imediata ao trato Gl superior e o restante de fenilefrina liberada em uma forma de liberação prolongada ao trato Gl e/ou cólon (por exemplo, cerca de 17,5 mg de fenilefrina liberada em uma forma de liberação prolongada ao trato Gl superior, e cerca de 5 mg de feni-
lefrina liberada ao cólon). Tabela 17:
Roteiro de Dose de 30 mg de Fe- nilefrina Cmax ng/mL 8Ci2Hr ng/mL AUC o » ng/mL*hr Biodisponibilidade relativa Compara- da ao Comprimido de b3X Sudafed PE de 10 mg (AUC ο-® de Rotei- ro / AUC o-» Ref.) apenas 10 mg de IR 0,751 0,006 0,9976 mg IR + 15 mg SR 1,316 0,038 4,3208 1,44 mg IR + 0,752 0,082 6,3788 2,13 Roteiro de Dose de 30 mg de Fe- nilefrina Cmax ng/mL 3Ci2Hr ng/mL AUC o-» ng/mL*hr Biodisponibilidade relativa Compara- da ao Comprimido de b3X Sudafed PE de 10 mg (AUC o-ao de Rotei- ro / AUC o-® Ref.) mg SR mg IR + 10 mg SR + 10 mg Colônico 0,781 0,128 6,0051 2,01 mg IR + 7,5 mg SR + 12,5 mg Colônico 0,774 0,129 6,2558 2,09 4 mg IR + 13 mg SR + 13 mg Colônico 0,420 0,148 6,5986 2,20 4 mg IR + 9,75 mg SR + 16,25 mg Colô- nico 0,330 0,171 7,4090 2,48 mg SR + 15 mg Colônico 0,486 0,164 7,1112 2,38 11,5 mg SR + 18,5 mg Colônico 0,274 0,186 7,9095 2,64 mg Colônico 0,280 0,237 9,3762 3,13 a: Concentração de plasma de fenilefrina 12 horas depois da administra- ção de dose b: Referência é comprimido Sudafed PE 10 mg administrado a cada 4 ho- ras durante 12 horas
Os resultados de simulações para uma dose de liberação imedi-
ata de 10 mg de fenilefrina bem como roteiros de dose de 60 mg de fenilefri- na abrangendo as faixas detalhadas na Tabela 16 na Tabela 18 bem como graficamente na Figura 8. Com base nos resultados destas simulações, a modalidade preferida para uma dose de fenilefrina de 60 mg fornece o se- guinte perfil de liberação: cerca de 10 mg de fenilefrina liberada em uma forma de liberação imediata ao trato Gl superior e o restante de fenilefrina liberada em uma forma de liberação prolongada ao trato Gl superior e/ou cólon (por exemplo, cerca de 20 mg de fenilefrina liberada em uma forma de liberação prolongada ao trato Gl superior, e cerca de 30 mg de fenilefrina liberada ao cólon). Tabela 18:
Roteiros de Dose de 60 mg de Fe- nilefrina Cmáx ng/mL aC24Hr ng/mL AUC o-» ng/mL*hr Biodisponibilidade relativa Compara- da ao Comprimido de b6X Sudafed PE 10 mg (AUC o-® de Teste /AUCo-oo Ref.) apenas 10 mg de IR 0,751 0,006 0,9976 mg de IR + 30 mg de SR 2,476 0,012 8,7445 1,46 mg de IR + 50 mg de SR 1,390 0,076 11,1016 1,85 mg de IR + 20 mg de SR + 20 mg de Colôni- CO 1,562 0,150 11,9906 2,00 mg de IR + 15 mg de SR + 25 mg de Colôni- CO 1,5472 0,168 12,2457 2,05 8 mg de IR + 26 mg de SR + 26 mg de Colôni- CO 0,689 0,211 14,0798 2,35 8 mg de IR + 19,5 mg de SR + 32,5 mg de Colô- nico 0,660 0,252 14,6707 2,45 mg de SR + 30 mg de Colôni- CO 0,892 0,186 14,3403 2,40 23 mg de SR + 37 mg de Colôni- CO 0,683 0,276 15,7538 2,63 60 mg Colônico 0,559 0,463 18,7524 3,13 a: Concentração de plasma de fenilefrina 24 horas depois da administra- ção da dose b: Referência é comprimido Sudafed PE 10 mg administrado a cada 4 ho- ras durante 24 horas
Para modalidades descritas aqui, as composições compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta no núcleo descrito, camada(s) e revestimento são experados exibir perfis de concentração de plasma tal como mostrado na Figura 7 e Figura 8. Portanto, determinado o ensino específico desta relatório descritivo alguém versado na técnica pode praticar a invenção, sem experimentação indevida, para obtrer um perfil de dosagem desejado.

Claims (90)

1. Composição farmacêutica adequada para administração oral, em que a composição compreende: a) um núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuti- 5 camente aceitável desta; e b) uma camada desgastável, opcionalmente compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; em que na ingestão da composição por um indivíduo pelo menos uma porção de fenilefrina é absorvida no cólon do indivíduo.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos 5% em peso de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta é absorvida no cólon do indivíduo.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo está em forma sólida, líquida, gel ou semi-sólida.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo compreende um ou mais péletes compreendendo fenilefri- na ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que um ou mais péletes têm um revestimento de pélete desgastável so- bre a superfície do(s) referido(s) pélete(s).
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o revestimento de pélete desgastável compreende um polímero sen- sível ao pH ou um polímero específico do cólon.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo também compreende um realçador de penetração.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo é exposto por erosão da camada desgastável pelo menos 5 horas após a ingestão pelo indivíduo.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o núcleo é exposto por erosão da camada desgastável pelo menos 8 horas após a ingestão pelo indivíduo.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a camada desgastável compreende uma mistura de hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, ou copolímero de enxerto de álcool poliviní- Iico - polietileno glicol e carboximetil celulose ou sal de carboximetil celulose sódica.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a camada desgastável também compreende celulose microcristalina.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a camada desgastável parcialmente ou completamente encapsula o núcleo.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, também compreendendo um revestimento externo.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o revestimento externo contém fenilefrina ou um sal farmaceutica- mente aceitável.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o revestimento externo é um revestimento externo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o revestimento externo compreende fenilefrina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável desta e álcool polivinílico.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o revestimento externo compreende fenilefrina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável desta e copolímero de enxerto de álcool polivinílico - po- lietileno glicol.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o revestimento externo compreende 1 a 2% (peso/peso) fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; 6 a 10% (peso/peso) de polí- mero com base em álcool polivinílico; e opcionalmente 0,9 a 1% (peso/peso) de loratadina.
19. Composição de acordo com a reivindicação 1, também com- preendendo um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais.
20. Composição de acordo com a reivindicação 4, também com- preendendo um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais.
21. Composição de acordo com a reivindicação 13, também compreendendo um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais é(são) formulado(s) no núcleo, na camada desgastável, em um revestimento externo, ou qualquer combinação de dois ou mais destes.
23. Composição farmacêutica para administração oral, em que a composição compreende: a) um núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuti- camente aceitável desta; e b) uma camada específica de cólon; em que na ingestão por um indivíduo a camada específica de cólon degrada-se por uma ação de uma condição específica de cólon no indivíduo.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, em que a condição específica de cólon é uma enzima específica de cólon.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, em que a camada específica de cólon compreende um ou mais polímeros selecionados de um ou mais do grupo consistindo em: N,N-dimetilacrilamida, N-t-butilacrilamida, ácido acrílico reticulado com compostos azoaromáticos, quitosana, goma-laca, amido de pera, amilose, amilose etilcelulose, e uma combinação de pectina, quitosana e hidroxilpropil metilcelulose.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, em que a camada específica de cólon encapsula o núcleo.
27. Composição de acordo com a reivindicação 23, também compreendendo uma camada desgastável opcionalmente compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
28. Composição de acordo com a reivindicação 23 ou 27, tam- bém compreendendo um revestimento externo.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, em que o revestimento externo é um revestimento entérico.
30. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que a camada desgastável encapsula a camada específica de cólon.
31. Composição farmacêutica para administração oral, em que a composição compreende: a) um núcleo compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuti- camente aceitável desta; e b) uma camada sensível ao pH em que a camada sensível ao pH desgasta-se para expor o nú- cleo pelo menos 5 horas após a ingestão da composição por um indivíduo, e em que a camada sensível ao pH desintegra-se completamente sob uma condição de pH no cólon.
32. Composição de acordo com a reivindicação 31, em que a condição de pH é de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 7,0.
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, em que a condição de pH é de cerca de pH 5,7 a cerca de pH 6,8.
34. Composição de acordo com a reivindicação 31, também compreendendo uma camada desgastável encapsulando a camada sensível ao pH e o núcleo, a camada desgastável opcionalmente compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
35. Composição de acordo com a reivindicação 31 ou 34, tam- bém compreendendo um revestimento externo.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, em que o revestimento externo é um revestimento entérico.
37. Composição de acordo com a reivindicação 31, em que a camada sensível ao pH encapsula o núcleo.
38. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1, 23, ou 31, também compreendendo um revestimento de topo.
39. Composição farmacêutica para administração oral, em que a composição compreende: a) um invólucro insolúvel, em que o invólucro insolúvel compre- ende uma formulação compreendendo fenilefrina ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta e um ou mais excipientes; e b) um tampão ajustando-se ao invólucro insolúvel, em que na ingestão por um indivíduo, o tampão é expelido do invólucro insolúvel de uma maneira dependente do tempo.
40. Composição de acordo com a reivindicação 39, em que o tampão é expelido do invólucro insolúvel cerca de 5 a cerca de 12 horas a- pós a ingestão pelo indivíduo.
41. Composição de acordo com a reivindicação 40, em que o tampão é expelido do invólucro cerca de 6 a cerca de 8 horas após a inges- tão pelo indivíduo.
42. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 4, 23, 31 ou 39, também compreendendo um ou mais agente(s) te- rapêuticos adicionais.
43. Composição de acordo com a reivindicação 42, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais é selecionado de um ou mais do grupo consistindo em uma anti-histamina, um analgésico, um antipirético e um agente antiinflamatório não-esteroidal.
44. Composição de acordo com a reivindicação 42, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais são formulados em forma de libe- ração imediata.
45. Composição de acordo com a reivindicação 42, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais é Ioratadina ou desloratadina em forma de liberação imediata.
46. Composição de acordo com a reivindicação 19, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais são formulados na camada des- gastável.
47. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais são formulados na camada des- gastável.
48. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais são formulados na camada des- gastável.
49. Composição de acordo com a reivindicação 22, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais são formulados na camada des- gastável.
50. Composição de acordo com a reivindicação 39, em que o invólucro também contém um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais.
51. Composição de acordo com a reivindicação 42, em que a composição é formulada como uma cápsula ou um comprimido.
52. Composição de acordo com a reivindicação 42, em que um ou mais agente(s) terapêuticos adicionais está na forma de liberação prolon- gada.
53. Composição farmacêutica adequada para administração oral para liberar fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em uma dose única, a um indivíduo em necessidade deste, em que a fenilefrina não- metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo for pelo menos 5 horas após a ingestão da composição pelo indivíduo.
54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a fenilefrina não-metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo durante pelo menos 6 horas após a ingestão da composição pelo indivíduo.
55. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a fenilefrina não-metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo for pelo menos 8 horas após a ingestão da composição pelo indiví- duo.
56. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a fenilefrina não-metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo durante pelo menos 12 horas após a ingestão da composição pelo indivíduo.
57. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a fenilefrina não-metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo durante pelo menos 16 horas após a ingestão da composição pelo indivíduo.
58. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a fenilefrina não-metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo durante pelo menos 20 horas após a ingestão da composição pelo indivíduo.
59. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a fenilefrina não-metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo durante pelo menos 24 horas após a ingestão da composição pelo indivíduo.
60. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a composição é formulada para liberar pelo menos uma porção de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para o cólon do indi- víduo.
61. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a composição é formulada para também liberar pelo menos uma porção de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em uma liberação prolongada no sistema gastrointestinal superior do indivíduo.
62. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 53, em que a composição é também formulada para também liberar pelo menos uma porção de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em uma liberação imediata no sistema gastrointestinal superior do indivíduo.
63. Composição farmacêutica adequada para administração oral para liberar fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em uma dose única, a um indivíduo em necessidade deste, em que a fenilefrina não- metabolizada é detectável em plasma do referido indivíduo em cerca de 5 horas, em torno de 6 horas, em torno de 8 horas, em torno de 12 horas, em torno de 16 horas, em torno de 20 horas, ou em torno de 24 horas após a ingestão da composição pelo indivíduo.
64. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 57, em que a composição é formulada para liberar pelo menos uma porção de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para o cólon do indi- víduo.
65. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo também compreende um ou mais dos seguintes compo- nentes: hidroxipropil celulose, carboximetilcelulose sódica, celulose micro- cristalina, e estearato de magnésio.
66. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65, em que a camada desgastável também compreende um ou mais polímero(s) com base em álcool polivinílico.
67. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 66, em que a camada desgastável também compreende Ioratadina ou deslora- tadina.
68. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que • o núcleo compreende os seguintes componentes: cerca de 4 a 5% (pe- so/peso) fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, cerca de 4 a 5% (peso/peso) hidroxipropil celulose 300 a 600 cPs a 10%, cerca de 4 a 5% (peso/peso) hidroxipropil celulose 150 a 300 cPs a 2%, cerca de 16-17% (peso/peso) sal de carboximetilcelulose sódica, cerca de 59 a 61% (peso/peso) celulose microcristalina, e cerca de 0,9 a 1% (peso/peso) estearato de magnésio; e • a camada desgastável compreende os seguintes componentes: cerca de 1 a 2% (peso/peso) fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel desta, e cerca de 6 a 10% (peso/peso) polímero com base em álco- ol polivinílico.
69. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 68, em que o polímero com base em álcool polivinílico é um copolímero de en- xerto de álcool polivinílico - polietileno glicol.
70. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 68, em que a camada desgastável também compreende cerca de 0 a 1% (pe- so/peso) Ioratadina ou desloratadina.
71. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo compreende os seguintes componentes: cerca de 22,5 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, cerca de 25 mg de hidroxipropil celulose 300 a 600 cPs a 10%, cerca de 25 mg de hidroxi- propil celulose 150 - 300 cPs a 2%, cerca de 90 mg sal de carboximetilcelu- lose sódica, cerca de 332,5 mg de celulose microcristalina, e cerca de 5 mg estearato de magnésio.
72. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a camada desgastável compreende os seguintes componentes: cer- ca de 7,5 mg de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e cerca de 36 a 54 mg de polímero com base em álcool polivinílico.
73. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 72, em que o polímero com base em álcool polivinílico é um copolímero de en- xerto de álcool polivinílico - polietileno glicol.
74. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 72, em que a camada desgastável também compreende cerca de 5 mg de Iora- tadina ou desloratadina.
75. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento para tratar os sintomas de resfriado, influenza, alergia, ou rinite não-alérgica em um indivíduo em necessidade deste.
76. Uso de acordo com a reivindicação 75, em que a composi- ção é adequada para administração a cada 8 horas, 12 horas, ou 24 horas.
77. Uso de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para a fabricação de um medicamento adequado para administrar o- ralmente fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta a um indi- víduo, em que o medicamento libera pelo menos uma porção de fenilefrina para o cólon do indivíduo, e em que a concentração máxima de fenilefrina não-conjugada no plasma do indivíduo é atingida entre cerca de 5 e cerca de 24 horas após a administração.
78. Uso de acordo com a reivindicação 77, em que a concentra- ção de plasma máxima de fenilefrina não-conjugada é atingida entre cerca de 6 e cerca de 12 horas após a administração.
79. Uso de fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta para a fabricação de um medicamento adequado para administrar o- ralmente fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta a um indi- víduo, em que pelo menos uma porção de fenilefrina é absorvida do cólon, desse modo mantendo a concentração de fenilefrina não-conjugada no plasma do indivíduo em um nível de pelo menos 0,1 ng/mL em torno de 6 horas após a administração da composição.
80. Uso de acordo com a reivindicação 79, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 0,5 ng/ml_ em torno de 6 horas após a administração da composição.
81. Uso de acordo com a reivindicação 80, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 1 ng/mL em torno de 6 horas após a administração da composição.
82. Uso de acordo com a reivindicação 81, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 2,5 ng/mL em torno de 6 horas após a administração da composição.
83. Uso de acordo com a reivindicação 79, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 0,1 ng/mL em torno de 12 horas após a administração da composição.
84. Uso de acordo com a reivindicação 83, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 0,5 ng/mL em torno de 12 horas após a administração da composição.
85. Uso de acordo com a reivindicação 84, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 1 ng/mL em torno de 12 horas após a administração da composição.
86. Uso de acordo com a reivindicação 85, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 2,5 ng/mL em torno de 12 horas após a administração da composição.
87. Uso de acordo com a reivindicação 79, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 0,1 ng/mL em torno de 24 horas após a administração da composição.
88. Uso de acordo com a reivindicação 87, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 0,5 ng/mL em torno de 24 horas após a administração da composição.
89. Uso de acordo com a reivindicação 88, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 1 ng/mL em torno de 24 horas após a administração da composição.
90. Uso de acordo com a reivindicação 89, em que a concentra- ção de fenilefrina não-conjugada é de pelo menos 2,5 ng/mL em torno de 24 horas após a administração da composição.
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