CN101495100B - 包含去氧肾上腺素的缓释药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和易蚀层的口服药用组合物，其中该组合物通过在结肠中的吸收而释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。药用组合物包含芯和易蚀层，该芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该易蚀层是时间依赖性、pH依赖性或结肠特异性酶依赖性易蚀层，该易蚀层在结肠中降解以将芯暴露，释放去氧肾上腺素。在一个优选的实施方案中，易蚀层包封芯。组合物还任选在易蚀层或其它另外的层中包含去氧肾上腺素。药用组合物还可以包含一种或多种另外的治疗活性剂，该治疗活性剂选自一种或多种以下药物：抗组胺药、镇痛药、解热药和非甾体抗炎药。本发明也公开了以下的方法：通过结肠给予去氧肾上腺素，因此增加在血浆中有治疗活性的未结合去氧肾上腺素相对于总去氧肾上腺素的生物利用量。

Description

包含去氧肾上腺素的缓释药物制剂
发明背景
去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐已经被本领域的技术人员公认为当按频繁间隔给药时是用于人的安全和有效的鼻粘膜减充血药。可市购的制剂包括鼻用胶、滴鼻剂和鼻喷雾剂(即NasalDrops或Neo-Nasal Jelly)以及即释口服片剂或明胶胶囊剂(即Sudafed PETM或DayLiquiCaps)。由于活性去氧肾上腺素类物质在体内的血浆半衰期短，所以目前配制的去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐通常每隔四个小时给药一次以缓解鼻充血。因此，并未满足为了患者方便和为了治疗活性的去氧肾上腺素在需要这样给药的受试者内的持续利用度，而不频繁释放去氧肾上腺素的需要。
不频繁的给药导致改善的患者依从性和合适的给药方案。此外，活性组分的恒定的治疗血浆水平与当给予多剂量的常规即释制剂时所见的波动相比，可更有效并甚至更有效力，提供持续的有效水平并降低由于高血浆峰水平所致副作用的严重性和频率。因此，需要可不频繁给药，例如每8、12、16、20或24小时一次的去氧肾上腺素制剂。
发明概述
本发明提供用于有效释放去氧肾上腺素以提供改善和持续的生物利用度的组合物和方法，该组合物和方法除提高便利以外提供有效的去氧肾上腺素。本发明部分基于发明人的观察，即去氧肾上腺素有效地从结肠吸收，和他们的评价，即与允许从胃肠(GI)道的上部区域吸收的制剂相比，允许从结肠吸收的制剂将提供较大比例的保留治疗活性未结合形式的去氧肾上腺素。给予提供从结肠吸收的制剂具有另外的优点：用单个一次性大剂量给药维持活性去氧肾上腺素的血浆浓度。
在一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上腺素被制成可从结肠吸收利用。在一个实施方案中，组合物是固体制剂，该制剂包含：包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯、包封芯的易蚀层(erodible layer)，其中当组合物进入结肠时，或大约在组合物到达结肠的时间，组合物和易蚀层的厚度可使芯暴露。
在某些实施方案中，易蚀层包含聚合物基质。在其它的实施方案中，易蚀层为包衣。在一方面，易蚀层是一定组成和厚度的聚合物基质，以便该层在一定时间内被侵蚀(erode)。在另一方面，易蚀层是当遇到一定环境时被侵蚀的一定组成的聚合物基质或包衣。在某些实施方案中，易蚀层在一定pH下被侵蚀。在其它的实施方案中，易蚀层包含结肠特异性物质并在结肠中被侵蚀。在某些实施方案中，结肠特异性物质在存在结肠特异性酶时被侵蚀，且当经过上消化道包括胃和/或小肠时不被侵蚀。在另一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上腺素被制成可从GI道的所有部分包括十二指肠、空肠、回肠和结肠吸收利用。本发明的某些实施方案是药用组合物，该组合物被配制为单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，在摄取组合物后约0.1-16小时提供(所述受试者的)未代谢的去氧肾上腺素的血浆峰浓度，且其中未代谢的去氧肾上腺素在摄取组合物后约6、8、12和/或24小时维持在大于0.1ng/mL的水平。
在某些实施方案中，易蚀层和/或组合物芯以外的其它组分包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。例如，除包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯外，去氧肾上腺素也分散于包含聚合物基质的易蚀层中。聚合物基质包含为了即释而配制的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，组合物还包含肠溶衣和/或表面包衣，其中表面包衣的作用为增强制剂的外观或适口性。
在一个实施方案中，组合物为其中去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐被包装在胶囊内的胶囊剂，该胶囊在组合物进入结肠时，或在大约组合物到达结肠的时间排出其内容物。在一个实施方案中，组合物为其中去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐被包装在胶囊内的胶囊剂，该胶囊在组合物进入结肠时排出其内容物的一部分。在一个实施方案中，胶囊剂还包含用于即释的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和/或用于即释或持续释放的一种或多种另外的治疗剂。
在还另一个实施方案中，本发明的药用组合物为具有释放机制的外壳(casing)。这样的结构为容纳去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和塞子(plug)的不溶性外壳。塞子在由于膨胀、侵蚀或溶解所致预定的滞后时间后除去。
在还另一个实施方案中，本发明的药用组合物被配制为用于组成的粉末、经口凝胶剂、酏剂、可分散的颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等。在一个实施方案中，当本发明的药用组合物被配制为用于组成的粉末时，可以在使用之前立即混合该粉末的混悬液。
在一个实施方案中，配制本发明的药用组合物，使其适用于儿科使用。
在一个实施方案中，药用组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。可将一种或多种该治疗剂配制成在摄取后即释、持续释放、在结肠中与去氧肾上腺素同时释放或其任何组合。另外的治疗剂可以是减充血药、解热药、抗炎药、镇咳药、化痰药、镇痛药或用于缓解以下疾病的症状的任何其它治疗剂或该治疗剂的组合：感冒、季节性或其它变态反应、花粉热或窦问题、可引起鼻涕增加的任何疾病。
本发明的另一方面是在有需要的受试者中治疗感冒、流行性感冒、变态反应或非过敏性鼻炎症状的方法，该方法包括给予本发明的组合物。在某些实施方案中，每隔8、12、16、20或24小时给予组合物。在一个优选的实施方案中，每隔12小时给予组合物。
本发明的另一方面为去氧肾上腺素的给药方法，该方法包括释放去氧肾上腺素至受试者的结肠。上面描述了可用于该方法的示例性组合物。在某些实施方案中，该方法为其中在给药后约5-约24小时，更优选在给药后约6-约12小时，未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中达到最大浓度的方法。
本发明的某些实施方案是在受试者中维持去氧肾上腺素的持续生物利用度的方法，该方法包括口服给予受试者包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的组合物，其中至少一部分去氧肾上腺素从结肠吸收，且其中在给予组合物后6小时未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中的浓度为至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的实施方案中，在给予组合物后12小时未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中的浓度为至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的实施方案中，在给予组合物后24小时未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中的浓度为至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。本发明的某些其它实施方案为将去氧肾上腺素给予受试者的方法，该方法包括口服给予包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的组合物，所述组合物释放去氧肾上腺素至结肠，其中去氧肾上腺素在结肠中释放并从结肠吸收，从而达到至少1、2或6％的相对AUC0-24(被确定为在受试者血浆中未结合去氧肾上腺素的AUC0-24值相对于总(即未结合的+结合的)去氧肾上腺素的AUC0-24值的百分数(见段落[0049]示例性分析方法))。在一个实施方案中，在受试者血浆中的未结合去氧肾上腺素的AUC0-24值相对于总去氧肾上腺素的AUC0-24值的百分数为至少约1-约14％。在一个实施方案中，在受试者血浆中的未结合去氧肾上腺素的AUC0-24值相对于总去氧肾上腺素的AUC0-24值的百分数为至少约2-约10％。
在还另一个实施方案中，组合物包含具有即释层和缓释层的双层片。
如本领域的技术人员在阅读本说明书后所理解的，本发明的药用组合物的易蚀层提供去氧肾上腺素的持续释放或控制释放，将治疗有效量提供给受试者持续8、12或24小时。在优选的实施方案中，本发明药用组合物还在即释组分中包含另外量的去氧肾上腺素，该即释组分在给予受试者后提供一定量的去氧肾上腺素。
在某些实施方案中，优选具有提供初始突释的去氧肾上腺素的即释，接着是在6、8、12、16或24小时时间内在结肠中去氧肾上腺素的持续释放。同样地，在某些实施方案中，优选具有提供初始突释的去氧肾上腺素的即释，接着是在6、8、12、16或24小时时间内在上GI道(即空肠和回肠)中以及在结肠中去氧肾上腺素的持续释放。
本发明的其它方面提供将去氧肾上腺素给予受试者的方法，其中去氧肾上腺素的系统前修饰(pre-systemic modification)最小化。本文所述的任何方法可使用本发明的药用组合物来实践。
可通过参考以下的附图、详述和实施例，来更完全地理解本发明。
附图简述
图1A为示例性持续控制侵蚀制剂的示意图。图1B为小丸芯的示意图。
图2为示例性pH控制侵蚀制剂的示意图。
图3显示示例性制剂A-G的溶出曲线。
图4显示示例性优选制剂的溶出曲线，该制剂包含延长释放的片芯，其中组分包含22.5mg盐酸去氧肾上腺素，和包封芯的即释的活性成分包衣，其中组分包含7.5mg盐酸去氧肾上腺素和5mg氯雷他定。
图5显示双层片的溶出曲线，该双层片包含为了持续释放而配制的去氧肾上腺素层和为了即释而配制的去氧肾上腺素和氯雷他定层。
图6显示总的以及结合的和未结合去氧肾上腺素的平均血浆浓度曲线。详细地讲，图6A显示半对数图，而图6B显示线性图。另外，图6C显示调节至1mg剂量水平，接着释放10mg和30mg去氧肾上腺素至结肠的总的以及结合的和未结合去氧肾上腺素的平均Cmax图。
图7显示10mg即释剂量的去氧肾上腺素以及覆盖表16详述范围的30mg去氧肾上腺素剂量方案(表17详述的)的模拟血浆浓度曲线。
图8显示10mg即释剂量的去氧肾上腺素以及覆盖表16详述范围的60mg去氧肾上腺素剂量方案(表18详述的)的模拟血浆浓度曲线。
发明详述
定义
当用于本文时，药学上可接受的去氧肾上腺素盐包括但不限于盐酸去氧肾上腺素、酒石氢酸去氧肾上腺素、丹宁酸去氧肾上腺素等。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的去氧肾上腺素盐是盐酸去氧肾上腺素。
术语″未代谢的去氧肾上腺素″指自从进入受试者体内以后，除了游离碱的释放以外没有化学改变的去氧肾上腺素，即没有被磺基转移酶或UDP-葡糖醛酸基转移酶结合的去氧肾上腺素。未代谢的去氧肾上腺素显示治疗活性。在本说明书中，术语″未结合去氧肾上腺素″与″未代谢的去氧肾上腺素″互换使用，并指去氧肾上腺素的治疗活性形式。″未代谢的去氧肾上腺素″不包括在一个时间内通过结合而被灭活，但稍后不被结合并没有治疗活性的去氧肾上腺素。
当用于本文时，与去氧肾上腺素关联的术语″系统前修饰″是指在去氧肾上腺素被吸收入血流并因此进入血浆之前，去氧肾上腺素的修饰。系统前修饰不包括去氧肾上腺素通过肝或在血流中的修饰。
当用于本文时，术语″在结肠中的环境″或″结肠的环境″指在消化管结肠中的环境。
当用于本文时，术语″结肠特异性″指特征性、主要地或专一地看到关于或可归因于结肠但不是消化管的其它部分。
当用于本文时，″剂量(dosage)″或″剂量(dose)″指包含一次给予的治疗活性剂的药用组合物的量。″剂量(dosage)″或″剂量(dose)″包括在同一时间给予的一个或多个单位的药用组合物的给药。
当用于本文时，对于任何给定的药物，″AUC″指通过梯形法计算的药物的剂量或活化对时间点的″浓度-时间曲线下面积″。AUC是显示累积的血浆药物浓度随时间的参数，是血浆中药物的总量和利用度的指示。将″AUC0-t″定义为最高达24小时的任何时间值(t)的AUC。在优选的实施方案中，t是24小时(本文称为AUC0-24)。将″AUC0-∞″定义为延伸到无限大的计算的AUC。AUC0-∞计算为等于AUC0-t+Ct/λz，其中Ct是24小时的浓度，而λz是终末或消除速率常数。终末或消除速率常数λz是对曲线的末端数据点使用线性回归，从药物浓度-时间曲线的斜率来确定。″相对AUC0-t″被定义为在按给药方案的受试者的血浆中未结合去氧肾上腺素AUC0-t值相对于总去氧肾上腺素AUC0-t值的百分数。本发明提供用于提供改善的生物利用度和便利的去氧肾上腺素的有效能和有效释放的组合物和方法。当按频繁间隔给药用于暂时缓解由以下疾病引起的充血和/或不通气时，去氧肾上腺素是有效的：感冒、季节性变态反应和其它变态反应、花粉热、窦问题或可引起鼻涕增多的过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎。目前，去氧肾上腺素可用于用于治疗这些疾病的鼻用剂型和口服剂型。然而，由于由活性剂的快速代谢引起的活性去氧肾上腺素在血浆中约2小时的短半衰期，口服剂型必须频繁给药，并呈现欠佳的效应。此外，当口服给药时，去氧肾上腺素从GI道快速吸收，但经过广泛的肠粘膜的系统前修饰，该修饰导致化合物转化成无活性的形式。去氧肾上腺素的系统前修饰主要发生在从上部肠道即空肠和回肠吸收期间，由于在那里发现的比下消化道即结肠更多数量的磺基转移酶和UDP-葡糖醛酸基转移酶的活性。当进入血流时，去氧肾上腺素通过肝脏从血浆中清除。
无意受任何机理的限制，发明人认为通过系统前修饰而快速和广泛地转变，以降低血浆中去氧肾上腺素的有效浓度。事实上，以即释剂型每隔四小时给予去氧肾上腺素，无论片剂、胶囊或溶液，作为鼻粘膜减充血药，均显现具有欠佳的效能。
本发明部分基于观察：去氧肾上腺素从发现有较少数量的磺基转移酶和UDP-葡糖醛酸基转移酶的下消化道的吸收，通过与以其即释形式口服给予去氧肾上腺素测得的生物利用度比较的三个因素，来提高去氧肾上腺素的生物利用度。已知口服给药的制剂平均在约5小时内到达健康成人的回盲连接，平均在约6-8小时内进入结肠。一般而言，口服给药的制剂到达结肠的时间范围为约2小时-约8小时。在健康成人的结肠中摄入的物质的平均驻留时间为12-24小时。此外，由于结肠粘膜的有限的渗透性和在结肠中摄入的物质的驻留时间，可从结肠吸收的一种或多种另外的治疗剂的一次性大剂量给药可导致从结肠吸收的该药剂的持续的血浆水平。当与受试者已知的类似系统前修饰的其它活性治疗剂的结肠吸收相比，未结合去氧肾上腺素从结肠的大大增加的吸收远超过可预期的吸收。
药用组合物
在一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上腺素被制成可从结肠吸收利用。本发明的某些实施方案是药用组合物，该组合物被配制成单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，该释放导致在所述受试者摄取组合物后的约5小时可检测受试者血浆中的未代谢去氧肾上腺素。在其它的实施方案中，在所述受试者摄取组合物后的约6、8、12、16、20或24小时检测未代谢的去氧肾上腺素。通过本领域的技术人员所使用的测定血浆中总去氧肾上腺素和未结合去氧肾上腺素的方法，可检测去氧肾上腺素在受试者血浆中的存在。
测定总去氧肾上腺素和未结合去氧肾上腺素的示例性方法在以下文献中描述：K.Gumbhir.在人体中去氧肾上腺素及其代谢产物的药代动力学研究，PhD Dissertation in Pharmaceutical Sciences，University of Missouri-Kansas City，Kansas City(1993)；K.Gumbhir和W.D.Mason.使用液相色谱用电化学检测测定人血浆中的间-羟基扁桃酸、间-羟基苯乙二醇及其结合物。Journal of pharmaceutical andBiomedical Analysis 12：943-949(1994)；J.H.Hengstmannand J.Goronzy.3H-去氧肾上腺素的人体药代动力学。European Journal ofClinical Pharmacology 21：335-341(1982)；V.Vumaand I.Kanfer.用电量检测的人血清中去氧肾上腺素的高效液相色谱测定。Journal ofChromatography 678：245-252(1996)；M.Yamaguchi，H.Monji，I.Aoki，和T.Yashiki.使用电量转换荧光检测的人血清中去氧肾上腺素的高效液相色谱测定。Journal of Chromatography B.661：93-99(1994)；A.Stockis，X.Deroubaix，B.Jeanbaptiste，R.Lins，A.M.Allemon，和H.Laufen.单剂量和重复剂量给予健康受试者后卡比沙明和去氧肾上腺素缓释胶囊的相对生物利用度。Arzneim.-Forsch./Drug Res.45：1009-1012(1995)；A.Martinsson，S.Bevegard，和P.Hjemdahl。血浆去氧肾上腺素的分析：关于浓度效应关系的原始数据。European Journalof Clinical Pharmacology 30：427-431(1986)；所有这些文献均通过引用结合到本文中。结合的去氧肾上腺素的量可以通过从测得的总去氧肾上腺素的量减去测得的未结合去氧肾上腺素的量来计算。
本发明的某些实施方案是药用组合物，该组合物配制成单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，以便在所述受试者摄取组合物后至少4.5小时，在受试者的血浆中可检测到未代谢的去氧肾上腺素。在其它的实施方案中，在摄取组合物后至少约5、6、8、12、16、20或24小时，可检测到未代谢的去氧肾上腺素。
在一些实施方案中，配制组合物将至少一部分去氧肾上腺素释放到受试者结肠。在其它的实施方案中，除将一部分去氧肾上腺素释放至受试者的结肠外，还将组合物配制成在受试者的GI道的上部分实现去氧肾上腺素的持续释放。在其它的实施方案中，除将一部分去氧肾上腺素释放至受试者的结肠外，还将组合物配制成在受试者的GI道的上部分实现去氧肾上腺素的即释。在还其它的实施方案中，除将一部分去氧肾上腺素释放至受试者的结肠外，还将组合物配制成在受试者的GI道的上部分实现去氧肾上腺素的即释以及持续释放。在所有的实施方案中，一部分是指去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约5-95％。在具体的实施方案中，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约5、10、20、25、30、50、67、75、90或95％。在某些实施方案中，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约1/4、1/5、3/4或9/10。在其它的实施方案中，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约17、42、45、50、54或61％。优选，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约5-20％。更优选，部分是去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的给药量的约10-15％。
在一方面，本发明提供适用于口服给药的包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中去氧肾上腺素被制成可从GI道的所有部分包括十二指肠、空肠、回肠和结肠吸收利用。本发明的某些实施方案是药用组合物，将该组合物配制为单剂量形式，以将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，该释放导致受试者在摄取组合物后约0.1-16小时呈现未代谢的去氧肾上腺素在血浆中的峰浓度，且在摄取组合物后约6、8、12和/或24小时未代谢的去氧肾上腺素维持在大于0.1ng/mL的水平。例如，在某些实施方案中，受试者在摄取组合物后约0.1-14小时、0.1-12小时、0.1-10小时、0.1-8小时、0.1-6小时、0.1-4小时、0.1-2小时呈现未代谢的去氧肾上腺素在血浆中的峰浓度，且在摄取组合物后约6、8、12和/或24小时未代谢的去氧肾上腺素维持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、1ng/ml或2.5ng/ml)。在一个优选的实施方案中，受试者在摄取组合物后约0.75-2小时呈现未代谢的去氧肾上腺素在血浆中的峰浓度，且在摄取组合物后约6、8、12和/或24小时未代谢的去氧肾上腺素维持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、1ng/ml或2.5ng/ml)。.
在一个优选的实施方案中，组合物提供去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的12小时持续释放。在一个实施方案中，组合物是包含持续释放的芯和在芯上的包衣层的固体制剂，该芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该包衣层包含即释或持续释放的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，将组合物配制成在进入结肠之前释放超过40％的总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，将组合物配制成在摄取后立即或在1小时内释放总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的至少一部分，优选超过20％。更优选，在进入结肠之前超过总去氧肾上腺素的40％通过持续释放而释放至受试者的GI道的上部分。见例如表16和17的剂量方案，其中约33％释放至结肠，尤其是表17(剂量方案10mg IR+10mg SR+10mg结肠的)和表18(剂量方案20mg IR+20mg SR+20mg结肠的)。也见优选的30mg去氧肾上腺素剂量的实施方案，其中约17％释放至结肠，尤其是30mg剂量中的5mg释放至结肠。
在另一个实施方案中，将组合物配制成以即释形式释放25％的总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，和在6-8小时内释放75％的总去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。见例如表8和9。在一个优选的实施方案中，约10-15％数量的给予的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至结肠。
在一个实施方案中，组合物包含芯和一个或多个易蚀层，该芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该易蚀层降解以暴露和释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，以便在结肠中吸收。在某些实施方案中，易蚀层包含包衣、聚合物基质和/或包封该芯的外壳。在其它的实施方案中，易蚀层包含包埋芯的基质。可以理解：按需要加入促进和改善药用组合物的另外组分，例如一种或多种粘度调节剂、稳定剂和悬浮剂，以及在本领域中已知为药学上可接受的并常规地用于药用组合物中的维持合适pH的缓冲剂。在例如Remington′sPharmaceutical Sciences(Gennaro，A.编辑)，Mack Pub.，1990中找到了通常可接受并使用的另外的药用赋形剂。同样地，按需要任选加入改善适口性的一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精、三氯半乳蔗糖(Sucralose)等，一种或多种防腐剂例如苯甲酸钠和/或食物着色剂。本发明的药用组合物也可包含常规地用于药用组合物的制剂中的任何一种或多种其它添加剂。
在本领域中已知在该基质和包衣中用或不用药用活性剂形成基质和包衣的方法。例如，在以下文献中描述了形成控释口服药物制剂的方法：Gupta和Robinson，″口服控制释放递送，″在Treatise onControlled Drug Delivery中的第6章，编辑A.Kydonieus，Dekker，N.Y.，1992；和在美国专利7,163,696(例如见第3列第22行-第4列第53行)，该文献通过引用结合到本文中。
本发明的示例性制剂或组合物
1)时间依赖性的或持续控制的侵蚀制剂
在禁食的健康的成人中，胃每隔45-80分钟排空，而从口到回盲连接的通过时间为约5小时。因此包含在摄取后约5-约12小时，优选在约6-约8小时后完全被侵蚀的易蚀层的药用组合物将保护包含去氧肾上腺素的芯，直至达到去氧肾上腺素在结肠吸收靶位的释放。
在一个实施方案中，组合物是包含以下组分的固体制剂：包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯、包封芯并任选包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的易蚀层，其中组合物和易蚀层的厚度可在当组合物进入结肠时，或大约在组合物到达结肠连接点的时间使芯暴露。
在其中易蚀层包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，易蚀层释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，以便通过整个GI道吸收。例如，当组合物到达结肠时，除了去氧肾上腺素从暴露的芯释放之外，去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐在一个或多个易蚀层和/或外层包衣中的包含物还提供去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐在摄取后在上部GI道的即释和/或持续释放。
在某些实施方案中，除即释形式的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐外，除在结肠中吸收的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐之外，组合物还包含任选包含即释形式的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的外层。外层包衣可以是肠溶衣。在图1A中描绘了该制剂的横截面示意图。制剂还可包含增强制剂的适口性的第二外层包衣或表面包衣(没有显示)。去氧肾上腺素在易蚀层和/或外层包衣中的包含物提供去氧肾上腺素在摄取后在上胃肠道的持续释放或即释。
在一个实施方案中，通过配制成常规即释固体剂型的易蚀层包封芯。在另一个实施方案中，芯是被包封的液体。在另一个实施方案中，芯是液体凝胶或半固态。在芯暴露至结肠中的环境时，释放和递送去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，芯是小丸芯(多颗粒芯)。″小丸芯″指组合物的芯部分不是均匀的组合物，而是包含较小的小丸，该小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，该小丸被包埋在基质材料中形成芯。任选将各小丸包入易蚀层，以将另外的控制赋予去氧肾上腺素的释放(″可侵蚀的小丸包衣″)。在一个实施方案中，该可侵蚀的小丸包衣包含pH敏感性聚合物。在另一个实施方案中，可侵蚀的小丸包衣包含结肠特异性聚合物(见下面的第三部分，可用于可侵蚀小丸包衣的合适结肠特异性聚合物)。小丸呈球形到椭圆形，并且直径或轴的尺寸为0.1mm-5mm，优选0.2-2mm，并更优选0.5-1.5mm。显示该小丸芯的示意图如图1B所示。药用组合物的总体结构如图1A所示。已经显示小丸具有比单位剂量的片剂在结肠中更长的驻留。
在一个实施方案中，总剂型包含1-150mg(例如1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg)去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，它可以占总剂型的0.2-90％w/w。在一个实施方案中，小丸芯包含：0.2-10％w/w的芯去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐；0-90％w/w微晶纤维素例如PH 101(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；0-80％用于控制药物释放速率的试剂，包括但不限于一种或多种以下物质：疏水性基质例如可作为888 ATO(Gattefosse SA)得到的甘油单硬脂酸酯或甘油二十二烷酸酯、亲水性基质例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)或CMC的盐(例如CMC钠盐、CMC钙盐)；和1-10％的一种或多种崩解剂，例如交联聚维酮或L-HPC。
通过本领域已知的方法制备小丸。在示例性方法中，使用蒸馏水作为湿润液(最高达制剂干重的80％)，依照以上配方制备小丸。通过挤出机(例如得自Caleva Process Solutions Ltd.，United Kingdom的挤出机)混合、湿润和挤出所有的组分，并接着在球化机(spheronizer)(Caleva球化机)上球化。在合适的温度下干燥(支架干燥或流化床干燥)获得的湿小丸。得到的小丸是椭圆形到球形，并且直径尺寸为0.5-1.3mm。
在某些实施方案中，小丸芯包含基质和含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的小丸。在某些实施方案中，基质也包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。在独立的实施方案中，只有小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，只有基质包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，除了以持续释放的形式释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐以外，将小丸芯配制成以即释的形式释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。类似地，在某些实施方案中，除了以持续释放的形式释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐以外，将小丸芯配制成以即释的形式和/或持续释放的形式释放一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，芯包含其中采用易蚀层的单个小丸。在一个实施方案中，将多个小丸填充至胶囊(例如明胶胶囊)或压成片剂，以释放合适剂量的去氧肾上腺素。在一个实施方案中，易蚀层包含聚合物例如在pH低于5.6时耐侵蚀的L-30D、在pH低于5.5时耐侵蚀的L100-55。其它合适的材料是以例如4.5-4.8、5.2或5.4的阈值侵蚀pH的形式得到的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。也可以使用醋酞纤维素(CAP)。
在一个实施方案中，总剂型包含1-150mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型、0-90％(w/w，相对于剂型)微晶纤维素或其它药学上可接受的稀释剂和0-5％w/w硬脂酸镁或其它药学上可接受的润滑剂；易蚀层包含20-40％w/w羟丙基纤维素(HPC)、0-50％w/w羧甲基纤维素(CMC)或CMC的盐(例如CMC钠盐、CMC钙盐)、0-5％二氧化硅和0-5％w/w硬脂酸镁或其它的药学上可接受的润滑剂。该制剂还可包含易蚀层，该易蚀层包含1-150mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型；和表面包衣，其中表面包衣用于增强制剂的外观，其包含1-10％w/w低分子量羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇或KollicoatIR，包括最高达其重量的10％的增塑剂，和在活性成分包衣的情况下，包含1-30mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型。
在一个实施方案中，除了包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯外，组合物还包含即释的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和/或即释或持续释放的一种或多种另外的治疗剂。在一个实施方案中，除了包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯外，组合物还包含即释的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和即释的抗组胺药(例如氯雷他定或地氯雷他定)。在一个实施方案中，即释的活性剂在当口服给药时被侵蚀因此暴露组合物的内层的包衣(例如易蚀层)中。
在一个实施方案中，组合物还包含表面包衣，例如以改善制剂的表观或适口性。在一个实施方案中，表面包衣包含药学上可接受的包衣聚合物和着色剂。合适的药学上可接受的包衣聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)或CMC的盐(例如CMC钠盐、CMC钙盐)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝的共聚物和药学上可接受的亲水性聚合物。
在一个实施方案中，表面包衣包含1-25mg(0.02％w/w-5％w/w)的聚乙烯醇和0.1-5.0mg(0.02％w/w-1％w/w)的蓝色1号着色剂/剂型。
在一个实施方案中，总剂型包含：1-150mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其可以占总剂型的0.2-90％w/w；0-90％w/w微晶纤维素例如PH 102(FMC BioPolymer，Philadelphia，PA)或在theHandbook of Pharmaceutical Excipients第4版(Row，Shesheky and Walter，Pharmaceutical Press)中描述的任何药学上可接受的压片填充剂/稀释剂；0-80％的控制药物释放速率的试剂，包括但不限于一种或多种以下物质：羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如K15M、K100M、K4M(Dow Corning))、羧甲基纤维素(CMC)或CMC的盐(例如CMC钠盐、CMC钙盐)和药学上可接受的亲水性聚合物；和0-15％硬脂酸镁或其它同等的润滑剂。
由于去氧肾上腺素的高水溶性，单独使用亲水性聚合物导致活性剂的快速扩散和释放。为了减少早期释放曲线的突释效应，上述药学上可接受的亲水性聚合物可以与一种或多种疏水性聚合物(包括但不限于乙基纤维素())或丙烯酸共聚物组合。
在一个实施方案中，用于持续释放的优选的聚合物组合与活性剂(即去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和任选一种或多种另外的治疗剂)一起形成基质，该活性剂分布于基质中，该基质提供活性剂的零级或接近零级的释放。
在一个优选的实施方案中，阴离子的羧甲基纤维素钠盐与非离子的羟丙基纤维素的组合提供具有较强交联的基质，对于去氧肾上腺素的特别的溶解性特性，该交联导致较高的粘性和较低的通过基质的扩散速率。羟丙基纤维素与羧甲基纤维素钠盐的组合允许设计对去氧肾上腺素是特异性和特别的释放曲线，以便它在摄取后的约4-12小时被完全侵蚀。更优选，芯在摄取后的约4-8小时被完全侵蚀。
在一个实施方案中，芯包含：去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐、任选的微晶纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如CMC的钠盐或钙盐)、羟丙基纤维素、任选的胶体二氧化硅和硬脂酸镁。例如，芯包含在下表1中详述的组分和重量百分比的范围。
表1.
    组分     重量百分比范围
    盐酸去氧肾上腺素     1-50
    微晶纤维素NF     0-60
    羧甲基纤维素钠或钙盐     10-60
    羟丙基纤维素     20-40
    胶体二氧化硅     0-2
    硬脂酸镁     0.2-2
在下面的表2中详述了用于延长释放去氧肾上腺素芯的示例性制剂A-G。
表2.
在一个优选的实施方案中，总剂型包含在下面的表3中详述的组分和范围(％w/w)。
表3.
组分  范围％w/w
盐酸去氧肾上腺素USP  0.2-90
在10％时为300-600cPs的羟丙基纤维素NF  5-90
在2％时为150-300cPs的羟丙基纤维素NF  5-90
羧甲基纤维素钠NF  5-90
微晶纤维素NF  1-80
硬脂酸镁NF  0.1-2
聚乙烯醇  2-40
在表4中提供了延长释放去氧肾上腺素芯的一个特别优选的实施方案。
表4.
组分  ％w/w
盐酸去氧肾上腺素USP  4.5
在10％时为300-600cPs的羟丙基纤维素NF  5
在2％时为150-300cPs的羟丙基纤维素NF  5
羧甲基纤维素钠NF  18
微晶纤维素NF  66.5
硬脂酸镁NF  1
在一些优选的实施方案中，使用一种或多种控制速率的聚合物替代在表4中详述的那些。例如，合适的替代亲水性聚合物包括具有不同粘度的羟丙基纤维素(HPC)、具有不同粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、具有不同粘度的羧甲基纤维素(CMC)钠或钙盐和黄原胶。表5叙述了示例性的替代亲水性聚合物的优选范围。
表5.
组分 范围％w/w
在5％时为75-150cPs的羟丙基纤维素NF即Klucel LXF或等同物 5-90
在5％时为150-400cPs的羟丙基纤维素NF即Klucel JXF或等同物 5-90
在2％时为4000-6500cPs的羟丙基纤维素NF 5-90
即Klucel MXF或等同物
在1％时为1500-3000cPs的羟丙基纤维素NF即Klucel HXF或等同物 5-90
在4％时为25-3100cPs的羧甲基纤维素钠NF或等同物 5-90
在2％时为1500-3100cPs的羧甲基纤维素钠NF或等同物 5-90
在1％时为1000-2800cPs的羧甲基纤维素钠NF或等同物 5-90
在1％时为1500-3000cPs的羧甲基纤维素钠NF或等同物 5-90
在2％时为100cPs的羟丙基甲基纤维素(HPMC)即Methocel K 100 1-80
在2％时为4000cPs的羟丙基甲基纤维素(HPMC)即Methocel K4M 1-80
在5％时为30-1700cPs的聚(环氧乙烷)NF即POLYOXTM水溶性树脂 1-80
黄原胶NF 1-80
分子量30-90K的聚乙烯吡咯烷酮或等同物 1-80
阿拉伯胶NF 1-80
瓜尔胶NF 1-50
同样地，合适的替代疏水性聚合物包括具有不同分子量的乙基纤维素()、丙烯酸共聚物、药用蜡和具有不同粘度的甲基纤维素。表6叙述示例性的替代疏水性聚合物的优选范围。
表6.
在一个实施方案中，组合物还包含1-25mg即释形式的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐、0-90％(w/w，相对于剂型)的一种或多种药用稀释剂或其它的药学上可接受的压片试剂。该压片试剂的实例为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖或其它的压片糖、磷酸钙或任何其它的药学上合适的压片赋形剂。
在一个实施方案中，组合物还包含可侵蚀的包衣，该包衣包含1-25mg即释形式的去氧肾上腺素或药学上可接受的盐、2-20％(w/w，相对于剂型)聚乙烯醇或其它药学上可接受的包衣料。在另一个实施方案中，组合物还包含可侵蚀的包衣，该包衣包含1-25mg即释形式的去氧肾上腺素或药学上可接受的盐、4-8％(w/w，相对于剂型)聚乙烯醇或其它药学上可接受的包衣料。药学上可接受的包衣料的实例为羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚乙烯醇、Kollicoat IR、羧甲基纤维素(CMC)或CMC的盐(例如，CMC钠盐、CMC钙盐)、羟丙基纤维素(HPC)或任何其它的药学上合适的亲水性聚合物。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的包衣料基于聚乙烯醇(例如OpadryTM II 85系列，优选18422；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR))。
在优选的实施方案中，即释部分包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐以及聚乙烯醇。该即释制剂和制备该制剂的方法描述于于2007年6月1日提交的标题为″将物质应用在物质载体上的包衣″(代理人案卷号OT06655L01US)的美国临时专利申请号60/__中，该文献通过引用结合到本文中。
在一个实施方案中，组合物还包含为即释和/或持续释放而配制的一种或多种另外的治疗剂。在一个优选的实施方案中，一种或多种另外的治疗剂为抗组胺药、优选氯雷他定或地氯雷他定。因此，在一个实施方案中，组合物包含在下面的表7中详述的以下的持续释放部分和即释部分。
表7.
持续释放芯的组分 剂型的重量百分比范围(w/w)
盐酸去氧肾上腺素 1-50
微晶纤维素NF 0-60
羧甲基纤维素钠或钙盐 10-60
羟丙基纤维素 20-40
胶体二氧化硅 0-2
硬脂酸镁 0.2-2
密封包衣(任选的)组分 示例性制剂(mg/片) 在溶液中的重量百分比(w/w)
聚乙二醇3350 1.67 2.28％
在2％时为5cps的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，Methocel E-5premiumLV)或聚乙烯醇基聚合物(例如，OpadryTM II 85系列，优选18422；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如，Kollicoat IR)) 8.33 11.36％
即释-可侵蚀的组分 示例性制剂(mg/片) 在溶液中的重量百分比(w/w)
聚乙二醇3350 3.65 1.35％
在2％时为5cps的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，Methocel E-5premiumLV)或聚乙烯醇基聚合物(例如，OpadryTM II 85系列，优选18422；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如，KollicoatIR)) 14.6  5.38
氯雷他定(任选的) 5  1.84
Opaspray Blue K-1-4108(任选的染料) 8.2  3.02
盐酸去氧肾上腺素150目 8-12  3.1-4.22
即释的包衣总量 39.45-43.45  13.28-17.28
表面包衣(可任选的)组分 示例性制剂(mg/片) 在溶液中的重量百分比(w/w)
聚乙二醇400 0.75 2.27
在2％时为5cps的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，Methocel E-5 PremiumLV)或聚乙烯醇基聚合物(例如，OpadryTMII 85系列，优选18422；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如，KollicoatIR)) 3.75 11.37
在另一个优选的实施方案中，组合物包含在下面的表8中详述的以下的持续释放部分和即释部分。
表8.
延长释放芯的组分  剂型的重量百分比范围(w/w)  示例性制剂(mg/片)
盐酸去氧肾上腺素USP  4-5  22.5
在10％时为300-600cps的羟丙基纤维素NF  4-5  25
在2％时为150-300cps的羟丙基纤维素NF  4-5  25
羧甲基纤维素钠NF  16-17  90
微晶纤维素NF  60-62  332.5
硬脂酸镁NF  0.9-1  5
即释易蚀层包衣的组分  剂型的重量百分比范围(w/w)  示例性制剂(mg/片)
微粉化的氯雷他定(任选的)  0.9-1  5
盐酸去氧肾上腺素  1-2  7.5
聚乙烯醇基聚合物(例如，OpadryTM II85F系列(例如，18422(白色))或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如，Kollicoat IR)  6-10  36-54
在任一前面的实施方案中，芯任选包含渗透促进剂。渗透促进剂的实例为：水杨酸盐类例如水杨酸钠、3-甲氧基水杨酸盐、5-甲氧基水杨酸盐和高香草酸盐(homovanilate)；胆汁酸类例如牛胆酸、牛去氧胆酸(tauorodeoxycholic)、去氧胆酸、胆酸、甘油胆酸(glycholic)、石胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、熊胆酸(ursocholic)、去氢胆酸、夫西地酸等；非离子型表面活性剂例如聚氧乙烯醚(例如BrijBrijBrijBrijBrij A6、A14、A60等)、对-叔-辛基苯酚聚氧乙烯(X-45、X-100、X-114、X-305等)；壬基苯氧基聚氧乙烯类(例如CO系列)、聚氧乙烯山梨坦酯(例如-20，-80等)；阴离子表面活性剂例如琥珀酸二辛酯磺酸钠；溶血-磷脂类例如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺；酰基肉毒碱、酰基胆碱类和酰基氨基酸类例如月桂酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、月桂酰胆碱、肉豆蔻酰胆碱、棕榈酰胆碱、十六烷基赖氨酸、N-酰基苯丙氨酸、N-酰基甘氨酸等；水溶性磷脂类；包含中等链长脂肪酸(辛酸、羊脂酸和月桂酸)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的中链甘油酯；乙二胺四乙酸(EDTA)；阳离子表面活性剂类例如氯化十六烷基吡啶鎓；聚乙二醇的脂肪酸衍生物类例如 等；和烷基糖类例如月桂基麦芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖和棕榈酰蔗糖。
在还其它的实施方案中，本发明的药用组合物为具有释放机制的外壳。该结构是装有去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和塞子的不溶性外壳。塞子在由于膨胀、侵蚀或溶解而预定的滞后时间后除去。在某些实施方案中，外壳典型地为胶囊。可市购的胶囊系统为(Scherer DDS，Ltd，Clydebank，Glasgow，UK)。在该系统中，用水凝胶塞子密封不溶性胶囊，该水凝胶塞子按时间依赖性方式在GI液中水化，膨胀到从胶囊体驱除的程度，从而释放它的内容物。在一个实施方案中，塞子在摄取后约5-12小时驱除。在优选的实施方案中，塞子在摄取后约6-8小时驱除。在特定的实施方案中，外壳包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂以及本领域已知的赋形剂。示例性的实施方案包含胶囊，该胶囊包含1-150mg去氧肾上腺素、0-90％(w/w，相对于剂型)微晶纤维素或其它药学上可接受的稀释剂和0-5％w/w硬脂酸镁或其它的药学上可接受的润滑剂。在另一个实施方案中，胶囊包含如上所述的小丸，该小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂以及本领域已知的赋形剂。
在一个实施方案中，为了即释，不溶性外壳通过盖子盖住，该盖子口服给药时立即溶解，暴露任选包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的聚合物塞子。聚合物塞子由可侵蚀的聚合物构成，该塞子具有合适的厚度并在期望的持续时间内被侵蚀。该亲水性聚合物的实例是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、Kollicoat IR、羧甲基纤维素(CMC)或CMC的盐(例如CMC钠盐、CMC钙盐)、羟丙基纤维素(HPC)或任何其它药学上合适的亲水性聚合物。塞子从摄取开始约5-12小时内被侵蚀，更优选从摄取开始约6-8小时被侵蚀。
2)pH依赖性侵蚀控制制剂
在另一个实施方案中，组合物为固体制剂，其中去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐在特征性、主要地或专一地存在于结肠中的条件(结肠特异性条件)下释放，而在经过上消化道包括胃和/或小肠时不释放。在合适的厚度下应用的pH敏感性聚合物可用于阻止去氧肾上腺素的释放直至产物已经到达结肠。″pH敏感性″是指聚合物在一定pH值以上或以下或在pH值的一定范围内分解。在优选的实施方案中，pH依赖性易蚀层可以具有增加的厚度以控制侵蚀的持续时间和/或包括对结肠特异性的或在结肠中占优势的一种或多种酶存在以进一步继续被侵蚀。
沿着GI道，在禁食的胃内pH范围为1.5-3，有进食的胃pH2-5。在小肠中，在禁食的十二指肠内pH为约6.1，当摄取食物后，pH降到约5.4。回肠的pH约为7-8。在结肠中，在盲肠和结肠内pH范围为5.5-7。该中性pH条件被维持进入直肠。见Patel等，Drug Delivery Technol，6(7)：62-71(July/August 2006)。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含：包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯，和包封芯的并在约5.5或以上的结肠pH下可降解的可侵蚀的结肠特异性层，包含在上部肠道中即释的去氧肾上腺素的任选的层，和任选的第二包衣(例如肠溶衣)。优选，结肠特异性层可在约5.7-约6.8的结肠pH下降解。制剂还可包含表面包衣，以增强制剂的适口性，该表面包衣也可任选为包含即释的去氧肾上腺素的活性成分包衣。该实施方案在GI道的不同区域1-3次脉冲释放去氧肾上腺素。图2表示描绘该制剂的横截面的示意图。将芯配制成常规的即释的固体剂型，在芯暴露至结肠的环境时，允许去氧肾上腺素的一次性大剂量释放。结肠特异性层还可包含防止胃的低pH危害的另外肠溶衣。在该实施方案中，芯和任何任选的另外的层被肠溶衣包裹，该肠溶衣包含在胃的一般pH下抗降解的组合物。通常使用的肠溶衣在pH低于2的胃中抗降解。该肠溶衣的实例包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯或异丁烯酸共聚物。可市购的制剂包括用作混合物的在pH6.0溶解的L-100和在pH7.0溶解的S-100。(Rohm Pharma GmbH，Germany)。适合用作肠溶衣的聚合物的另一种实例为羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。见例如Tanno等.Drug Dev Ind Pharm，30(l)：9-17(Jan 2004)。HPMCAS可以以不同的等级例如HPMCAS MF(阈值pH6.0)或HPMCAS HF(阈值pH6.8)(Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，Tokyo，Japan)市购，并可作为这两种聚合物的组合而被使用。用一种或多种合适的增塑剂制备包衣。制备所期望的包衣的方法为本领域所已知，并在这些聚合物的制造商的产品文献中被更充分地描述。
在示例性制剂中，总剂型包含1-150mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型、0-90％(w/w，相对于剂型)微晶纤维素或其它的药学上可接受的稀释剂和0-5％w/w硬脂酸镁或其它的药学上可接受的润滑剂；结肠特异性层包含Eudragit L-100，如果另外的肠溶衣是有利的，那么该肠溶衣最高达总剂型的10％w/w(通过加入的基质和包衣增加5-35％的重量)，并包含可溶于pH6.8以上的介质中的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。此外，组合物任选包含表面包衣，该包衣包含1-10％w/w低分子量羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或Kollicoat IR，包括最高达其重量的10％的增塑剂和在活性成分包衣的情况下，包括1-30mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐/剂型。
在另一个实施方案中，本发明的药用组合物的芯是小丸芯，并包含小丸，该小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。以上描述了小丸芯，并在图IB中举例说明。在另一个实施方案中，芯包含单个的小丸，该小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，结肠特异性层被应用至该小丸。多个小丸被填充至明胶胶囊内或压缩成片剂，以释放合适剂量的去氧肾上腺素。如在其它的实施方案中，可将多个层加至小丸，以在GI道的不同区域提供另外的药物释放脉冲。
3)结肠特异性侵蚀制剂
在其它的实施方案中，组合物包含芯，该芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和可被对结肠特异性的或在结肠中占优势的一种或多种酶降解的结肠特异性层。该酶在本文称为″结肠特异性酶″。该酶可由哺乳动物的结肠细胞产生，或可由结肠微生物群的细菌群体分泌。该酶的实例是断裂芳族偶氮键的偶氮还原酶。基于N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔-丁基丙烯酰胺和与不同长度的偶氮芳族化合物交联的丙烯酸的凝胶可用于提供可被该结肠特异性酶降解的易蚀层。Brondsted等，Pharmaceutical Res，9(12)：1540-1545(1992年12月)。在本发明的实践中包含偶氮芳族键的氨酯类似物也可用于提供易蚀层。在结肠发现的另外酶是硝基还原酶、N-氧化物还原酶、亚砜(sulfoxide)还原酶、氢化酶、酯酶和酰胺酶、糖苷酶、葡糖苷酸酶、硫酸酯酶和其它。该结肠特异性易蚀层的实例包括但不限于包含以下组分的层：多糖例如壳聚糖、由甲壳质、虫胶和某些形式的淀粉例如豌豆淀粉水解获得的天然聚合物。果胶、壳聚糖和羟丙基甲基纤维素的组合、聚乙烯醇或Kollicoat IR也可用于实践本发明的该实施方案。也可以使用直链淀粉-乙基纤维素膜。见Siew等，AAPS PharmSciTech，1(3)：论文22(2000)；Tuleu等，Alimentary Pharmacol Therapeut，16(10)：1771(2002年10月)；Chaubal，Drug Delivery Technol，论文131。瓜尔胶、异丁烯酸酯化旋覆花素和乙酸葡聚糖是几个其它的实例。当必需时，例如当使用多糖基包衣时，通过肠溶衣保护包含去氧肾上腺素的芯不被胃酸破坏。
在另一个实施方案中，本发明的药用组合物的芯是小丸芯，并包含小丸，该小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。在上面描述了小丸芯，并在图IB中举例说明。在另一个实施方案中，芯包含单个的小丸，该小丸包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，将结肠特异性层应用至该小丸。将多个小丸填充至明胶胶囊或压缩成片，以释放合适剂量的去氧肾上腺素。如在其它的实施方案中，可将多个层加至小丸，以在GI道的不同区域提供另外的药物释放脉冲。
在还另一个实施方案中，本发明的适用于靶向结肠的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的组合物的制剂包含两种或多种持续控制的、pH控制的或结肠酶控制的用于更精细调节的控制的易蚀层的组合。详见以上，一般见Cheng等，World J Gastroenterol，10(12)：1769-1774(2004)；Asghar等，J Pharm Pharmaceut Sci，(3)：327-338(2006)；Li等，AAPS PharmSciTech，3(4)论文33(2002)。例如除了包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的芯之外，优选一定量的去氧肾上腺素也被分散在包含聚合物组合物的包衣层中。包含一部分去氧肾上腺素的包衣层在摄取后立即释放它的去氧肾上腺素内容物，以有助于达到未代谢的或未结合去氧肾上腺素形式的血浆峰浓度。
4)具有一种或多种另外的治疗剂的联合制剂
在本发明的另一个实施方案中，药用组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。该一种或多种治疗剂可配制成用于在摄取后即释、用于持续释放、用于在结肠中释放或其任何组合。
在某些实施方案中，将一种或多种另外的治疗剂以任何合适的组合以上述的任何包衣或层加入至制剂中。在一个实施方案中，药用组合物是具有在图1中所述结构的持续控制的侵蚀制剂。在一个实施方案中，芯还包含与去氧肾上腺素同时在上部GI道和/或结肠中释放的一种或多种另外的治疗剂。在特定的实施方案中，一种或多种另外的治疗剂被配制在小丸芯的小丸中。在另一个实施方案中，一种或多种另外的治疗剂被配制在小丸芯中包围小丸的基质中。在一个实施方案中，一种或多种另外的治疗剂被配制在小丸芯的小丸中以及在小丸芯中包围小丸的基质中。在另一个实施方案中，易蚀层包含在小肠中即释的一种或多种另外的治疗剂。在另一个实施方案中，一种或多种另外的治疗剂被配制在用于持续释放的易蚀层中。在另一个实施方案中，活性表面包衣包含在摄取后即释的一种或多种另外的治疗剂。在某些实施方案中，本发明的药用组合物包含在一个或多个芯或上述任何包衣或层中的一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，将一种或多种另外的治疗剂加入至具有在图2中所述结构的pH依赖性或结肠特异性侵蚀制剂中。类似于以上的叙述，制剂的任何芯或层可包含期望定时释放的一种或多种另外的治疗剂。
另外的治疗剂可以是减充血药，包括抗组胺药、解热药、非甾体抗炎药或任何帮助缓解感冒、季节性或非季节性变态反应、花粉热或窦问题的症状的其它治疗剂或两种或多种该药物的组合。在优选的实施方案中，药用组合物包括抗组胺药。
抗组胺药可以是H1或H2拮抗剂或其它类型的组胺释放抑制剂。H1拮抗剂可以镇静或非镇静，其中有例如苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定。H2拮抗剂的实例包括但不限于西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。组胺释放抑制剂的实例包括色甘酸钠。选自一种或多种以下药物的长效抗组胺药适用于本发明的药用组合物：氯雷他定、地氯雷他定、阿扎他定(azatidine)、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀或其药学上可接受的盐。
优选的抗组胺药包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定公开于美国专利第4,282,233号中，作为非镇静抗组胺药可用于例如缓解季节性变应性鼻炎症状例如喷嚏和搔痒。氯雷他定的活性代谢物是半衰期(t1/2)为约15-19小时的地氯雷他定。美国专利第5,595,997号公开了使用地氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和组合物。氯雷他定和地氯雷他定可以以常规片剂的形式得到，该常规片剂以常规的方式释放活性剂。示例性制剂通过崩解和溶出的过程释放氯雷他定，以便氯雷他定在1-3小时内开始发挥它的抗组胺效应，并且效应持续超过24小时。由于与去氧肾上腺素相比氯雷他定的半衰期长，在按照本发明的制剂中的氯雷他定优选即释利用。例如氯雷他定或地氯雷他定可以以液体芯的载液存在于溶液中，或掺入产品的表面包衣中。
其它的抗组胺药也可用于本发明的实践。在比利时专利第647,043号和在相应的美国专利第3,326,924号和第3,419,565号中公开了阿扎他定。消除半衰期报道为9-12小时。在美国专利第3,878,217号中公开了特非那定和非索非那定，分别具有12-24小时和超过24小时的持续作用。在美国专利第4,525,358号中公开了西替利嗪，并报道具有12-24小时的持续作用。在美国专利第4,219,559号中公开了阿司咪唑，并报道具有超过24小时的持续作用。在美国专利第4,369,184号中公开了左卡巴斯汀，并报道具有16-24小时的持续作用。
抗组胺药例如氯雷他定或地氯雷他定的剂量可以存在于不同的浓度例如1-20mg；优选2.5mg、5mg或10mg。
可用于本发明组合物的合适的抗炎药和/或解热药可以是：非甾体抗炎药(NSAID)、氨基芳基羧酸衍生物例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯和托芬那酸；芳基乙酸衍生物例如阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸(amfenac)、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯酚酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、oxametacine、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐美酸；芳基丁酸衍生物例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬和联苯丁酸；芳基羧酸例如环氯茚酸、酮咯酸和替诺立定；芳基丙酸衍生物例如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸；卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬和噻洛芬酸；吡唑例如二苯咪唑和依匹唑；吡唑酮例如阿扎丙宗、苄哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑啉基丁氮酮(thiazolinobutazone)；水杨酸衍生物例如醋氨沙洛、阿斯匹林、贝诺酯、溴水杨醇、阿司匹林钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉秦、水杨酸吗啉、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨胺-邻-乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯和柳氮磺吡啶；噻嗪羧酰胺(thiazinecarboxamides)例如屈噁昔康、伊索昔康、吡罗昔康和替诺昔康；其它例如-乙酰氨基己酸、s-腺苷蛋氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥古蛋白、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、哌福肟、普罗喹宗、普罗沙唑和替尼达普；和其药学上可接受的盐；和其它的镇痛药，例如对乙酰氨基酚。止痛和/或解热药例如阿斯匹林、对乙酰氨基酚等的剂量将为本领域的技术人员已知，可以为80mg-250mg。NSAID的剂量将为本领域的技术人员已知，可以为80mg-500mg。
以下描述去氧肾上腺素与氯雷他定组合的示例性制剂。
一个优选的实施方案是包含以下组分的制剂：持续释放的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和即释的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐与氯雷他定。例如制剂包含延长释放的片芯，其中组分包含22.5mg盐酸去氧肾上腺素，和包封芯的即释的活性成分包衣，其中组分包含7.5mg盐酸去氧肾上腺素和5mg氯雷他定(表9)。除22.5mg盐酸去氧肾上腺素之外，片芯组分还包含一种或多种以下物质：羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁。即释的包衣组分还包含聚乙烯醇作为膜形成的聚合物基质与氯雷他定和去氧肾上腺素或药学上可接受的去氧肾上腺素盐。表面包衣还可用作密封包衣，其中组分包含聚乙烯醇，也可以包含用于外观的着色剂。
表9.
延长释放芯的组分 剂型的重量百分比范围(w/w) 示例性制剂(mg/片)
盐酸去氧肾上腺素USP 4-5 22.5
在10％时为300-600cps的 4-5 25
羟丙基纤维素NF
在2％时为150-300cps的羟丙基纤维素NF  4-5  25
羧甲基纤维素钠NF  16-17  90
微晶纤维素NF  59-61  332.5
硬脂酸镁NF  0.9-1  5
即释易蚀层的包衣组分 剂型的重量百分比范围(w/w) 示例性制剂(mg/片)
微粉化的氯雷他定(任选的) 0.9-1 5
盐酸去氧肾上腺素 1-2 7.5
聚乙烯醇基聚合物(例如OpadryTM II 85F系列(例如18422(白色))或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR) 6-10 36-54
表面包衣(任选的)组分 剂型的重量百分比范围(w/w) mg/片
聚乙烯醇基聚合物(例如OpadryTM II 85F系列(例如18422(白色))或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR) 2-3 15
印刷(任选的)组分 剂型的重量百分比范围(w/w) mg/片
OpacodeD WB NS-78-10526(蓝色) ＞0.1 痕量
包含例如在表9中例示的片剂的一个实施方案的优选的制备方法，是芯和在芯的顶部上去氧肾上腺素的易蚀层的直接压片法。对于延长释放的片芯，首先使用20目筛通过实验室规格的锥形磨碾磨盐酸去氧肾上腺素。将羟丙基纤维素klucel EXF、羟丙基纤维素klucel GXF、羧甲基纤维素钠和三分之一的微晶纤维素通过同样的锥形磨。然后将磨细的材料在合适尺寸的PK搅拌器中混合5分钟。将剩余的微晶纤维素加入至共混物，并再混合5分钟。通过30目筛筛选硬脂酸镁，将硬脂酸镁加入至共混物，并再混合3分钟。然后使用特别深的杯7/16″圆形工具将粉末共混物压成延长释放的芯。如就在以下详述的即释的活性成分包衣层是应用到片芯的两个连接包衣层的第一层。延长释放的芯的包衣可以使用常规的包衣设备例如实验室规格的常规包衣锅(O′Hara Labcoat MX)或常规商用规格的设备例如Accela-来预形成。在即释和延长释放的包衣的情况中，应该制备适当过量的包衣。典型地使用具有约两倍最终容积的容量的混合容器。通过在低剪切力下混合时，首先将盐酸去氧肾上腺素溶于水来制备活性成分包衣分散体。然后将聚乙烯醇基聚合物(例如OpadryTM II 85F系列(例如18422(白色))或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)缓慢加入至溶液，同时在低到适度的剪切力下继续混合至少一小时或直到无可见的团块和/或聚集的颗粒存在。然后将氯雷他定加入至分散体。氯雷他定典型地允许分散，并在恒定的、适度的剪切力下掺入分散体，直到在分散体的表面上观察不到氯雷他定。然后需要使用高剪切力和具有5000-6200rpm转速的Ultra Turrax混合机，以分散聚集的氯雷他定颗粒5分钟。也可以要求再循环高剪切力系统。应该形成具有11.5-23％的固体含量的乳状、白色、均匀的悬浮液。该百分比的范围已被评估并成功地包衣在可比较的片剂上。单个的氯雷他定药物颗粒应该在该点普遍分散在分散体中。然后应该在喷雾之前允许该分散体在低至脱气的剪切力下混合至少1小时或直至达到最初的溶液体积。包衣分散体在该点是均匀的，接着贯穿整个包衣过程。根据重量分析的重量测量结果继续包衣直至达到预期的重量增加。通过将Opadry II 85F99001(蓝色)缓慢地加入至水中，同时在低到适度剪切力下继续混合至少1小时或直至无可见团块和/或聚集物存在，来制备蓝色的最终包衣分散体。应该形成具有约18％的固体含量的乳状、蓝色、均匀的悬浮液。根据重量分析的重量测量结果继续包衣直至达到预期的重量增加。为了应用如上面概述的该包衣分散体，需要建立相似的设备测定、处理参数和过程控制。片剂用Blue Opacode WB NS-78-10526按照标准印刷技术标记，以便痕量Blue Opacode保留在片剂表面上。在还另一个实施方案中，组合物包含具有即释层和缓释层的双层片。在一个优选的实施方案中，将双层片剂与包含22.5mg盐酸去氧肾上腺素的缓释层和包含7.5mg盐酸去氧肾上腺素和5mg氯雷他定的即释层压缩在一起(表10)。除22.5mg盐酸去氧肾上腺素之外，缓释层还包含羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁。即释层包含形成即释层的微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮和硬脂酸镁以及氯雷他定和去氧肾上腺素和或药学上可接受的去氧肾上腺素盐。为了改善外观或区别两层，可加入着色剂。
表10.
在一个特别优选的实施方案中，双层组合物的组分和数量是作为示例性制剂II在表10中详述的那些。
优选的制备方法是使用双层旋转式压片机的直接压片法。优选的组合物是具有两个不同片层：缓释层和即释层的双层片剂。对于延长释放片层，首先通过实验室规格的锥形磨使用20目筛碾磨盐酸去氧肾上腺素。使羟丙基纤维素Klucel EXF、羟丙基纤维素Klucel GXF、羧甲基纤维素钠和三分之一的微晶纤维素通过同样的锥形磨。然后将磨细的材料在适当尺寸的PK搅拌机中混合5分钟。将剩余的微晶纤维素加入至搅拌机，并再混合5分钟。通过30目筛手动筛选硬脂酸镁，将硬脂酸镁加入至共混物，并再混合3分钟，并卸料至用合适标签标记的容器中。
对于即释片层，首先通过实验室规格的锥形磨使用20目筛碾磨盐酸去氧肾上腺素和氯雷他定。使湖蓝l号、胶体二氧化硅、交联聚维酮和三分之一的微晶纤维素通过同样的锥形磨。然后将磨细的材料在合适大小的PK搅拌机混合5分钟。将剩余的微晶纤维素加入至共混物，并再混合5分钟。通过30目筛手动筛选硬脂酸镁，将硬脂酸镁加入至共混物，并再混合3分钟。然后使用深杯7/16″圆形工具用双层旋转式压片机，将两种粉末共混物，即延长释放和即释的共混物压成双层片剂。
制备制剂的一般方法
本发明的另一方面是制备上述制剂的方法。用在本领域中一般已知的制备多层剂型的方法制备固体制剂。其中该制剂是片剂、胶囊剂、凝胶胶囊剂或液芯胶囊剂形式。按照如在″Impurities in New DrugProducts″指南中所描述的International Conference on Harmonization(ICH)标准进行稳定性和降解的分析，以模拟两年或更多年的保存期限。例如可以在40摄氏度/75％相对湿度下进行为期3个月稳定性试验。标准的药物保存条件为本领域已知。可以分析按照本发明的组合物，以符合关于活性药物分析的所有ICH指南，具有低于报告限度的降解产物水平，优选低于鉴定限度，并最优选低于定量限度。
治疗和给药的方法
本发明的其它方面是在有需要的受试者中治疗感冒、流行性感冒或变态反应的症状的方法，该方法包括给予本文描述的药用组合物。在某些实施方案中，该方法包括每隔8、12、16或24小时给予药用组合物。本发明的另一方面是释放至少一部分的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐至受试者的结肠的方法，该方法包括给予所述受试者本发明的制剂或组合物。可用于该方法的组合物是如上所述的本发明的口服制剂或药用组合物。在某些实施方案中，该方法是以下的方法：其中未结合去氧肾上腺素在给药后至少约5小时，并更优选，在给药后约6-约12小时存在于受试者的血浆中。在某些实施方案中，该方法是以下的方法：其中在给药后约5-约24小时，并更优选，在给药后约6-约12小时在受试者的血浆中达到未结合去氧肾上腺素的最大浓度。对于目前认为任何适合给予去氧肾上腺素的受试者和任何另外的药物，可实施该方法。
在本发明另一方面，本发明的方法是维持未结合的、治疗活性形式的去氧肾上腺素的持续生物利用度的方法，该方法包括通过口服给药给予本文描述的药用组合物，其中至少一部分去氧肾上腺素经结肠吸收。在某些实施方案中，在给药后未结合去氧肾上腺素可在血浆中生物利用超过4、6、8、12、16或24小时。可生物利用是指活性形式的去氧肾上腺素在受试者的血浆中可定量，并优选超过0.1ng/mL，并甚至达到0.2、0.3、0.4、0.5、1.0或2.5ng/mL。从给予本发明的组合物的时间算起，未结合去氧肾上腺素的血浆浓度在超过约半小时后增加，在给予药用组合物后1、2、4、6、8或12小时达到未结合去氧肾上腺素的最大血浆浓度也是本发明的一个方面。
此外，本发明的一方面是通过口服给药给予去氧肾上腺素的方法，其中比即释口服制剂的常规给药更大比例的未结合形式的去氧肾上腺素保持下来，导致所给予的去氧肾上腺素的改善的生物利用度和增强的效能。在某些实施方案中，该方法包括给予没有去氧肾上腺素的即释组分的本发明的药用组合物，其中未结合去氧肾上腺素的最大血浆浓度占总去氧肾上腺素的最大血浆浓度的至少约1％。在某些实施方案中，该百分比为至少2％、3％、4％、5％、6％或7％。比较而言，当通过口服给药给予即释的制剂时，未结合去氧肾上腺素的最大血浆浓度占总去氧肾上腺素的最大血浆浓度的少于0.7％。可理解：甚至当给予还包含即释部分的去氧肾上腺素的本发明的药用组合物时，活性的去氧肾上腺素在血浆中的百分比是加和性的，因此如果以即释形式口服给予全部量的去氧肾上腺素，那么活性的去氧肾上腺素在血浆中的百分比总是比较大。在另一方面，本发明的方法导致在给予去氧肾上腺素的受试者的血浆中，与总去氧肾上腺素相比，较高的未结合去氧肾上腺素的相对AUC0-t和AUC0-∞。AUC0-24是显示给药后24小时累积血浆浓度的参数，定义为从给药或活化至给药后24小时的浓度-时间曲线下面积；AUC0-∞是显示总累积血浆浓度随时间的参数，定义为从给药或活化至无限大计算的浓度-时间曲线下面积。在某些实施方案中，本发明的方法包括将本发明的药用组合物给予受试者，其中未结合去氧肾上腺素在受试者血浆中的AUC0-24值是总去氧肾上腺素在受试者血浆中的AUC0-24值的至少1％。在优选的实施方案中，未结合去氧肾上腺素的相对AUC0-24值是总去氧肾上腺素AUC0-24值的至少2、3、4、5、6或7％。
本发明的另一方面是将去氧肾上腺素给予受试者的方法，该方法包括口服给予受试者包含去氧肾上腺素的释放到结肠的药用组合物，其中去氧肾上腺素在结肠中释放，因此达到最低限度的去氧肾上腺素的系统前修饰。最低限度是指显著低于口服给予包含当前可得到的常规去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的即释组合物所见的该修饰。
也应该理解：对于任何特殊患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素。该因素包括年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、药物联合和治疗医生的判断以及被治疗的特殊病症的严重性。对于任何另外的治疗剂，剂量也将取决于组合物中的特殊化合物、使用的具体化合物的活性、化合物的生物利用度和排泄的速率以及降解度。适用于受试者的实际剂量可由本领域的技术人员例如医师或药师按照常规实践而容易地确定。
在本申请中无论何处引用的任何专利、专利申请、专利公布或科学文献的内容均通过引用整体结合到本文中。
以下的实验实施例用于阐述所公开的发明。实施例是不受限制的，技术人员将认识到：其它的实施方案在所公开的发明的范围内。
实验的实施例
实施例1.去氧肾上腺素的生物利用度
进行以下研究以检查去氧肾上腺素在GI道中的吸收行为。给予健康男性和非妊娠的、非喂奶的健康女性受试者：通过EnterionTM胶囊(方案A-9名受试者)释放至结肠的10mg盐酸去氧肾上腺素、10mgSudafed PETM(方案B-8名受试者)或通过EnterionTM胶囊(方案C-8名受试者)释放至结肠的30mg盐酸去氧肾上腺素，所有方案均在禁食过夜后口服给药。EnterionTM胶囊(Pharmaceutical Profiles Ltd，UK)允许安排药物在GI道内期望的位置释放。为了测定胶囊已经到达期望的位置，用210mL水接着用在30mL水中包含4 MBq 99m-Tc-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的放射性标记的饮料口服方案A和C的制剂，以便可通过闪烁照相图像看见摄入的物质的位置。在采用方案A的9名受试者中的8名和采用方案C的8名受试者中的6名中成功活化EnterionTM胶囊并释放去氧肾上腺素。通过在胶囊活化或给药后0、5、15、30、45分钟，和1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、14、16和24小时抽取静脉血样，来测定未结合的活性形式或结合的灭活形式去氧肾上腺素的血浆浓度。将血样收集入含肝素锂的试管中，在30分钟内在1500g、4℃下离心15分钟。分析血浆中结合的去氧肾上腺素和未结合去氧肾上腺素。通过从分析的总去氧肾上腺素的量减去分析的未结合去氧肾上腺素的量来计算结合的去氧肾上腺素的量。
在图6中描述了在下面表11中详述的总去氧肾上腺素以及未结合去氧肾上腺素的平均血浆浓度。详细地讲，图6A显示了半对数图，而图6B显示了线性图。虽然存在于图6A和6B中，未结合去氧肾上腺素的图一般覆盖总去氧肾上腺素的那些，因此难以区别。总去氧肾上腺素和结合的去氧肾上腺素之间的相似性在图6C中是明显的，在图6C中描绘了总、未结合的和结合的去氧肾上腺素的平均Cmax调节至1mg的剂量水平，接着10mg和30mg去氧肾上腺素释放至结肠。如图6A中所述，来自Sudafed PETM的未结合去氧肾上腺素的图在剂量后的最初4小时内迅速达峰值，然后迅速降至低于0.1ng/ml的水平。相反，释放至结肠的10mg和30mg剂量的未结合去氧肾上腺素的图达峰值和更加逐渐地下降并在延长的时间内相当恒定。
表11.
                      时间(剂量后的小时)
平均血浆浓度          0    0.083   0.25    0.5    0.75   1      1.5    2       2.5
10mg结肠(总共)                     0.205   0.260  0.333  0.746  1.36   1.96    2.13
Sudafed PETM(总共)                  5.43    32.7   55.4   56.8   55.3   47.8    38.3
30mg结肠(总共)                             0.335  0.945  1.28   2.44   3.47    4.15
10mg结肠(未结合的)         0.0586  0.304   0.145  0.125  0.135  0.160  0.187   0.182
Sudafed PETM(未结合的)              0.278   0.641  0.431  0.271  0.156  0.0945  0.0779
30mg结肠(未结合的)         0.0458  0.0784  0.229  0.242  0.253  0.348  0.354   0.352
10mg结肠(结合的)                   0.0213  0.186  0.301  0.673  1.22   1.80    1.97
Sudafed PETM(结合的)                5.17    32.1   55.0   56.5   55.2   47.7    38.3
30mg结肠(结合的)                           0.239  0.726  1.07   2.11   3.12    3.79
                        时间(剂量后的小时)
平均血浆浓度            3       4       6       8      12      14      16      24
10mg结肠(总共)          2.53    3.06    3.07    2.86   2.68    2.42    2.34    1.94
Sudafed PETM(总共)       28.8    19.5    9.61    4.26   1.77    1.39
30mg结肠(总共)          4.88    5.53    6.93    7.33   6.50    6.01    5.71    4.59
10mg结肠(未结合的)      0.165   0.150   0.111   0.068  0.058   0.059   0.064   0.059
Sudafed PETM(未结合的)   0.0811
30mg结肠(未结合的)      0.324   0.309   0.311   0.269  0.195   0.204   0.196   0.157
10mg结肠(结合的)        2.36    2.91    2.96    2.79   2.62    2.38    2.30    1.91
Sudafed PETM(结合的)     28.8    19.5    9.61    4.26   1.77    1.39
30mg结肠(结合的)        4.56    5.22    6.61    7.06   6.30    5.81    5.51    4.43
对于以下参数，使用标准的药代动力学分析方法分析数据：Cmax，观察到的最大血浆浓度；Tmax，达到Cmax的时间；Tlag，当血浆中的药物第一次可定量的时间；AUC0-24，从给药或活化至24小时后的浓度-时间曲线下面积；AUC0-∞，从给药或活化至无限的浓度-时间曲线下面积；t1/2，终末消除半衰期。相对生物利用度，在表中最后作为Frel显示的，表示相对于作为即释的口服制剂给药的生物利用度的给药至结肠的去氧肾上腺素的生物利用度。结果显示于表11、12和13中。另外，总去氧肾上腺素以及未结合去氧肾上腺素的血浆浓度曲线在图6中图解提供。
即释的去氧肾上腺素制剂的血浆浓度在口服给药后约1.5小时内快速达峰值，并到2.5小时快速降到最大浓度的一半(见表11、12和13)。相比较，通过结肠释放和吸收的去氧肾上腺素在约6小时(10mg)或8小时(30mg)内达到其最大浓度，到约12小时(10mg)浓度缓慢降至达到最大浓度的一半。
此外，活性的未结合形式仅说明当作为即释形式给药时快速达到其最大血浆浓度并消除的非常小部分的去氧肾上腺素的血浆浓度。随时间的在血浆中可利用的活性未结合去氧肾上腺素与总去氧肾上腺素相比的比例可以通过未结合去氧肾上腺素的AUC0-∞除以总去氧肾上腺素的AUC0-∞来确定。当以即释形式给予10mg去氧肾上腺素时，活性的未结合去氧肾上腺素最多仅说明在血浆中随时间检测的约0.5％的总去氧肾上腺素浓度。相比较，当10mg去氧肾上腺素通过在结肠中释放给药时，活性的未结合去氧肾上腺素说明在血浆中随时间检测的约2.2％的总去氧肾上腺素浓度。当30mg去氧肾上腺素通过在结肠中释放给药时，约5％的总去氧肾上腺素以活性形式利用。
表12.总去氧肾上腺素药代动力学参数的平均值±SD
  参数   10mgPE-结肠(方案A)n＝8   10mg Sudafed PETM(方案B)n＝9   30mgPE-结肠(方案C)n＝6
  Cmax(ng/mL)   3.61±1.60   63.6±27.5   7.75±2.60
  Tmax(小时)   6.00(3.00-16.0)a   1.50(0.750-2.00)a   8.00(2.50-12.0)a
  Tlag(小时)   0.875(0.0800-2.50)a   0.08(0.08-0.25)a   0.75(0.00-1.50)a
  AUC0-24(ng.h/mL)   46.7±28.5   198±65.4   122±52.0
  AUC0-∞(ng.h/mL)   81.7±51.5(n＝5)   201±69.7(n＝8)   179(n＝2)
  t1/2(小时)   9.40±4.94(n＝5)   1.99±0.732(n＝8)   7.57(n＝2)
  最后的Frel(Frellast)％   22.3±8.46   20.2±5.47
a中值(范围)
表13.未结合去氧肾上腺素药代动力学参数的平均值±SD
  参数   10mgPE-结肠(方案A)n＝8   10mg Sudafed PETM(方案B)n＝9   30mgPE-结肠(方案C)n＝6
  Cmax(ng/mL)   0.400±0.454   0.704±0.369   0.468±0.174
  Tmax(小时)   1.50(0.250-3.00)a   0.500(0.250-.750)a   2.25(0.750-6.03)a
  Tlag(小时)   0.0800(0-0.750)a   0.0800(0.0800-0.250)a   0(0-0.750)a
  AUC0-24(ng.h/mL)   1.58±0.915   0.561±0.165   5.17±1.56
  AUC0-∞(ng.h/mL)   2.87(n＝2)   0.640±0.268(n＝5)   8.94±5.16(n＝3)
  t1/2(小时)   8.19(n＝2)   1.11±1.36(n＝5)   10.8±7.99(n＝3)
  最后的Frel％   332±232   333±140
a中值(范围)
表14.结合的去氧肾上腺素药代动力学参数的平均值±SD
  参数   10mgPE-结肠(方案A)n＝8   10mg Sudafed PETM(方案B)n＝9   30mgPE-结肠(方案C)n＝6
  Cmax(ng/mL)   3.47±1.58   63.3±27.4   7.43±2.62
  Tmax(小时)   6.00(3.00-16.0)a   1.50(0.750-2.00)a   8.00(2.50-12.00)a
  Tlag(小时)   0.875(0.0800-2.50)a   0.0800(0.0800-0.250)a   0.750(0-1.50)a
  AUC0-24(ng.h/mL)   45.2±28.3   198±65.3   114±55.4
  AUC0-∞(ng.h/mL)   80.9±51.9(n＝5)   200±69.7(n＝8)   174(n＝2)
  t1/2(小时)   9.68±4.99(n＝5)   2.02±0.747(n＝8)   7.57(n＝2)
  最后的Frel％   21.6±8.38   18.5±5.98
a中值(范围)
即释的片剂、Sudafed PETM的给药导致未结合去氧肾上腺素的快速吸收。在给药后，Tmax为0.25-0.75小时，而Cmax平均值为0.704±0.369ng/mL。AUC0-24值，显示在给药时和给药后24小时之间随时间驻留在血浆中的药物总量，未结合去氧肾上腺素的为0.561±0.165ng.h/mL，而终末半衰期为0.323-3.52小时。未结合去氧肾上腺素的这些数据与去氧肾上腺素药代动力学的公开信息接近一致。与即释的制剂相比，释放至结肠的10mg盐酸去氧肾上腺素导致未结合去氧肾上腺素的Cmax减少和Tmax延长。然而，未结合去氧肾上腺素的AUC0-24值高于SudafedPETM的那些值。Tmax是可变的，范围为0.25-3小时。Cmax平均值为0.400±0.454ng/mL，而平均AUC0-24值为1.58±0.915ng.h/mL。终末半衰期的范围为2.91-13.5小时，比即释的片剂所报导的值更长。数据表明：在结肠中的吸收是在消除上限制速率，和终末相因此表明继续吸收。
由于10mg盐酸去氧肾上腺素释放至结肠，30mg盐酸去氧肾上腺素释放导致未结合去氧肾上腺素的延长的吸收、延长的Tmax和降低的Cmax。Tmax为0.75-6.03小时而Cmax平均值为0.468±0.174ng/mL。AUC0-24平均值为5.17±1.56ng.h/mL，而与以其即释形式口服给药的去氧肾上腺素测得的生物利用度比较，平均相对生物利用度为333±140％(213-544％)。终末半衰期为2.98-18.9小时。
结果意外地显示：结肠吸收的去氧肾上腺素与即释的口服给药的去氧肾上腺素比较，表明更理想的持续的血浆浓度，和更高比例的去氧肾上腺素以未结合的活性形式保留。然而，结肠吸收缺乏即释口服给药提供的初始突释。
实施例2.制备示例性制剂A-G并测定溶出曲线
使用USP I溶出仪，设定在75rpm，在14小时的时间内，检测示例性制剂A-G(在表2中详述)的溶出曲线。用pH7.4的0.5mM磷酸盐缓冲液缓冲的900ml水，在37℃±0.5℃下进行溶出度研究。在各时间间隔，通过HPLC在215nm处分析溶液的样品以测定溶出的去氧肾上腺素的百分数。表15显示了3次平均的溶出度结果。而且，图3显示了溶出曲线。
表15.
实施例3.制备表9详述的示例性制剂并测定溶出曲线
使用USP II溶出仪，以50rpm开始，在12小时的时间内，研究去氧肾上腺素从依照表9详述实施例的片剂的释放曲线。在最初的1小时用750ml的模拟胃液TS USP(无酶)进行溶出度研究。在1小时后通过加入250mL 2.0M磷酸三钠溶液使介质的pH升高至pH6.8，并再继续进行溶出度研究11个小时。在各时间间隔，分析溶液的样品以测定溶出的去氧肾上腺素的百分数。图4图示提供了数据。
实施例4.制备表10详述的示例性制剂并测定溶出曲线
在12小时的时间内，研究去氧肾上腺素从依照表10详述示例性制剂I的双层片的释放曲线。使用USP II溶出仪，以50rpm开始，在12小时的时间内，研究去氧肾上腺素依照实施例的片剂的释放曲线。在最初的1小时用750ml的模拟胃液TS USP(无酶)进行溶出度研究。在1小时后通过加入250mL 2.0M磷酸三钠溶液使介质的pH升高至pH6.8，并使溶出度研究再继续进行11个小时。在各时间间隔，分析溶液的样品以测定溶出的去氧肾上腺素的百分数。图5描绘了基于6次平均值的溶出曲线。
实施例5.去氧肾上腺素在GI道中吸收的药代动力学模型
为了帮助理解剂量、释放速率和GI道的吸收区域如何影响血浆浓度水平，为了预报未结合去氧肾上腺素血浆浓度的目的，通过沿GI道加入差别的吸收并把药物释放动力学作为输入函数来开发药代动力学模型。30mg和60mg去氧肾上腺素(PE)剂量方案的一部分去氧肾上腺素作为即释(IR)至上GI道、持续释放(SR)至上GI道和/或结肠的释放的优选释放范围总结于表16中。
表16
  30mg PE剂量方案的范围   60mg PE剂量方案的范围
  作为即释至上GI而释放的部分剂量(mg)-IR   0-15   0-30
  作为持续释放至上GI而释放的部分剂量(mg)-SR   0-25   0-50
  释放至结肠的部分剂量(mg)-结肠的   0-30   0-60
10mg即释剂量的去氧肾上腺素以及覆盖表16详述范围的30mg去氧肾上腺素剂量方案的模拟结果显示于表17中以及描绘于图7中。基于这些模拟的结果，30mg去氧肾上腺素剂量的优选实施方案提供以下的释放曲线：约7.5mg的去氧肾上腺素以即释的形式释放至上GI道，而剩余的去氧肾上腺素以持续释放的形式释放至上GI道和/或结肠(例如约17.5mg的去氧肾上腺素以持续释放的形式释放至上GI道，和约5mg的去氧肾上腺素释放至结肠)。
表17
10mg即释剂量的去氧肾上腺素以及覆盖表16详述范围的60mg去氧肾上腺素剂量方案的模拟结果显示于表18中以及描绘于图8中。基于这些模拟的结果，60mg去氧肾上腺素剂量的优选实施方案提供下面的释放曲线：约10mg的去氧肾上腺素以即释形式释放至上GI道，和剩余的去氧肾上腺素以持续释放形式释放至上GI道和/或结肠(例如约20mg的去氧肾上腺素以持续释放形式释放至上GI道，而约30mg的去氧肾上腺素释放至结肠)。
表18.
对于本文所述的实施方案，期望在所述的芯、层和包衣中包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的组合物表现出例如图7和图8所示的血浆浓度曲线。因此，给定本说明书的具体教导，不用不适当的实验，本领域的技术人员可以实施本发明，以获得期望的剂量曲线。

Claims (30)

1.一种适用于口服给药的药用组合物，所述组合物包含：
a)芯，所述芯包含以下组分：4-5％(w/w)去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐、4-5％(w/w)在10％时为300-600cps的羟丙基纤维素、4-5％(w/w)在2％时为150-300cps的羟丙基纤维素、16-17％(w/w)羧甲基纤维素钠盐、59-61％(w/w)微晶纤维素和0.9-1％(w/w)硬脂酸镁；和
b)易蚀层，所述易蚀层包含以下组分：1-2％(w/w)去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和6-10％(w/w)聚乙烯醇基聚合物；
其中当所述组合物被受试者摄取后，所述芯中的聚合物基质以零级释放去氧肾上腺素，并且至少一部分的去氧肾上腺素在所述受试者的结肠中吸收。
2.权利要求1的药用组合物，其中至少5％重量的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐在所述受试者的结肠中吸收。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述芯通过在被所述受试者摄取后侵蚀所述易蚀层至少5小时而被暴露。
4.权利要求3的药用组合物，其中所述芯通过在被所述受试者摄取后侵蚀所述易蚀层至少8小时而被暴露。
5.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂，并且其中将所述组合物配制成胶囊或片剂。
6.权利要求1-4中任一项的药用组合物，所述药用组合物适用于口服给药以按单次剂量将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，且其中可在所述组合物被所述受试者摄取后至少5小时，可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
7.权利要求6的药用组合物，其中可在所述组合物被所述受试者摄取后至少6小时，可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
8.权利要求6的药用组合物，其中可在所述组合物被所述受试者摄取后至少8小时，可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
9.权利要求6的药用组合物，其中可在所述组合物被所述受试者摄取后至少12小时，可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
10.权利要求6的药用组合物，其中可在所述组合物被所述受试者摄取后至少16小时，可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
11.权利要求6的药用组合物，其中可在所述组合物被所述受试者摄取后至少20小时，可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
12.权利要求6的药用组合物，其中可在所述组合物被所述受试者摄取后至少24小时，可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
13.权利要求6的药用组合物，其中将所述组合物配制成将至少一部分去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至所述受试者的结肠。
14.权利要求6的药用组合物，其中将所述组合物配制成也按持续释放的方式，在所述受试者的上胃肠道系统中释放至少一部分去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。
15.权利要求6的药用组合物，其中还将所述组合物配制成也按即释方式，在所述受试者的上胃肠道系统中释放至少一部分去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1-4中任一项的药用组合物，所述药用组合物适用于口服给药以按单次剂量将去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至有需要的受试者，且其中可在所述组合物被所述受试者摄取后，在5小时、在6小时、在8小时、在12小时、在16小时、在20小时或在24小时可检测所述受试者血浆中的未代谢的去氧肾上腺素。
17.权利要求10的药用组合物，其中将所述组合物配制成将至少一部分去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐释放至所述受试者的结肠。
18.制剂A-G中的任意一种，其组成如下所示：
19.制剂，其组成如下所示：
20.制剂，其组成如下所示：
21.制剂，其组成如下所示：
22.制剂，其组成如下所示：
23.制剂I或制剂II，其组成如下所示：
24.制剂I或制剂II，其组成如下所示：
25.权利要求1的药用组合物，其中所述聚乙烯醇基聚合物为聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
26.权利要求1的药用组合物，其中所述易蚀层还包含0.9-1％(w/w)氯雷他定或地氯雷他定。
27.权利要求1的药用组合物，其中所述芯包含以下组分：22.5mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐、25mg在10％时为300-600cps的羟丙基纤维素、25mg在2％时为150-300cps的羟丙基纤维素、90mg羧甲基纤维素钠盐、332.5mg微晶纤维素和5mg硬脂酸镁。
28.权利要求1的药用组合物，其中所述易蚀层包含以下组分：7.5mg去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和36-54mg聚乙烯醇基聚合物。
29.权利要求28的药用组合物，其中所述聚乙烯醇基聚合物为聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
30.权利要求28的药用组合物，其中所述易蚀层还包含5mg氯雷他定或地氯雷他定。
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