CN101938991A - 用于跨粘膜吸收的苯肾上腺素的药物制剂和组合物 - Google Patents
用于跨粘膜吸收的苯肾上腺素的药物制剂和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101938991A CN101938991A CN2008801263844A CN200880126384A CN101938991A CN 101938991 A CN101938991 A CN 101938991A CN 2008801263844 A CN2008801263844 A CN 2008801263844A CN 200880126384 A CN200880126384 A CN 200880126384A CN 101938991 A CN101938991 A CN 101938991A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phyenlephrinium
- compositions
- composition
- acid
- pharmacy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
- A61K9/0058—Chewing gums
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请公开了包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物及施用该药物组合物的方法,其中,该组合物配制成用于系统性吸收苯肾上腺素,避免了首过代谢。本发明的组合物配制成应用于动物的口腔粘膜,以允许增强治疗活性形式的苯肾上腺素的系统性递送。
Description
技术领域
在本部分或本说明书的任何部分中对任何参考文献的鉴别或讨论均不应当解释为承认这些参考文献可以用作本申请的现有技术。
背景技术
口服给药是系统性药物施用的最优选途径。但是,口服给药某些药物会导致药物过度的系统前代谢,因为它们会发生肝首过代谢并在肠壁上发生酶催代谢。这种过度的系统前代谢显著减少了最后吸收到血流中并发挥治疗作用的药物的有效量。药物递送的跨粘膜途径(即,鼻、直肠、眼和口腔的粘膜层(linings))提供了超过药物口服给药的优点,它避免了首过效应和肠壁内的系统前清除,并能加速向血流中的吸收。
苯肾上腺素会发生过度的系统前代谢,大部分代谢发生在胃肠道的肠上皮细胞中。(参见,例如,Ibrahim,K.E等人,Journal of Pharmacy andPharmacology 35,144-147(1983))。苯肾上腺素是通过I期和II期酶系统代谢的,分别主要是单胺氧化酶和硫转移酶。Ibrahim和同事测定了口服和吸入给药后苯肾上腺素的代谢,发现在尿中排泄出4种主要的代谢产物,分别是非共轭的间羟基扁桃酸、间羟基苯乙二醇的硫酸盐共轭物、苯肾上腺素的硫酸盐共轭物和苯肾上腺素的葡糖苷酸共轭物。根据给药途径,苯肾上腺素的代谢产物的比例各不相同,但是没有途径能显示母体(未代谢)苯肾上腺素较长时间的血浆水平。另一项研究表明,口服给药含有10或20mg苯肾上腺素的片后显示的母体苯肾上腺素在血浆中的浓度低于2ng/ml的检测(quantitation)限。(Gumbhir,K.An Investigation of Pharmacokinetics of Phenylephrine and its Metabolitesin Humans.In Pharmaceutical Sciences,p.216(1993))。
2007年6月1日提交的美国专利申请No.11/756,881描述了直接向结肠递送苯肾上腺素及其药学可接受的盐的制剂,避免了系统前代谢。该申请表明,这些制剂允许系统性吸收升高水平的母体苯肾上腺素化合物,导致在最高达数小时内母体苯肾上腺素都有可确认的血液水平。
尽管鼻、直肠和眼粘膜提供了某些优点,但是边缘化的患者可接受性使得他们只能接受局部应用而非系统性药物给药。特别地,长期应用对鼻腔潜在的刺激性和不可逆损伤,使得它作为一种在需要有效系统性施用苯肾上腺素时施用数个剂量的方法很难引起人们的兴趣。可替代地,透皮和口腔粘膜递送为长期治疗提供了一种高度可接受的给药途径。口腔粘膜具有丰富的血液供应,是相对可渗透的,人们证明了在应激或损伤后口腔粘膜的恢复时间短。(Yajaman S.等人,J.Controlled.Release.114:2006,15-40;Rathbone,MJ.和Hadgraft,J.,Int.J.Pharm.,74:9-24,1991;Squier,C.A.,Crit.Rev.Oral Biol.Med.,2:13-32,1991.15.Squier,C)。大量缺乏表皮黑素细胞使得口腔粘膜对可能的变应原耐受。(Harris,D.和Robinson,J.R.,J.Pharm.Sci.,81:1-1O,1992)。口服跨粘膜的药物递送也能避开肝首过代谢并避免在胃肠道中的系统前清除。
因此,允许实际上系统性施用未代谢的苯肾上腺素的组合物是有用的。此外,允许长期施用未代谢的苯肾上腺素的组合物将是有用的。此外,避免与系统性口服有关的代谢物质的口服给药的苯肾上腺素组合物将是有用的。
这些和其他目的将通过本文所描述和要求保护的本发明来提供。本文引用的所有参考文献都以其整体引入本申请。
发明内容
发明概述
本发明提供一种药物组合物,其包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐,其中该组合物配制成应用于口腔粘膜,以允许增强治疗活性形式的苯肾上腺素的系统性吸收。
本发明还提供一种适合舌下系统性施用苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物,其中该组合物允许从口腔的底部系统性吸收苯肾上腺素。
本发明也提供一种适合颊系统性施用苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物,其中该组合物允许从颊粘膜吸收苯肾上腺素。
本发明也提供一种系统性施用苯肾上腺素的方法,包含将口腔粘膜与包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物接触,其中该组合物允许向口腔粘膜释放苯肾上腺素。
本发明还提供一种可溶性组合物,其包含分布于水性可溶基质物质内的苯肾上腺素,其中该组合物是作为长条提供的,用于将苯肾上腺素经口间施用于人或动物受试者的口腔的粘膜上。
本发明也提供一种生物蚀解性、水溶性、载体装置,包含非生物附着性背层、生物附着层和包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的组合物,其中生物附着层配制成用于附着到哺乳动物的粘膜表面并提供组合物的持续递送。
本发明还提供一种颊或舌下应用的包含分布于基质中的多层微粒的组合物,其中苯肾上腺素或其药学可接受的盐吸附到微粒的层中,以便经时逐渐释放到颊粘膜或舌下粘膜中。
本发明也提供一种适合舌下应用于口腔以快速释放其上包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的组合物的药物递送装置,所述装置包含一个实体,组合物分布于该实体中,并且该实体的大小和形状适合舌下应用。
本发明也提供一种适合应用并附着于口腔粘膜以持续释放其上包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的组合物的药物制剂,其中该组合物呈液体或半固体的形式。
附图简述
图1A和1B:图显示的是钙流量研究,表明苯肾上腺素(■)而非3-羟基扁桃酸(◆)在表达α1a和α1b的CHO细胞中增加了细胞内的钙。
图2A和2B:图显示的是受体结合研究,表明苯肾上腺素(■)而非3-羟基扁桃酸(◆)抑制3H-哌唑嗪与α1a和α1bCHO细胞膜的结合。
图3A,3B和3C:图显示的是受体结合研究,表明苯肾上腺素(■)而非3-羟基扁桃酸(▲(图3A,3B),◆(3C))刺激[35S]-GTPγS与α2a和α2b和α2cCHO细胞膜结合。
图4A,4B和4C:图显示的是受体结合研究,表明苯肾上腺素(■)而非3-羟基扁桃酸(▲)抑制[3H]-UK14304与α2a和α2b和α2cCHO细胞膜结合。
图5A和5B:图显示的是钙流量研究,表明硫酸苯肾上腺素(▲)在表达α1a和α1b的CHO细胞中只诱导最小的细胞内钙增加。(■=PE;●=理论0.1%PE)
图6A和6B:图显示的是受体结合研究,表明苯肾上腺素(■)而非硫酸PE(▲)抑制3H-哌唑嗪与α1a和α1bCHO细胞膜的结合。(●=理论0.1%PE)
图7A,7B和7C:图显示的是受体结合研究,表明苯肾上腺素(■)而非硫酸PE(▲)刺激[35S]-GTPγS与α2a和α2b和α2cCHO细胞膜结合。(●=理论0.1%PE)
图8A,8B和8C:图显示的是受体结合研究,表明苯肾上腺素(■)而非硫酸PE(▲)抑制[3H]-UK14304与α2a和α2b和α2cCHO细胞膜结合。(●=理论0.1%PE)
图9A和9B:图显示的是钙流量研究,表明葡糖苷酸PE(▲)在表达α1a和α1b的CHO细胞中诱导细胞内钙增加,与污染的苯肾上腺素的水平相符合。(■=PE;●=理论0.28%PE)
图10A和10B:图显示的是受体结合研究,表明苯肾上腺素(■)而非葡糖苷酸PE(▲)(第2批)抑制3H-哌唑嗪与α1a和α1b受体的结合(CHO细胞膜)。
图12A,12B和12C:图显示的是受体结合研究,表明葡糖苷酸PE(▲)较弱地抑制[3H]-UK14304与α2a、α2b和α2c受体(CHO细胞膜)的结合,与污染的苯肾上腺素的水平相符合。(■=PE;●=理论0.28%PE)
发明详述
本发明提供一种包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物,其中该组合物配制成用于增强的苯肾上腺素的系统性吸收,避免了首过代谢。在一些实施方案中,本发明的组合物配制成应用于动物、人或其他动物的口腔粘膜,以允许增强的治疗活性形式的苯肾上腺素的系统性递送,因此通过避免(by-passing)系统前代谢,优化了治疗活性形式的苯肾上腺素的系统性暴露。
本文使用的苯肾上腺素的药学可接受的盐包括但不限于盐酸苯肾上腺素、酒石酸氢苯肾上腺素、单宁酸苯肾上腺素等等。在一个优选的实施方案中,苯肾上腺素的药学可接受的盐是盐酸苯肾上腺素。
术语“未代谢的苯肾上腺素”是指在进入受试者体内后除了释放出游离碱,没有通过I期或II期酶系统或者任何其他的酶系统生物转化成新化学实体的苯肾上腺素,即,没有通过磺基转移酶或UDP-葡糖苷酸基(glucuronsyl)转移酶共轭,或者通过受试者体内的任何酶系统,包括微生物有机体的酶系统发生化学改变的苯肾上腺素。未代谢的苯肾上腺素显示一种或多种治疗活性。“未代谢的苯肾上腺素”不包括在某一时间共轭灭活,但其后非共轭,且没有治疗活性的苯肾上腺素。本文使用的术语“增强的治疗活性形式的苯肾上腺素的系统性吸收”是指与非口腔粘膜药物递送形式相比,吸收到系统性循环且分布于身体组织中的所施用的苯肾上腺素的治疗活性化学形式(即未代谢的苯肾上腺素)的量增加,通常特征在于血浆浓度-时间曲线下的面积。
本文与苯肾上腺素结合使用的术语“系统前修饰”是指在苯肾上腺素吸收到血流并进入血浆前苯肾上腺素的修饰。系统前修饰不包括通过肝或血流内的苯肾上腺素的修饰。
此处使用的术语“系统性口腔粘膜递送”是指施用于口腔内的粘膜,以进行系统性吸收。本文所述的本发明的组合物和方法是设计采用施用于非角质化上皮细胞的优点,例如在软腭的粘膜、口腔的底部和颊粘膜中所发现的,与角质化上皮细胞相比,它们对水和其他小分子的渗透性要大得多。特别地,口腔粘膜递送是指包括舌下递送(它是通过口腔底部的粘膜衬里系统性递送药物),以及颊递送(它是通过颊内的粘膜衬里(颊粘膜)施用药物)。人们发现,口腔粘膜的渗透性介于表皮和肠粘膜之间。一般而言,口腔粘膜的渗透性从舌下至颊,和从颊至上颚区逐渐降低。舌下粘膜相较而言渗透性更强,且快速吸收使很多药物产生了可接受的生物利用度,而且方便、易接近、且一般接受性良好(Harris,D.和Robinson,J.R.,Drug delivery via the mucous membranes of the oralcavity,J.Pharm.Sci.,81:1-10,1992)。本发明关注的是将苯肾上腺素施用于口腔粘膜的这些区域,以允许母体苯肾上腺素的类似系统性吸收。
本文使用的“剂量(dosage)”或“剂量(dose)”是指包含一种或多种治疗活性剂的药物组合物的每次施用量。“剂量”或“剂量”包括同时施用一个或多个单位的药物组合物。
对于任何给定的药物,本文使用的“AUC”是指通过梯形法计算的从给药或活化药物至某一时间点的“浓度-时间曲线下的面积”。AUC是一种参数,显示药物经时的累积血浆浓度,是药物在血浆中的总量和利用度的指示。“AUC0-t”定义为最高达24小时的任意时间值(t)时的AUC。在一个优选的实施方案中,t是24小时(本文称作AUC0-24)。“AUC0-∞”定义为外推至无穷大时所计算的AUC。AUC0-∞的计算等于AUC0-t+Ct/λz,其中Ct是24小时时的浓度,λz是末端或消除速率常数。末端或消除速率常数λz是用曲线末端数据点的线性回归,由药物浓度-时间曲线的斜率确定的。“相对AUC0-t”定义为在一个给药方案的受试者的血浆中,未共轭的苯肾上腺素的AUC0-t值相对于总苯肾上腺素的AUC0-t值的百分比。
药物组合物
本发明的组合物可以采用适合口服给药药物组合物的几种形式中的任一种,包括液体、固体或半固体。
液体形式可以是适合从泵式喷雾器或加压喷雾装置例如气溶胶喷雾器中喷雾的那些。液体也可以从固体载体例如胶囊中递送到口腔粘膜,胶囊可以打开并将其内含物排入到口腔中。例如美国专利Nos.6,676,931、6,969,508和6,767,925披露了通过口腔粘膜吸收将活性剂递送到口腔的液体制剂,例如通过喷雾。
固体形式包括设计用于插入到口中,经咀嚼或允许溶解以释放药物的所有形式,包括但不限于,片剂、胶囊、胶剂、膜剂、锭剂、盘体、球体或微球。例如,美国专利Nos.RE 33,093、6,072,100和6,375,963描述了用于口间药物递送的生物附着性热熔化挤塑薄膜剂及其制备方法。美国专利No.6,596,298描述了没有粘膜附着性质的口腔溶解性薄膜剂。美国专利No.6,284,264描述了粘膜附着性口腔溶解性薄膜剂。美国专利No.4,755,389披露了用包含某一成分的可咀嚼组合物填充的硬明胶胶囊,用于颊吸收。美国专利No.5,437,872描述了药物片剂和锭剂形式,用于提供药物的控制和持续释放。这些形式也可以包括下列形式,称为快速溶解、快速熔化和闪熔的固体形式。例如美国专利No.6,723,348描述了快速溶解的片剂,它一与唾液接触就会通过形成易吞咽混悬液而在颊腔中崩解。美国专利Nos.5,464,632,6,106,861和6,656,492及PCT公开的申请WO 00/27357和WO00/51568描述了快速溶解的片剂制剂,其中活性成分是口腔崩解片的形式,含有包衣的微晶或包衣的微粒。
半固体形式包括但不限于,口香糖、粘稠液、软膏、凝胶和水凝胶系统。例如美国专利Nos.7,078,052、6,773,716和6,558,692披露了一种药物口香糖制剂,用于将活性剂递送到口腔粘膜。
在一些实施方案中,本发明的组合物也可以包含含有快速溶解和缓慢溶解层的组合的多层形式。本文使用的术语多层并不限于物质的不连续层,还可以包括具有缓慢溶解和快速溶解性质的颗粒的混合物。
在本发明的一些实施方案中,该组合物配制成允许苯肾上腺素的立即系统性吸收。在本发明的其他实施方案中,该组合物配制成允许苯肾上腺素的持续系统性吸收。在本发明的其他实施方案中,该组合物配制成允许苯肾上腺素的立即系统性吸收和持续系统性吸收。
在一些实施方案中,该组合物适合舌下施用,以使该组合物允许从口腔的底部系统性吸收苯肾上腺素。
在一些实施方案中,该组合物适合颊施用,以使该组合物允许从颊粘膜吸收苯肾上腺素。颊粘膜具有优异的进入性,能通过颈内静脉直接进入系统性循环,避免了苯肾上腺素的系统前代谢。本发明适合颊施用的某些实施方案可以包括骨架片和薄膜剂。在一些实施方案中,本发明适合颊施用的组合物将具有至少一种下列性质:(i)附着到颊粘膜几分钟至数小时;(ii)通过立即崩解或控制释放之任一种或两者来释放苯肾上腺素;(iii)以单向方式直接向粘膜或向所有方向释放苯肾上腺素;(iv)促进药物通过颊粘膜吸收;(vi)可以调节而不会干扰正常的功能例如谈话或饮水。
在一些实施方案中,本发明的组合物可以包含可溶性组合物,其包含分布于水性可溶基质物质内的苯肾上腺素,其中该组合物是作为长条提供的,用于将苯肾上腺素经口间施用于人或动物受试者的口腔的粘膜上。在一些实施方案中,该可溶性组合物可以包含基质物质,该基质物质包含与长条相适合的载体,用作测定剂量的苯肾上腺素的递送系统。在一些实施方案中,该长条可以是用苯肾上腺素浸透、包衣或以其他方式负载苯肾上腺素的膜,以便能将苯肾上腺素分布到口腔中。该膜一般包含一种或多种水溶性或水溶胀性热塑性聚合物,例如羟丙基纤维素;聚氧乙烯;羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素的均聚物和共聚物,该膜可以具有或不具有增塑剂。该长条/膜可以具有适合受试者口服给药的厚度,典型地约20微米-约250微米。
在一些实施方案中,该组合物可以包含一部分或全部用胶囊包在胶囊结构中的苯肾上腺素或其药学可接受的盐。可以选择该胶囊结构以提供附着在口腔的粘膜上和/或适合经时缓慢释放苯肾上腺素。在一些实施方案中,该胶囊结构可以包含多层微粒。
在一些实施方案中,本发明的组合物可以包含一种生物蚀解性、水溶性、载体装置,该载体装置包含非生物附着性背层、生物附着层和包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的组合物。在一些实施方案中,生物附着层可以配制成用于附着到口腔粘膜表面,以便能持续递送该组合物。在一些实施方案中,该载体装置还包含适合施用于哺乳动物的粘膜表面的液体载体。该液体载体可以包含一种或多种下列物质,例如乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯或四氢呋喃。在一些实施方案中,该载体装置还可以包含聚合性或非聚合性亲水性试剂,例如聚乙二醇。
在一些实施方案中,本发明的组合物可以包含非生物附着性背层,例如药学可接受的、成膜水溶性聚合物。药学可接受的、成膜水溶性聚合物的例子包括但不限于,羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、氧乙烯-氧丙烯共聚物及其组合。
在一些实施方案中,本发明的组合物可以包含分布于基质中的多层微粒,其中苯肾上腺素或其药学可接受的盐吸附到微粒的层中,以便经时逐渐释放到颊粘膜或舌下粘膜中。含有这种微粒的组合物可以通过各种方法来施用,例如膜剂、凝胶剂、胶囊、片剂、气溶胶化或其他方式的加压喷雾、非加压泵喷雾、奶油冻或灌服剂等。在一些实施方案中,多层微粒的分布是可溶性固体或凝胶基质的形式,该基质物质配制成在口内溶解,并释放微粒,以允许微粒与口腔的粘膜接触。在一些实施方案中,多层微粒在0.1-10微米的范围内。在一些实施方案中,该微粒可以包含具有阳性表面电荷的极性结构,以允许附着到粘膜表面。美国专利No.6,861,066描述了使用高剪切速度,例如用微流化器来制备化学或颗粒状物质的均匀的亚微米颗粒和液滴大小。
在一些实施方案中,本发明的组合物可以提供持续释放的苯肾上腺素,以在持续的时间期间内在受试者中提供母体(未代谢的)苯肾上腺素的可测定的血液水平,其中时间期间是至少约5,10,15,30或45分钟,或者至少约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23或24小时。
在一些实施方案中,除苯肾上腺素以外,本发明的组合物可以含有其他治疗剂。其他治疗剂可以是减充血剂,包括抗组胺剂、退热剂、非甾族抗炎剂、或任何其他治疗剂或这些药物两种或多种的组合,以帮助缓解感冒、季节性或非季节性过敏症、花粉热或窦道问题的症状。在一个优选的实施方案中,该药物组合物包括抗组胺剂。抗组胺剂可以是H1或H2拮抗剂或者其他类型的组胺释放抑制剂。H1拮抗剂可以是镇静剂或非镇静剂,例如苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定,除了别的以外。H2拮抗剂的例子包括但不限于:西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。组胺释放抑制剂的例子包括色甘酸钠。选自氯雷他定、地氯雷他定、阿扎霉素、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀或其药学可接受的盐中的一种或多种的长效抗组胺剂适合本发明的药物组合物。
优选的抗组胺剂包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定在美国专利No.4,282,233中作为非镇静抗组胺剂公开,其可以用于例如缓解季节性变应性鼻炎症状例如喷嚏和瘙痒。氯雷他定的活性代谢产物是地氯雷他定,后者的半衰期(t1/2)为约15-19小时,美国专利No.5,595,997公开了使用地氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和组合物。氯雷他定和地氯雷他定的可用形式是以常规方式释放活性剂的常规片剂形式。一种示例性的制剂通过崩解和溶解的方法来释放氯雷他定,以使氯雷他定在1-3小时内开始产生抗组胺效果,该效果持续超过24小时。由于与苯肾上腺素相比氯雷他定的半衰期更长,所以本发明的制剂中的氯雷他定优选用于立即释放,例如,氯雷他定或地氯雷他定可以存在于液体核的载体液体的溶液中,或者掺入到产品的外层包衣中。其他抗组胺剂也可以用于实施本发明。在比利时专利No.647,043和相应的美国专利No.3,326,924和3,419,565中公开了阿扎他定。据报道,其清除半衰期为9-12小时。在美国专利No.3,878,217中公开了特非那定和非索非那定,其具有的作用的持续时间分别为12-24小时和大于24小时。在美国专利No.4,525,358中公开了西替利嗪,据报道它的作用持续时间为12-24小时。在美国专利No.4,219,559中公开了阿司咪唑,据报道它的作用持续时间大于24小时。在美国专利No.4,369,184中公开了左卡巴司汀,据报道它的作用持续时间为16-24小时。抗组胺剂例如氯雷他定或地氯雷他定的剂量可以以不同浓度存在,例如1-20mg;优选2.5mg,5mg或10mg。
用于本发明组合物的适当的抗炎和/或退热剂可以是:非甾族抗炎剂(NSAIDs)、氨基芳基羧酸衍生物例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯和托芬那酸;芳基乙酸衍生物例如阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯酚酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、吲哚美辛、布芬酸、吲哚美新、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐美酸;芳基丁酸衍生物例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬和联苯丁酸;芳基羧酸类例如环氯茚酸、酮咯酸和替诺立定;芳基丙酸衍生物例如阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸;卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬和噻洛芬酸;吡唑类例如二苯咪唑和依匹唑;吡唑酮类例如阿扎丙宗、苄哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑保泰松;水杨酸衍生物例如醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉嗪、水杨酸吗啉、水杨酸1-萘基酯、奥沙拉嗪、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨酸、水杨胺邻乙酸、水杨酰硫酸、双水杨酯和柳氮磺吡啶;噻嗪羧酰胺例如卓喜康、伊索昔康、吡罗昔康和替诺昔康;其他例如-乙酰氨基己酸、s-腺苷基蛋氨酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥古蛋白、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、哌福肟、普罗喹宗、普罗沙唑和替尼达普;及其药学可接受的盐;和其他镇痛剂例如扑热息痛。止痛和/或退热剂例如阿司匹林、扑热息痛等的剂量对本领域技术人员已知的,可以在80mg-250mg的范围内。NSAID的剂量也是本领域技术人员已知的,可以在80mg-500mg的范围内。
本发明的组合物的一些实施方案是设计用于单一方向地靶向于口腔粘膜地释放苯肾上腺素。本发明的组合物的其他实施方案是设计用于以多向方式直接向粘膜和唾液中释放苯肾上腺素。本发明的组合物的一些实施方案也含有药学可接受的生物附着性或粘膜附着性添加物,以促进该组合物在口腔内保留一段时间,以允许持续释放苯肾上腺素。药学可接受的生物附着性和粘膜附着性添加物的例子是本领域已知的,包括但不限于,纤维素衍生物例如羟丙基纤维素,及如美国专利No.4,940,587中所述的其他物质。在一些实施方案中,生物附着层可以是水溶性或非水溶性的。一些水溶性的生物附着层包括成膜水溶性聚合物和生物附着性聚合物。成膜水溶性聚合物的例子包括但不限于,羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素及其组合。在一些实施方案中,生物附着层的成膜水溶性聚合物是交联的或增塑的。生物附着性聚合物的例子包括但不限于,聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。在一些实施方案中,聚丙烯酸可以是完全或部分交联的。粘膜附着性添加物的例子包括凝胶类、糊剂、大分子、聚合物、低聚物及它们的混合物,它们可以附着到受试者的粘膜上一段时间,该时间足以递送如美国专利No.6,509,028中所述的活性剂。
在一些实施方案中本发明的组合物包含至少一种生物可降解的聚合物或其组合,以与苯肾上腺素或其药学可接受的盐形成基质,使得该基质在不取用任何水的情况下与口腔粘膜接触时即提供立即的(instant)苯肾上腺素释放。在一些实施方案中,该基质可以是包含生物可降解的聚合物的薄膜或格栅形式。这些聚合物是本领域已知的,可以选自下列的非限制性例子,包括明胶、右旋糖酐、糊精、海藻酸盐(即,海藻酸钠)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或其他可压缩糖、右旋糖、dextrate、麦芽糊精、淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、固化微晶纤维素、聚乙二醇类、乳糖或具有其他药学可接受载体物质。在一些实施方案中,本发明的组合物也可以含有药用蜡,它可以加入以得到更好的性能。
本发明的组合物可以任选包含渗透促进剂。渗透促进剂的例子是:水杨酸盐例如水杨酸钠、3-甲氧基水杨酸盐、5-甲氧基水杨酸盐和高草香酸盐;胆汁酸类例如牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、去氧胆酸、胆酸、glycholic、石胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、熊胆酸、去氢胆酸、夫西地酸钠等;非离子型表面活性剂例如聚氧乙烯醚类(例如, 等)、p-t-辛基苯酚聚氧乙烯类( 等)、壬基苯氧基聚氧乙烯类(例如,系列)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯类(例如, 等);阴离子表面活性剂例如磺基琥珀酸二辛酯钠;溶血磷脂类例如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺;酰基肉毒碱类、酰基胆碱类和酰基氨基酸类例如月桂酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、月桂酰胆碱、肉豆蔻酰胆碱、棕榈酰胆碱、十六烷基赖氨酸、N-酰基苯丙氨酸、N-酰基甘氨酸等;水溶性磷脂类;中链甘油酯,它是包含中链长度的脂肪酸(辛酸、癸酸和月桂酸)的甘油单-、二-和三酯的混合物;乙二胺四乙酸(EDTA);阳离子表面活性剂例如西吡氯铵;聚乙二醇的脂肪酸衍生物例如 等;和烷基糖例如月桂酰麦芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖和棕榈酰蔗糖。
本发明的组合物的一些实施方案可以包含一种或多种增溶剂和苯肾上腺素或其他活性剂,以促进在水性介质中的快速溶解。适当的增溶剂包括润湿剂例如聚山梨酯类(polysorbates)和泊洛沙姆类、非离子型和离子型表面活性剂、食用酸和碱(例如碳酸氢钠)、醇及控制pH的缓冲盐。适当的酸包括但不限于,乙酸、抗坏血酸、柠檬酸和盐酸。
本发明的组合物的一些实施方案可以包含缓冲物质,以帮助药学活性成分的吸收。缓冲制剂的一些实施方案可以包括碳酸钠、磷酸钠、碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝或其组合,以及本领域技术人员已知的其他类似物质。本发明的一些实施方案将任选含有掩味剂,例如调味剂和/或甜味剂。该组合物还可以包含一种或多种润滑和/或增湿油,包括但不限于透明质酸或透明质酸钠、甘油、金盏花(calendula officinalisflower)提取物或甘油提取物、瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵(trimoniumchloride)、黄单胞菌胶(xanthan gum)、纤维素胶、氯化钠、橄榄油、向日葵油、杏仁油、芝麻油、真芦荟、巴巴多芦荟及其组合。
制备制剂的一般方法
本发明的另一个方面是制备上述制剂的方法。使用本领域一般已知的方法来制备固体制剂,以制备口服递送的、单层和多层的剂型。参见例如,Hoover,John E,Remington′s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pa.(1975)以及Liberman,H.A和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.(1980)。可以如″Impurities in New Drug Products″指南所述,根据国际协调会(ICH)标准来进行稳定性和降解分析,以模拟2年或多年的货架寿命。例如,可以在40℃/75%相对湿度下进行3个月期间的稳定性试验。标准药物储存条件是本领域已知的。可以分析本发明的组合物以满足对活性药物分析的所有ICH指南,在该分析中降解水平在报告限以下,优选在鉴定限以下,最优选在合格限以下。可以包装本发明的组合物,以保持产品的稳定性。优选的包装方法包括在箔样物质中的长条层叠或用箔或特氟龙样物质包装在疱中。
治疗和给药方法
本发明的方法涉及施用该药物组合物,用于临时缓解感冒、季节性和其他过敏症、枯草热、窦道问题或变应性和非变应性鼻炎导致的充血和/或不通气,这些疾病会导致鼻涕增多。
在一些实施方案中本发明的组合物在单剂量施用于受试者后一段时间的期间提供治疗有效的苯肾上腺素剂量。受试者可以是需要用苯肾上腺素治疗的任何动物、人或其他动物。所关注的时间期间可以是5分钟至24小时以上的任何时间。关注的是,通过避免受试者的首过代谢,可以从本发明组合物的单次施用中得到一段时间期间的持续治疗剂量,所述单次施用在治疗上相当于口服给药立即释放的组合物,而该口服给药立即释放的组合物典型地是以多剂量施用并通过胃肠道吸收的。因此,当从药物动力学参数的观点来看时,单次施用本发明的组合物的一些实施方案可以将苯肾上腺素提供给受试者,以使该受试者显示的苯肾上腺素的平均AUC和/或Cmax相当于苯肾上腺素的标准立即释放口服剂量制剂的多次剂量所得的AUC和/或Cmax的约80%-约125%。这种苯肾上腺素的标准立即释放口服剂量制剂典型地含有约10mg的苯肾上腺素,并以多剂量施用,例如在24小时期间内为2,3,4,5,6或更多次剂量,以提供持续的治疗剂量。
因此,本发明的一些实施方案在单剂量施用于受试者后一段时间期间提供治疗有效的苯肾上腺素剂量,其中所述时间期间是至少约5,10,15,30或45分钟,或者至少约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23或24小时。此外,本发明的一些实施方案是配制成单剂量形式,以将苯肾上腺素或其药学可接受的盐递送给有此需要的受试者,以使在该组合物与口腔粘膜接触后约0.1-约1.5小时的时间点时,该单剂量在该受试者的血浆中产生未代谢的苯肾上腺素的峰浓度。在本发明的一些实施方案中,受试者中未代谢的苯肾上腺素的量维持在大于20皮克/ml的水平。在本发明的一些实施方案中,在该组合物置于与口腔粘膜接触后维持受试者中未代谢的苯肾上腺素的量达约0.5-12小时的期间。通过本领域技术人员使用的检测血浆中药物化合物的方法(P.Ptacek等人,J.Chromatography B,858(2007),263-268)可以检测未代谢的苯肾上腺素的存在。
本文使用的术语“与口腔粘膜接触”可以包含将本发明的组合物置于舌下或口腔的底部上,或与颊粘膜接触。在本发明的一些实施方案中,通过将该组合物的固体、半固体或液体形式置于口中使该组合物与口腔粘膜接触。这些接触方法也可以包括以将组合物应用于口腔粘膜的方式,将该组合物喷到口中。
因此,本发明还提供了一种给受试者系统性施用苯肾上腺素的方法,包含将口腔粘膜与包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物接触,其中该组合物允许通过口腔粘膜吸收苯肾上腺素。在一些实施方案中,本发明包括在有此需要的受试者中治疗感冒、流行性感冒或变态反应的症状的方法,包含施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中,这些方法包含每8,12,16或24小时施用该药物组合物。
在一些实施方案中,本发明的方法包含将苯肾上腺素施用于受试者舌下的口腔底部。在一些实施方案中,本发明的方法包含将苯肾上腺素施用于受试者的颊粘膜。
苯肾上腺素代谢产物的活性分析
在人重组α1和α2肾上腺素受体结合和活性分析中评价苯肾上腺素代谢产物的亲和力和活性。PE会发生过度的系统前代谢。在给健康志愿者口服约24mg的PE后,在尿(10)中排泄出了4种主要的代谢产物。这些代谢产物是:1)未共轭的间羟基扁桃酸(占剂量的30%);2)间羟基苯基乙二醇的硫酸盐共轭物;3)硫酸PE共轭物(47%);和PE的葡糖苷酸共轭物(12%)。本发明的目的是确定间羟基扁桃酸、硫酸PE共轭物和PE的葡糖苷酸共轭物对人重组α1肾上腺素受体(α1a和α1b亚型)和α2肾上腺素受体(α2a、α2b和α2c亚型)的亲和力和功能性活性。通过受体结合分析来确定代谢产物的亲和力。用[35S]-GTPγS结合交换分析评价代谢产物对α2受体亚型的功能性活性,而用基于细胞的钙流量应答来评价对α1受体亚型的功能性活性。
评价PE的主要代谢产物,以确定它们结合或活化α1肾上腺素受体亚型α1a和α1b及α2肾上腺素受体亚型α2a、α2b和α2c的能力。所评价的代谢产物是:3-羟基扁桃酸、硫酸PE和PE葡糖苷酸。在各结合和功能性分析中,将代谢产物与PE进行比较。
物质和方法
(R)-(-)-苯肾上腺素(PE)是由Sigma获得的(Cat.no.P6126-25G,CAS[61-76-7])。3-羟基扁桃酸也称作间羟基扁桃酸,是由Fluka获得的(Cat no.55520-1G,CAS[17119-15-2]),其特征如(11)所述。(R)-硫酸PE如所述是由PE(11)制备的。至于(R)-PE-硫酸盐的NMR,评价第4批,其含有少于0.1%的PE(11)。(R)-PE葡糖苷酸是如(11)所述制备的。制备两个批次:批次2(“b2”)或批次4(“b4”).评价PE-葡糖苷酸中PE的量,是通过LC/MS(11)不可测的(b2)或为~0.28%(b4)。
[35S]-GTPγS结合
来自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜(20μg/孔)各自都表达α2肾上腺素受体,以一式四份方式在NEN Basic中将该膜在室温下与苯肾上腺素(PE)、PE代谢产物或标准品、UK14304或1μM冷GTPγS(非特异性结合)和0.1nM[35S]-GTPγS的系列稀释液温育30分钟。分析缓冲液是75mM Tris-HCl pH 7.4,12.5mM MgCl2,2mM EDTA和1μMGDP。板在Packard TopCount上计数。相对于[35S]-GTPγS的基线结合的百分比增加是效力的一个量度,其如下计算:100x[[平均总样品cpm-基线cpm]÷基线cpm]。基线cpm定义为不存在激动剂化合物时的平均cpm减去平均的非特异性结合的cpm。使用非线性回归,用GraphPadPrism计算半数最大有效浓度(EC50,达到50%其本身最大刺激所需的化合物浓度)。
竞争性结合分析
在结合缓冲液(75mM Tris-HCl pH 7.4,12.5mM MgCl2,2mMEDTA,0.2%牛血清白蛋白)中,用每孔20μg的膜蛋白进行α2肾上腺素受体的竞争性结合分析。[3H]-UK14304用作放射性配体。类似地,用[3H]-哌唑嗪作为放射性配体进行α1肾上腺素受体的竞争性结合。对于α2a、α2b和α2c,[3H]-UK14304的Kd分别是;0.9,26.5和2.4nM。对于α1a和α1b的[3H]-哌唑嗪的Kd分别是0.2和0.3nM。用各种浓度的PE或PE代谢产物作为冷竞争剂来进行竞争性结合。通过下列方法使结合终止:通过用0.3%聚乙烯亚胺预浸的GF/C单滤板的快速过滤,用0.5ml冷50mM Tris-HCI pH7.4洗涤5次,使用Packard Filtermate Harvester。干燥后,通过液体闪烁计数(Packard TopCount)来确定结合放射性,Microscint为20、50μl/孔。用GraphPad Prism分析结合数据。
细胞钙流量
用荧光显像板读数器(FLIPR)测定细胞内的钙水平。以15,000个细胞/孔,在96孔黑壁透明底的板(Packard)中将表达α1肾上腺素受体的细胞温育过夜。用包括2.5mM丙磺舒(Sigma)的FLIPR Calcium Plus AssayKit(Molecular Probes,Eugene,OR)在37℃下负载附着的细胞1小时。用稀释缓冲液(HBSS,20mM HEPES,2.5mM丙磺舒,0.5%BSA,pH 7.4)稀释化合物(在10mM,在100%DMSO中)。在各实验中都包括去甲肾上腺素的滴定,在各分析板上去甲肾上腺素(在1μM)也用作板的标准品。在整个钙测定期间都将细胞维持在37℃。以1秒为间隔,收集荧光数据60秒,然后以2秒为间隔收集30秒。背景荧光是在包含没有添加物的细胞的孔中定量的,在所有实验样品中都减去背景荧光。所有条件都是以一式四份进行的。使用GraphPad Prism,将非线性回归分析用于计算EC50值。
数据分析
在所有分析中,PE作为试验的参照化合物。在至少两个独立的实验中,在各分析中评价各代谢产物,各代谢产物的代表性分析/分析组合如所示。EC50和Ki值表示为2-4个独立分析的平均值±SD。
评估低水平的PE存在于硫酸PE(小于0.1%)中或批次4的PE葡糖苷酸中(约0.28%)。用非线性回归(Graphpad Prism)生成理论剂量应答曲线,评估如果PE以0.1%存在于硫酸PE中,或以0.28%存在于批次4的PE葡糖苷酸中时期望的活性。
结果
所试验的PE和所有PE代谢产物的效力和亲和力总结于表1中。
表1
数值代表平均Ki或EC50nM
NA=无活性
M=无活性或b4中的最小活性与PE污染相符
在表达α1a-(EC50=101±52nM)和α1b(EC50=13.6±20.6nM)的CHO细胞中,PE诱导细胞内钙增加。相反,3-羟基扁桃酸在α1a和α1b的钙分析中没有活性(图1)。PE显示了与α1a(Ki=1873±1043nM)和α1b受体(Ki=6737±5650nM)的结合。在最高达100μM的浓度下也没有检测到3-羟基扁桃酸与这些受体有可评估的结合(图2)。
在[35S]-GTPγS结合交换分析中,PE对α2受体亚型显示了功能性活性。PE对α2a、α2b和α2c亚型的效力分别是225±46nM、2334±522nM和884±312nM,相反,3-羟基扁桃酸在α2a、α2b和α2c[35S]-GTPγS分析中没有活性(图3)。而且,证明3-羟基扁桃酸对α2受体亚型不显示显著的结合(图4)。相反,PE以适度的亲和力与α2a、α2b和α2c受体结合:分别为Ki=130±15nM、558±188nM和67±16nM。
与PE相反,硫酸PE在α1a或α1b钙分析中分别是没有或只有最小的活性(图5)。也生成了理论曲线来指示当PE在硫酸PE中以0.1%存在时期望的活性,0.1%是通过NMR检测PE的极限值。在两个分析中,硫酸PE的活性都比如果PE以分析检测的极限存在时对PE的期望值小得多(图5)。在α1a和α1b受体中没有检测到硫酸PE可评估的结合(图6)。
也用[35S]-GTPγS分析评价了硫酸PE对α2a、α2b和α2c亚型的活性(图7)。检测到硫酸PE没有活性,这比如果PE以分析检测的极限存在时对PE的期望值小。此外,没有观察到硫酸PE对α2受体亚型有可评估的结合(图8)。各受体亚型在100μM下检测到的非常最小的结合,小于如果PE以分析检测的极限存在时对PE的期望值。
在如上所述的分析中评价了PE葡糖苷酸。所评估的PE葡糖苷酸b4含有约0.28%PE,在α1钙分析(图9)和α2结合分析(图12)中评价。在诱导α1a或α1b细胞中钙增加方面,PE葡糖苷酸b4的效力要比PE低~300-450倍(图9)。也生成了理论曲线来反映以约0.28%存在于PE葡糖苷酸中的污染PE的期望活性。在两个分析中,PE葡糖苷酸的活性类似或略小于当PE以0.28%存在时对PE的期望值(图9)。这表明,PE葡糖苷酸的弱活性是由于含有低水平的污染PE。
在α1结合分析中评价不含可检测的PE的PE葡糖苷酸b2(图10)。在α1a和α1b受体中检测到没有PE葡糖苷酸的可评估结合(图10)。在α2[35S]-GTPγS分析中(图11),PE葡糖苷酸b2在最高受试浓度100μM下仅非常弱地刺激与α2a膜的结合。在α2b和α2c膜中没有观察到刺激活性。
在α2受体亚型中观察到少量的PE葡糖苷酸b4结合,这比PE的明显小得多(图12),而且不能确定Ki值。也生成了理论曲线来反映以约0.28%存在于PE葡糖苷酸b4中的污染PE的期望活性。在所有的α2受体结合分析中,PE葡糖苷酸b4的活性都类似于当PE以0.28%存在时PE的期望值(图12)。这表明,PE葡糖苷酸的弱活性是由于含有低水平的污染PE。
结论
在评价激动剂活性的α1或α2分析中,3-羟基扁桃酸在所评价的最高浓度(10μM)下都没有活性。钙流量分析和[35S]-GTPγS结合交换分析两者分别被认为是对α1和α2肾上腺素受体活性的敏感分析,因为它们各自利用了过度表达重组人肾上腺素受体的细胞。此外,在所评价的最高浓度(100μM)下3-羟基扁桃酸对于α1或α2受体亚型都没有亲和力。因此,3-羟基扁桃酸是PE的非活性代谢产物。
在所评价的最高浓度(100μM)下,硫酸PE对于α1或α2受体亚型都没有亲和力。在所评价的最高浓度(100μM)下,硫酸PE在α2亚型[35S]-GTPγS分析中没有活性。在α1钙分析中检测到了非常低水平的活性,该活性比如果PE以分析检测的极限存在时对PE的期望值远小得多。因此,硫酸PE对α1或α2肾上腺素受体只有最小至没有活性。
在α1和α2亚型受体结合分析中以及在测定α1和α2受体的功能性活性的分析中PE葡糖苷酸是药理学非活性的。PE葡糖苷酸对于α1a或α1b受体没有结合亲和力,其也不能激活[35S]-GTPγS与α2受体亚型的结合。在α1a和α1b钙和α2受体结合分析中观察到的PE葡糖苷酸批次4的最小活性与污染PE的水平(0.28%)完全相符。
参考文献
1.Johannssen,V.,S.Maune,JA Werner,H.Rudert,and A.Ziegler.1997.Alpha 1-receptonat pre-capillary resistance vessels of the human nasal mucosa.Rhinology 35:161-165.
2.Rizzo,C.A.,L.M.Ruck,M.R.Corboz,S.P.Umland,Y.Wan,H.Shah,J.Jakway,LChen,K.McCormick,R.W.Egan,J.A.Hey.2001.Postjunctional 2C-adrenoceptocontractility in human saphenous vein.Eur.J.Pharmacol.413:263-269.
3.Corboz,M.R.,L.M.Varty,C.A.Rizzo,J.C.Mutter,M.A.Rivelli,Y.Wan,S.Umland,HQiu,J.Jakway,K.D.McCormick,M.Berlin,and J.A.Hey.2003.Pharmacologicacharacterization of α2-adrenoceptor-meidated responses in pig nasal mucosa.Autonomicand Autocoid Pharmacol.23:208-219.
4.Johnson,DA,and J.G.Hricik 1993.The pharmacology of alpha-adrenergicdecongestants.1993.Pharmacotherapy.13:110S-115S.
5.Watase,T.and M.Okuda.1986.The effects of autonomotropic drugs on allergic nasamucosa.Rhinology 24:181-186.
6.McLeod,R.,C.H.Erickson,G.G.Mingo,and J.A.Hey.2001.Intranasal application o1the α2-adrenoceptor agonist BHT-920 produces decongestion in the cat.Am.J.Rhinol.15:407-415.
7.Chua,S.S.,and S.I.Benrimoj.1988.Non-prescription sympathomimetic agents andhypertension.Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.3:387-417.
8.Ramey,J.T.,E.Bailen,and R.F.Lockey.2006.Rhinitis medicamentosa.J.InvestigAllergol Clin Immunol.16:148-155.
9.Graf,P.2005.Rhinitis medicamentosa:a review of causes and treatment.Respir.Med.4:21-29.
10.Bruce,R.B.,and J.E.Pitts.1968.The determination and excretion of phenylephrine inurine.Biochemical Pharmacology 17,335-337.
11.R.Aslanian,C.Boyce,V.Hegde,M.de Lera Ruiz,M.Senior,Y.Yu,L.-K.Zhang.Synthesis and characterization of Phenylephrine metabolites.D-report#50144.July 9,2007.
12.P.Ptacek,J.Klima and J.Macek,Development and validation of a liquidchromatography-tandem mass spectrometry method for the determination ofphenylephrine in human plasma and its application to a pharmacokinetic study.JChromatography B.858(2007)236-268.
13.Aungst,B.J.,Rogers,N.J.,and Shefter,E.,Comparison of nasal,rectal,buccal,sublingual and intramuscular insulin efficacy and the effects of a bile saltabsorption promoter,The J.Pharmacol.Exp.Ther.,244:23-27,1988.
14.Yajaman S.,Kuotsu K.and Bandyopadhyay A.K.,Buccal bioadhesive drugdelivery-A promising option for oarally less effective drugs,J.Controlled.Release.114:2006,15-40.
15.Rathbone,M.J.and Hadgraft,J.,Absorption of drugs from the human oralcavity,Int.J.Fharm.,74:9-24,1991.
16.Squier,C.A.,The permeability of oral mucosa,Crit.Rev.Oral Biol.Med.,2:13-32,1991.15.Squier,C
17.Squier,C.A.and Wertz,P.W.Structure and function of the oral mucosa andimplications for drug delivery,in eds.M.J.Rathbone,Oral Mucosal Drug Delivery,Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,1-26,1996.
18.Galey,W.R.,Lonsdale,H.K.,and Nacht,S.,The in vitro permeability of skinand buccal mucosa to selected drugs and tritiated water,J.Invest.Dermat.,67:713-717,1976.
19.Sawicki W and Janicki S,Pharmacokinetics of verapamil and its metabolitenorverapamil from a buccal drug formulation,Int.J.Pharm.,238(2002)181-189
20.Janet AJ.Hoogstraate and Philip W.Wertz,Drug Delivery Via the BuccalMucosa,PSIT:1(7)1998:309-313
21.Buket T.,Yilmaz C.,Olgun G.,SirriK.,and Atilla H.,Design and Evaluation ofSustain-release and Buccal adhesive propranolol Hydrochloride tablets,J.Controlled Release,38(1996):11-20
22.Ehmebo M,Boréus LO andU.,Bioavailabiity and first-passmetabolism of oral pentazocine in man,Clin Pharmacol Ther.1977Dec;22(6):888-92.
23.Varsha A.,and Mishra B.,Design,Development,and BiopharmaceuticalProperties of Buccoadhesive Compacts of Pentazocine,Drug,Dev.Inds.Pharm,25(6)1999:701-709
24.Bruce,R.B.and Pitts,J.E.(1968)The Determination and excretion ofphenylephrine in urine.Biochemcial Pharmacology 17,335-337.
25.Bruce,R.B.and Pitts,J.E.(1968)The Determination and excretion ofphenylephrine in urine.Biochemcial Pharmacology 17,335-337.
26.Ibrahim,K.E.et al.(1983)The Mammalian Metabolism of R-(-)-m-Synephrine.Journal of Pharmacy and Pharmacology 35,144-147.
27.Gumbhir,K.(1993)An Investigation of Pharmacokinetics of Phenylephrineand its Metabolites in Humans.In Pharmaceutical Sciences,pp.216,University ofMissouri-Kansas City.
28.Hengstmann,J.H.and Goronzy,J.(1982)Pharmacokinetics of 3H-Phenylephrine in Man.European Journal of Clinical Pharmacology 21,335-341
29.Stockis,A.et al.(1995)Relative Bioavailability of Carbinoxamine andPhenylephrine from a Retard Capsule after Single and Repeated DoseAdminstration in Healthy Subjects.Arzneim.-Forsch./Drug Res.45(9),1009-1012.
30.FDA.(2004)Proposed Rule-Docket No.1976N-0052N/CP18.Cold,Cough,Allergy,Broncodilator,and Antiasthmatic Drug Products for Over-the-CounterHuman Use;Proposed Ammendment of Monograph for Over-the-Counter NasalDecongestant Drug Products.Federal Register 69(211),63482-63488.
31.Antonio,L.et al.(2003)Glucuronidation of catechols by human hepatic,gastric,and intestinal microsomal UDP-glucuronosyltransferases(UGT)andrecombinant UGT1A6,UGT1A9,and UGT2B7.Archives of Biochemistry andBiophysics 411,251-261.
32.Chen,G.et al.(2003)Human gastrointestinal sulfotransferases:identificationand distribution.Toxicology and Applied Pharmacology 187,186-197.
33.Doherty,M.M.and Charman,W.N.(2002)The Mucosa of the Small Intestine.How Clinically Relevant as an Organ of Drug Metabolism?ClinicalPharmacokinetics 41(4),235-253.
34.Gregory,P.A.et al.(2004)Regulation of UDP glucuronosyltransferases in thegastrointestinal tract.Toxicology and Applied Pharmacology 199,354-363.
35.Teubner,W.et al.(2007)Identification and Iocalization of solublesulfotransferases in the human gastrointestinal tract.Biochemical Journal 404,207-215
36.Radominska-Pandya,A.et al.(1998)UDP-glucuronosyltransferases inhuman intestinal mucosa.Biochemica et Biophysica Acta 1394,199-208.
37.Pang,K.S.(2003)Modeling of Intestinal Drug Absorption:Roles ofTransporters and Metabolic Enyzmes(For the Gillette Review Series).DrugMetabolism and Disposition 31(12),1507-1519.
38.Ilett,K.F.et al.(1990)Metabolism of Drugs and Other Xenobiotics in the GutLumen and Wall.Pharmcology and Therapeutics 46,67-93.
39.Marathe,P.H.et al.(1995)Absorption and Presystemic Metabolism ofNefazodone Administered at Different Regions in the Gastrointestinal Tract ofHumans.Pharmaceutical Research 12(11),1716-1721.
40.Kollar,C.et al.(2007)Meta-Analysis of the Efficacy of a Single Dose ofPhenylephrine 10mg Compared with Placebo in Adults with Acute NasalCongestion Due to the Common Cold.Clinical Therapeutics 29(6),1057-1070.
下列实施例描述了本发明的组合物和方法的一些实施方案。这些实施例并不意欲,也不应当解释为限制本发明的范围,在下文出现的权利要求书中更充分地定义了本发明的范围
具体实施方式
实施例
实施例1
口服崩解片剂剂型
下表显示了呈口服崩解片剂形式的本发明组合物的代表性制剂。
表2
成分 | 理论%(w/w) | 每片用量(mg) |
盐酸苯肾上腺素 | 1-30 | 1-45 |
甘露醇 | 30-60 | 45-90 |
交聚维酮 | 5-20 | 7.5-30 |
Avicel PH101 | 2-10 | 3-15 |
聚维酮 | 1-3 | 1.5-4.5 |
硬脂酸镁 | 1 | 1.5 |
总计 | 100 | 150 |
制备该剂型,通过将苯肾上腺素HCl、Avicel PH101和聚维酮装入到制粒机中并混合。然后用水将该混合物制粒,并通过筛,例如8目筛。然后干燥该颗粒,例如通过使用支架(tray)干燥器,让干燥后的颗粒通过适当大小的筛磨。然后将颗粒与所选的赋形剂混合,压制成片。
实施例2
软凝胶胶囊剂型
下表显示了呈软凝胶胶囊形式的本发明组合物的代表性制剂。
表3
成分 | 理论%(w/w) | 用量(mg) |
盐酸苯肾上腺素 | 1-30 | 1-45 |
PEG 400 | 10-50 | 15-75 |
水 | 0-10 | 0-15 |
总计 | 100 | 150 |
制备该制剂,通过将PEG 400和水称重,并用混合器充分混合。然后装入苯肾上腺素HCl并混合,直至所有苯肾上腺素都溶解。然后将该组合物填充到软凝胶胶囊中。
实施例3
颊用片剂剂型
下表显示了呈颊附着片剂形式的本发明组合物的代表性制剂,其具有的直径为约7mm,和硬度6-8kP(千帕)。
表4
制备该片剂,通过用旋转式压片机将含有约1-约75mg苯肾上腺素或其药学可接受的盐和约90-约400mg赋形剂例如作为生物附着性聚合物的作为润滑剂的硬脂酸镁、作为超级崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、颗粒状糖(例如右旋糖、多糊精、甘露醇等)、作为人造甜味剂和人造调味剂的sucralose的片剂混合物直接压制。
实施例4
锭剂剂型
锭剂是对于药物的调味的给药递送系统,它们保持于口中,用唾液润湿并吸入直至发生溶解。较缓慢溶解的锭剂是更优选的,以允许大多数药物从颊腔中吸收,而吞咽较少,并在GI道中消失。下表显示了呈锭剂形式的本发明组合物的代表性制剂,其具有的直径为约20mm,和硬度为约12-约30kP。
表5
成分 | 理论%(w/w) |
盐酸苯肾上腺素 | 1-50 |
Carbopol 971P | 5-40 |
黄单胞菌胶 | 5-30 |
甘露醇 | 10-70 |
硬脂酸镁 | 0.1-1 |
调味剂 | 0.1-2 |
甜味剂 | 0.1-2 |
总计 | 100 |
制备该锭剂,通过用旋转式压片机将由5-75mg的苯肾上腺素和80-900mg的适当赋形剂例如硬脂酸镁、甘露醇、Carbopol 971P和黄单胞菌胶组成的片剂混合物直接压制。
实施例5-8
颊/舌下膜剂型
下表显示了呈快速崩解/溶解膜形式的本发明组合物的代表性制剂,用于在无粘膜附着下口服消费。
表6
*假定水从干燥后的膜中完全蒸发来计算。使用足够的水以使过程更有效。
根据本发明的这个方面,一个膜剂量的成分范围可以为如下:
表7
成分 | 理论%(w/w) |
苯肾上腺素HCl或类似盐 | 1-35(5-20mg) |
支链淀粉 | 40-80 |
黄单胞菌胶 | 0.1-0.5 |
豆角胶 | 0.1-0.5 |
角叉菜胶 | 0.70-2 |
苯甲酸钠 | 0.1-0.4 |
乙酰舒泛钾 | 1-3 |
阿司帕坦 | 3-7 |
聚山梨酯80 | 0.8-2 |
Atmos 300 | 0.8-2 |
丙二醇 | 3-20 |
实施例5和6中的膜是如下制备的。将聚山梨酯80和Atmos 300以外的成膜成分(例如,支链淀粉、黄单胞菌胶、豆角胶和角叉菜胶)在热的纯化的水中混合和水合,以形成凝胶,并在约4℃的温度下在冰箱中储存过夜,以形成制品A。将甜味剂和盐酸苯肾上腺素溶于纯化的水,以形成制品B。将制品B加入到制品A中,混合在一起形成制品C。混入调味剂(例如冷却剂和薄荷醇),以形成制品D。向制品D中加入聚山梨酯80和Atmos 300,并充分混合以形成制品E,将其加入到制品C中,混合,以形成制品F。将制品F倒入模子和模型(cast)中,在室温下形成了所需厚度的膜。用温热的空气干燥该膜,并切成所需的尺寸,包装并储存。该膜具有非常迅速的溶解时间,数量级为约10秒。
下表显示了呈崩解/溶解膜形式的本发明组合物的代表性制剂,其具有粘膜附着性质,用于口服消费:
表8
*假定水和乙醇从干燥后的膜中完全蒸发来计算。使用足够的水和乙醇以使过程更有效。可以加入防腐剂例如苯甲酸钠作为抗微生物剂。
根据本发明的这个方面,一个膜剂量的成分范围可以是如下:
表9
成分 | 理论%(w/w) |
苯肾上腺素HCl或类似盐 | 1-25(1-20mg) |
山梨糖醇 | 1-5 |
Kollidon 30 | 1-3 |
甘油 | 1-10 |
丙二醇 | 1-10 |
苯甲酸钠 | 0.1-1 |
阿司帕坦 | 1-5 |
聚山梨酯80 | 1-7 |
Brij 35 | 5-12 |
丙二醇 | 1-10 |
羟丙基甲基纤维素 | 20-40 |
实施例7和8中的膜是如下制备的。在60℃和搅拌的同时,将山梨糖醇、Kollidon 30、甘油、丙二醇、聚山梨酯80、Brij 35、胡椒薄荷香料和阿司帕坦溶于足够量的水和乙醇(例如,对于约75克的批次大小,使用800克)中。在所有成分都溶解(得到澄清溶液)后,在搅拌的同时加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在HPMC完全溶解后,将该溶液冷却至室温,并用常规包衣和干燥条件包被到适当的载体网(例如,非硅化的聚乙烯包衣的牛皮纸)上。必须调节包衣缝隙和网的速度,以达到20-50微米之间的干燥膜厚度。将所得膜从载体网上剥离,并切成适当形状和大小的碎片。
实施例9
半固体(口香糖)剂型
下表显示了呈半固体口香糖组合物形式的本发明组合物的代表性制剂:
表10
成分 | 理论% |
盐酸苯肾上腺素 | 1-50 |
胶基质 | 20-80 |
薄荷醇 | 0.1-1.0 |
调味剂 | 0.1-10 |
甜味剂 | 0.1-5 |
总计 | 100 |
口香糖组合物是由水不溶性口香糖基质部分、水溶性部分、填充剂、调味剂和着色剂组成的,其中水溶性部分包括甜味剂和苯肾上腺素或其药学可接受的盐,填充剂可以不溶或部分可溶。将苯肾上腺素和除填充剂外的所有可溶成分溶于混合容器中,用填充剂制粒。在适当的干燥器中干燥颗粒,然后研磨成具有适当的粒径分布。然后将研磨后的颗粒与胶基质在适当的混合器中混合。然后用适当的滚压设备将该混合物压制成口香糖。
Claims (56)
1.一种药物组合物,其包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐,其中该组合物配制成应用于口腔粘膜,以允许增强治疗活性形式的苯肾上腺素的系统性吸收。
2.权利要求1的组合物,其中该组合物配制成允许治疗活性形式的苯肾上腺素的立即系统性吸收。
3.权利要求1的组合物,其中该组合物配制成允许治疗活性形式的苯肾上腺素的持续系统性吸收。
4.一种适合舌下系统性施用苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物,其中该组合物允许从口腔的底部系统性吸收苯肾上腺素。
5.权利要求4的组合物,其中该组合物配制成提供苯肾上腺素的立即释放。
6.权利要求4的组合物,其中该组合物配制成提供苯肾上腺素的持续释放。
7.一种适合颊系统性施用苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物,其中该组合物允许从颊粘膜吸收苯肾上腺素。
8.权利要求7的组合物,其中该组合物配制成提供苯肾上腺素的立即释放。
9.权利要求7的组合物,其中该组合物配制成提供苯肾上腺素的持续释放。
10.权利要求1的组合物,其中该组合物提供苯肾上腺素的释放,以在受试者中提供至少4小时期间的可测定血浆浓度的治疗活性形式的苯肾上腺素。
11.权利要求1的组合物,其中该组合物提供苯肾上腺素的释放,以在受试者中提供至少6小时期间的可测定血浆浓度的治疗活性形式的苯肾上腺素。
12.权利要求1的组合物,其中该组合物提供苯肾上腺素的释放,以在受试者中提供至少8小时期间的可测定血浆浓度的治疗活性形式的苯肾上腺素。
13.权利要求1的组合物,其中该组合物提供苯肾上腺素的释放,以在受试者中提供至少12小时期间的可测定血浆浓度的治疗活性形式的苯肾上腺素。
14.权利要求1的组合物,其中该组合物提供苯肾上腺素的释放,以在受试者中提供至少16小时期间的可测定血浆浓度的治疗活性形式的苯肾上腺素。
15.权利要求1的组合物,其中该组合物提供苯肾上腺素的释放,以在受试者中提供至少20小时期间的可测定血浆浓度的治疗活性形式的苯肾上腺素。
16.权利要求1的组合物,其中该组合物提供苯肾上腺素的释放,以在受试者中提供至少24小时期间的可测定血浆浓度的治疗活性形式的苯肾上腺素。
17.一种系统性施用苯肾上腺素的方法,包含将口腔粘膜与包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的药物组合物接触,其中该组合物允许向口腔粘膜释放苯肾上腺素。
18.一种可溶性组合物,其包含分布于水性可溶基质物质内的苯肾上腺素,其中该组合物是作为长条提供的,用于将苯肾上腺素经口间施用于人或动物受试者的口腔的粘膜上。
19.权利要求18的组合物,其中基质物质包含与长条相适合的载体,以用作测定剂量的苯肾上腺素的递送系统。
20.权利要求18的组合物,其中该长条包含包被在该长条上的苯肾上腺素。
21.权利要求18的组合物,其中该长条包含厚度约20微米-约250微米的柔韧膜。
22.根据权利要求18的组合物,其中长条的载体或基质物质包含可溶性凝胶物质。
23.根据权利要求1的组合物,其中苯肾上腺素或其药学可接受的盐的一部分或全部用胶囊包在胶囊结构中。
24.根据权利要求23的组合物,其中选择该胶囊结构以附着在口腔的粘膜上。
25.根据权利要求1的组合物,其中选择该胶囊结构以经时缓慢释放苯肾上腺素或其药学可接受的盐。
26.根据权利要求23的组合物,其中该胶囊结构包含多层微粒。
27.一种生物蚀解性、水溶性、载体装置,包含非生物附着性背层、生物附着层和包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的组合物,其中生物附着层配制成用于附着到哺乳动物的粘膜表面,并提供组合物的持续递送。
28.权利要求27的载体装置,其中该组合物还包含适合施用于哺乳动物的粘膜表面的液体载体。
29.权利要求28的载体装置,其中该液体载体包含乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯或四氢呋喃。
30.权利要求27的载体装置,其中该组合物还包含聚合性或非聚合性亲水性试剂。
31.权利要求30的载体装置,其中亲水性试剂包含聚乙二醇。
32.权利要求27的载体装置,其中生物附着层是水溶性的。
33.权利要求27的载体装置,其中生物附着层包含成膜水溶性聚合物。
34.权利要求27的载体装置,其中生物附着层包含生物附着性聚合物。
35.权利要求33的载体装置,其中生物附着层的成膜水溶性聚合物包含羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素或其组合。
36.权利要求33的载体装置,其中生物附着层的成膜水溶性聚合物是交联的或增塑的。
37.权利要求33的载体装置,其中生物附着层的生物附着性聚合物包含聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。
38.权利要求37的载体装置,其中聚丙烯酸是部分交联的。
39.权利要求27的载体装置,其中非生物附着性背层包含药学可接受的、成膜、水溶性聚合物。
40.权利要求39的载体装置,其中药学可接受的、成膜、水溶性聚合物是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、氧乙烯-氧丙烯共聚物或其组合。
41.一种用于颊或舌下应用的组合物,其包含分布于基质中的多层微粒,其中苯肾上腺素或其药学可接受的盐吸附到微粒的层中,以便经时逐渐释放到颊粘膜或舌下粘膜中。
42.权利要求41的组合物,其呈用于通过喷雾剂、奶油冻或灌服剂应用的形式。
43.权利要求41的组合物,包含分布于可溶性固体或凝胶基质中的多层微粒,基质物质配制成在口腔内溶解并释放出微粒,以允许微粒与口腔的粘膜接触。
44.权利要求41的组合物,其中选择多层微粒,以显示与口腔粘膜良好的附着性。
45.权利要求41的组合物,其中多层微粒在0.1-10微米的范围内。
46.权利要求41的组合物,其中多层微粒包含气溶胶性喷雾剂。
47.根据权利要求41的组合物,其中微粒一般包含具有阳性表面电荷的极性结构。
48.根据权利要求1的组合物,还包含选自抗组胺剂、抗菌剂、抗炎剂和止痛化合物的其他活性成分。
49.权利要求48的组合物,其中抗组胺剂选自苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸钠及其组合。
50.根据权利要求1的组合物,还包含一种或多种润滑和/或增湿油。
51.权利要求50的组合物,其中润滑和/或增湿油选自透明质酸或透明质酸钠、甘油、金盏花提取物或甘油提取物、瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵、黄单胞菌胶、纤维素胶、氯化钠、橄榄油、向日葵油、杏仁油、芝麻油、真芦荟、巴巴多芦荟及其组合。
52.一种适合舌下应用于口腔的以快速释放其上包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的组合物的药物递送装置,所述装置包含一个实体,组合物分布于该实体中,并且该实体的大小和形状适合舌下应用。
53.权利要求52的装置,其中该实体呈片剂、软凝胶胶囊、快速溶解膜的形式。
54.权利要求53的装置,其中片剂是快速溶解或快速熔化片剂。
55.一种适合应用并附着于口腔粘膜以持续释放其上包含苯肾上腺素或其药学可接受的盐的组合物的药物制剂,其中该组合物呈液体或半固体的形式。
56.权利要求55的药物制剂,其中在应用于口腔粘膜后,该液体或半固体凝结。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1222307P | 2007-12-07 | 2007-12-07 | |
US61/012223 | 2007-12-07 | ||
PCT/US2008/085523 WO2009076165A1 (en) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for transmucosal absorption |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101938991A true CN101938991A (zh) | 2011-01-05 |
Family
ID=40510498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008801263844A Pending CN101938991A (zh) | 2007-12-07 | 2008-12-04 | 用于跨粘膜吸收的苯肾上腺素的药物制剂和组合物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090280160A1 (zh) |
EP (1) | EP2237767A1 (zh) |
JP (1) | JP2011506337A (zh) |
KR (1) | KR20100102632A (zh) |
CN (1) | CN101938991A (zh) |
AR (1) | AR069572A1 (zh) |
AU (1) | AU2008335464A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0820673A2 (zh) |
CA (1) | CA2709208A1 (zh) |
CL (1) | CL2008003615A1 (zh) |
CO (1) | CO6321221A2 (zh) |
MX (1) | MX2010006284A (zh) |
PE (1) | PE20091084A1 (zh) |
RU (1) | RU2010127737A (zh) |
TW (1) | TW200932208A (zh) |
WO (1) | WO2009076165A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201004654B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104936578A (zh) * | 2013-02-13 | 2015-09-23 | 宝洁公司 | 茴芹风味药物 |
CN109310646A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-02-05 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 增强递送的肾上腺素组合物 |
CN111465391A (zh) * | 2017-09-27 | 2020-07-28 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 具有增强的递送的肾上腺素和前药的组合物 |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20190008759A1 (en) * | 2014-07-03 | 2019-01-10 | Darren Rubin | Safer and more effective methods of transmucosal delivery for raising blood pressure and stimulating the body |
MA41689A (fr) * | 2014-10-15 | 2017-08-22 | Bioxcel Corp | Prévention ou traitement de troubles du sommeil au moyen d'une formulation de dexmédétomidine |
EP3562486B1 (en) | 2016-12-31 | 2024-03-13 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation |
JP7042275B2 (ja) | 2017-01-11 | 2022-03-25 | フェリング・ベー・フェー | 速崩壊性医薬組成物 |
WO2019021476A1 (ja) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 社会医療法人蘇西厚生会 まつなみリサーチパーク | アレルギー症状の予防又は治療剤 |
EP3813802A4 (en) | 2018-06-27 | 2022-06-08 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | FILM FORMULATIONS CONTAINING DEXMEDETOMIDINE AND METHODS OF PRODUCING THEM |
MX2022000709A (es) | 2019-07-19 | 2022-05-19 | Bioxcel Therapeutics Inc | Regimenes de tratamiento con dexmedetomidina no sedante. |
CA3180948A1 (en) * | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Mohamed Hussein Hamdan | Sublingual formulation for hypotension and syncope |
US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558768A (en) * | 1969-12-19 | 1971-01-26 | Sterling Drug Inc | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
US4427681A (en) * | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
US5025019A (en) * | 1984-04-09 | 1991-06-18 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US4623664A (en) * | 1985-10-31 | 1986-11-18 | University Of Iowa Research Foundation | Oil suspended phenylephrine |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US5085865A (en) * | 1989-04-12 | 1992-02-04 | Warner-Lambert Company | Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
ATE118345T1 (de) * | 1990-08-07 | 1995-03-15 | Pfizer | Verwendung von interfacial polymerisierten membranen in abgabevorrichtungen. |
US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
GB9422571D0 (en) * | 1994-11-09 | 1995-01-04 | Whitehall Lab Ltd | Haemorrihoidal compositions and method of use |
US5827531A (en) * | 1994-12-02 | 1998-10-27 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Microcapsules and methods for making |
NL1005394C1 (nl) * | 1996-04-01 | 1997-10-02 | Kokbing Lo | Bevestigingselement en band bevestigd met bevestigingselement. |
JP4246265B2 (ja) * | 1996-12-23 | 2009-04-02 | エス・エル・アー・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 大便失禁を治療するための医薬組成物 |
IL135258A0 (en) * | 1997-09-26 | 2001-05-20 | Noven Pharma | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
US6602521B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
US7815937B2 (en) * | 1998-10-27 | 2010-10-19 | Biovail Laboratories International Srl | Quick dissolve compositions and tablets based thereon |
US6521254B2 (en) * | 1998-12-07 | 2003-02-18 | J-Med Pharmaceuticals, Inc. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
US6267986B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
WO2001045676A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
SK287684B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
US6955821B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
AU2001261744A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Npd Llc | Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements |
WO2003009834A1 (en) * | 2000-08-17 | 2003-02-06 | Battey Alyce S | Oral delivery of pharmaceuticals via encapsulation |
US20030236275A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-25 | Schering Corporation | Treatment methods of nasal congestion and nasal obstruction |
US6585997B2 (en) * | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
WO2003019948A1 (en) * | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Video data processor |
US7163696B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
US20030083354A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions |
US20030114535A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-19 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Dextrochlorpheniramine tannate |
US20040122107A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-24 | Fine Jeffrey R | Method of alleviating barometric-induced symptoms in airline passengers |
JP2004121962A (ja) * | 2002-10-01 | 2004-04-22 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | ナノバブルの利用方法及び装置 |
US6979689B2 (en) * | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating upper respiratory congestion |
US20040214215A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-10-28 | Yu Ruey J. | Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs |
US20050152967A1 (en) * | 2003-03-28 | 2005-07-14 | Pfab, Lp | Dynamic variable release |
US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20070219253A1 (en) * | 2003-09-17 | 2007-09-20 | Gul Balwani | Decongestant / antihistaminic / expectorant compositions |
US20050095288A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | Andrx Labs, Llc | Decongestant and expectorant tablets |
US20050266032A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-12-01 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Dosage form containing multiple drugs |
US20070110689A1 (en) * | 2004-01-15 | 2007-05-17 | Mark Feldschuh | Oral anaesthetic gel |
CN101262852A (zh) * | 2004-12-13 | 2008-09-10 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 稳定活性药物成分的组合物和方法 |
US8318210B2 (en) * | 2005-02-28 | 2012-11-27 | Neos Therapeutics, Lp | Compositions and methods of making sustained release liquid formulations |
PL1896022T3 (pl) * | 2005-06-17 | 2013-03-29 | Aft Pharmaceuticals Ltd | Nowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie w sposobie leczenia pacjentów z przekrwieniem śluzówki górnych dróg oddechowych |
US20070141147A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Auriga Laboratories, Inc. | Sequential release pharmaceutical formulations |
US8940796B2 (en) * | 2006-02-21 | 2015-01-27 | Wyeth Llc | Phenylephrine liquid formulations |
US20080014274A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Wyeth | Enhanced stability phenylephrine liquid compositions |
US9005652B2 (en) * | 2006-07-25 | 2015-04-14 | Wyeth | Chewable tablet containing phenylephrine |
US7378082B1 (en) * | 2007-11-05 | 2008-05-27 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating allergic rhinitis without adverse effects |
-
2008
- 2008-12-03 PE PE2008002013A patent/PE20091084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-04 WO PCT/US2008/085523 patent/WO2009076165A1/en active Application Filing
- 2008-12-04 RU RU2010127737/15A patent/RU2010127737A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-12-04 TW TW097147189A patent/TW200932208A/zh unknown
- 2008-12-04 US US12/328,429 patent/US20090280160A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-04 CA CA2709208A patent/CA2709208A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-04 AR ARP080105286A patent/AR069572A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-04 CL CL2008003615A patent/CL2008003615A1/es unknown
- 2008-12-04 EP EP08858399A patent/EP2237767A1/en not_active Withdrawn
- 2008-12-04 BR BRPI0820673-2A patent/BRPI0820673A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-04 AU AU2008335464A patent/AU2008335464A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-04 MX MX2010006284A patent/MX2010006284A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-04 JP JP2010537049A patent/JP2011506337A/ja not_active Withdrawn
- 2008-12-04 KR KR1020107014733A patent/KR20100102632A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-12-04 CN CN2008801263844A patent/CN101938991A/zh active Pending
-
2010
- 2010-07-01 ZA ZA2010/04654A patent/ZA201004654B/en unknown
- 2010-07-07 CO CO10082162A patent/CO6321221A2/es not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104936578A (zh) * | 2013-02-13 | 2015-09-23 | 宝洁公司 | 茴芹风味药物 |
CN109310646A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-02-05 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 增强递送的肾上腺素组合物 |
US11191737B2 (en) | 2016-05-05 | 2021-12-07 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
CN111465391A (zh) * | 2017-09-27 | 2020-07-28 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 具有增强的递送的肾上腺素和前药的组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2008335464A1 (en) | 2009-06-18 |
CA2709208A1 (en) | 2009-06-18 |
EP2237767A1 (en) | 2010-10-13 |
MX2010006284A (es) | 2010-09-07 |
AR069572A1 (es) | 2010-02-03 |
ZA201004654B (en) | 2011-03-30 |
BRPI0820673A2 (pt) | 2015-06-16 |
TW200932208A (en) | 2009-08-01 |
US20090280160A1 (en) | 2009-11-12 |
CO6321221A2 (es) | 2011-09-20 |
JP2011506337A (ja) | 2011-03-03 |
PE20091084A1 (es) | 2009-07-23 |
RU2010127737A (ru) | 2012-01-20 |
WO2009076165A1 (en) | 2009-06-18 |
CL2008003615A1 (es) | 2009-10-16 |
KR20100102632A (ko) | 2010-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101938991A (zh) | 用于跨粘膜吸收的苯肾上腺素的药物制剂和组合物 | |
ES2609695T3 (es) | Comprimidos de oxicodona resistentes al aplastamiento destinados a evitar el uso incorrecto involuntario y la desviación ilícita de uso | |
CN101495100B (zh) | 包含去氧肾上腺素的缓释药物制剂 | |
ES2433930T3 (es) | Composición farmacéutica para administración sublingual | |
ES2322405T3 (es) | Matriz de liberacion controlada para farmacos insolubles en dosis elevadas. | |
EP1916994B1 (en) | Manufacturing of quick release pharmaceutical composition of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention | |
ES2207295T3 (es) | Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo. | |
US8956662B2 (en) | Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption | |
KR20080084858A (ko) | 구강 경점막 전달을 위한 생접착성 약물 제형 | |
PT1441713E (pt) | Comprimidos de tamsulosina de libertação modificada. | |
CN101378732A (zh) | 用于口腔经粘膜递送的生物粘附药物制剂 | |
JP2012082197A (ja) | 医薬物質の迅速放出医薬組成物 | |
AU2022200520A1 (en) | Niraparib formulations | |
MX2013003556A (es) | Formas de dosificacion retentivas gastricas para liberacion prolongada de acamprosato en el tracto gastrointestinal superior. | |
BR112020016494A2 (pt) | Formulações de liberação prolongada de ácido bempedoico | |
US11433030B2 (en) | Extended relief dosage form | |
ES2387191T3 (es) | Composiciones de flupentixol | |
KR20130127934A (ko) | 점막부착성 나노형상 마이크로 입자 | |
ES2299438T3 (es) | Formulaciones orales de liberacion controlada. | |
Dupare et al. | Buccal Drug Delivery System. | |
Kadam et al. | FORMULATION & EVALUATION OF EXTENDED RELEASE TABLET | |
AHMED | GASTRO RETENTIVE SYSTEMS FOR EFFECTIVE DELIVERY OF CAPTOPRIL AND DILTIAZEM | |
kumar Yamsani | International Journal of Pharmacy | |
Harika | Formulation and Evaluation of Oral Dispersible Tablet of Tramadol Hydrochloride. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110105 |