CN111465391A - 具有增强的递送的肾上腺素和前药的组合物 - Google Patents
具有增强的递送的肾上腺素和前药的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111465391A CN111465391A CN201880063175.3A CN201880063175A CN111465391A CN 111465391 A CN111465391 A CN 111465391A CN 201880063175 A CN201880063175 A CN 201880063175A CN 111465391 A CN111465391 A CN 111465391A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- epinephrine
- polymer matrix
- film
- prodrug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical group CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 184
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 title claims description 126
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 title claims description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 66
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims description 32
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims description 32
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 title description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 188
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 112
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 85
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 60
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 claims description 41
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 31
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 claims description 24
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 24
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 claims description 24
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 claims description 24
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 24
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims description 21
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 claims description 18
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 claims description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 17
- 229930015704 phenylpropanoid Natural products 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 16
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 15
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 15
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 14
- 150000002995 phenylpropanoid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 11
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 11
- SCCDQYPEOIRVGX-UHFFFAOYSA-N Acetyleugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1OC(C)=O SCCDQYPEOIRVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 10
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000587 hyperbranched polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 9
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 6
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 6
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 claims description 5
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001474 phenylpropanoid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058151 Pulseless electrical activity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 2
- 229930014594 aporphine alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000008441 aporphines Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 claims description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 2
- 208000021816 ventricular bradycardia Diseases 0.000 claims description 2
- 244000061408 Eugenia caryophyllata Species 0.000 claims 4
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 36
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 78
- -1 alkyl glycoside Chemical class 0.000 description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 55
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 39
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 39
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 35
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 35
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 26
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 25
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 21
- YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 18
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 17
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 15
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 12
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 11
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 11
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 10
- 229960003157 epinephrine bitartrate Drugs 0.000 description 10
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 8
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 4
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 4
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 3
- BJXWCJCOADTGSW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC(O)CO BJXWCJCOADTGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- 239000012963 UV stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003188 fatty acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 3
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTQKMPGBALVEDL-ZPCKWCKBSA-N (z,12r)-12-hydroxy-2-sulfooctadec-9-enoic acid Chemical class CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCC(C(O)=O)S(O)(=O)=O MTQKMPGBALVEDL-ZPCKWCKBSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSTZLFWHHJKOJF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2(CCNCC2)C(=O)NC1 PSTZLFWHHJKOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSKONYYRONEBKA-UHFFFAOYSA-N 2-Dodecanone Natural products CCCCCCCCCCC(C)=O LSKONYYRONEBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEAQIWGXBXCYFX-GUOLPTJISA-N Kawain Chemical compound C1C(OC)=CC(=O)O[C@H]1\C=C\C1=CC=CC=C1 XEAQIWGXBXCYFX-GUOLPTJISA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- ZFAHNWWNDFHPOH-YFKPBYRVSA-N S-allylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC=C ZFAHNWWNDFHPOH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 2
- 235000006092 Stevia rebaudiana Nutrition 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 2
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- BZKUYNBAFQJRDM-UHFFFAOYSA-N aporphine Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC=CC1=C32 BZKUYNBAFQJRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N citral B Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/C=O WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000000054 fungal extract Substances 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- OZBAVEKZGSOMOJ-MIUGBVLSSA-N glycitin Chemical compound COC1=CC(C(C(C=2C=CC(O)=CC=2)=CO2)=O)=C2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OZBAVEKZGSOMOJ-MIUGBVLSSA-N 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- QYMDEOQLJUUNOF-UHFFFAOYSA-N pinoline Chemical compound C1NCCC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C12 QYMDEOQLJUUNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical class COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXBEKLLSUWSIM-UHFFFAOYSA-N 2-Butyl-4-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC(C)=CC=C1O FEXBEKLLSUWSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 235000011514 Anogeissus latifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000106483 Anogeissus latifolia Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAAPRQODJPXAHC-UHFFFAOYSA-N Coniferyl benzoate Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CCOC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LAAPRQODJPXAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 241000612152 Cyclamen hederifolium Species 0.000 description 1
- 244000166675 Cymbopogon nardus Species 0.000 description 1
- 235000018791 Cymbopogon nardus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWBVHLJPRPCRSD-UHFFFAOYSA-N Fluridone Chemical compound O=C1C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CN(C)C=C1C1=CC=CC=C1 YWBVHLJPRPCRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- XJTZHGNBKZYODI-UHFFFAOYSA-N Glycitin Natural products OCC1OC(Oc2ccc3OC=C(C(=O)c3c2CO)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O XJTZHGNBKZYODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 239000001922 Gum ghatti Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001908 Hydrogenated starch hydrolysate Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- CYXJADNQXMEZFN-UHFFFAOYSA-N N',N'-diethylicosane-1,20-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCN CYXJADNQXMEZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N N-acetylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- 239000000866 Neuromuscular Agent Substances 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000016067 Polianthes tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000014047 Polianthes tuberosa Species 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- ZFAHNWWNDFHPOH-UHFFFAOYSA-N S-Allyl-L-cystein Natural products OC(=O)C(N)CSCC=C ZFAHNWWNDFHPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 244000045719 Syzygium Species 0.000 description 1
- 235000012096 Syzygium samarangense Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMQEZNBBPGFKQ-UHFFFAOYSA-N Thalisopynine Natural products CN1CCC2=C(OC)C(OC)=C(OC)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 QCMQEZNBBPGFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003965 antinociceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- YNKMHABLMGIIFX-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;methane Chemical compound C.O=CC1=CC=CC=C1 YNKMHABLMGIIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- KJDZDTDNIULJBE-QXMHVHEDSA-N cetoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O KJDZDTDNIULJBE-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- LAAPRQODJPXAHC-AATRIKPKSA-N coniferyl benzoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\COC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LAAPRQODJPXAHC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229930186364 cyclamen Natural products 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXELAVSYWBWGQM-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O UXELAVSYWBWGQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- XEAQIWGXBXCYFX-UHFFFAOYSA-N dl-kavain Natural products C1C(OC)=CC(=O)OC1C=CC1=CC=CC=C1 XEAQIWGXBXCYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000004920 epithelial cell of skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000004887 epithelial permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYQYHJRSHHYEIG-UHFFFAOYSA-N ethyl carbamate;urea Chemical class NC(N)=O.CCOC(N)=O OYQYHJRSHHYEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001353 eugenia caryophyllata l. Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003457 ganglion blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003722 gum benzoin Substances 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003061 homeopathic agent Substances 0.000 description 1
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- YUYPPLMCCPYULK-XVSDJDOKSA-N icosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid (5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YUYPPLMCCPYULK-XVSDJDOKSA-N 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005128 keratinized epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003698 laser cutting Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- FVRABHGHBLRNNR-UHFFFAOYSA-N liriodenine Natural products O=C1C=CC=c2c1cc3nccc4cc5OCOc5c2c34 FVRABHGHBLRNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004377 microelectronic Methods 0.000 description 1
- 238000005459 micromachining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012860 organic pigment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002863 oxytocic agent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000013148 permeation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002800 poly crotonic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001643 poly(ether ketone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920003257 polycarbosilane Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008704 pulmonary vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019710 soybean protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000002996 urinary tract agent Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
描述了具有增强的活性成分渗透性质的药物组合物。
Description
优先权的要求
本申请是2017年10月23日提交的美国专利申请号15,791,249的部分继续申请,其是2017年09月27日提交的美国专利申请号15/717,859的部分继续申请,后者是2017年05月04日提交的美国专利申请号15/587,364的部分继续申请,其根据35U.S.C.§119(e)要求2016年05月05日提交的美国专利申请系列号62/331,996的优先权,其每一个的全部内容均通过引用并入本申请。
技术领域
本发明涉及药物组合物。
背景技术
活性成分,例如药物或药品,以慎重的方式递送给患者。使用薄膜经皮或经粘膜递送药物或药品可需要药物或药品以有效和有效力的方式渗透或以其他方式穿过生物膜。
发明内容
在通常情况下,药物组合物可以包含聚合物基质,在所述聚合物基质中的肾上腺素,和肾上腺素能受体相互作用剂。肾上腺素可以以前药形式提供,如亲脂性前药,例如地匹福林。在某些实施方式中,所述药物组合物可以进一步包含渗透增强剂。在某些实施方式中,肾上腺素能受体相互作用剂可以是肾上腺素能受体阻断剂。在一些实施方式中,肾上腺素能受体相互作用剂也可以是类黄酮,或与类黄酮组合使用。
在某些实施方式中,肾上腺素能受体相互作用剂可以是类萜、萜或C3-C22醇或酸。肾上腺素能受体相互作用剂可以是倍半萜。在某些实施方式中,肾上腺素能受体相互作用剂可以包括法尼醇、亚油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、或二十二碳五烯酸或其组合。
在某些实施方式中,药物组合物可以包含聚合物基质,在所述聚合物基质中的药物活性成分,和阿朴啡生物碱相互作用剂。
在其他实施方式中,药物组合物可以包含聚合物基质,在所述聚合物基质中的药物活性成分,和血管舒张剂相互作用剂。
在某些实施方式中,药物组合物可以是进一步包含聚合物基质的薄膜,所述药物活性成分包含在所述聚合物基质中。
在某些实施方式中,肾上腺素能受体相互作用剂可以是植物提取物。
在某些实施方式中,渗透增强剂可以是植物提取物。
在某些实施方式中,渗透增强剂可以包括类苯丙烷。
在某些实施方式中,药物组合物可以包括真菌提取物。
在某些实施方式中,药物组合物可以包括饱和的或不饱和的醇。
在某些实施方式中,醇可以是苯甲醇。
在一些情况下,可以将类黄酮、植物提取物、类苯丙烷、丁子香酚或真菌提取物作为增溶剂。
在其他实施方式中,类苯丙烷可以是丁子香酚。在某些实施方式中,类苯丙烷可以是乙酸丁子香酚酯。在某些实施方式中,类苯丙烷可以是肉桂酸。在其他实施方式中,类苯丙烷可以是肉桂酸酯。在其他实施方式中,类苯丙烷可以是肉桂醛。
在其他实施方式中,类苯丙烷可以是氢化肉桂酸.在某些实施方式中,类苯丙烷可以是佳味酚。在其他实施方式中,类苯丙烷可以是黄樟素。
在某些实施方式中,植物提取物可以是丁香植物的精油提取物。在其他实例中,植物提取物可以是丁香植物叶的精油提取物。植物提取物可以是丁香植物花芽的精油提取物。在其他实施方式中,植物提取物可以是丁香植物茎的精油提取物。
在某些实施方式中,植物提取物可以是合成的。在某些实施方式中,植物提取物可以包含20-95%丁子香酚、包含40-95%丁子香酚和包含60-95%丁子香酚。在某些实施方式中,植物提取物可以包含80-95%丁子香酚。
在某些实施方式中,聚合物基质可以包括聚合物。聚合物可以包括水溶性聚合物。
在某些实施方式中,聚合物可以是聚氧化乙烯。
在某些实施方式中,聚合物可以是纤维素聚合物。在某些实施方式中,纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠。
在某些实施方式中,聚合物可以包括羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方式中,聚合物可以包括聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方式中,聚合物可以包括聚氧化乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方式中,聚合物基质可以包括聚氧化乙烯和/或多糖。
在某些实施方式中,聚合物基质可以包括聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素和/或多糖。
在某些实施方式中,聚合物基质可以包括聚氧化乙烯、纤维素聚合物、多糖和/或聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方式中,聚合物基质可以包括至少一种选自下组的聚合物:普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、环氧乙烷、环氧丙烷共聚物、胶原、白蛋白、聚氨基酸、聚磷腈、多糖、甲壳质、壳聚糖、及其衍生物。
在某些实施方式中,药物组合物可以进一步包括稳定剂。
稳定剂可以包括抗氧化剂(其可以防止材料的不必要的氧化)、螯合剂(螯合剂可以形成螯合物并灭活痕量的金属离子,否则其可以作为催化剂)、乳化剂和表面活性剂(其可以稳定乳液)、紫外线稳定剂(其可以保护材料免受紫外线辐射的有害影响)、紫外线吸收剂、吸收紫外线辐射和防止其渗透组合物的化学物质、淬灭剂(其可以以热量散发辐射能量而不是让其破坏化学键)、或清除剂(其可以消除紫外线辐射形成的自由基)。
在又一个方面中,药物组合物具有适宜的无毒性、非离子烷基糖苷与选自下述的粘膜递送增强剂的组合,所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基:(a)聚集抑制剂;(b)电荷改性剂;(c)pH控制剂;(d)降解酶抑制剂;(e)粘液溶解剂或粘液清除剂;(f)抗静电剂;(g)选自下述的膜渗透增强剂:(i)表面活性剂;(ii)胆盐;(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体;(iii)醇;(iv)烯胺;(v)NO供体化合物;(vi)长链两亲性分子;(vii)小疏水性渗透增强剂;(viii)钠或水杨酸衍生物;(ix)乙酰乙酸甘油酯;(x)环糊精或β-环糊精衍生物;(xi)中链脂肪酸;(xii)螯合剂;(xiii)氨基酸或其盐;(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐;(xv)降解为所选择的膜成分的酶;(ix)脂肪酸合成抑制剂;(x)胆固醇合成抑制剂;和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透增强剂的任意组合;(h)上皮连接生理调节剂;(i)血管扩张剂;(j)选择性转运增强剂;和(k)稳定的递送载剂、载体、粘膜粘附剂、支持物或形成复合物的物质,化合物与之有效地组合、缔合、包含、包封或结合,从而稳定化合物以增强其粘膜递送,其中化合物与所述跨粘膜递送增强剂的制剂提供了化合物在对象血浆中增加的生物利用度。
在通常情况下,制备药物组合物的方法可以包括将肾上腺素能受体相互作用剂与包含肾上腺素或其前药的药物活性成分组合并形成包含肾上腺素能受体相互作用剂和药物活性成分的药物组合物。
在通常情况下,药物组合物可从装置分配。装置包括容纳一定量药物组合物的壳体,所述药物组合物包含聚合物基质;在所述聚合物基质中的包含肾上腺素的药物活性成分;和肾上腺素能受体相互作用剂,以及分配预定量(如预定剂量)的所述药物组合物的开口。装置还可以分配包含渗透增强剂的药物组合物,所述渗透增强剂包含类苯丙烷和/或植物提取物。
在某些实施方式中,药物组合物可以包含聚合物基质;
在所述聚合物基质中的药物活性成分;和产生增加的血流或使组织潮红以改善所述药物活性成分的经粘膜摄取的相互作用剂。
在某些实施方式中,药物组合物可以包含聚合物基质;
在所述聚合物基质中的药物活性成分;和具有正的或负的溶解热的相互作用剂,其作为助剂用于改变(增加或减少)经粘膜摄取。
在其他实施方式中,药物组合物包含聚合物基质,在所述聚合物基质中的药物活性成分,和相互作用剂,在多层薄膜中含有所述组合物,所述多层薄膜具有至少一个侧面,其中边缘是相连的。
在通常情况下,一种治疗医学病况的方法可以包括施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含聚合物基质,在所述聚合物基质中的包含肾上腺素的药物活性成分和肾上腺素能受体相互作用剂。肾上腺素可以作为前药施用,如地匹福林。因此,一种治疗医学病况的方法可以包括施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含聚合物基质,在所述聚合物基质中的包含地匹福林的药物活性成分,和肾上腺素能受体相互作用剂。在某些实施方式中,医学病况可以包括低血压、心脏骤停、心力衰竭、过敏反应、瞳孔散大、心搏停止、无脉性电活动、心室纤颤、无脉性室性心动过速、心动过缓、心律失常或哮喘发作。
在某些实施方式中,药物薄膜可以包含聚合物基质,包含在所述聚合物基质中的含有肾上腺素或其前药的药物活性成分和肾上腺素能受体相互作用剂。药物薄膜可以是Tmax为5-60分钟,和Cmax为0.1ng/ml-2ng/ml。在某些实施方式中,Tmax是40分钟或更短,和其中Cmax是0.1ng/ml或更高。在某些实施方式中,Tmax是35分钟或更短和其中Cmax是0.15ng/ml或更高。在某些实施方式中,Tmax是30分钟或更短和其中Cmax是0.2ng/ml或更高。
Cmax可以是0.1ng/ml-2ng/ml、0.15ng/ml-25ng/ml、0.2ng/ml-1.0ng/ml、0.2ng/ml-1.2ng/ml和0.2ng/ml-1.3ng/ml。Cmax可以是高于0.1ng/ml、高于0.15ng/ml、高于0.2ng/ml、高于0.4ng/ml、高于0.5ng/ml、高于1.0ng/ml、高于1.2ng/ml。Cmax可以是低于3ng/ml、低于2ng/ml和低于1.5ng/ml。
Tmax可以是0-240分钟、10-60分钟、20-40分钟、12-15分钟和5-10分钟。Tmax可以是短于25分钟、短于20分钟、15分钟、短于12分钟和短于10分钟。
根据以下描述、附图和权利要求,其他方面、实施方式和特征将是显而易见的。
附图说明
参照图1A,Franz扩散池100包括供体化合物101、供体室102、膜103、取样口104、接收室105、搅拌棒106和加热器/循环器107。
参照图1B,药物组合物是包含聚合物基质200的薄膜100,药物活性成分300包含在聚合物基质中。该薄膜可以包含渗透增强剂400。
参照图2A和2B,该图显示了活性物质从组合物中的渗透。
参照图2A,该图显示了渗透的活性物质的平均量相对时间的关系,其中具有8.00mg/mL肾上腺素酒石酸氢盐和溶解的4.4mg/mL肾上腺素碱。
参照图2B,该图显示了平均通量对时间的关系,其中具有8.00mg/mL酒石酸氢盐和溶解的4.4mg/mL肾上腺素碱。
参照图3,该图显示了作为浓度的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的离体渗透。
参照图4,该图显示了作为溶液pH的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的渗透。
参照图5,该图显示了增强剂对肾上腺素渗透的影响,以作为时间的函数的渗透量表示。
参照图6A和6B,这些图显示了肾上腺素在聚合物平台上的释放(6A)和增强剂对其释放的影响(6B),表示为渗透量(以μg计)与时间的关系。
参照图7,该图显示了在雄性尤卡坦小型猪中的药代动力学模型。该研究比较了0.3mg Epipen、0.12mg肾上腺素IV和安慰剂薄膜。
参照图8,该图显示了无增强剂对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
参照图9,该图显示了增强剂A(Labrasol)对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
参照图10,该图显示了增强剂L(丁香油)对两种40mg肾上腺素薄膜(10-1-1)和(11-1-1)对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
参照图11,该图显示了增强剂L(丁香油)和薄膜尺寸(10-1-1,更薄、更大的膜和11-1-1更厚、更小的膜)对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
参照图12,该图显示了在针对增强剂L(丁香油)的恒定基质中的不同剂量的肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线。
参照图13,该图显示了在针对增强剂L(丁香油)的恒定基质中的不同剂量的肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线。
参照图14,该图显示了在针对增强剂A(Labrasol)的恒定基质中的不同剂量的肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线。
参照图15,该图显示了法尼醇和法尼醇与亚油酸的组合对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的血浆浓度曲线的影响。
参照图16,该图显示了法尼醇对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的血浆浓度曲线的影响。
参照图17,该图显示了法尼醇与亚油酸的组合对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mgEpipen的血浆浓度曲线的影响。
参照图18,该图显示了法尼醇和法尼醇与亚油酸的组合对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的血浆浓度曲线的影响。
参照图19,该图显示了增强剂A(Labrasol)与增强剂L(丁香油)的组合对40mg肾上腺素薄膜浓度曲线的影响(还在图20中显示),以对数显示。
参照图20,该图显示了增强剂A(Labrasol)与增强剂L(丁香油)的组合对40mg肾上腺素薄膜对比从0.3mg Epipen收集的平均数据的浓度曲线的影响。
参照图21,该图显示了增强剂A(Labrasol)与增强剂L(丁香油)的组合对40mg肾上腺素薄膜的浓度曲线的影响,以分别的动物受试者显示。
参照图22A和图22B,数据显示了平均肾上腺素血浆浓度对时间曲线。
参照图23A和图23B,数据显示了平均地匹福林血浆浓度对时间曲线。
参照图24,数据显示了以地匹福林施用的肾上腺素的平均血浆浓度。
参照图25,该图显示了地匹福林向肾上腺素的转化。
参照图26,数据显示了在所有基质研究中的平均肾上腺素曲线。
参照图27,数据显示了比较地匹福林和肾上腺素的血浆浓度的附加数据。
参照图28,该图显示了使用酚妥拉明处理的薄膜的肾上腺素浓度对时间曲线。
具体实施方式
粘膜表面,如口腔粘膜,是将药物递送到机体的便利途径,因为其具有高度血管化和渗透性,提供了增加的生物利用度和快速起效,因为其不通过消化系统,从而避免了首过代谢。特别地,口腔和舌下组织为药物递送提供了有利的位置,因为它们是口腔粘膜的高渗透性区域,允许药物从口腔粘膜扩散以直接进入体循环。这也提供了更多的便利性,因此增加了患者的顺应性。对于一些药物或药物活性成分,渗透增强剂可有助于克服粘膜屏障并改善渗透性。渗透增强剂可逆地调节阻挡层的渗透性,有利于药物吸收。渗透增强剂促进分子通过上皮的运输。可以通过多种参数来控制和调节吸收曲线及其速率,例如但不限于膜尺寸、药物负载、增强剂类型/负载、聚合物基质释放速率和粘膜停留时间。
可以设计药物组合物以有意和定制的方式递送药物活性成分。然而,药物活性成分在体内,特别是在对象口中的溶解度和渗透性可以极大地变化。特定类别的渗透增强剂可以改善体内药物活性成分的摄取和生物利用度。特别地,当通过膜递送至口腔时,渗透增强剂可以改善药物活性成分通过粘膜和进入对象血流的渗透性。渗透增强剂可改善吸收率和药物活性成分的量达:多于5%、多于10%、多于20%、多于30%、多于40%、多于50%、多于60%、多于70%、多于80%、多于90%、多于100%、多于150%、约200%或更多,或者少于200%、少于150%、少于100%、少于90%、少于80%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%或少于5%,或这这些范围的组合,其取决于组合物中的其他组分。
在某些实施方式中,药物组合物具有适宜的无毒性、非离子烷基糖苷与选自下述的粘膜递送增强剂的组合,所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基:(a)聚集抑制剂;(b)电荷改性剂;(c)pH控制剂;(d)降解酶抑制剂;(e)粘液溶解剂或粘液清除剂;(f)抗静电剂;(g)选自下述的膜渗透增强剂:(i)表面活性剂;(ii)胆盐;(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体;(iii)醇;(iv)烯胺;(v)NO供体化合物;(vi)长链两亲性分子;(vii)小疏水性渗透增强剂;(viii)钠或水杨酸衍生物;(ix)乙酰乙酸甘油酯;(x)环糊精或β-环糊精衍生物;(xi)中链脂肪酸;(xii)螯合剂;(xiii)氨基酸或其盐;(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐;(xv)降解为所选择的膜成分的酶;(ix)脂肪酸合成抑制剂;(x)胆固醇合成抑制剂;和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透增强剂的任意组合;(h)上皮连接生理调节剂;(i)血管扩张剂;(j)选择性转运增强剂;和(k)稳定的递送载剂、载体、粘膜粘附剂、支持物或形成复合物的物质,化合物与之有效地组合、缔合、包含、包封或结合,从而稳定化合物以增强其跨粘膜递送,其中化合物与所述跨粘膜递送增强剂的制剂提供了化合物在对象血浆中增加的生物利用度。已在J.Nicolazzo等,J.of Controlled Disease,105(2005)1-15中描述了渗透增强剂,其通过引用并入本文。
关于口腔粘膜是将治疗剂递送到体循环中的有吸引力的部位是有很多原因的。由于血液从颊上皮直接排入颈内静脉,可以避免肝脏和肠道中的首过代谢。当口服给药时,首过效应可以是一些化合物生物利用度差的主要原因。另外,口腔内的粘膜易于接近,这确保剂型可以应用于所需部位并且在紧急情况下可以容易地移除。然而,与皮肤一样,颊粘膜充当了外源性物质(xenobiotic)吸收的屏障,这可阻碍化合物穿过该组织。因此,鉴定安全有效的渗透增强剂已成为寻求改善口腔粘膜药物递送的主要目标。
化学渗透增强剂是控制共同施用药物通过生物膜的渗透速率的物质。虽然广泛的研究集中在更好地理解渗透增强剂如何改变肠道和透皮渗透性,但是对于口腔和舌下渗透增强所涉及的机制知之甚少。
颊粘膜为脸颊的内衬以及牙龈和上唇和下唇之间的区域,并且其平均表面积为100cm2。颊粘膜的表面由分层的鳞状上皮组成,其通过起伏的基底膜(厚度约1-2μm的连续细胞外物质层)与下面的结缔组织(固有层和粘膜下层)分离。这种分层的鳞状上皮由分化的细胞层组成,当它们从基底区域移动到细胞脱落的表面区域时,细胞层的大小、形状和含量发生变化。大约有40-50个细胞层,导致颊粘膜厚度为500-600μm。
在结构上,舌下粘膜与颊粘膜相当,但该上皮的厚度为100-200μm。该膜也是非角质化的,并且相对较薄,已被证明比颊粘膜更具渗透性。与颊粘膜相比,流向舌下粘膜的血流较慢,并且为约1.0ml/min-1/cm-2。
颊粘膜的渗透性大于皮肤的渗透性,但小于肠粘膜的渗透性。渗透性的差异是每种组织之间结构差异的结果。与角质化的皮肤上皮细胞相比,在颊粘膜的细胞间隙中不存在有组织的脂质层,这导致外源性化合物的更大渗透性;而增加的厚度和缺乏紧密连接导致颊粘膜比肠组织渗透性差。
颊粘膜的主要屏障性质归因于颊上皮的三分之一至四分之一。研究人员已经了解到,在表面上皮之外,非角化口腔粘膜的渗透屏障也可归因于从膜包衣颗粒挤出到上皮细胞间隙中的内容物。
口腔的非角化区域的细胞间脂质具有比表皮、腭和牙龈的脂质更极性的性质,并且脂质的化学性质的这种差异可造成在这些组织之间观察到的渗透性的差异。因此,不仅角质化上皮的角质层中较大程度的细胞间脂质堆积会产生更有效的屏障,该屏障内存在的脂质的化学性质也会产生更有效的屏障。
口腔粘膜中亲水和亲脂区域的存在使得研究人员假定通过颊粘膜-细胞旁(细胞之间)和跨细胞(穿过细胞)存在两种药物转运途径。
由于通过颊粘膜的药物递送受到上皮的屏障性质和可用于吸收的区域的限制,因此需要各种增强策略以将治疗相关量的药物递送至体循环。可以采用多种方法,包括使用化学渗透增强剂、前药和物理方法来克服颊粘膜的屏障性质。
化学渗透增强剂或吸收促进剂是添加到药物制剂中的物质,以增加共同施用药物的膜渗透或吸收率,而不损害膜和/或引起毒性。已经有许多研究调查了化学渗透促进剂对跨越皮肤、鼻粘膜和肠道的化合物递送的影响。近年来,这些药剂对颊粘膜渗透性的影响越来越受到关注。由于颊粘膜的渗透性被认为是被动扩散过程,因此根据Fick的第一扩散定律,稳态通量(Jss)应随着供体室浓度(CD)的增加而增加。
表面活性剂和胆盐已经显示出在体外和体内增强各种化合物穿过颊粘膜的渗透性。从这些研究中获得的数据强烈表明渗透性的增强是由于表面活性剂对粘膜细胞间脂质的影响。
已经显示脂肪酸增强了许多药物通过皮肤的渗透,并且已经通过差示扫描量热法和傅里叶变换红外光谱显示这与细胞间脂质的流动性的增加有关。
此外,乙醇预处理已显示可增强氚化水和白蛋白穿过舌腹侧粘膜的渗透性,并提高咖啡因穿过猪颊粘膜的渗透性。还有一些关于对化合物通过口腔粘膜的渗透性的增强效果的报道。此外,壳聚糖(一种生物相容的和可生物降解的聚合物)已经显示出增强药物通过各种组织(包括肠和鼻粘膜)的递送。
口服透粘膜药物递送(OTDD)是通过口腔粘膜施用药物活性剂以实现全身效应。OTDD的渗透途径和预测模型,描述于例如M.Sattar,Oral transmucosal drug delivery–Current status and future prospects,Int’l.Journal of Pharmaceutics,47(2014)498-506,其通过引用并入本文。OTDD继续吸引学术和工业科学家的注意。尽管与皮肤和鼻腔递送途径相比,对口腔中渗透途径的表征有限,但是由于我们对离子化分子渗透颊上皮的理解程度的最新进展,以及用于研究口腔的新分析技术的出现,以及预测颊和舌下渗透的计算机模型的进展,前景令人鼓舞。
为了通过颊粘膜递送更广泛类别的药物,应采用降低该组织屏障潜能的可逆方法。这一必要条件促进了渗透促进剂的研究,该研究将安全地改变颊粘膜的渗透性限制。已经表明,通过使用各种类型的透粘膜和透皮渗透增强剂,如胆盐、表面活性剂、脂肪酸及其衍生物、螯合剂、环糊精和壳聚糖,可以改善口腔渗透。在用于药物渗透增强的这些化学品中,胆盐是最常见的。
胆盐对化合物口腔渗透的增强作用的体外研究在Sevda Senel,Drug permeationenhancement via buccal route:possibilities and limitations,Journal ofControlled Release 72(2001)133–144中讨论,其通过引用并入本文。该文章还讨论了关于二羟胆盐、甘氨脱氧胆酸钠(SGDC)和牛磺脱氧胆酸钠(TDC)和三羟基胆盐、甘氨胆酸钠(GC)和牛磺胆酸钠(TC)的颊上皮渗透性在100mM浓度的影响的最近研究,包括与组织学效应相关的渗透性变化。异硫氰酸荧光素(FITC)、硫酸吗啡各自被用作模型化合物。
壳聚糖还显示在动物模型和人类志愿者中促进小极性分子和肽/蛋白药物通过鼻粘膜的吸收。其他研究已表明对化合物穿过肠粘膜和培养的Caco-2细胞的渗透增强作用。
渗透增强剂可为植物提取物。植物提取物可以是精油或包含通过蒸馏植物材料提取的精油的组合物。在一些情况下,植物提取物可包括从植物材料中提取的化合物的合成类似物(即,通过有机合成制备的化合物)。植物提取物可包括类苯丙烷,例如苯丙氨酸、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛、氢化肉桂酸、佳味酚或黄樟脑或其组合。植物提取物可为丁香植物的精油提取物,例如,来自丁香植物的叶、茎或花芽。丁香植物可以是丁香(Syzygium aromaticum)。植物提取物可以包含20-95%丁子香酚,包含40-95%丁子香酚,包含60-95%丁子香酚,和例如80-95%丁子香酚。提取物还可以包含5%至15%乙酸丁子香酚酯。提取物还可以包含丁香烯。提取物还可以包含高达2.1%的α-律草烯。在丁香精油中包含的较低浓度的其他挥发性化合物可以是β-蒎烯、柠檬烯、法尼醇、苯甲醛、2-庚酮和己酸乙酯。可以向组合物中加入其他渗透增强剂以改善药物的吸收。适宜渗透增强剂包括天然或合成的胆盐,如夫西地酸钠;甘氨胆酸酯或脱氧胆酸酯及其盐;脂肪酸和衍生物,如月桂酸钠、油酸、油醇、油酸单甘油酯和棕榈酰肉碱;螯合剂如EDTA二钠、EGTA、柠檬酸钠和十二烷基硫酸钠、氮酮(azone)、胆酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、脱水山梨糖醇月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、辛氧基壬基-9、月桂醇聚醚-9、聚山梨醇酯、甾醇或甘油酯,如辛酰己酰聚乙二醇甘油酯,例如,Labrasol。渗透增强剂可包括植物提取物衍生物和/或单木质醇(monolignol)。渗透增强剂也可以是真菌提取物。
已知一些植物来源的天然产物具有血管舒张作用。有几种机制或模式可以使基于植物的产品引起血管舒张。有关综述,参见McNeill,J.R.和Jurgens,T.M.,Can.J.Physiol.Pharmacol.84:803-821(2006),其通过引用并入本文。具体地,在许多动物研究中已经报道了丁子香酚的血管舒张作用。参见例如,Lahlou,S.等,J.Cardiovasc.Pharmacol.43:250-57(2004),Damiani,C.E.N.等,VascularPharmacol.40:59-66(2003),Nishijima,H.等,Japanese J.Pharmacol.79:327-334(1998),和Hume W.R.,J.Dent Res.62(9):1013-15(1983),其每一篇均通过引用并入本文。钙通道阻滞被认为是由植物精油或其主要成分丁子香酚诱导的血管舒张的原因。参见Interaminense L.R.L.等,Fundamental&Clin.Pharmacol.21:497-506(2007),其通过引用并入本文。
脂肪酸可用作药物制剂或药物载体中的非活性成分。脂肪酸由于其一些功效和其生物相容性也可以用作配方成分。脂肪酸,无论是游离脂质还是复合脂质的一部分,都是主要的代谢燃料(储存和运输能量),是所有膜和基因调控因子的必需成分。有关综述,参见Rustan A.C.和Drevon,C.A.,Fatty Acids:Structures and Properties,Encyclopediaof Life Sciences(2005),其通过引用并入本文。有两个必需脂肪酸家族在人体内代谢:ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)。如果在距ω碳的第三和第四碳原子之间存在第一个双键,则其被称为ω-3脂肪酸。如果第一个双键是在第六个和第七个碳原子之间,则其被称为ω-6脂肪酸。PUFA通过添加碳原子和通过去饱和(氢的提取)在体内进一步代谢。亚油酸是一种ω-6脂肪酸,其代谢成γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸和二十二碳五烯酸。作为ω-3脂肪酸的α-亚麻酸代谢为十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。
据报道,脂肪酸,如棕榈酸、油酸、亚油酸和二十碳五烯酸,通过涉及激活Na+K+-APT酶泵和脂肪酸的机制诱导猪冠状动脉平滑肌细胞的松弛和超极化,且顺式不饱和度的增加具有更高的效力。参见Pomposiello,S.I.等,Hypertension 31:615-20(1998),其通过引用并入本文。有趣的是,肺血管对花生四烯酸(亚油酸的代谢物)有反应,可以是血管收缩或血管舒张的,这取决于剂量、动物种类、花生四烯酸给药方式和肺循环的状况。例如,据报道花生四烯酸会引起环氧合酶依赖性和非依赖性肺血管舒张。参见Feddersen,C.O.等,J.Appl.Physiol.68(5):1799-808(1990);以及参见Spannhake,E.W.等,J.Appl.Physiol.44:397-495(1978)和Wicks,T.C.等,Circ.Res.38:167-71(1976),其分别通过引用并入本文。
很多研究报告了EPA和DHA在作为可摄入形式给药后对血管反应性的作用。一些研究发现EPA-DHA或EPA单独抑制去甲肾上腺素的血管收缩作用或增加前臂微循环中乙酰胆碱的血管舒张反应。参见Chin,J.P.F等,Hypertension 21:22-8(1993),和Tagawa,H.等,JCardiovasc Pharmacol33:633-40(1999),其分别通过引用并入本文。另一项研究发现,EPA和DHA均增加全身动脉顺应性,并倾向于降低脉压和总血管阻力。参见Nestel,P.等,AmJ.Clin.Nutr.76:326-30(2002),其通过引用并入本文。同时,一项研究发现,DHA但不是EPA,增强血管扩张机制,且减弱高脂血症超重男性前臂微循环中的缩窄反应。参见Mori,T.A.等,Circulation 102:1264-69(2000),其通过引用并入本文。另一项研究发现DHA对体外分离的人冠状动脉节律性收缩的血管舒张作用。参见Wu,K.-T.等,ChineseJ.Physiol.50(4):164-70(2007),其通过引用并入本文。
肾上腺素能受体(或肾上腺素受体)是一类G蛋白偶联受体,其是儿茶酚胺的靶点,尤其是去甲肾上腺素(降正肾上腺素)和肾上腺素(副肾素)。肾上腺素与α-和β-肾上腺素受体相互作用,分别引起血管收缩和血管舒张。尽管α受体对肾上腺素的敏感性较低,但当它们被激活时,它们会超越β-肾上腺素受体介导的血管舒张,因为外周α1受体比β-肾上腺素受体更多。结果是高水平的循环肾上腺素引起血管收缩。在较低水平的循环肾上腺素下,β-肾上腺素受体刺激占优势,产生血管舒张,随后降低外周血管阻力。α1-肾上腺素受体已知用于平滑肌收缩、瞳孔放大、皮肤、粘膜和腹部脏器的血管收缩以及胃肠(GI)道和膀胱的括约肌收缩。α1-肾上腺素能受体是Gq蛋白偶联受体超家族的成员。激活后,异源三聚体G蛋白Gq激活磷脂酶C(PLC)。作用机制涉及与钙通道的相互作用和改变细胞中的钙含量。有关综述,参见Smith R.S.等,Journal of Neurophysiology 102(2):1103-14(2009),其通过引用并入本文。很多细胞都有这些受体。
α1-肾上腺素能受体可以是脂肪酸的主要受体。例如,据报道,广泛用于治疗良性前列腺增生(BPH)的锯棕榈提取物(SPE)可与α1-肾上腺素能、毒蕈碱和1,4-二氢吡啶(1,4-DHP)钙通道拮抗剂受体结合。参见Abe M.等,Biol.Pharm.Bull.32(4)646-650(2009),和Suzuki M.等,Acta Pharmacologica Sinica 30:271-81(2009),其分别通过引用并入本文。SPE包括多种脂肪酸,包括月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和亚油酸。月桂酸和油酸可以非竞争性地结合α1-肾上腺素能、毒蕈碱和1,4-DHP钙通道拮抗剂受体。
在某些实施方式中,渗透增强剂可以是肾上腺素能受体相互作用剂。肾上腺素能受体相互作用剂体相互作用剂是指修改和/或改变肾上腺素能受体作用的化合物或物质。例如,肾上腺素能受体相互作用剂可通过增加或降低其结合能力来预防受体的刺激。这些相互作用剂可以以短效或长效形式提供。一些短效相互作用剂可以快速起作用,但它们的效果只能持续几个小时。一些长效相互作用剂可需要更长时间才能作用,但它们的效果会持续更长时间。可以基于例如所需的递送和剂量、活性药物成分、渗透调节剂、渗透增强剂、基质和所治疗的病症中的一种或多种来选择和/或设计相互作用剂。肾上腺素能受体相互作用剂可为肾上腺素能受体阻断剂。肾上腺素能受体相互作用剂可以是萜(例如,植物精油中的挥发性不饱和烃,衍生自异戊二烯单元)或C3-C22醇或酸,优选C7-C18醇或酸。在某些实施方式中,肾上腺素能受体相互作用剂可以包括法尼醇、亚油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、和/或二十二碳五烯酸。酸可以是羧酸、磷酸、硫酸、异羟肟酸或其衍生物。该衍生物可以是酯或酰胺。例如,肾上腺素能受体相互作用剂可以是脂肪酸或脂肪醇。
C3-C22醇或酸可以是具有C3-C22烃链(例如,直链C3-C22烃链),其任选地含有至少一个双键、至少一个三键、或者至少一个双键和一个三键的醇或酸;所述烃链任选取代有C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C3-5环烷基、3-5元杂环烷基、单环芳基、5-6元杂芳基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基羰基或甲酰基;且进一步任选地插入-O-、-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-N(Rb)-或-O-C(O)-O-。Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、羟基或卤代烷基。
具有较高不饱和度的脂肪酸是增强药物渗透的有效候选物。不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸具有更高的增强作用,并且随着双键数的增加,增强作用增强。参见A.Mittal等,Status of Fatty Acids as Skin Penetration增强剂s–A Review,Current DrugDelivery,2009,6,pp.274-279,其通过引用并入本文。双键的位置也影响脂肪酸的增强活性。源自双键位置差异的脂肪酸的物理化学性质的差异最可能决定这些化合物作为皮肤渗透增强剂的功效。随着双键的位置向亲水端移动,皮肤分布增加。还报道了在偶数位置具有双键的脂肪酸比在奇数位置具有双键的脂肪酸更快地影响角质层和真皮的结构的扰动。链中的顺式不饱和度可倾向于增加活性。
肾上腺素能受体相互作用剂可以是萜。已报道了精油中的萜的降压活性。参见Menezes I.A.等,Z.Naturforsch.65c:652-66(2010),其通过引用并入本文。在某些实施方式中,渗透增强剂可以是倍半萜。倍半萜是一类由三个异戊二烯单元组成的萜,且具有经验式C15H24。如同单萜一样,倍半萜可为非环的或包含环,包括许多独特的组合。生物化学修饰如氧化或重排产生相关的类倍半萜烯。
肾上腺素能受体相互作用剂可以是不饱和脂肪酸如亚油酸。在某些实施方式中,渗透增强剂可以是法尼醇。法尼醇是一种15-碳有机化合物,其是一种无环倍半萜烯醇,是法呢基焦磷酸酯的天然去磷酸化形式。在标准条件下,其是无色液体。其是疏水性的,因此不溶于水,但可与油混溶。法尼醇可以从植物油例如香茅、橙花、仙客来和晚香玉中提取。其是从脊椎动物中的甲羟戊酸生物合成胆固醇的中间步骤。其具有柔和的花香或微弱的柑橘-酸橙气味,用于香水和香料。据报道,法尼醇选择性地杀死急性髓性白血病母细胞和白血病细胞系,而不是原发性造血细胞。参见Rioja A.等,FEBS Lett 467(2-3):291-5(2000),其通过引用并入本文。已经报道了法呢基类似物的血管活性特性。参见Roullet,J.-B.等,J.Clin.Invest.,1996,97:2384-2390,其通过引用并入本文。法尼醇和N-乙酰基-S-反式、反式法呢基-L-半胱氨酸(AFC),即法尼基化蛋白质的羧基末端的合成模拟物,均抑制大鼠主动脉环中的血管收缩。
在某些实施方式中,相互作用剂可以是阿朴啡类生物碱。例如,相互作用剂可以是荷包牡丹碱。
在通常情况下,相互作用剂也可以是血管扩张剂或治疗性血管扩张剂。血管扩张剂可以是打开或拓宽血管的药物。其通常用于治疗高血压、心力衰竭和心绞痛,但也可以用于治疗其他疾病,例如青光眼。一些主要作用于阻力血管的血管扩张剂(动脉扩张剂)用于治疗高血压、心力衰竭和心绞痛;然而,反射性心脏刺激使一些动脉扩张剂不适于心绞痛。静脉扩张剂对心绞痛非常有效,有时可用于心力衰竭,但不能用作高血压的主要疗法。血管扩张剂可以是混合(或平衡)的血管扩张剂,因为其扩张动脉和静脉,因此可以在高血压、心力衰竭和心绞痛中广泛应用。一些血管扩张剂由于其作用机制还具有其他重要作用,在某些情况下可以增强其治疗作用或提供一些其他治疗益处。例如,一些钙通道阻滞剂不仅能扩张血管,还能抑制心脏的机械和电功能,从而能够增强其降压作用并赋予其他治疗益处,如阻断心律失常。
可以基于其作用位点(动脉对比静脉)或通过作用机制对血管扩张剂药物进行分类。一些药物主要扩张阻力血管(动脉扩张剂;例如,肼屈嗪),而其他药物主要影响静脉容量血管(静脉扩张剂;例如,硝化甘油)。很多血管扩张剂药物具有混合的动脉和静脉扩张剂性质(混合扩张剂;例如,α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂),如苯妥拉明。
然而,更常见的是根据血管扩张剂的主要作用机制对其进行分类。右图描绘了血管扩张剂的重要机制类别。这些类别的药物以及其他产生血管舒张的药物包括:α-肾上腺素受体拮抗剂(α-受体阻断剂);血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂;血管紧张素受体阻断剂(ARB);β2-肾上腺素受体激动剂(β2-激动剂);钙通道阻断剂(CCB);中枢作用的交感神经药;直接作用的血管扩张剂;内皮素受体拮抗剂;神经节阻断剂;硝基扩张剂;磷酸二酯酶抑制剂;钾通道开放剂;肾素抑制剂。
在通常情况下,活性或非活性成分或组分可以是产生增加的血流或使组织潮红以便能够改善或改变(增加或减少)API的经粘膜摄取,和/或具有正的或负的溶解热,以用于辅助改变(增加或减少)经粘膜摄取的物质或化合物。
一种或多种渗透增强剂和一种或多种活性药物成分的顺序
递送至所需粘膜表面的一种或多种渗透增强剂和活性药物成分(API)的排布、顺序或序列可以变化,以递送所需的药代动力学性质。例如,可以先通过薄膜,通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第一层应用一种或多种渗透增强剂,然后通过单一薄膜,通过拭子或通过薄膜的第二层应用一种或多种API。可以颠倒或改变顺序,例如首先通过薄膜,通过拭子或通过薄膜的第一层应用一种或多种API,然后通过薄膜,通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第二层应用一种或多种渗透增强剂。在另一个实施方式中,可以通过薄膜应用一种或多种渗透增强剂,并通过不同薄膜应用药物。例如,一种或多种渗透增强剂薄膜位于含有一种或多种API的薄膜下面,或者含有一种或多种API的薄膜位于含有一种或多种渗透增强剂的薄膜下面,这取决于所需的药代动力学性质。
例如,一种或多种渗透促进剂可以单独或与至少一种API结合用作预处理,以预处理粘膜以进一步吸收一种或多种API。处理之后可以使用一种或多种纯渗透增强剂进行另一项处理,随后向粘膜应用至少一种API。可以将该预处理可以作为单独的处理(薄膜、凝胶、溶液、拭子等),或者作为一层或多层的多层膜结构中的一层应用。类似地,预处理可包含在单个薄膜的不同区域内,该薄膜被设计为在释放具有或不具有一种或多种渗透促进剂或API的第二区域之前溶出并释放至粘膜。然后可以将活性成分单独或与另外的一种或多种渗透促进剂的组合从第二处理中递送。也可以存在第三处理或区域,其以相对于彼此或相对于其他处理的总载量不同的比例递送一种或多种其他渗透增强剂和/或至少一种API或前药。这使得能够获得定制的药代动力学性质。这样,产品可以具有单个或多个区域,一种或多种渗透促进剂和API的粘膜施用顺序、组成、浓度或总载量可能会变化,从而导致所需的吸收量和/或吸收速率达到预期的药代动力学性质和/或药效学作用。
可以将薄膜格式定向为使得没有明显的侧边,或者使得薄膜具有多层薄膜的至少一个侧边,其中边缘是共同末端的(具有共同的边界或界限或在此处相遇)。
药物组合物可以是可咀嚼或基于明胶的剂型、喷雾剂、口香糖、凝胶、乳膏、片剂、液体或薄膜。组合物可以包括例如在表面的纹理,例如微针或微突起。最近,已经显示使用微米级针来增加皮肤渗透性,从而显著增加透皮递送,包括且尤其用于大分子。大多数药物递送研究都强调了固体微针,已经证明其可以在体外增加皮肤对广泛分子和纳米颗粒的渗透性。体内研究已证明寡核苷酸的递送、胰岛素降低血糖水平、以及诱导蛋白质和DNA疫苗的免疫应答。对于这样的研究,已经使用针阵列将孔刺入皮肤以通过扩散或离子电渗疗法增加运输,或者作为从微针表面涂层将药物释放到皮肤中的药物载体。还开发了空心微针并显示其向糖尿病大鼠显微注射胰岛素。为了解决微针的实际应用,发现微针断裂力与皮肤插入力的比率(即,安全边界)对于具有小尖端半径和较大壁厚度的针是最佳的。据报道,插入人类对象皮肤的微针是无痛的。总之,这些结果表明,微针代表了一种将治疗性化合物递送到皮肤中以用于一系列可能应用的有前途的技术。使用微电子工业的工具,已经制造出具有各种尺寸、形状和材料的微针。微针可以是例如聚合的微观针,其以微创方式递送包封的药物,但是可以使用其他合适的材料。
申请人已发现微针可用于增强药物通过口腔粘膜的递送,特别是对于要求保护的组合物。微针在口腔粘膜中产生微米尺寸的孔,这可以增强药物穿过粘膜的递送。固体、中空或溶解的微针可由合适的材料制成,包括但不限于金属、聚合物、玻璃和陶瓷。微加工工艺可包括光刻、硅蚀刻、激光切割、金属电镀、金属电抛光和模塑。微针可以是固体,其用于预处理组织并在施加薄膜之前被移除。本申请中描述的载药聚合物薄膜可用作微针本身的基质材料。这些薄膜可以在其表面上制造微针或微突起,它们将在粘膜中形成微通道后溶解,药物可以通过该微通道渗透。
术语“薄膜”可以包括任何性状的薄膜或薄片,包括矩形、正方形或其他所需形状。薄膜可以是任何所需的厚度和尺寸。在优选的实施方式中,薄膜可以具有厚度和尺寸,使得其可以施用于使用者,例如,放入使用者的口腔中。薄膜可以具有约0.0025mm至约0.250mm的相对薄的厚度,或者薄膜可以具有约0.250mm至约1.0mm的稍厚的厚度。对于一些薄膜,厚度可以更大,即大于约1.0mm或更薄,即小于约0.0025mm。薄膜可以是单层或薄膜可以是多层的,包括压层或多层流延膜(cast film)。渗透增强剂和药物活性成分可以组合成单层,各自包含在单独的层中,或者可以各自包含在相同剂型的不连续区域中。在一些实施方式中,聚合物基质中包含的药物活性成分可以分散在基质中。在一些实施方式中,包含在聚合物基质中的渗透增强剂可以分散在基质中。
口服溶解膜可以分为三大类:快速溶解、中度溶解和缓慢溶解。口腔溶解薄膜还可以包括任意上述类别的组合。快速溶解膜可在口腔中在约1秒至约30秒内溶解,包括多于1秒、多于5秒、多于10秒、多于20秒和少于30秒。中度溶解膜可在口腔中在约1分钟至约30分钟内溶解,包括多于1分钟、多于5分钟、多于10分钟、多于20分钟或少于30分钟,以及缓慢溶解膜可在口腔中在超过30分钟溶解。作为一般趋势,快速溶解膜可包含(或由其组成)低分子量亲水聚合物(例如,分子量为约1,000至9,000道尔顿的聚合物,或分子量高达200,000道尔顿的聚合物)。相反,缓慢溶解的膜通常包括高分子量聚合物(例如,具有数百万的分子量)。中等溶解的膜可倾向于落入快速和慢速溶解膜之间。
可优选使用中度溶解膜的膜。中度溶解膜可以相当快速地溶解,但也具有良好水平的粘膜粘附。中度溶解膜也可以是柔性的,可快速润湿的,并且通常对使用者无刺激性。这种中度溶解的膜可以提供足够快的溶解速率,最理想的是在约1分钟和约20分钟之间,同时提供可接受的粘膜粘附水平,使得一旦将膜放入使用者的口腔中,膜就不容易除去。这可以确保将药学活性成分递送给使用者。
药物组合物可以包含一种或多种药物活性成分。药物活性成分可以是单一药物成分或药物成分的组合。药物活性成分可以是抗炎镇痛剂、甾体抗炎剂、抗组胺药、局部麻醉剂、杀菌剂、消毒剂、血管收缩剂、止血剂、化学治疗药、抗生素、角质层分离剂、烧灼剂、抗病毒药、抗风湿药、抗高血压药、支气管扩张剂、抗胆碱能药、抗焦虑药、止吐化合物、激素、肽、蛋白或疫苗。药物活性成分可以是化合物、药物的药学上可接受的盐、前药、衍生物、药物复合物或药物类似物。术语“前药”是指生物学上无活性的化合物,其可在体内代谢以产生生物活性药物。例如,药物活性成分可以是肾上腺素的酯,例如地匹福林。参见例如,J.Anderson等,Site of ocular hydrolysis of a prodrug,地匹福林,and a comparisonof its ocular metabolismwith that of the parent compounds,epinephrine,Invest.,Ophthalmol.Vis.Sci.July 1980。
在一些实施方式中,在薄膜中可以包含一种以上药物活性成分。药物活性成分可以是ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制品、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸剂、镇静剂、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张剂、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张剂、拟神经药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、安眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物、诊断剂、成像剂、染料或示踪剂及其组合。
例如,药物活性成分可以是丁丙诺啡、纳洛酮、对乙酰氨基酚、利鲁唑、氯巴占、利扎曲普坦、丙泊酚、水杨酸甲酯、水杨酸单乙二醇酯、阿司匹林、甲灭酸、氟芬那酸、吲哚美辛、双氯芬酸、阿氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬氯酸、环氯茚酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、保泰松、羟保泰松、氯非宗、喷他佐辛、甲嘧啶唑、盐酸噻拉米特、氢化可的松、强的松龙、地塞米松、曲安奈德、醋酸氟轻松、醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟米龙、双丙酸倍氯米松、氟轻松醋酸酯、盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、盐酸异西喷地、盐酸曲吡那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲地嗪、盐酸狄布卡因、狄布卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、对丁基氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸羟基普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸皮珀罗卡因、达克罗宁、盐酸达克罗宁、硫柳汞、苯酚、百里酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、聚维酮碘、西吡氯铵、丁子香酚、三甲基溴化铵、硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸苯肾上腺素、盐酸曲马唑啉、凝血酶、植物甲萘醌、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克络、卡巴克络磺酸钠、芸香苷、橙皮苷、磺酰胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺米隆、磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑、呋喃西林、青霉素、甲氧西林、苯唑西林、头孢噻吩、头孢噻啶、红霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、甲烯土霉素、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、杆菌肽、环丝氨酸、水杨酸、鬼臼树脂、podolifox、斑蝥素、氯乙酸、硝酸银、蛋白酶抑制剂、胸苷激酶抑制剂、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、附着和吸附抑制剂、和核苷类似物(如阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦和更昔洛韦)、肝素、胰岛素、LHRH、TRH、干扰素、寡核苷酸、降钙素、奥曲肽、奥美拉唑、氟西汀、炔雌醇、氨氯地平、帕罗西汀、依那普利、赖诺普利、亮丙瑞林、prevastatin、洛伐他汀、炔诺酮、利培酮、奥氮平、沙丁胺醇、氢氯噻嗪、pseudoephridrine、华法林、特拉唑嗪、西沙比利、异丙托铵、busprione、哌甲酯、左甲状腺素、唑吡坦、左炔诺孕酮、格列本脲、贝那普利、甲羟孕酮、氯硝西泮、昂丹司琼、氯沙坦、喹那普利、硝基甘油、咪达唑仑针剂、西替利嗪、多沙唑嗪、格列吡嗪、乙肝疫苗、沙美特罗、舒马曲坦、曲安奈德、戈舍瑞林、倍氯米松、granisteron、去氧孕烯、阿普唑仑、雌二醇、烟碱、干扰素β1A、色甘酸钠、福辛普利、地高辛、氟替卡松、比索洛尔、calcitril、captorpril、布托啡诺、可乐定、倍美力、睾酮、舒马曲坦、克霉唑、比沙可啶、右美沙芬、硝化甘油、那法瑞林、地诺前列酮、烟碱、比沙可啶、戈舍瑞林和格拉司琼。在一些实施方式中,所述药物活性成分可为肾上腺素、肾上腺素的前药、苯并二氮杂环庚三烯如地西泮或劳拉西泮或阿普唑仑。肾上腺素/地匹福林的实例
在一个实例中,包含肾上腺素或其盐或酯(如地匹福林)的组合物可具有类似于通过注射施用的肾上腺素的生物递送特征,例如,使用EpiPen。肾上腺素或其前药可以存在的量为每剂约0.01mg至约100mg,例如,0.1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg剂量,包括多于0.1mg、多于5mg、多于20mg、多于30mg、多于40mg、多于50mg、多于60mg、多于70mg、多于80mg、多于90mg,或少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于40mg、少于30mg、少于20mg、少于10mg,或少于5mg,或者其任意组合。在另一个实例中,包含地西泮的组合物可以具有类似于或优于地西泮片剂或凝胶的生物递送特征。
地匹福林可存在的量为每剂约0.5mg至约100mg,例如,0.5mg、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的剂量,包括多于1mg、多于5mg、多于20mg、多于30mg、多于40mg、多于50mg、多于60mg、多于70mg、多于80mg、多于90mg,或少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于40mg、少于30mg、少于20mg、少于10mg,或少于5mg,或其任意组合。
在另一个实例中,组合物(例如,包括肾上腺素)可以具有适宜的无毒性、非离子烷基糖苷与选自下述的粘膜递送增强剂的组合,所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基:(a)聚集抑制剂;(b)电荷改性剂;(c)pH控制剂;(d)降解酶抑制剂;(e)粘液溶解剂或粘液清除剂;(f)抗静电剂;(g)选自下述的膜渗透增强剂:(i)表面活性剂;(ii)胆盐;(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体;(iii)醇;(iv)烯胺;(v)NO供体化合物;(vi)长链两亲性分子;(vii)小疏水性渗透增强剂;(viii)钠或水杨酸衍生物;(ix)乙酰乙酸甘油酯;(x)环糊精或β-环糊精衍生物;(xi)中链脂肪酸;(xii)螯合剂;(xiii)氨基酸或其盐;(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐;(xv)降解为所选择的膜成分的酶;(ix)脂肪酸合成抑制剂;(x)胆固醇合成抑制剂;和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透增强剂的任意组合;(h)上皮连接生理调节剂;(i)血管扩张剂;(j)选择性转运增强剂;和(k)稳定的递送载剂、载体、粘膜粘附剂、支持物或形成复合物的物质,化合物与之有效地组合、缔合、包含、包封或结合,从而稳定化合物以增强其粘膜递送,其中化合物与所述跨粘膜递送增强剂的制剂提供了化合物在对象血浆中增加的生物利用度。该制剂可包含与肾上腺素的另一实例大概相同的活性药物成分(API):增强剂的比例。
以前药如地匹福林形式施用肾上腺素具有某些优势。首先,地匹福林是亲脂性的,因此通过粘膜的渗透性更高。由于具有更高的蛋白质结合,因而其还具有更长的血浆半衰期。其具有持续的血液水平,并且不与α受体相互作用,因此可以最大程度地减少或消除不需要的或有害的血管收缩。
地匹福林可以舌下薄膜的形式提供,以类似于肾上腺素的方式。
薄膜和/或其成分可以是水溶性、水可溶胀或水不溶性。术语“水溶性”可意指至少部分可溶于水性溶剂中的物质,包括但不限于水。术语“水溶性”不必指物质为100%溶于水性溶剂。术语“水不溶性”是指不溶于水性溶剂中的物质,包括但不限于水。溶剂可包括水,或者替代地可包括其他溶剂(优选地,极性溶剂)本身或与水的组合。
组合物可以包含聚合物基质。可以使用任何所需的聚合物基质,条件是其可口服溶解或可蚀。理想地,剂型应具有足够的生物粘附性以不易除去,并且当施用时应形成凝胶状结构。其可以在口腔中适度溶解并且特别适合于递送药物活性组分,但快速释放、延迟释放、控释和持续释放组合物也在所考虑的各种实施方式中。
支化聚合物
药物组合物薄膜可以包含树枝状聚合物,其可以包含具有各种结构的高度支化的大分子。树枝状聚合物可以包括树枝状聚合物、树枝化聚合物(树枝状接枝聚合物)、线性树枝状杂化物、多臂星形聚合物或超支化聚合物。
超支化聚合物是高度支化的聚合物,但其结构存在缺陷。然而,其可以在单步反应中合成,这是可能优于其他树枝状结构的优势,因此适于批量应用。除了它们的球状结构之外,这些聚合物的性质在于丰富的官能团、分子内空腔、低粘度和高溶解度。树枝状聚合物已经用于几种药物递送应用中。参见例如,Dendrimers as Drug Carriers:Applicationsin Different Routes of Drug Administration.J Pharm Sci,VOL.97,2008,123-143,其通过引用并入本文。
树枝状聚合物可具有内部空腔,其可包封药物。由高密度聚合物链引起的空间位阻可阻止药物结晶。因此,支化聚合物在配制聚合物基质中的可结晶药物方面可提供额外的优点。
适宜树枝状聚合物的实例包括基于聚(醚)的树枝状大分子(dendron)、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(酯)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(硫醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(氨基酸)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(芳基亚烷基醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(亚烷基亚胺)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(酰氨基胺)的树枝状大分子、树枝状分子或超支化聚合物。
超支化聚合物的其他实例包括聚(胺)、聚碳酸酯、聚(醚酮)、聚氨酯、聚碳硅烷、聚硅氧烷、聚(酯胺)、聚(砜胺)、聚(脲氨基甲酸酯)和聚醚多元醇如聚甘油。
薄膜可以通过至少一种聚合物和溶剂的组合来制备,任选地包含其他成分。溶剂可以是水、极性有机溶剂,包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮或其任何组合。在一些实施方式中,溶剂可以是非极性有机溶剂,例如二氯甲烷。可以通过使用选择的浇铸或沉积方法和受控的干燥方法来制备薄膜。例如,可以通过受控的干燥方法制备薄膜,其包括向湿膜基质施加热和/或辐射能量以形成粘弹性结构,从而控制薄膜内容物的均匀性。受控的干燥方法可以包括使单独的空气、单独的热量或热和空气一起,在干燥过程中的同一时间或不同时间接触薄膜的顶部或薄膜的底部或支撑所浇铸或沉积或挤出的薄膜的基材,或者接触一个以上的表面。在美国专利号8,765,167和美国专利号8,652,378中更详细地描述了一些这样的方法,这些专利通过引用并入本发明。或者,可以如美国专利公开号2005/0037055A1中所述的那样挤出薄膜,该专利公开通过引用结合到本发明中。
包含在薄膜中的聚合物可为水溶性、水可溶胀、水不溶性,或者一种或多种水溶性、水可溶胀或水不溶性聚合物的组合。该聚合物可包括纤维素、纤维素衍生物或胶。可用的水溶性聚合物的具体实例包括但不限于聚氧化乙烯、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基甲基丙烯酸酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、及其组合。可用的水不溶性聚合物的具体实例包括但不限于,乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。对于更高的剂量,需要掺入与较低剂量相比提供高水平粘度的聚合物。
如本文所使用的,短语“水溶性聚合物”及其变异是指至少部分地可溶于水,以及有利地全部或大部分可溶于水,或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被称为水可溶胀性聚合物。可与本发明一起使用的材料在室温下和其它温度(如超过室温的温度)下可为水溶性的或水可溶胀的。此外,所述材料在低于大气压的压力下可为水溶性的或水可溶胀的。在一些实施方式中,由此类水溶性聚合物形成的薄膜可具有足够的水溶性以及在与体液接触时可溶解。
可用于掺入薄膜中的其他聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物或其组合。应理解,术语“可生物降解的”旨在包括化学降解的材料,与物理分解的材料相对(即,生物可蚀性材料)。掺入薄膜中的聚合物还可包括生物可降解或生物可蚀性材料的组合。已知的满足上述标准的可用的聚合物或聚合物类别为:聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己酸内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)以及其混合物和共聚物。其他可用的聚合物包括左旋乳酸和右旋乳酸的立体聚合物、双(对羧基苯氧基)丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羟基-链烷酸酯或其混合物。聚合物基质可包含一种、两种、三种、四种或更多种成分。
尽管可以使用多种不同的聚合物,但是希望选择对薄膜提供粘膜粘附性质以及所需溶解和/或崩解速率的聚合物。具体而言,薄膜与粘膜组织接触的期望保持时段取决于在组合物中所包含的药物活性成分的类型。一些药物活性成分可能只需要几分钟便递送通过粘膜组织,而其他药物活性成分可能需要高达数小时或者甚至更长的时间。因此,在一些实施方式中,如上所述的一种或多种水溶性聚合物可用于形成薄膜。然而,在其他实施方式中,期望使用水溶性聚合物与水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物的组合,如以上所提供的。包含一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物可提供溶解或崩解速率比单独由水溶性聚合物形成的薄膜更低的薄膜。因此,该薄膜可以粘附于粘膜组织并保持较长的时间,例如最高达数小时,这对于递送一些药物活性组分而言是有利的。
理想地,药物薄膜的单独薄膜剂型可具有适宜厚度和较小尺寸,其在约0.0625-3英寸×约0.0625-3英寸之间。薄膜尺寸也可以在至少一个方面大于0.0625英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸、约3英寸和大于3英寸、小于3英寸、小于2英寸、小于1英寸、小于0.5英寸、小于0.0625英寸,或在另一个方面大于0.0625英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸或大于3英寸、约3英寸、小于3英寸、小于2英寸、小于1英寸、小于0.5英寸、小于0.0625英寸。本领域普通技术人员可基于聚合物基质的化学和物理性质、活性药物成分、剂量、增强剂和所涉及的其他添加剂以及所需分配单元的尺寸来优化纵横比,包括厚度、长度和宽度。当放置在使用者的口腔中或舌下区域时,薄膜剂型应具有良好的粘附性。此外,薄膜剂型应以适中的速率分散和溶解,最理想的是在约1分钟内分散并在约3分钟内溶解。在一些实施方式中,薄膜剂型能够以约1至约30分钟的速率分散和溶解,例如,约1至约20分钟、或者大于1分钟、大于5分钟、大于7分钟、大于10分钟、大于12分钟、大于15分钟、大于20分钟、大于30分钟、约30分钟或小于30分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于12分钟、小于10分钟、小于7分钟、小于5分钟或小于1分钟。舌下分散速率可以小于口腔分散速率。
例如,在一些实施方式中,薄膜可以包含单独的聚氧化乙烯或其与第二聚合物成分的组合。第二聚合物可为另一水溶性聚合物、水可溶胀聚合物、水不溶性聚合物、生物可降解的聚合物或其任意组合。合适的水溶性聚合物包括但不限于以上提供的任一种。在一些实施方式中,水溶性聚合物可包括亲水性纤维素聚合物,如羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中,一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或生物可降解的聚合物也可包含在基于聚氧化乙烯的薄膜中。可使用以上提供的水可溶胀、水不溶性或生物可降解的聚合物的任一种。第二聚合物成分在聚合物成分中可以使用的量为约0%至约80%重量,更具体约30%至约70%重量,甚至更具体约40%至约60%重量,包括大于5%、大于10%、大于15%、大于20%、大于30%、大于40%、大于50%、大于60%和大于70%、约70%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%或少于5%重量。
可以将添加剂包含在薄膜中。各类添加剂的实例包括防腐剂、抗微生物剂、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、增量剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、释放改善剂、佐剂、增塑剂、流动加速剂(flow accelerator)、脱模剂、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、粘合剂、抗粘附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体、抗粘着剂、抗静电剂及其混合物。这些添加剂可与一种或多种药物活性成分一起加入。如在本文中所使用的,术语“稳定剂”是指能防止活性药物成分、其他赋形剂或其组合的聚集或其他物理降解以及化学降解的赋形剂。
也可以将稳定剂分类为抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、乳化剂和/或表面活性剂,以及UV稳定剂。
抗氧化剂(即,药学上兼容的一种或多种化合物或者组合物,其减慢、抑制、中断或者停止氧化过程)尤其包括下述物质:生育酚及其酯、芝麻油的芝麻酚、安息香树脂的松柏醇苯甲酸酯、去甲二氢愈创木树脂和去甲二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸酯(甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-等的没食子酸酯)、丁基羟基茴香醚(BHA/BHT,还称作丁基对甲酚);抗坏血酸及其盐和酯(例如,抗坏血酸棕榈酸酯)、异抗坏血酸(赤藻糖酸)及其盐和酯、单硫甘油、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯(BHT)、丙酸。典型的抗氧化剂为如α-生育酚的生育酚及其酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚。术语“生育酚”也包括生育酚酯。已知的生育酚为α-生育酚。术语“α-生育酚”包括α-生育酚的酯(例如,α-生育酚-醋酸酯)。
螯合剂(即,可与其他化合物例如活性成分或另一种赋形剂形成主体-客体复合物的任何化合物;也称为螯合试剂)包括氯化钙、乙二胺四乙酸钙二钠、葡萄糖酸δ内酯、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠及其组合。螯合剂还包括环状低聚糖、例如环糊精、cyclomannin(通过α键在1,4位连接的5个或更多个α-D-吡喃甘露糖单元)、cyclogalactin(通过β键在1,4位连接的5个或更多个β-D-吡喃半乳糖单元)、cycloaltrin(通过α键在1,4位连接的5个或更多个α-D-吡喃阿卓糖单元)及其组合。
pH调节剂包括酸(例如,酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、磷酸、抗坏血酸、乙酸、琥珀酸、己二酸和马来酸)、酸性氨基酸(例如,谷氨酸、天冬氨酸等)、该酸性物质的无机盐(碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等)、该酸性物质与有机碱(例如,碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等、葡甲胺等)的盐、和其溶剂合物(例如,水合物)。其他pH调节剂的实例包括硅化微晶纤维素、偏硅酸铝镁、磷酸的钙盐(例如,磷酸氢钙无水或水合物、钙、钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐和乳酸钙或其混合物)、羧基甲基纤维素的钠和/或钙盐、交联羧基甲基纤维素(例如,交联羧甲基纤维素钠和/或钙)、聚克立林钾、藻酸钠和/或藻酸钙、多库酯钠、镁、钙、铝或锌的硬脂酸盐、棕榈酸镁和油酸镁、硬脂基富马酸钠及其组合。
乳化剂和/或表面活性剂的实例包括泊洛沙姆或普朗尼克、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、聚乙氧基化和氢化的蓖麻油、烷基polyoside、疏水主链上的接枝水溶性蛋白质、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯/聚氧乙烯硬脂酸酯、酮硬脂醇/月桂基硫酸钠、卡波姆、磷脂、(C10-C20)-烷基和亚烷基羧酸酯、烷基醚羧酸酯、脂肪醇硫酸酯、脂肪醇醚硫酸酯、烷基酰胺硫酸酯和磺酸酯、脂肪酸烷基酰胺聚乙二醇醚硫酸酯、链烷烃磺酸酯和羟基链烷烃磺酸酯、烯烃磺酸酯、羟乙基磺酸的酰基酯、α-磺基脂肪酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基酚乙二醇醚磺酸酯、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸单酯和二酯、脂肪醇醚磷酸酯、蛋白质/脂肪酸缩合产物、烷基单甘油硫酸酯和磺酸酯、烷基甘油酯醚磺酸酯、脂肪酸氨基乙磺酸甲基、脂肪酸肌氨酸酯、磺基蓖麻醇酸酯、和酰基谷氨酸酯、季铵盐(例如、二-(C10-C24)-烷基-二甲基氯化或溴化铵)、(C10-C24)-烷基-二甲基乙基氯化或溴化铵、(C10-C24)-烷基-三甲基氯化或溴化铵(例如、鲸蜡基三甲基氯化或溴化铵)、(C10-C24)-烷基-二甲基苄基氯化或溴化铵(例如、(C12-C18)-烷基-二甲基苄基氯化铵)、N-(C10-C18)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物(例如、N-(C12-C16)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物)、N-(C10-C18)-烷基-异喹啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N-(C12-C18)-烷基-多羟基氨基甲酰基甲基吡啶鎓氯化物、N-(C12-C18)-烷基-N-甲基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N-(C12-C18)-烷基-N-乙基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、(C16-C18)-烷基-五氧乙基氯化铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、N,N-二乙基氨基乙基硬脂基酰胺和-油酰胺与盐酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、磷酸的盐、N-酰基氨基乙基-N,N-二乙基-N-甲基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、和N-酰基氨基乙基-N,N-二乙基-N-苄基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐(在上述之中,“酰基”表示,例如,硬脂基或油烯基)及其组合。
UV稳定剂的实例包括UV吸收剂(例如,二苯甲酮)、UV猝灭剂(即,将UV能量作为热量消散,而不是使能量具有降解效果的任何化合物),清除剂(即,消除由暴露于UV辐射导致的自由基的任何化合物),及其组合。
在其他实施方式中,稳定剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、α生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、半胱氨酸HC1、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲硫氨酸、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、单硫甘油、单线态氧猝灭剂、羟自由基清除剂、过氧化氢清除剂、还原剂、金属螯合剂、去污剂、离液剂及其组合。单线态氧猝灭剂包括但不限于烷基咪唑类(例如,组氨酸、L-肌肽、组胺、咪唑4-乙酸)、吲哚类(例如,色氨酸及其衍生物,如N-乙酰-5-甲氧基色胺、N-乙酰血清素、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉)、含硫氨基酸(例如,甲硫氨酸、乙硫氨酸、黎豆氨酸、羊毛硫氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、猫尿氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-氨乙基-L-半胱氨酸)、酚化合物(例如,酪氨酸及其衍生物)、芳香酸(例如,抗坏血酸、水杨酸及其衍生物)、叠氮化物(例如,叠氮钠)、生育酚和相关的维生素E衍生物和胡萝卜素和相关的维生素A衍生物。“羟自由基清除剂”包括但不限于叠氮化物、二甲亚砜、组氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、水杨酸盐和L-半胱氨酸。“过氧化氢清除剂”包括但不限于过氧化氢酶、丙酮酸盐、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶类。在其他实施方式中,稳定剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、α生育酚、丁基羟基。“还原剂”包括但不限于半胱氨酸和巯基乙烯。“金属螯合剂”包括但不限于EDTA、EGTA、邻菲咯啉和柠檬酸盐。“去污剂”包括但不限于SDS和十二烷基肌氨酸钠。“离液剂”包括但不限于盐酸胍、异硫氰酸盐、脲和甲酰胺。如本文所讨论的,稳定剂可存在的量为0.0001%-50%重量,包括多于0.0001%、多于0.001%、多于0.01%、多于0.1%、多于1%、多于5%、多于10%、多于20%、多于30%、多于40%、多于50%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于1%、少于0.1%、少于0.01%、少于0.001%或少于0.0001%重量。
可用的添加剂可包括例如:明胶;植物蛋白,如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸化蛋白;水溶性多糖,如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶和相关胶(印度树胶、刺梧桐树胶、黄耆胶)、果胶;纤维素的水溶性衍生物:烷基纤维素,羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素,如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素;纤维素酯和羟烷基纤维素酯,如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC);羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯,如羧甲基纤维素及其碱金属盐;水溶性合成聚合物,如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVA/乙酸乙烯酯共聚物,和聚巴豆酸;合适的还有邻苯二甲酸化明胶、明胶琥珀酸酯、交联的明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(其具有例如叔氨基或季氨基,例如二乙基氨基乙基,需要时可以使其季铵化);或其他类似聚合物。
其他组分的范围可高达约80%,理想地约0.005%至50%,且更理想地在1%至20%的范围内,基于所有组合物组分的重量,包括大于1%、大于5%、大于10%、大于20%、大于30%、大于40%、大于50%、大于60%、大于70%、约80%、大于80%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%、小于5%、约3%或小于1%。其他添加剂可包括抗粘着剂、流动剂和遮光剂,如镁铝、硅、钛的氧化物等,理想地浓度范围为,基于所有薄膜组分的重量,约0.005%至约5%重量,且理想地约0.02%至约2%,包括大于0.02%、大于0.2%、大于0.5%、大于1%、大于1.5%、大于2%、大于4%、约5%、大于5%、小于4%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.2%和小于0.02%。
在某些实施方式中,组合物可包含增塑剂,其可包括聚环氧烷、如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇、具有低分子量的有机增塑剂,如甘油、甘油的单乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三乙酸甘油酯、聚山梨酯、鲸蜡醇、丙二醇、糖醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、植物提取物、脂肪酸酯、脂肪酸、油等,基于组合的重量,添加的浓度范围为约0.1%至约40%,且理想地范围从约0.5%至约20%,包括大于0.5%、大于1%、大于1.5%、大于2%、大于4%、大于5%、大于10%、大于15%、约20%、大于20%、少于20%、少于15%、少于10%、少于5%、少于4%、少于2%、少于1%和少于0.5%。还可以加入化合物以改善薄膜材料如动物或植物脂肪的质地特性,理想的是其氢化形式。该组合物还可以包含改善产品质地特性的化合物。其他成分可包括粘合剂,其有助于形成的容易性和膜的一般质量。粘合剂的非限制性实例包括淀粉、天然树胶、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮或聚乙烯醇。
其他潜在的添加剂包括溶解度增强剂,例如形成具有活性组分的包合化合物的物质。此类试剂可用来改善难溶和/或不稳定活性物质的特性。通常而言,这些物质是具有疏水内腔和亲水外部的环形分子。不溶性和/或不稳定药物活性成分可以配置在该疏水腔内,从而产生可溶于水的包合配合物。因此,形成包合配合物使得难溶和/或不稳定的药物活性成分可溶于水中。此类试剂的一个特别有利的实例是环糊精,其是衍生自淀粉的环状碳水化合物。然而,其他类似物质也被视作完全属于本发明的范围。
合适的着色剂包括食品、药物和化妆品色素(FD&C)、药品和化妆品色素(D&C),或外用药物和化妆品色素(Ext.D&C)。这些色素是染料、其相应的色淀以及一些天然着色剂和衍生的着色剂。色淀是吸收在氢氧化铝上的染料。着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂。优选无机颜料,如铁或钛的氧化物,以所有组分的重量计,这些氧化物的添加浓度范围为约0.001至约10%,并且优选约0.5%至约3%,包括大于0.001%、大于0.01%、大于0.1%、大于0.5%、大于1%、大于2%、大于5%、约10%、大于10%、少于10%、少于5%、少于2%、少于1%、少于0.5%、少于0.1%、少于0.01%或少于0.001%。
调味剂可选自天然和合成调味液。此类试剂的示例性清单包括挥发性油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或植物、叶、花、果实、茎干的提取物,及其组合。非限制性的代表性实例清单包括薄荷油、可可油和柑橘(如柠檬、桔子、酸橙和葡萄柚)油,以及水果香精,包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李子、菠萝、杏或其他水果调味剂。其他可用的调味剂包括醛类和酯类,如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛,即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛,即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(绿色水果)和2-十二醛(柑橘类、桔子),它们的组合等。
甜味剂可选自以下非限制性清单:葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合;糖精及其各种盐,如钠盐;二肽类甜味剂,如阿司帕坦,纽甜、advantame;双氢查耳酮化合物、甘草素;甜叶菊(Stevia Rebaudiana)(甜叶菊苷);蔗糖的氯化衍生物,如三氯蔗糖;糖醇,如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还涵盖氢化淀粉水解物和合成甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物,特别是其钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐,以及天然的强甜味剂,如罗汉果。也可使用其他甜味剂。
消泡和/或去泡组分也可与薄膜一起使用。这些组分有助于将空气如夹带的空气从成薄膜组合物中除去。此类夹带的空气可产生不均匀的薄膜。二甲基硅油是一种特别有用的消泡剂和/或去泡剂。然而,本发明不限于此,并且可使用其他合适的消泡剂和/或去泡剂。二甲硅油和相关试剂可用于致密化的目的。更具体而言,此类试剂有助于除去空隙、空气、水分和类似的不利组分,从而能提供更致密且因而更均匀的膜。执行此功能的试剂或组分可称为稠化剂或稠密剂。如上所述,夹带的空气或不利组分可产生不均匀的薄膜。
在上面提到的共同指定的美国专利号7,425,292和美国专利号8,765,167中描述的任何其他任选组分也可以包含在本发明所述的薄膜中。
薄膜组合物还优选含有缓冲剂以控制薄膜组合物的pH。可以将任何所需水平的缓冲剂掺入薄膜组合物中,以便当从组合物中释放药物活性组分时提供所需的pH水平。缓冲剂优选以足以控制药物活性成分从薄膜释放和/或吸收到体内的量提供。在一些实施方式中,缓冲剂可包括柠檬酸钠、柠檬酸、酒石酸氢盐及其组合。
本发明所述的药物膜可以通过任何所需的方法形成。合适的方法在美国专利号8,652,378、7,425,292和7,357,891中列出,其通过引用结合到本发明中。在一个实施方式中,通过首先制备湿组合物形成膜剂型组合物,所述湿组合物包含聚合物载体基质和治疗有效量的药物活性组分。将湿组合物浇铸成膜,然后充分干燥,形成自支撑膜组合物。湿组合物可以浇铸成单独的剂型,或者可以浇铸成片材,然后将片材切成单独的剂型。
药物组合物可粘附于粘膜表面。本发明特别用于局部治疗可具有潮湿表面并且易受体液影响的身体组织、疾病或伤口,例如口、阴道、器官或其他类型的粘膜表面。该组合物携带药物,并且在施用和粘附于粘膜表面时,提供一层保护并将药物递送至治疗部位、周围组织和其他体液。考虑到控制水溶液或体液如唾液中的侵蚀,以及伴随递送或在递送后薄膜的缓慢、自然侵蚀,该组合物提供了在治疗部位有效药物递送的适当停留时间。
组合物的停留时间取决于制剂中的水可蚀性聚合物的消融速率及其各自的浓度。可以通过例如以下方法调整消蚀速率:通过将具有不同溶解度特性或化学上不同的聚合物(如羟乙基纤维素,羟丙基纤维素)混合在一起;通过使用不同分子量级的相同聚合物(如混合低分子量和中等分子量的羟乙基纤维素);通过使用具有各种不同亲脂性值或水溶解特性的赋形剂或增塑剂(包括基本上不溶的成分);通过使用水溶性有机和无机盐;通过使用用于局部交联的交联剂(如乙二醛)与聚合物(如羟乙基纤维素);或通过处理后照射或固化,这会改变所获得的膜的物理状态(包括其结晶或相变)。这些策略可以单独或组合使用,以改变膜的溶蚀动力学。在施用时,药物组合物膜粘附到粘膜表面并保持在适当位置。吸水使组合物软化,从而减少异物感。当组合物在粘膜表面上静止时,发生药物的递送。停留时间可以在很宽的范围内调节,这取决于所选药物的所需递送时间和载体的所需寿命。然而,通常,停留时间在约几秒至约几天之间调节。优选地,大多数药物的停留时间调节为约5秒至约24小时。更优选地,停留时间调节为约5秒至约30分钟。除了提供药物递送之外,一旦组合物粘附到粘膜表面,其还为治疗部位提供保护,充当可侵蚀的绷带。可以设计亲脂剂以减缓可蚀性以减少崩解和溶解。
还可以通过添加对酶(如淀粉酶)敏感的赋形剂来调节组合物的可蚀性的动力学,所述赋形剂非常易溶于水,例如水溶性有机和无机盐。适宜的赋形剂可包括钠和钾的盐酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、氟化物、硫酸盐或酒石酸盐。添加量可以根据侵蚀动力学的改变程度以及组合物中其他组分的量和性质而变化。
通常用于上述水基乳剂中的乳化剂如果是选自以下的,则优选原位获得:亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻脑酸、月桂酸、硬脂酸、鲸蜡烯酸或油酸和氢氧化钠或氢氧化钾,或者选自山梨醇和山梨醇酐的月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯或油酸酯、聚氧乙烯衍生物、包括单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、单月桂酸酯、脂肪醇、烷基酚、烯丙基醚、烷基芳基醚、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和/或脱水山梨糖醇单棕榈酸酯。
待使用的药物活性成分的量取决于所需的治疗强度和层的组成,但优选地,药物成分占组合物重量的约0.001%至约99%,更优选约0.003%至约75%,且最优选约0.005%至约50%,包括大于0.005%、大于0.05%、大于0.5%、大于1%、大于5%、大于10%、大于15%、大于20%、大于30%、约50%、大于50%、小于50%、小于30%、小于20%、小于15%、小于10%、小于5%、小于1%、小于0.5%、小于0.05%或小于0.005%。其他组分的量可以根据药物或其他成分而变化,但通常这些成分占组合物总重量的不超过50%,优选不超过30%,和最优选不超过15%。
薄膜的厚度可以根据每层的厚度和层数而变化。如上所述,可以调节层的厚度和数量以改变侵蚀动力学。优选地,如果组合物仅具有两层,则厚度范围为0.005mm至2mm,优选0.01至1mm,且更优选0.1至0.5mm,包括大于0.1mm、大于0.2mm、约0.5mm、大于0.5mm、小于0.5mm、小于0.2mm或小于0.1mm。每层的厚度可以为层状组合物总厚度的10%至90%,并且优选为30%至60%,包括大于10%、大于20%、大于30%、大于40%、大于50%、大于70%、大于90%、约90%、小于90%、小于70%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%或小于10%。因此,每层的优选厚度可以在0.01mm至0.9mm之间,或从0.03至0.5mm。
如本领域技术人员将理解的,当需要全身递送(例如,透粘膜或透皮递送)时,治疗部位可包括膜能够递送和/或维持血液、淋巴或其他体液中所需药物水平的任何区域。通常,这种治疗部位包括口腔、耳部、眼部、肛门、鼻腔和阴道的粘膜组织,以及皮肤。如果要将皮肤用作治疗部位,则通常其中运动不会破坏薄膜的粘附的较大的皮肤区域是优选的,例如上臂或大腿。
药物组合物也可用作伤口敷料。通过提供物理的、相容的、可透过氧气和水分的、可以被冲走的柔韧屏障,该膜不仅可以保护伤口,还可以递送药物,以促进愈合、无菌、划伤,缓解疼痛或改善患者的总体状况。下面给出的一些实例非常适合于皮肤或伤口的应用。如本领域技术人员将理解的,该制剂可需要掺入特定的亲水/吸湿赋形剂,这有助于在延长的时间段内保持对干燥皮肤的良好粘附。当以这种方式使用时,本发明的另一个优点是,如果不希望薄膜在皮肤上显眼,则不需要使用染料或有色物质。另一方面,如果人们希望膜是明显的,可以使用染料或有色物质。
虽然药物组合物可粘附于粘膜组织(其本质上是潮湿组织),但其也可用于其他表面,如皮肤或伤口。如果在施用之前皮肤被水基流体如水、唾液、伤口引流或出汗弄湿,则药物薄膜可粘附到皮肤上。薄膜可以粘附在皮肤上,直到其因与水接触而被侵蚀,例如漂洗、淋浴、洗澡或洗涤。也可以通过剥离容易地除去膜而不会对组织造成显著损害。
Franz扩散池是用于制剂开发的体外皮肤渗透测定法。Franz扩散池装置(图1A)由两个腔室组成,这两个腔室由例如动物或人体组织的膜隔开。通过顶室将测试产品施加到薄膜上。底部腔室包含流体,从该流体中定期取样以进行分析以确定渗透膜的活性物质的量。参照图1A,Franz扩散池100包括供体化合物101、供体室102、膜103、取样口104、接收室105、搅拌棒106和加热器/循环器107。
参照图1B,药物组合物是包含聚合物基质200的薄膜100,药物活性成分300包含在聚合物基质中。该薄膜可以包含渗透增强剂400。
参照图2A和2B,该图显示了活性物质从组合物中的渗透。该图显示,对于原位溶解的肾上腺素碱与本身可溶的肾上腺素酒石酸氢盐,没有观察到有意义的差异。基于易于加工性选择肾上腺素酒石酸氢盐进行进一步开发。根据渗透量作为时间的函数的斜率导出通量。稳态通量取自与时间曲线的平台乘以接收介质的体积并对渗透面积进行归一化。
参照图2A,该图显示了渗透的活性物质的平均量相对时间的关系,其中具有8.00mg/mL肾上腺素酒石酸氢盐和溶解的4.4mg/mL肾上腺素碱。
参照图2B,该图显示了平均通量对时间的关系,其中具有8.00mg/mL酒石酸氢盐和溶解的4.4mg/mL肾上腺素碱。
参照图3,该图显示了作为浓度的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的离体渗透。该研究比较了4mg/mL、8mg/mL、16mg/mL和100mg/mL。结果表明,增加浓度导致渗透增加,并且在较高负荷下增强的水平降低。
参照图4,该图显示了作为浓度的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的渗透。探索了酸性条件以促进稳定性。结果比较了肾上腺素酒石酸氢盐pH 3缓冲液和肾上腺素酒石酸氢盐pH5缓冲液,并且发现肾上腺素酒石酸氢盐pH 5缓冲液略微有利。
参照图5,该图显示了增强剂对肾上腺素渗透的影响,以作为时间的函数的渗透量表示。筛选了多种增强剂,包括Labrasol、capryol 90、Plurol Oleique、Labrafil、TDM、SGDC、Gelucire 44/14和丁香油。实现了对开始时间和稳态通量的显著影响,并实现了丁香油和Labrasol的令人惊讶的争强的渗透。
参照图6A和6B,这些图显示了肾上腺素在聚合物平台上的释放和增强剂对其释放的影响,表示为渗透量(以μg计)与时间的关系。图6A显示了来自不同聚合物平台的肾上腺素释放。图6B显示了增强剂对肾上腺素释放的影响。
参照图7,该图显示了在雄性尤卡坦小型猪中的药代动力学模型。研究比较了0.3mg Epipen、0.12mg肾上腺素IV和安慰剂薄膜。
参照图8,该图显示了无增强剂对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
参照图9,该图显示了增强剂A(Labrasol)对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。参照图10,该图显示了增强剂L(丁香油)对两种40mg肾上腺素薄膜(10-1-1)和(11-1-1)对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
参照图11,该图显示了增强剂L(丁香油)和薄膜尺寸(10-1-1,更薄、更大的膜和11-1-1更厚、更小的膜)对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
参照图12,该图显示了在针对增强剂L(丁香油)的恒定基质中的不同剂量的肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线。
参照图13,该图显示了在针对增强剂L(丁香油)的恒定基质中的不同剂量的肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线。
参照图14,该图显示了在针对增强剂A(Labrasol)的恒定基质中的不同剂量的肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的浓度曲线。
参照图15,该图显示了法尼醇和法尼醇与亚油酸的组合对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的血浆浓度曲线的影响。
参照图16,该图显示了法尼醇和法尼醇与亚油酸的组合对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的血浆浓度曲线的影响。
参照图17,该图显示了法尼醇与亚油酸的组合对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mgEpipen的血浆浓度曲线的影响。
参照图18,该图显示了法尼醇和法尼醇与亚油酸的组合对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen的血浆浓度曲线的影响。
提供以下实施例以说明本发明所述的药物组合物,以及制备和使用药物组合物和装置的方法。
实施例
实施例1
渗透增强剂-肾上腺素
使用具有16.00mg/mL浓度的肾上腺素酒石酸氢盐以及多种渗透增强剂研究渗透增强。结果显示的通量强度在下面的数据中表示。对于100%丁子香酚和100%丁香油,结果显示稳态通量显著提前,同时意外地提高了通量增强%。
1在早得多的时间点达到稳态通量
*0.3%丁子香酚对比0.3%丁香油-彼此类似的通量率
对于这些实例,丁香油是从丁香叶中获得的。来自丁香芽和/或丁香茎的丁香油可以获得类似的结果。基于该数据,可以预期从结构上类似于肾上腺素的药物化合物可获得类似的渗透性增强结果。
实施例2
一般渗透程序–离体渗透研究方案
在一个实例中,渗透程序如下进行。将温度浴设定为37℃,将接收介质置于水浴中以调节温度并开始脱气。获得并制备franz扩散池。Franz扩散池包括供体化合物、供体室、膜、取样口、接收室、搅拌棒和加热器/循环器。将搅拌棒插入franz扩散池中。将组织放置在franz扩散池上,确保组织覆盖整个区域,且与玻璃接头重叠。将扩散池的顶部放置在组织上,并将池的顶部与底部夹在一起。将约5mL受体介质加载到接收器区域中以确保在池的接收部分中没有气泡被捕获。这确保了所有5mL都可以装入接收器区域。开始搅拌,使温度平衡约20分钟。同时,将高效液相色谱(HPLC)小瓶用池号和时间点标记。然后必须再次检查气泡,因为溶液在加热过程中会脱气。
如果测试薄膜,可以进行以下步骤:(1)称重薄膜,冲压以匹配扩散区域(或更小),重新称重,记录冲压前后的重量;(2)用约100μL磷酸盐缓冲液润湿供体区域;(3)将膜置于供体表面,顶部加入400μL磷酸盐缓冲液,并启动定时器。
对于溶液研究,可以进行以下步骤:(1)使用微量移液管,将500μL溶液分配到每个供体池中,启动计时器;(2)在以下时间点(时间=0min、20min、40min、60min、120min、180min、240min、300min、360min)取样200μL,并置于标记的HPLC小瓶中,通过敲打封闭的小瓶确保没有空气被困在小瓶的底部;(3)用200μL受体介质更换每个样品时间(保持5mL);(4)完成所有时间点后,拆开池并妥善处理所有材料。
实施例3
离体渗透评价
示例性离体渗透评价如下。
1.将组织新鲜切除并在4℃下运输(例如,过夜)。
2.在使用前,处理组织并在-20℃下冷冻最多三周。
3.将组织皮肤切(dermatomed)至精确的厚度。
4.将约5mL的接收介质添加到接收室中。选择介质以确保沉降状况。
5.将组织置于franz扩散池中,该扩散池包括供体化合物、供体室、膜、取样口、接收室、搅拌棒和加热器/循环器。
6.施加约0.5mL供体溶液或8mm圆形薄膜并用500μLPBS缓冲液润湿。
7.以给定的间隔从接收室取样并用新鲜介质替换。
实施例4
多塞平的经颊递送
以下是关于多赛平的经颊递送的示例性渗透研究。这些研究在巴塞罗那大学(西班牙)动物实验伦理委员会和加泰罗尼亚(西班牙)地区自治政府动物实验委员会批准的方案下进行。使用3-4个月大的雌性猪。在使用过量的硫喷妥钠麻醉剂在Bellvitge Campus(西班牙巴塞罗那大学)的动物房中将猪处死后,立即切除来自颊部的猪颊部粘膜。新鲜的颊部组织在装有Hank溶液的容器中从医院转移至实验室。将剩余的组织样品在-80℃下储存在容器中,其中具有含4%白蛋白和10%DMSO作为冷冻保护剂的PBS混合物。
对于渗透研究,将猪颊部粘膜切成500+/-50μm厚的切片,这有助于扩散屏障(Buccal bioadhesive drug delivery—A promising option for orally lessefficient drugs Sudhakar et al.,Journal of Controlled Release 114(2006)15–40),其使用电动皮刀(GA 630,Aesculap,Tuttlingen,Germany)并用手术剪刀修剪成适当的块。用手术刀除去大部分下部的结缔组织。
然后,将膜安装在特殊设计的膜支架中,渗透孔直径为9mm(扩散面积为0.636cm2)。使用膜支架,将每个猪颊膜安装在供体(1.5mL)和受体(6mL)隔室之间,其上皮侧面向供体室,且结缔组织区域面向静态Franz型扩散池的接收器(Vidra Foc Barcelona,Spain)以避免泡沫形成。
通过将100μL作为供体溶液的饱和多塞坪溶液施加到接收室中并通过石蜡膜立即密封以防止水蒸发来确保无限剂量条件。在进行实验之前,将扩散池在水浴中孵育1小时以平衡所有池中的温度(37°+/-℃)。每个池含有小的Teflon1涂覆的磁力搅拌棒,其用于确保在实验期间受体室中的流体保持均匀。
通过初始测试受体介质中的多塞平饱和浓度,在所有实验中确保了沉降条件。通过注射器以预先选择的时间间隔(0.1、0.2、0.3、0.7、1、2、3、4、5和6h)从受体室的中心抽取样品(300μL),长达6h。立即用相同体积的新鲜受体介质(PBS;pH 7.4)替换取出的样品体积,高度注意以避免在膜下面捕获空气。
其他细节可以在A.Gimemo等,Transbuccal delivery of doxepin:Studies onpermeation and histological evaluation,International Journal ofPharmaceutics477(2014),650-654的文章中找到,其通过引用并入本发明。
实施例5
口腔跨粘膜递送
猪口腔粘膜组织具有与人口腔粘膜组织相似的组织学特征(Heaney TG,JonesRS,Histological investigation of the influence of adult porcine alveolarmucosal connective tissues on epithelial differentiation.Arch Oral Biol 23(1978)713–717;Squier CA和Collins P,The relationship between soft tissueattachment,epithelial downgrowth and surface porosity.Journal of PeriodontalResearch 16(1981)434-440)。Lesch等(The Permeability of Human Oral Mucosa andSkin to Water,J Dent Res 68(9),1345-1349,1989)报道猪颊粘膜的水渗透性与人颊粘膜没有显著差异,但对于口腔底部,人体组织比猪组织更具渗透性。新鲜猪组织样本与在-80℃下储存的样本之间的比较显示,冷冻对渗透性没有带来显著影响。已经在体外和体内研究了多种药物分子的猪颊粘膜吸收(参见,例如M.Sattar,Oral transmucosal drugdelivery–current status and future prospects,International Journal ofPharmaceutics 471(2014)498-506的表1),其通过引用并入本文。通常,体外研究涉及将切除的猪颊组织安装在Ussing室、Franz池或类似的扩散装置中。文献中描述的体内研究涉及将药物作为溶液、凝胶或组合物施用于猪的颊粘膜,然后进行血浆取样。
Nicolazzo等(The Effect of Various in Vitro Conditions on thePermeability Characteristics of the Buccal Mucosa,Journal of PharmaceuticalSciences 92(12)(2002)2399-2410)研究了各种体外条件对猪颊组织渗透性的影响,其中使用咖啡因和雌二醇作为模型亲水和亲脂分子。使用改良的Ussing室研究颊粘膜中的药物渗透。通过全厚度和上皮组织、新鲜和冷冻组织进行比较渗透研究。通过吸收异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖20kDa(FD20)监测组织完整性,并使用(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)生化测定和组织学评价来评估组织活力。与全厚度颊组织相比,通过颊上皮的渗透性对于咖啡因来说是1.8倍,对于雌二醇来说是16.7倍。两种化合物的通量值对于新鲜和冷冻的颊上皮是相当的,尽管组织学评估显示了冷冻组织中的细胞死亡的迹象。使用MTT活力测定,组织在死后长达12小时仍然具有活力,这也通过组织学评价确认。
Kulkarni等研究了上皮和结缔组织对猪颊组织屏障特定的相对贡献。用安替比林、丁螺环酮、布比卡因和咖啡因作为模型渗透物进行体外渗透研究。测定模型扩散剂穿过厚度为250、400、500、600和700μm的颊粘膜的渗透性。开发双层膜模型以描绘对上皮和结缔组织的屏障功能的相对贡献。随着粘膜组织厚度的增加,结缔组织区域作为渗透屏障的相对贡献显著增加。作者推荐粘膜组织厚度约为500μm以用于体外经颊渗透研究,因为上皮代表了该厚度下所有扩散剂的主要渗透屏障。作者还研究了多个生物学和实验变量对猪颊粘膜中同一组模型渗透物渗透性的影响(Porcine buccal mucosa as in vitro model:effect of biological and experimental variables,Kulkarni等,J Pharm Sci.201099(3):1265-77)。值得注意的是,与较厚的面颊(170–220μm)区域相比,对于唇部后面的较薄区域(170–220μm)观察到渗透物的较高渗透性。猪颊粘膜在4℃下在Kreb碳酸氢盐林格液中保持其完整性达24小时。与手术分离相比,将上皮与下面的结缔组织分开的热处理不会不利地影响其渗透性和完整性特征。
其他细节可以在M.Sattar,Oral transmucosal drug delivery–current statusand future prospects,International Journal of Pharmaceutics 471(2014)498-506中找到,其通过引用并入本文。
实施例6
颊粘膜的超低温保存
猪颊粘膜的不同区域具有不同的渗透性模式,与颊部区域相比,嘴唇后面区域具有显著更高的渗透性,因为在猪颊粘膜中,上皮充当渗透屏障,并且颊上皮的厚度比嘴唇后面区域更大(Harris和Robinson,1992)。在示例性渗透研究中,将来自相同区域的新鲜或冷冻猪颊粘膜切成500±50μm厚的片,这有助于扩散屏障(Sudhakar等,2006),其使用电动皮刀(型号GA 630,Aesculap,Tuttlingen,Germany)获得并用手术剪修剪成适当的块。所有使用的装置都预先灭菌。用手术刀除去大部分潜在的结缔组织。然后将膜安装在特殊设计的膜夹持器中,其渗透孔直径为9mm(扩散面积为0.63cm2)。使用膜支架,将每个猪颊膜安装在供体(1.5mL)和受体(6mL)隔室之间,其中上皮面向供体室,结缔组织区域面向静态Franz型扩散池(Vidra Foc,Barcelona,Spain)的接收器以避免气泡形成。使用PP作为模型药物进行实验,其具有亲脂特征(logP=1.16;正辛醇/PBS,pH 7.4),可电离(pKa=9.50)且MW=259.3g/mol(Modamio等,2000)。
通过将300μL供体溶液的(C0=588005±5852μg/mL,37°±1℃,n=6)在PBS(pH7.4)中的饱和溶液施加到接收室中并立即用石蜡膜密封以防止水分蒸发,以确保无限剂量条件。
在进行实验之前,将扩散池在水浴中孵育1h以平衡所有池中的温度(37°±1C)。每个池包含一个小的聚四氟乙烯涂覆的磁力搅拌棒,用于确保在实验过程中受体室中的流体保持均匀。在初始测试受体介质中的PP饱和浓度后,在所有实验中确保了沉降条件。
通过注射器从受体室的中心以下列时间间隔收取样品(300μL):0.25、0.5、1、2、3、4、5和6h。立即用相同体积的新鲜受体介质(PBS;pH 7.4)替换取出的样品体积,高度注意避免在真皮下捕获空气。针对样品去除校正穿透粘膜的单位表面积(cm2)的药物的累积量(μg)并绘制对时间(h)的曲线。对新鲜物进行扩散实验27次,对冷冻颊粘膜进行22次扩散实验。
其他细节可以在S.Amores,An improved cryopreservation method forporcine buccal mucosa in ex vivo drug permeation studies using Franzdiffusion cells,European Journal of Pharmaceutical Sciences 60(2014)49–54中找到。
实施例7
奎宁穿过舌下粘膜切片的渗透
由于猪和人口腔膜在组成、结构和渗透性测量方面相似,因此猪口腔粘膜是人口腔粘膜的适宜模型。穿过猪口腔粘膜的渗透性不是代谢相关的,因此对组织存活来说并不重要。
为了制备猪的膜,使用手术刀通过钝性解剖切除猪的口底和腹侧(下侧)的舌粘膜。将切下的粘膜切成约1cm的正方形,并在-20℃下在铝箔上冷冻直至使用(<2周)。对于猪舌的非冷冻腹面,在切除3h内将粘膜用于渗透研究。
使用全玻璃Franz扩散池测定膜对奎宁的渗透性,标称受体体积为3.6mL,扩散面积为0.2cm2。池边缘用高性能真空润滑脂润滑,且膜安装在受体和供体室之间,且粘膜表面在最上面。在用pH 7.4的脱气磷酸盐缓冲盐水(PBS)填充受体室之前,使用夹具将膜保持在适当位置。将微磁搅拌棒添加到受体室中,并将完整的细胞置于37℃的水浴中。将膜用施加到供体室的PBS平衡20分钟,然后用移液管吸出。将5μL奎宁溶液或100μL不同载体中的Q/2-HP-β-CD复合物的饱和溶液的等分试样施加于每个供体室。在确定唾液对奎宁穿过舌头腹侧表面的影响的研究中,在添加5μL奎宁溶液之前,将100μL无菌唾液添加到供体室中。
在2、4、6、8、10和12h,从取样口取出受体相,将1mL样品的等分试样转移到HPLC自动进样器小瓶中,然后用37℃储存的新鲜PBS替换。除了涉及Q/2-HP-β-CD饱和溶液(其中在实验开始时施加无限剂量)的研究之外,将5μL的奎宁溶液分别再施加至供体相直至10h。其目的是基于剂量间隔2h来表示假设的使用中有限剂量给药方案。每项研究至少进行3次重复。
其他细节可以在C.Ong,Permeation of quinine across sublingual mucosa,invitro,International Journal of Pharmaceutics 366(2009)58–64中找到。
实施例8
离体初始研究-API的形式
在这个实施例中,测试了肾上腺素碱的渗透-原位溶解与本身可溶的肾上腺素酒石酸氢盐,没有发现差异。基于易加工性选择肾上腺素酒石酸氢盐进行进一步开发。根据随时间变化的渗透量的斜率导出通量。稳态通量从通量相对时间曲线的平台乘以接收介质的体积来推算。图2A中的图显示了平均渗透量与时间的关系,其中具有8.00mg/mL肾上腺素酒石酸氢盐和溶解的4.4mg/mL肾上腺素碱。图2B中的图显示平均通量与时间的关系,其中具有8.00mg/mL肾上腺素酒石酸氢盐和溶解的4.4mg/mL肾上腺素碱。
实施例9
渗透/通量的浓度依赖性
在这项研究中,研究了作为浓度的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的离体渗透。图3显示了作为浓度的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的离体渗透。该研究比较了4mg/mL、8mg/mL、16mg/mL和100mg/mL的浓度。结果表面,增加浓度导致渗透增加,并且在较高负载下增强水平降低。该研究比较了4mg/mL、8mg/mL、16mg/mL和100mg/mL的浓度。
供体溶液 | 平均稳态通量(μg/cm<sup>2</sup>*min) |
肾上腺素酒石酸氢盐(浓度4mg/mL) | 0.167 |
肾上腺素酒石酸氢盐(浓度8mg/mL) | 0.466 |
肾上腺素酒石酸氢盐(浓度16mg/mL) | 1.317 |
肾上腺素酒石酸氢盐(浓度100mg/mL) | 2.942 |
实施例10
pH的影响
在这个实施例中,研究了作为溶液pH的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的渗透。在这个实施例中,探索了酸性条件提高稳定性的能力。结果显示,与pH3相比,pH 5略微更有利。在研究的浓度范围内,溶液中肾上腺素酒石酸氢盐的固有pH为4.5-5。不需要用缓冲液调节pH。
图4显示了作为溶液pH的函数的肾上腺素酒石酸氢盐的渗透。探索酸性条件以促进稳定性。结果比较了肾上腺素酒石酸氢盐pH 3缓冲液和肾上腺素酒石酸氢盐pH 5缓冲液,发现肾上腺素酒石酸氢盐pH 5缓冲液略显有利。
实施例11
增强剂对肾上腺素渗透的影响
在这个实施例中,研究了用于测试透粘膜递送的肾上腺素,其为渗透量(μg)相对于时间(以分钟计)。在含有16.00mg/mL肾上腺素的溶液中筛选以下增强剂的浓度效应。图5中的图显示了作为时间的函数的这些增强剂的结果。
选择并设计增强剂,其功能影响粘膜中的不同屏障。虽然所有测试的增强剂确实改善了随时间渗透的量,但丁香油和Labrasol特别显示出显著且出乎意料的高渗透增强。
实施例12
增强剂对肾上腺素释放的影响
研究了肾上腺素的释放性质,以确定增强剂(Labraso和丁香油)对肾上腺素释放的影响。图6A显示了来自不同聚合物平台的肾上腺素释放。图6B显示了增强剂对肾上腺素释放的影响。结果显示,渗透的量在约40分钟后趋于平稳,在约3250和4250μg之间。显示测试的增强剂不限制肾上腺素从基质中的释放。
实施例13
加速的稳定性
测试了负载稳定剂的变体。
实施例14
增强剂的影响
研究了雄性尤卡坦小型猪的药代动力学模型。图7中的图显示了雄性尤卡坦小型猪的药代动力学模型的结果。该研究比较了0.3mg Epipen、0.12mg肾上腺素IV和安慰剂。
无增强剂存在的影响如图8所示,其是没有增强剂的0.3mg Epipen和40mg肾上腺素薄膜的浓度曲线。
增强剂3%Labrasol的影响如图9中所示,其显示了增强剂A(Labrasol)对40mg肾上腺素薄膜对比0.3mg Epipen浓度曲线的影响。图10显示了增强剂L(丁香油)对两种40mg肾上腺素薄膜(10-1-1)和(11-1-1)对比0.3mg Epipen的浓度曲线的影响。
此外,图11还显示了薄膜尺寸的影响和丁香油(3%)的影响。进行本研究以比较0.30mg EpiPen(n=4)、40mg肾上腺素薄膜(10-1-1)(n=5)和40mg肾上腺素薄膜(11-1-1)(n=5)。显示了向雄性小型猪舌下或肌内给予肾上腺素后的浓度对时间曲线。
进行研究以改变肾上腺素与增强剂的比例。这些研究也考察了对雄性小型猪的舌下或肌内给予肾上腺素后的浓度对时间曲线。改变肾上腺素与丁香油(增强剂L)的比例产生了图12中所示的结果。进行该研究以比较0.30mg EpiPen(n=4)、40mg肾上腺素薄膜(12-1-1)(n=5)和20mg肾上腺素薄膜(13-1-1)(n=5)。
实施例15
在具有增强剂增强剂Labrasol(3%)和丁香油(3%)的恒定基质背景下进行变化剂量,分别显示在图13和14中。进行图13中的研究以比较0.30mg EpiPen(n=4)、40mg肾上腺素薄膜(18-1-1)(n=5)和30mg肾上腺素薄膜(20-1-1)(n=5)。进行图14中的研究以比较0.30mg EpiPen(n=4)、40mg肾上腺素薄膜(19-1-1)(n=5)和30mg肾上腺素薄膜(21-1-1)(n=5)。这些研究也显示了向雄性小型猪舌下或肌内给予肾上腺素后的浓度对时间曲线。
实施例16
研究了雄性小型猪的药代动力学模型,以确定增强剂(法尼醇)对肾上腺素浓度随时间的影响。图15的图显示舌下或肌内给药法尼醇渗透增强剂后肾上腺素的血浆浓度(以ng/mL计)作为时间(以分钟计)的函数。本研究比较了0.3mg Epipen(n=3)、30mg肾上腺素薄膜31-1-1(n=5)和30mg肾上腺素薄膜32-1-1(n=5),每种肾上腺素薄膜均配制有法尼醇增强剂。如该图所示,31-1-1薄膜显示出增强的肾上腺素浓度稳定性,从约30-40分钟开始直至约130分钟。
图16中的图获自与图17相同的研究,但仅显示比较0.3mg Epipen与30mg肾上腺素薄膜31-1-1(n=5)的数据点。
图17中的图获自与图17相同的研究,但仅显示比较0.3mg Epipen与30mg肾上腺素薄膜32-1-1(n=5)的数据点。
实施例17
参照图18,该图显示研究了雄性小型猪的药代动力学模型,用于确定舌下或肌内给药后增强剂(法尼醇)对肾上腺素浓度随时间的影响。肾上腺素血浆浓度(以ng/mL计)显示为舌下或肌内给予肾上腺素薄膜中的法尼醇渗透增强剂后的时间(以分钟计)的函数。该研究比较了3份0.3mg Epipen相对5份30mg肾上腺素薄膜(32-1-1)的数据。数据显示,肾上腺素薄膜具有增强的肾上腺素浓度稳定性,从约20-30分钟开始直至约130分钟。
实施例18
在一个实施方式中,肾上腺素药物组合物薄膜可以用以下配方制备:
实施例19
肾上腺素药物薄膜组合物使用以下配方制备:
实施例20
在另一个实施方式中,药物薄膜组合物使用以下配方制备:
实施例21
在另一个实施方式中,药物薄膜组合物使用以下配方制备:
实施例22
参照图19,该图显示了雄性小型猪的药代动力学模型(对数标度),用于测定舌下或肌内给药后增强剂(6%丁香油和6%Labrasol)对肾上腺素血浆浓度随时间的影响。肾上腺素血浆浓度(以ng/mL计)显示为舌下或肌内给予肾上腺素薄膜中的法尼醇渗透增强剂后的时间(以分钟计)的函数。数据显示,肾上腺素薄膜具有增强的肾上腺素浓度稳定剂,从紧接10分钟时间点后到约30分钟开始,直到约100分钟。
参照图20,该图显示了图19中提及的雄性小型猪中的肾上腺素薄膜制剂的药代动力学模型,其与从0.3mg Epipen收集的平均数据(在菱形数据点中指示)比较。如数据所示,0.3mg Epipen的平均血浆浓度在0.5和1ng/mL之间达到峰值。相比之下,肾上腺素薄膜制剂的峰值在4至4.5ng/mL之间。
实施例23
参照图21,该图显示了雄性小型猪的药代动力学模型,研究该模型用于确定在7个动物模型中舌下或肌内给药后增强剂(9%丁香油+3%Labrasol)对肾上腺素浓度随时间的影响。在10-30分钟之间达到一般峰值浓度。
本发明引用的所有参考文献均通过引用整体并入本发明。
实施例23
在一个实施方式中,地匹福林药物组合物薄膜可以使用以下配方制备:
实施例24
在另一个实施方式中,地匹福林药物组合物薄膜可以使用以下配方制备:
材料 | WT%干 | mg/片 |
地匹福林 | 6.00 | 6.602 |
HPMC E15 | 21.22 | 23.350 |
PVP K90 | 51.52 | 56.690 |
GMO | 0.50 | 0.548 |
PEO N10 | 0.50 | 0.548 |
PEG400 | 9.25 | 10.179 |
丁香油 | 3.00 | 2.809 |
柠檬酸 | 3.00 | 3.301 |
柠檬酸钠 | 2.00 | 2.201 |
焦亚硫酸钠 | 1.00 | 1.100 |
三氯蔗糖 | 1.00 | 1.097 |
labrasol | 1.00 | 1.102 |
绿色#3 | 0.01 | 0.011 |
总计 | 100.00 | 109.54 |
实施例25
在另一个实施方式中,地匹福林药物组合物薄膜可以使用以下配方制备:
实施例26
在一项研究中,研究者将地匹福林SL给药或其他途径给药(口服、SC和IV)后肾上腺素的药代动力学进行了比较,特别是分析了肾上腺素的生物利用度以及地匹福林向肾上腺素的转化。
研究比较了各种给药途径:舌下(SL)、口服片剂(PO)、皮下(SC)和静脉内(IV)。TK时间点(针对所有组):0(给药前),给药后2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90和120分钟以及3hr、4hr、6hr和8hr。进行口服刺激评估(SL薄膜组):通过Draize评分,给药前(0)和给药后24hr。地匹福林薄膜(DF)是要求保护的药物组合物的示例性实施方式。
参照图22A,数据显示了60分钟内的平均肾上腺素血浆浓度对时间曲线。参照图22B,数据显示了480分钟内的平均肾上腺素血浆浓度对时间曲线。令人吃惊的是,地匹福林薄膜在30分钟以内能够显示出达到目标Cmax 0.2ng/ml-1.5ng/ml。Cmax显示为0.1ng/ml-2ng/ml、0.15ng/ml-1.5ng/ml和0.2ng/ml-1.0ng/ml。Cmax显示为大于0.1ng/ml、大于0.15ng/ml、大于0.2ng/ml、大于0.4ng/ml、大于0.5ng/ml、大于0.6ng/ml、大于0.7ng/ml以及小于2ng/ml和小于1.5ng/ml。
Tmax显示为0-480分钟的范围,包括10-60分钟、20-40分钟、12-15分钟和5-10分钟。Tmax显示为小于25分钟、小于20分钟、15分钟、小于12分钟和小于10分钟。
参照图23A,数据显示了60分钟内平均地匹福林血浆浓度对时间曲线。参照图23A,数据显示了480分钟内平均地匹福林血浆浓度对时间曲线。结果表明,随着肾上腺素的形成,地匹福林的量减少。该数据显示出目标薄膜具有令人吃惊的能力,其达到了目标Cmax为0.2ng/ml-1.5ng/ml和Tmax为短于35分钟。Cmax显示为0.1ng/ml-2ng/ml、0.15ng/ml-25ng/ml、0.2ng/ml-1.0ng/ml、0.2ng/ml-1.2ng/ml和0.2ng/ml-1.3ng/ml。Cmax显示为大于0.1ng/ml、大于0.15ng/ml、大于0.2ng/ml、大于0.4ng/ml、大于0.5ng/ml、大于1.0ng/ml、大于1.2ng/ml以及小于3ng/ml、小于2ng/ml和小于1.5ng/ml。Tmax显示为0-480分钟的范围,包括10-60分钟、20-40分钟、12-15分钟和5-10分钟。Tmax显示为小于25分钟、小于20分钟、15分钟、小于12分钟和小于10分钟。
参照图24,数据显示了肾上腺素(地匹福林SL 16-1-1E)(圆形数据点)和地匹福林(地匹福林SL-Dip 16-1-1D)(方形数据点)的平均血浆浓度。这表明随着肾上腺素的形成,地匹福林的数减少。
参照图25,该图显示了地匹福林向肾上腺素的转化(SC和IV组)。虚线表示地匹福林,和实线表示肾上腺素。
结果表明地匹福林SL薄膜无局部刺激。结果还表明地匹福林迅速转化为肾上腺素-地匹福林SC给药具有储库作用-与IV给药相比其具有更高和更长的肾上腺素暴露量。结果表明,地匹福林IV给药起效快,在2分钟时达到最大肾上腺素暴露量,并在2小时内从系统清除。结果表明,与其他给药途径相比,口服给药显示出最低的肾上腺素暴露量(地匹福林浓度低于检测限)。简而言之,令人吃惊的是,在具有渗透增强剂的地匹福林溶液和地匹福林薄膜溶液之间没有发现差异。
实施例27
在这项研究中,研究者研究了地匹福林向肾上腺素的转化。研究系统地调整了三个变量:药物浓度、剂量和增强剂负载。进行数据分析以确定起效速度、Cmax、在最初20-25分钟时的血浆药物浓度对时间曲线(AUC)。
参照图26,数据显示了在所有基质研究中的平均肾上腺素曲线。至最初达峰平均值的时间在约30分钟、25分钟和20分钟内。6mg地匹福林/6%丁香油薄膜(dip 10-1-1)达到了最迅速的平均结果。
参照图27,数据显示了将地匹福林与肾上腺素的血浆浓度(ng/ml)对时间(以小时计)进行比较的附加数据。显示出在30分钟或更短时间内达到了平均治疗窗,包括20分钟或更短或者15分钟或更短的个体平均值。
实施例28
一项研究得出的结果证实了驱动更高水平的肾上腺素跨粘膜所需的受体相互作用剂的拮抗作用。临床前结果对30mg肾上腺素舌下薄膜(ESF)制剂与于给药前10分钟在应用部位给予酚妥拉明(一种可逆的非选择性α-肾上腺素能拮抗剂)预处理(phen 0.10mg/ESF)进行了比较。在30分钟或更短、25分钟或更短以及20分钟或更短的治疗窗内,预处理显示出改善的血浆浓度水平。
Tmax(min) | Cmax(ng/mL) | AUC(min*ng/mL) | |
Epipen | 35 | 1.52+0.857 | 74.48+22.94 |
ESF | 25 | 0.99+0.64 | 42.96+11.04 |
Phen 0.10mg/ESF | 25 | 7.68+3.89 | 161.22+70.24 |
参照图28,该图显示出了在一项后续研究中的肾上腺素浓度对时间曲线,该研究考察了酚妥拉明的负载量以及其如何影响肾上腺素的吸收。对于该研究,使用了30mg肾上腺素舌下薄膜(ESF)。结果表明负载量是剂量依赖性的。结果如图中所示并总结如下:
Tmax(min) | Cmax(ng/mL) | AUC(min*ng/mL) | |
Epipen | 35 | 2.04+2.13 | 90.35+105.0 |
Phen 0.25mg/ESF | 25 | 1.93+1.02 | 43.18+57.5 |
Phen 0.10mg/ESF | 27.5 | 1.19+0.60 | 45.12+27.24 |
如图中和上面的数据所示,可见ESF的治疗窗在30分钟或更短、25分钟或更短和20分钟或更短时间内。
其他实施方式在下述权利要求的范围内。
Claims (50)
1.一种药物组合物,其包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
肾上腺素能受体相互作用剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其进一步包含渗透增强剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物是进一步包含聚合物基质的薄膜,所述药物活性成分包含在所述聚合物基质中。
4.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述渗透增强剂包括类苯丙烷。
5.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述渗透增强剂包括法尼醇或Labrasol。
6.根据权利要求2所述的方法,其中所述渗透增强剂包括亚油酸。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物是进一步包含聚合物基质的薄膜,所述药物活性成分包含在所述聚合物基质中。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物是可咀嚼的或基于明胶的剂型、喷雾剂、口香糖、凝胶、乳膏、片剂、液体或薄膜。
9.根据权利要求4所述的药物组合物,其中所述类苯丙烷是丁子香酚或乙酸丁子香酚酯。
10.根据权利要求4所述的药物组合物,其中所述类苯丙烷是肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛或氢化肉桂酸。
11.根据权利要求4所述的药物组合物,其中所述类苯丙烷是佳味酚。
12.根据权利要求4所述的药物组合物,其中所述类苯丙烷是黄樟素。
13.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述肾上腺素能受体相互作用剂是植物提取物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述植物提取物进一步包括丁香植物的精油提取物。
15.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述植物提取物进一步包括丁香植物叶的精油提取物。
16.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述植物提取物进一步包括丁香植物花芽的精油提取物。
17.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述植物提取物进一步包括丁香植物茎的精油提取物。
18.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述植物提取物是合成的或生物合成的。
19.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述植物提取物进一步包括40-95%丁子香酚。
20.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述肾上腺素能受体相互作用剂包括类萜、萜或倍半萜。
21.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述聚合物基质包括聚合物。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述聚合物是水溶性聚合物。
23.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述聚合物包括聚氧化乙烯。
24.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述聚合物包括选自下述的纤维素聚合物:羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。
25.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述聚合物基质包括纤维素聚合物,聚氧化乙烯和聚乙烯吡咯烷酮,聚氧化乙烯和多糖,聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素和多糖,或聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、多糖和聚乙烯吡咯烷酮。
26.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述聚合物基质包括至少一种选自下组的聚合物:普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原、白蛋白、聚氨基酸、聚磷腈、多糖、甲壳质、壳聚糖、及其衍生物。
27.根据权利要求1所述的药物组合物,进一步包含稳定剂。
28.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述聚合物基质包含树枝状聚合物或超支化聚合物。
29.一种制备药物组合物的方法,其包括:
将肾上腺素能受体相互作用剂与包含肾上腺素或其前药的药物活性成分组合,和
形成包含肾上腺素能受体相互作用剂和药物活性成分的药物组合物。
30.一种装置,其包含:
容纳一定量药物组合物的壳体,该药物组合物包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
类苯丙烷和/或植物提取物;和
分配预定量的所述药物组合物的开口。
31.一种药物组合物,其包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
阿朴啡生物碱相互作用剂。
32.一种药物组合物,其包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
血管舒张剂相互作用剂。
33.一种药物组合物,其包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
产生增加的血流或使组织潮红以修改所述药物活性成分的经粘膜摄取的相互作用剂。
34.一种药物组合物,其包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
具有正的或负的溶解热的相互作用剂,其作为助剂用于修改经粘膜摄取。
35.一种药物组合物,其包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
相互作用剂,在多层薄膜中含有所述组合物,所述多层薄膜具有至少一个侧面,其中边缘是相连的。
36.一种治疗医学病况的方法,其包括:
施用有效量的药物组合物,包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分;和
肾上腺素能受体相互作用剂。
37.根据权利要求35所述的方法,其中所述前药是地匹福林。
38.根据权利要求35所述的方法,其中所述医学病况包括低血压、心脏骤停、心力衰竭、过敏反应、瞳孔散大、心搏停止、无脉性电活动、心室纤颤、无脉性室性心动过速、心动过缓、心律失常或哮喘发作。
39.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述前药是地匹福林。
40.根据权利要求29所述的方法,其中所述前药是地匹福林。
41.根据权利要求30所述的装置,其中所述前药是地匹福林。
42.根据权利要求31所述的药物组合物,其中所述前药是地匹福林。
43.根据权利要求32所述的药物组合物,其中所述前药是地匹福林。
44.根据权利要求33所述的药物组合物,其中所述前药是地匹福林。
45.根据权利要求34所述的药物组合物,其中所述前药是地匹福林。
46.根据权利要求35所述的药物组合物,其中所述前药是地匹福林。
47.一种药物薄膜,其包含:
聚合物基质;
在所述聚合物基质中含有的包含肾上腺素或其前药的药物活性成分和
肾上腺素能受体相互作用剂,
所述药物薄膜的Tmax为5-60分钟和Cmax为0.1ng/ml-2ng/ml。
48.根据权利要求47所述的药物薄膜,其中所述Tmax是40分钟或更短和其中所述Cmax是0.1ng/ml或更高。
49.根据权利要求47所述的药物薄膜,其中所述Tmax是35分钟或更短和其中所述Cmax是0.15ng/ml或更高。
50.根据权利要求47所述的药物薄膜,其中所述Tmax是30分钟或更短和其中所述Cmax是0.2ng/ml或更高。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/717,859 | 2017-09-27 | ||
US15/717,859 US20180125977A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-09-27 | Enhanced delivery epinephrine compositions |
US15/791,249 | 2017-10-23 | ||
US15/791,249 US20180104195A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-10-23 | Enhanced delivery epinephrine compositions |
PCT/US2018/053042 WO2019067670A1 (en) | 2017-09-27 | 2018-09-27 | EPINEPHRINE AND ENHANCED DELIVERY COMPOSITIONS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111465391A true CN111465391A (zh) | 2020-07-28 |
Family
ID=63858169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880063175.3A Pending CN111465391A (zh) | 2017-09-27 | 2018-09-27 | 具有增强的递送的肾上腺素和前药的组合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3687510A1 (zh) |
JP (2) | JP2020535162A (zh) |
KR (1) | KR20200060748A (zh) |
CN (1) | CN111465391A (zh) |
BR (1) | BR112020005948A2 (zh) |
CA (1) | CA3076816A1 (zh) |
IL (1) | IL273485A (zh) |
WO (1) | WO2019067670A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4302751A1 (en) * | 2022-07-07 | 2024-01-10 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Oral thin films with low water activity |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190005199A (ko) | 2016-05-05 | 2019-01-15 | 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 강화된 전달 에프네프린 조성물 |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
JP2022554293A (ja) | 2019-11-01 | 2022-12-28 | アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | プロドラッグ組成物及び治療方法 |
US11571468B2 (en) * | 2021-02-01 | 2023-02-07 | Matthias W. Rath | Micronutrient combination to reduce blood pressure |
WO2023245069A2 (en) * | 2022-06-14 | 2023-12-21 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030143195A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-07-31 | Pinsker Judy Senior | Use of histamine as a drug delivery enhancing compound for use in transmucosal or transdermal delivery |
US20040096569A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-05-20 | Barkalow David G. | Edible film products and methods of making same |
US20050266085A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Warner Kevin S | Gelled emulsion and microemulsion formulations for dermal drug delivery |
US20070202163A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-08-30 | Mutasem Rawas-Qalaji | Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration |
US20090186107A1 (en) * | 2006-05-01 | 2009-07-23 | Meir Haber | Orally Administrable Films and Preparation Thereof |
CN101938991A (zh) * | 2007-12-07 | 2011-01-05 | 先灵-普劳健康护理产品公司 | 用于跨粘膜吸收的苯肾上腺素的药物制剂和组合物 |
CN102821791A (zh) * | 2010-03-30 | 2012-12-12 | 磷肌酸有限公司 | 透皮递送贴剂 |
CN103957838A (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-30 | 权圣润 | 一种用于偏头痛治疗的可溶性固溶体穿孔贴剂 |
CN109310646A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-02-05 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 增强递送的肾上腺素组合物 |
CN109310647A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-02-05 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 具有增强渗透的药物组合物 |
CN111148512A (zh) * | 2017-09-26 | 2020-05-12 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 包含渗透增强剂的递送药物组合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7425292B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-09-16 | Monosol Rx, Llc | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US7666337B2 (en) | 2002-04-11 | 2010-02-23 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US20070293582A1 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-20 | Malcolm Hill | Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms |
US20070293581A1 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-20 | Malcolm Hill | Methods for Buccal, Lingual or Sublingual Dosing Regimens of Epinephrine for the Treatment of Allergic Emergencies |
MX2011010835A (es) * | 2009-04-23 | 2012-05-08 | Londonpharma Ltd | Composicion farmaceutica sublingual que comprende un aceite neutral. |
CN104812378B (zh) * | 2012-10-11 | 2017-12-01 | Ix生物制药有限公司 | 固体剂型 |
US20160051494A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Mylan, Inc. | Multi-dose medication kit for treating anaphylaxis |
-
2018
- 2018-09-27 EP EP18786593.6A patent/EP3687510A1/en active Pending
- 2018-09-27 BR BR112020005948-0A patent/BR112020005948A2/pt unknown
- 2018-09-27 KR KR1020207012106A patent/KR20200060748A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-27 CN CN201880063175.3A patent/CN111465391A/zh active Pending
- 2018-09-27 CA CA3076816A patent/CA3076816A1/en active Pending
- 2018-09-27 JP JP2020517419A patent/JP2020535162A/ja active Pending
- 2018-09-27 WO PCT/US2018/053042 patent/WO2019067670A1/en unknown
-
2020
- 2020-03-22 IL IL273485A patent/IL273485A/en unknown
-
2023
- 2023-08-03 JP JP2023126682A patent/JP2023159150A/ja active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030143195A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-07-31 | Pinsker Judy Senior | Use of histamine as a drug delivery enhancing compound for use in transmucosal or transdermal delivery |
US20040096569A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-05-20 | Barkalow David G. | Edible film products and methods of making same |
US20050266085A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Warner Kevin S | Gelled emulsion and microemulsion formulations for dermal drug delivery |
US20070202163A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-08-30 | Mutasem Rawas-Qalaji | Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration |
US20090186107A1 (en) * | 2006-05-01 | 2009-07-23 | Meir Haber | Orally Administrable Films and Preparation Thereof |
CN101938991A (zh) * | 2007-12-07 | 2011-01-05 | 先灵-普劳健康护理产品公司 | 用于跨粘膜吸收的苯肾上腺素的药物制剂和组合物 |
CN102821791A (zh) * | 2010-03-30 | 2012-12-12 | 磷肌酸有限公司 | 透皮递送贴剂 |
CN103957838A (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-30 | 权圣润 | 一种用于偏头痛治疗的可溶性固溶体穿孔贴剂 |
CN109310646A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-02-05 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 增强递送的肾上腺素组合物 |
CN109310647A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-02-05 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 具有增强渗透的药物组合物 |
CN111148512A (zh) * | 2017-09-26 | 2020-05-12 | 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 | 包含渗透增强剂的递送药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王秋萍等: "局部麻醉剂中小剂量肾上腺素引起血压下降的原因探讨", 《中国耳鼻咽喉颅底外科杂志》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4302751A1 (en) * | 2022-07-07 | 2024-01-10 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Oral thin films with low water activity |
WO2024008954A1 (en) * | 2022-07-07 | 2024-01-11 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Oral thin films with low water activity |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023159150A (ja) | 2023-10-31 |
KR20200060748A (ko) | 2020-06-01 |
CA3076816A1 (en) | 2019-04-04 |
WO2019067670A1 (en) | 2019-04-04 |
EP3687510A1 (en) | 2020-08-05 |
JP2020535162A (ja) | 2020-12-03 |
BR112020005948A2 (pt) | 2020-12-01 |
IL273485A (en) | 2020-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230138361A1 (en) | Enhanced delivery epinephrine compositions | |
KR102536696B1 (ko) | 향상된 투과성을 가지는 약물학적 조성물 | |
CN111465391A (zh) | 具有增强的递送的肾上腺素和前药的组合物 | |
JP7431724B2 (ja) | 増強された透過を有する医薬組成物 | |
US20190022022A1 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation | |
US20190022023A1 (en) | Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions | |
US20180125977A1 (en) | Enhanced delivery epinephrine compositions | |
US11273131B2 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation | |
CN111148512A (zh) | 包含渗透增强剂的递送药物组合物 | |
US20180104195A1 (en) | Enhanced delivery epinephrine compositions | |
US20220160657A1 (en) | Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions | |
US20240016734A1 (en) | Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |