CN104936578A - 茴芹风味药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种茴芹风味液体药物。所述液体药物包含去氧肾上腺素和基本上不含醛基团的对丙烯基茴香醚类似物。在一个实例中，所述对丙烯基茴香醚类似物可为1-甲氧基-4-正丙基苯。

Description

茴芹风味药物
技术领域
本发明涉及药物，更具体地涉及包含盐酸去氧肾上腺素的茴芹风味液体药物。
背景技术
通常将风味剂加入到液体药物中以掩蔽许多活性物质具有的令人不悦的味道。茴芹风味已广泛用于液体药物中，尤其是夜间多症状缓解(MSR)感冒/流感药物。许多消费者喜爱、相信并且期待该风味剂。
一些消费者喜爱还包含减充血剂盐酸去氧肾上腺素(PE)的茴芹风味MSR感冒/流感药物。然而，该制剂当前不销售，因为已令人惊奇地发现，包含反式-对丙烯基茴香醚的茴芹风味剂造成PE降解，这使得液体药物有效性下降，并且显著降低产品的储存寿命。
因此，需要包含PE的茴芹风味液体药物，并且所述组合物具有至少18个月的储存寿命。
发明内容
一种茴芹风味液体药物，其包含：(a)去氧肾上腺素；和(b)基本上不含醛基团的对丙烯基茴香醚类似物。
一剂茴芹风味液体药物，其包含：(a)650mg对乙酰氨基酚；(b)20mg右美沙芬；(c)12.5mg多西拉敏琥珀酸盐；(d)10mg盐酸去氧肾上腺素；和(e)对丙烯基茴香醚类似物。
附图说明
虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明主题的权利要求书作出结论，但据信由以下结合附图的说明可更容易地理解本发明，其中：
图1示出所提出的反式-对丙烯基茴香醚降解形成两种醛的机理；
图2A示出反式-对丙烯基茴香醚(CAS号104-45-0)的化学结构；
图2B示出1-甲氧基-4-正丙基苯的化学结构；并且
图3示出由AFRICA稳定性测试方法测定的40℃下六个月后十三种不同样品的PE损失预测百分比。
具体实施方式
通常将风味剂加入液体药物中以掩蔽一些活性物质的令人不悦的味道。茴芹风味剂已广泛用于液体药物中。
当前，茴芹风味剂不能与PE一起配制，因为PE降解。本发明人惊奇地发现，常常存在于茴芹风味剂中的反式-对丙烯基茴香醚造成PE降解。因此，需要找到味道类似茴芹却不造成PE降解的化合物。此外，PE稳定性必须与具有所期望味道的制剂以及其它活性物质(当存在时)的稳定性相平衡。
已知通常存在于风味剂(尤其是樱桃风味剂)中的醛造成液体药物中的PE降解。去氧肾上腺素在醛存在下的降解描述于美国专利申请11/408,299中。然而，令人惊奇地发现，包含反式-对丙烯基茴香醚的制剂示出去氧肾上腺素加速降解。不受理论的束缚，据信反式-对丙烯基茴香醚降解形成两种PE-反应性醛，茴香醛和乙醛，如图1中所示。
由于反式-对丙烯基茴香醚造成液体药物中PE损失，需要找到与反式-对丙烯基茴香醚具有相似性能，尤其是相似芳香和口感特征，但是不造成PE随时间推移而降解的化合物。所述化合物还需要提供至少十八个月的储存寿命。令人惊奇地发现，基本上不含醛基团的反式-对丙烯基茴香醚类似物可具有类似的口感和芳香特征，并且提供所期望的储存寿命。这是令人惊奇的，因为虽然所述类似物在化学上类似于反式-对丙烯基茴香醚，但是结构类似物未必是功能类似物，并且通常可具有非常不同的物理、化学、生物化学或药理特性。
对丙烯基茴香醚类似物的非限制性示例可包括1-甲氧基-4-正丙基苯、茴香酸甲酯、茴香醚、2-氯对丙烯基茴香醚、2,6-二氯对丙烯基茴香醚、3-硝基对丙烯基茴香醚、3,5-二硝基对丙烯基茴香醚、3-氰基对丙烯基茴香醚、3,5-二氰基对丙烯基茴香醚、1-甲氧基-3-(1-丙烯基)苯、以及它们的组合。
在一个示例中，对丙烯基茴香醚类似物为1-甲氧基-4-正丙基苯(二氢茴香脑)。在调节二氢茴香脑的浓度以考虑类似物的独特特性，如与反式-对丙烯基茴香醚相比，其具有较低的芳香和口感阈值以及较淡甜味、更干、几乎木本余味的倾向时，令人惊奇地发现，二氢茴香脑是合格的反式-对丙烯基茴香醚替代物。在一个示例中，可加入另外的风味剂成分以根据需要变更整体感官体验。
图2比较了图2A反式-对丙烯基茴香醚的结构与图2B对丙烯基茴香醚类似物二氢茴香脑的结构。反式-对丙烯基茴香醚具有含双键的碳链，这是所提出的经由图1中反应机理，醛形成的来源。然而，二氢茴香脑不具有该双键，因此不分解形成醛。
本发明在药物制剂中使用对丙烯基茴香醚类似物，所述制剂包含PE并且口感类似茴芹。
如本文所用，“剂量”是指根据可靠的医学经验，适于一次给药的包含一定量药物活性物质的液体药物的体积。一剂可口服，并且通常立即吞咽。在一个示例中，一剂可为约30mL，在另一个示例中可为约25mL，在另一个示例中可为约20mL，在另一个示例中可为约15mL，并且在另一个示例中可为约10mL。给定液体剂量大小，可调节活性成分的浓度，以提供适当的活性物质剂量。
如本文所用，“药物”是指如医药的药物，包括处方药物和/或非处方药物。在一些示例中，药物可为补充剂。
如本文所用，“储存寿命”是指液体药物在生产后给出的认为不适宜销售或消费之前的时长。当PE浓度比标签上声明的含量低10％时，认为包含PE的液体药物不适于销售。在一个示例中，储存寿命大于约6个月，在另一个示例中大于约12个月，在另一个示例中大于约18个月，并且在另一个示例中大于约24个月，在另一个示例中大于约30个月，并且在另一个示例中大于约36个月。可通过实施下文所述的加速稳定性测试方法，确定储存寿命。如果在加速稳定性测试的三个月期间没有发现活性物质浓度显著变化，则通常可将所述产品投入市场，并且储存寿命为最多两年。对于药学产品而言，“显著改变”由国际协调会议(International Conference onHarmonization)(ICH)定义为浓度距其t＝0时的初始值变化了5％。
由于消费者一般每年患几次感冒，因此重要的是，感冒产品具有使它们能够用于多次感冒的储存寿命。当消费者感觉不舒服时，他们不希望因为他们的产品已经过期而购买更多的产品。此外，更长的储存寿命给予商店更多的时间来销售产品。一些商店不销售产品将在十二个月内过期的药学产品，因为那是消费者不可接受的。因此，具有更大稳定性的产品是更有利的。
在一个示例中，根据下文所述的加速稳定性测试方法，6个月内PE浓度的平均损失在95％置信区间内小于约6.5％，在另一个示例中在95％置信区间内小于约6％，在另一个示例中在95％置信区间内小于约5.5％，在另一个示例中在95％置信区间内小于约5％，在另一个示例中在95％置信区间内为约4.5％，在另一个示例中在95％置信区间内小于约4％，并且在另一个示例中在95％置信区间内小于约3.5％。
图3示出40℃、75％相对湿度下六个月后的PE损失预测百分比。采用下文所述的AFRICA稳定性测试方法，测定图1中所测的十二种示例。所述十二种示例对应于下文所述的实例1-12。实例7、8和9具有最佳的PE稳定性，并且这些制剂可用于具有至少两年储存寿命的组合物中。
图3示出实例1包含茴芹风味剂的制剂(其包含多种风味剂组分，包括反式-对丙烯基茴香醚)和实例2包含反式-对丙烯基茴香醚并且无其它风味剂组分的制剂具有最大的PE降解。此外，实例1和2的PE降解在统计上相同。该观察致使本发明人确定，反式-对丙烯基茴香醚是造成PE降解的主要原因。实例1和2中观测到的PE损失过高，并且储存寿命将显著短于24个月。
对不具有风味剂组分的实例3进行测试，并且其具有显著低于实例1和实例2的PE降解。该观察还证实，显著量的PE降解来自于茴芹风味剂，尤其是反式-对丙烯基茴香醚。
实例4、5和6均具有不同量的对丙烯基茴香醚类似物二氢茴香脑。实例4在实例4、5和6之间具有最少量的PE损失，并且就稳定性角度而言，是商业最适宜的。然而，实例4、5和6就口感角度而言不是最适宜的，因为二氢茴香脑具有比反式-对丙烯基茴香醚更强烈的口感。
实例7、8和9均具有0.00025％(2.5ppm)的二氢茴香脑和不同量的黄原胶。黄原胶是增稠剂，因此包含较多黄原胶的组合物将具有较大的粘度。已发现，0.00025％(2.5ppm)二氢茴香脑可提供所期望程度的茴芹风味。在实例7、8和9的稳定性之间没有统计上的差异，因此组合物中黄原胶的量不影响PE的稳定性。所有三个实例均具有小于5％的PE损失，并且可投入市场，具有至少约两年的储存寿命。
实例10、11和12具有不同量的包含反式-对丙烯基茴香醚的茴芹风味剂。这些示例表明，即使实例10，具有实例1的25％的具有反式-对丙烯基茴香醚的茴芹风味剂，其也可造成显著的PE损失。实例10、11和12中观测到的PE损失过高，并且储存寿命将显著短于24个月。
实例13和14比较了两种制剂，一种没有乙醇(实例13)，并且另一种具有7.25％的95％乙醇(实例14)。乙醇可提供优异的感觉有益效果，并且还可有助于对丙烯基茴香醚类似物以及其它风味剂组分和活性物质在溶液中的溶解。在旨在用于夜间使用的液体药物中，乙醇也可是所需的。在一个示例中，所述组合物包含3％至15％的乙醇，在另一个示例中4％至12％的乙醇，在另一个示例中5％至9％的乙醇，并且在另一个示例中6％至8％的乙醇。
PE的稳定性还必须与消费者可接受的口感相平衡。一些消费者偏爱具有隐约茴芹风味效果的组合物。一些消费者还偏爱略微药味的口感。已发现，如果茴芹风味过低，则消费者难以注意到它。然而，如果二氢茴香脑过高，则消费者抱怨制剂口感过于药味，并且一些消费者抱怨制剂口感类似柴油燃料。在另一个示例中，所述液体药物包含约1ppm至约50ppm的对丙烯基茴香醚类似物，在另一个示例中约1ppm至约40ppm的对丙烯基茴香醚类似物，在另一个示例中约1ppm至约30ppm的对丙烯基茴香醚类似物，在另一个示例中约1ppm至约20ppm的对丙烯基茴香醚类似物，在另一个示例中约1ppm至约10ppm的对丙烯基茴香醚类似物，并且在另一个示例中约1ppm至约5ppm的对丙烯基茴香醚类似物。在一个示例中，所述液体药物具有约1ppm至约10ppm的二氢茴香脑，在另一个示例中约1.5ppm至约7ppm的二氢茴香脑，并且在另一个示例中约2ppm至约5ppm的二氢茴香脑。在一个示例中，所述液体药物包含约3ppm的二氢茴香脑。可使用比包含反式-对丙烯基茴香醚的茴芹风味剂更少的二氢茴香脑，因为二氢茴香脑具有比反式-对丙烯基茴香醚更强烈的风味。
在一个示例中，所述液体药物组合物不包含反式-对丙烯基茴香醚，在另一个示例中所述组合物包含小于约0.001％的反式-对丙烯基茴香醚，在另一个示例中所述组合物包含小于约0.01％的反式-对丙烯基茴香醚，并且在另一个示例中所述组合物包含小于约0.025％的反式-对丙烯基茴香醚。
pH也可影响所述液体药物的稳定性。较低的pH可提高随药物老化而降解的APAP的量。当APAP老化时，它不仅有效性变低，它还使得溶液略呈褐色，这对于消费者而言是不可接受的。
然而，PE在较低pH下更稳定。因此，必须平衡pH以使APAP和PE均稳定。在一个示例中，所述液体药物具有约2至约6，在另一个示例中约3至约5.75，在另一个示例中约3.5至约5.5，在另一个示例中约3.75至约5.25，并且在另一个示例中约4至约5的pH。
在一个示例中，所述液体药物可包含0.005％至0.5％的PE，在另一个示例中0.01％至0.1％的PE，并且在另一个示例中0.02％至0.04％的PE。在一个示例中，所述液体药物可包含5mgPE每剂量，在另一个示例中10mgPE每剂量，并且在另一个示例中20mgPE每剂量。
一剂液体药物可为约10mL至约75mL，在另一个示例中约15mL至约50mL，在另一个示例中约25mL至约40mL，并且在另一个示例中约28mL至约35mL。在一个示例中，一剂液体药物为约30mL，在另一个示例中为约20mL，并且在另一个示例中为约15mL。在一个示例中，所述剂量旨在每4小时服用，在另一个示例中每6小时服用，在另一个示例中每8小时服用，并且在另一个示例中每12小时服用。
除了包含PE以外，所述液体组合物还可包含一种或多种除PE以外的药物活性物质。在一个示例中，所述药物活性物质可为立即释放型药物活性物质、持续释放型药物活性物质、或延迟释放型药物活性物质。在一个示例中，可将附加的药物活性物质配制成颗粒，并且在另一个示例中，可将所述活性物质配制成包被的小珠。
在一个示例中，附加的药物活性物质为可用于治疗一种或多种感冒/流感症状的MSR感冒/流感活性物质。MSR感冒/流感活性物质可用于治疗多种感冒/流感症状，包括鼻充血、流鼻水、打喷嚏、头痛、干咳、喉咙痛、鼻窦压力或鼻窦疼痛、胸闷、肌肉酸痛/疼痛、湿咳/痰咳、发烧、以及它们的组合。MSR感冒/流感活性物质可包括减充血剂、祛痰剂、抗组胺药、镇咳药、镇痛药、以及它们的组合。
在一个示例中，可配制日间使用或夜间使用的MSR感冒/流感活性物质。在一个示例中，所述液体药物包括指导使用者夜晚就寝前摄取药物的说明。
祛痰剂的非限制性示例可包括愈创甘油醚、氨溴索、溴己新、以及它们的组合。在一个实例中，所述祛痰剂可以是愈创甘油醚。在一个示例中，一剂可包含200mg愈创甘油醚，并且在另一个示例中包含400mg愈创甘油醚。
抗组胺药的非限制性示例可包括氯苯那敏、地氯雷他定、左西替利嗪、苯海拉明、多西拉敏琥珀酸盐、苯丙烯啶、克立马丁、非尼拉敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪和非索非那丁、氨来占诺、烷基胺衍生物、色甘酸、阿伐斯汀、异丁司特、巴米品、酮替芬、萘多罗米、奥马佐单抗、二甲茚啶、奥沙米特、吡嘧司特、吡咯他敏、喷替吉肽、噻苯哌胺、哌香豆司特、托普帕敏、雷马曲班、瑞吡司特、甲磺司特甲苯磺酸氨基烷基醚、他扎司特、溴苯海拉明、曲尼斯特、卡比沙明、曲呫诺、氯苯吡胺、苯海拉明、二苯拉林、恩布拉敏、对甲苯海拉明、莫沙斯丁、邻甲苯海拉明、苯托沙敏、苯苄氢氮卓、乙二胺衍生物、氯吡拉敏、氯森、美沙吡林、美吡拉敏、他拉斯丁、异噻吡二胺、桑西胺盐酸盐、吡苄明、哌嗪、氯环嗪、氯苯桂嗪、高氯环、羟嗪、三环素、吩噻嗪、美喹他嗪、异丙嗪、噻丙铵甲酯硫酸盐、阿扎他定、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定、异西喷地、奥洛他定、卢帕他定、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、氯咪唑、依巴斯汀、依美斯汀、依匹那丁、左卡巴司汀、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚达明、特非那定、曲托喹啉、以及它们的组合。
在一个示例中，所述液体组合物可包含约0.01％至约0.1％的抗组胺剂，在另一个示例中约0.02％至约0.07％的抗组胺剂，并且在另一个示例中约0.03％至约0.05％的抗组胺剂。在一个示例中，所述抗组胺剂可为多西拉敏琥珀酸盐，并且一剂液体药物可包含12.5mg多西拉敏琥珀酸盐。在另一个示例中，所述抗组胺剂可为氯苯那敏。在一个示例中，一剂可包含2mg氯苯那敏，并且在另一个示例中，一剂可包含4mg氯苯那敏。
镇咳药的非限制性示例可包括右美沙芬HBr(DXM)、可待因、氯苯达诺、左羟丙哌嗪、以及它们的组合。在一个示例中，所述液体药物可包含约0.01％至约0.2％的镇咳药，在另一个示例中约0.025％至约0.1％，并且在另一个示例中约0.04％至约0.075％的镇咳药。在一个示例中，所述镇咳药可选自DXM、氯苯达诺、以及它们的组合。在一个示例中，一剂可包含15mg DXM，在另一个示例中可包含20mg DXM，并且在另一个示例中可包含30mg DXM。在另一个示例中，一剂可包含12.5mg氯苯达诺。
镇痛药的非限制性示例可包括APAP、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、阿司匹林、以及它们的组合。在一个示例中，所述液体药物可包含约0.5％至约3.5％的镇痛药，在另一个示例中约1％至约3％的镇痛药，并且在另一个示例中约1.5％至约2％的镇痛药。在一个示例中，所述镇痛药可包括APAP、布洛芬、萘普生、或它们的组合。在一个示例中，一剂可包含325mg至500mg APAP，在另一个示例中200mg布洛芬，并且在另一个示例中200mg萘普生。
在一个示例中，感冒/流感剂量单位还可包含兴奋剂如咖啡因。
在一个示例中，所述剂量单位可包含一种或多种MSR感冒/流感活性物质，在另一个示例中两种或多种MSR感冒/流感活性物质，在另一个示例中三种或多种MSR感冒/流感活性物质，并且在另一个示例中四种或多种MSR感冒/流感活性物质。在一个示例中，所述剂量单位可包含就一种MSR感冒/流感活性物质，在另一个示例中就两种MSR感冒/流感活性物质，在另一个示例中就三种MSR感冒/流感活性物质，并且在另一个示例中就四种MSR感冒/流感活性物质。在一个示例中，所述剂量单位可包含APAP、多西拉敏琥珀酸盐、DXM和PE。
所述组合物可包含甜味剂以提供甜味以及PE和可能存在的任何附加活性物质的味道掩蔽。在一个示例中，所述组合物包含约2％至25％的甜味剂，在另一个示例中约5％至20％的甜味剂，在另一个示例中约7％至15％的甜味剂，并且在另一个示例中约8％至12％的甜味剂。甜味剂的非限制性示例可包括营养性甜味剂、糖醇、合成的糖、高强度天然甜味剂、以及它们的组合。
营养性甜味剂的非限制性示例可包括果糖、半乳糖、以及它们的组合。
在一个示例中，所述液体组合物不包含葡萄糖，因为葡萄糖是醛。在另一个示例中，所述液体组合物不包含蔗糖，包括液体蔗糖，因为蔗糖可水解成其构成糖，即葡萄糖和果糖。在另一个示例中，所述液体组合物不包含高果糖玉米糖浆。
糖醇的非限制性示例可包括木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽、赤藓醇、甘油、以及它们的组合。在一个示例中，所述组合物可包含约1％至约30％的糖醇，在另一个示例中约5％至约28％的糖醇，在另一个示例中约10％至约25％的糖醇，并且在另一个示例中约15％至约23％的糖醇。在一个示例中，所述组合物包含约5％至约20％的山梨醇，在另一个示例中约7％至约18％的山梨醇，并且在另一个示例中约10％至约15％的山梨醇。在另一个示例中，所述组合物包含约3％至约15％的甘油，在另一个示例中约5％至约10％的甘油，并且在另一个示例中约7％至约9％的甘油。
人造甜味剂的非限制性示例可包括糖精钠、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、天冬甜素、甘草酸单铵、新橙皮苷二氢查耳酮、非洲甜果素、纽甜、环磺酸盐、以及它们的混合物。在一个示例中，所述组合物可包含约0.01％至约0.5％的人造甜味剂，在另一个示例中可包含约0.1％至约0.3％的人造甜味剂，并且在另一个示例中可包含约0.15％至约0.25％的人造甜味剂。
高强度天然甜味剂的非限制性示例可包括新橙皮苷二氢查尔酮、蛇菊苷、莱苞迪甙A、莱苞迪甙C、杜尔可甙、甘草酸铵、非洲甜果素、以及它们的组合。
本发明液体组分通常包含溶剂。可使用溶剂以将对丙烯基茴香醚类似物、去氧肾上腺素和/或其它一种或多种活性物质溶于溶液中。
溶剂的非限制性示例可包括水、丙二醇、乙醇、以及它们的混合物。在一个示例中，所述组合物包含约60％至约95％的溶剂，在另一个示例中约70％至约90％的溶剂，并且在另一个示例中约80％至约88％的溶剂。
在一个示例中，所述组合物包含水和丙二醇。在一个示例中，所述组合物包含约35％至约75％的水，在另一个示例中包含约40％至约65％的水，在另一个示例中包含约45％至约60％的水，并且在另一个示例中包含约48％至约56％的水。在另一个示例中，所述组合物可包含约10％至约35％的丙二醇，在另一个示例中可包含约15％至约30％的丙二醇，并且在另一个示例中可包含约20％至约25％的丙二醇。
在一个示例中，所述组合物包含缓冲剂。所述缓冲剂可有助于保持液体组合物内恒定的pH。在一个示例中，所述液体组合物包含约0.05％至约2％的缓冲剂，在另一个示例中包含约0.1％至约1％的缓冲剂，在另一个示例中包含约0.15％至约0.5％的缓冲剂，并且在另一个示例中包含约0.18％至约0.25％的缓冲剂。缓冲剂可包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例可包括乙酸、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、琥珀酸、丁二酸钠、磷酸二氢钾和磷酸。
在一个示例中，所述组合物包含防腐剂。在一个示例中，所述液体组合物包含约0.01％至约1％的防腐剂，在另一个示例中约0.05％至约0.5％的防腐剂，在另一个示例中约0.07％至约0.3％的防腐剂，并且在另一个示例中约0.08％至约0.15％的防腐剂。防腐剂的非限制性示例可包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(EDTA)、苄醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸钠、以及它们的混合物。
在一个示例中，所述组合物包含增稠剂。在一个示例中，所述液体组合物包含0.01％至3％的增稠剂，在另一个示例中包含0.05％至1.5％的增稠剂，在另一个示例中包含0.1％至0.75％的增稠剂，并且在另一个示例中包含0.12％至0.3％的增稠剂。增稠剂的非限制性示例可包括黄原胶、角叉菜胶、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、以及它们的组合。
所述液体组合物可任选包含一种或多种感觉剂。感觉剂的非限制性示例可包括凉爽感觉剂、加温感觉剂、发麻感觉剂、以及它们的组合。感觉剂可用于向使用者递送信号。
凉爽感觉剂的非限制性示例可包括WS-23(2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺)、WS-3(N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺)、WS-30(1-甘油基-对薄荷烷-3-羧酸酯)、WS-4(乙烯乙二醇-对薄荷烷-3-羧酸酯)、WS-14(N-叔丁基-对薄荷烷-3-甲酰胺)、WS-12(N-(4-,乙氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺)、WS-5(3-(对薄荷烷-3-羧酰氨基)乙酸乙酯)、薄荷酮甘油缩酮(以MGA由Haarmann&Reimer出售)、(-)-乳酸薄荷酯(以mL由Haarmann&Reimer出售)、(-)薄荷氧基丙烷-1,2-二醇(以Coolant Agent 10由Takasago International出售)、3-(l-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇、3-(l-薄荷氧基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇、(-)-异蒲勒醇(以商品名“Coolact”由Takasago International.出售)、顺式和反式对薄荷烷-3,8-二醇(PMD38)-Takasago International、(吡咯烷酮羧酸薄荷酯)、(1R,3R,4S)-3-薄荷基-3,6-二氧杂庚酸酯-Firmenich、(1R,2S,5R)-3-薄荷基甲氧基乙酸酯-Firmenich、(1R,2S,5R)-3-薄荷基3,6,9-三氧杂癸酸酯-Firmenich、(1R,2S,5R)-薄荷基11-羟基-3,6,9-三氧杂十一烷酸酯-Firmenich、(1R,2S,5R)-3-薄荷基(2-羟基乙氧基)乙酸酯-Firmenich、荜澄茄醇-Firmenich、Icilin(还称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基-]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)、4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮、Frescolat ML-乳酸薄荷酯、Frescolat MGA-薄荷酮甘油缩醛、薄荷油、琥珀酸L-一薄荷酯、戊二酸L-一薄荷酯、3-l-薄荷氧基丙-1,2-二醇-(Coolact10)、2-l-薄荷氧基乙醇(Cooltact 5)、TK10Coolact(3-l-薄荷氧基丙-1,2-二醇)、EvercoolTM 180(N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷甲酰胺))、以及它们的组合。在一个示例中，所述组合物可包含约0.005％至约1％的凉爽感觉剂，在另一个示例中约0.05％至约0.5％的凉爽感觉剂，并且在另一个示例中约0.01％至约0.25％的凉爽感觉剂。
在一个示例中，所述凉爽感觉剂可为EverCoolTM 180(购自Givaudan(Cincinnati,Ohio)，为5％的风味剂成分凉爽白葡萄中的N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷甲酰胺的溶液，或为7.5％的风味剂成分如留兰香或胡椒薄荷中的N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷甲酰胺的溶液)。
加温感觉剂的非限制性示例可包括TK 1000、TK 1MM、Heatenol-Sensient Flavors、Optaheat-Symrise Flavors、肉桂、辣椒、辣椒碱、咖喱、FSI风味剂、异丁酸香兰酯、Nonivamide 60162807、Hotact VEE、Hotact1MM、胡椒碱、optaheat 295832、optaheat 204656、optaheat 200349、以及它们的组合。加温感觉剂的含量可为约0.005％至约2％，在另一个示例中可为约0.01％至约1％，并且在另一个示例中可为约0.1％至约0.5％。
发麻感觉剂的非限制性示例可包括四川胡椒、羟基甲位山椒醇、粉头果提取物、金钮扣醇、以及它们的组合。在一个示例中，发麻感觉剂的含量可为约0.005％至约1％，在另一个示例中可为约0.01％至约0.5％，并且在另一个示例中可为约0.015％至约0.3％。
除了包含对丙烯基茴香醚类似物以外，所述组合物还可包含附加的风味剂成分。在一个示例中，所述风味剂成分不包含醛。当存在时，风味成分在所述组合物中一般以按所述组合物的重量计约0.001％至约8％的含量使用。
风味剂成分的其它非限制性示例可包括薄荷油、玉米薄荷油、留兰香油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、酸橙、橙、芒果、顺式茉莉酮、2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮、5-乙基-3-羟基-4-甲基-2(5H)-呋喃酮、香草醛、乙基香草醛、丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式-庚烯醛、二乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、薄荷醇、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸-1-薄荷酯、烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、氨茴酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉叶油素、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、麦芽酚、乙基麦芽酚、香芹酮、薄荷酮、β-大马烯酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、以及它们的混合物。一般来说，适宜的风味成分是所包含结构特征和官能团较不倾向于氧化还原反应的那些。这些包括饱和的或包含稳定芳环或酯基的风味剂成分的衍生物。在一个示例中，所述组合物包含约0.01％至约1％的风味剂成分，在另一个示例中包含约0.05％至约0.5％的风味剂成分，并且在另一个示例中包含约0.1％至约0.3％的风味剂成分。
所述组合物可任选包含一种或多种流涎剂。流涎剂的非限制性实例包括式(I)：
其中R1表示C1-C2正烷基；R2为2-甲基-1-丙基，并且R3为氢，或R2和R3合在一起为具有式-(CH2)n-的部分(由虚线示出)，其中n为4或5，以及它们的组合。
在一个实施例中，该流涎剂包括如下材料，其中R2为2-甲基1-丙基，并且R3为氢，在另一个实施例中该流涎剂包括如下材料，其中R1为C1正烷基，R2为2-甲基-1-丙基，并且R3为氢。在另一个实施例中，该流涎剂包括反式墙草碱，具有根据式(II)的结构的化学物：
在另一个实施例中，所述流涎剂可包括碳酸氢钠、氯化钠、反式墙草碱、以及它们的组合。在一个示例中，流涎剂的含量可为约0.05％至约2％，在另一个实施例中可为约0.1％至约1％，并且在另一个示例中可为约0.25％％至约0.75％。
所述液体组合物可为任何颜色。颜色的非限制性示例可包括红色、绿色、琥珀色、橙色、黄色、蓝色、粉红色、紫罗兰色、青绿色、以及它们的组合。在一个示例中，所述组合物为绿色。在另一个示例中，所述液体组合物是澄清的。
所述组合物还可包含提供颜色的染料。可用于本发明中的染料的非限制性示例包括FD&C蓝色#1、FD&C蓝色#2、D&C蓝色#4、D&C蓝色#9、FD&C绿色#3、D&C绿色#5、D&C绿色#6、D&C绿色#8、D&C橙色#4、D&C橙色#5、D&C橙色#10、D&C橙色#11、FD&C红色#3、FD&C红色#4、D&C红色#6、D&C红色#7、D&C红色#17、D&C红色#21、D&C红色#22、D&C红色#27、D&C红色#28、D&C红色#30、D&C红色#31、D&C红色#33、D&C红色#34、D&C红色#36、D&C红色#39、FD&C红色#40、D&C紫罗兰色#2、FD&C黄色#5、FD&C黄色#6、D&C黄色#7、Ext.D&C黄色#7、D&C黄色#8、D&C黄色#10、D&C黄色#11、以及它们的组合。在一个示例中，所述组合物包含约0.001％至约0.1％的染料，在另一个示例中约0.002％至约0.05％的染料，并且在另一个示例中约0.003％至约0.01％的染料。
加速稳定性测试方法
包含PE的液体药物被包装于标准无色聚对苯二甲酸乙二酯(PET)瓶中，并且放置于控温室中，所述控温室设为40℃和75％相对湿度的ICH加速稳定性条件。在以下设定时间点：0天(t＝0)、30天、60天、90天和六个月，将瓶从控温室中取出。在每个瓶取出后，立即实施分析方法，以测定液体药物中的PE％w/w。
分析方法
所述分析方法用于测定呼吸性液体中的PE％w/w。由反相高效液相色谱(HPLC)分析如下所述的样品制剂，所述反相高效液相色谱使用C18柱，具有三氟乙酸(TFA)和乙腈(ACN)移动相，和用于量化的单点外标。经由275nm处的紫外吸光度进行检测，经由峰面积测量检测器响应。
样品制剂(结果以％w/w报导)
称量适宜容量瓶的皮重，以提供恰当的稀释液，匹配如下所述制得的工作标准物的PE浓度。将液体药物样品转移到容量瓶中，并且记录重量，四舍五入至0.1mg。稀释容量瓶中的液体药物，并且用水适量至体积，并且充分混合。借助一次性注射器和针筒式过滤器，将液体药物过滤到注射小瓶中并且盖上盖，以形成样品制剂。记录样品制剂的体积(mL)和重量(g)以用于下文的计算。
原液标准制备
根据t＝0处样品的浓度和样品制剂的重量，称量适宜量的可购自United States Pharmacopeia(USP)的PE参比标准物，四舍五入至0.1mg。PE参比标准物的量取决于t＝0处的PE浓度和样品制剂的重量。将PE参比标准物定量转移至适宜的容量瓶中。接着用0.1％v/v磷酸溶液适量加至体积。混合直至PE参比标准物已溶解，形成原液标准物。记录原液标准物的体积(mL)和重量(g)。原液标准物中的PE浓度应有助于稀释，以确保如下所述的工作标准物中的PE浓度在可得自色谱分离条件的紫外线检测器指定波长处的线性范围内。
工作标准溶液制剂
稀释原液标准物，使得它具有与t＝0处理论样品制剂相同的PE浓度。t＝0处的理论样品制剂为t＝0处样品的目标PE浓度，然而这可能不是实际浓度，因为PE在制得后可即刻开始降解，因此t＝0处的理论样品制剂可能包含比t＝0处样品制剂更高的PE浓度。
将适宜体积的原液标准物移液至适宜容量瓶中。加入0.1％v/v磷酸至体积，并且充分混合以形成工作标准物。记录工作标准物的体积(mL)和稀释因子。工作标准物中PE的最终浓度应在可得自色谱分离条件的紫外线检测器指定波长处的线性范围内。
移动相制备
接着，分别制备含水和有机移动相组分，移动相A和B。为制备移动相A，每1L纯化水加入1mL TFA。对于移动相B而言，使用100％ACN。移动相A和B将用于实施反相梯度色谱，如USP第<621>章和下文所述的色谱分离条件中所述。
色谱分离条件
Waters XBridgeTM反相HPLC柱(购自Waters Corporation,Milford,Massachusetts)配备有包含3.5μm C18填料的4.6×150mm柱。柱温为40℃，流速为1.0mL/min，并且检测器波长为275nm。样品注射体积为10μL。可改变或变化某些条件诸如柱温、流速和移动相试剂比率，前提条件是根据USP第<621>章，获得足够的分辨率和灵敏度，并且满足下文所述体系适宜度标准。
除了可得自色谱分离条件的其它参数以外，还可使用以下梯度洗脱程序以分析工作标准物和样品制剂中的PE：
时间(分钟) 移动相A％ 移动相B％
0.0 96 4
10.0 85 15
19.0 40 60
20.0 40 60
20.1 96 4
25.0 96 4
体系适应性
对于体系适应性而言，注入10μL工作标准物并且色谱分离，直至五个连续注射达到体系适应性。体系适应性是PE峰面积与保留时间的RSD％(相对标准偏差)。
如果液体组合物包含APAP和DXM，则体系适应性为PE和右美沙芬HBr(DXM)的峰面积与保留时间的RSD％，应为2.0％或更低。另外，PE与DXM之间的分辨率应为2.0或更大，并且PE的峰拖尾应为2.5或更低。峰保留顺序为PE，之后是APAP，然后是DXM。
接着，注入10μL样品制剂并且色谱分离，然后注入10μL工作标准物，这是括弧标准物。
然后注入10μL样品制剂并且色谱分离。采用至多六个样品重复该步骤，然后注入10μL工作标准物。
计算
PE(％w/w)＝(WS/VF1)*(P/100)*(DF)*(A2/A1)*(VF2/WP)*(100)
其中WS为原液标准物重量(g)，VF1为原液标准物体积(mL)，P为得自USP分析证书的USP PE参比标准物纯度，以％为单位，DF为工作标准物的稀释因子，A2为样品制剂的色谱响应，以峰面积为单位，A1为得自所有测试工作标准物(这包括体系适宜度和所有括弧标准物)取平均的工作标准物的色谱响应，以峰面积为单位。VF2为样品制剂体积，并且WP为样品制剂重量。通过用Empower 3色谱数据软件(购自Waters，Corporation,Milford,Massachusetts)将PE峰积分，确定以峰面积为单位的PE色谱响应。
PE分析数据的统计评定
采用得自上文计算确定的PE％w/w值，以零级动力学模型拟合数据。该模型可用于测定PE损失速率和与数据集相关联的标准误差，以获得6个月研究终点处的95％置信区间。
AFRICA稳定性测试方法
与本文所述加速稳定性测试方法相同，实施AFRICA稳定性测试方法，不同的是稳定性条件和稳定性预测不同，并且如下所述进行。
稳定性条件
使用自动化流体反应和培养控制设备(AFRICA)(购自Syrris Inc.,Charlestown,Massachusetts)，强制降解流体中包含PE的液体药物样品。这采用80℃至140℃范围内的20℃增量的温度阶升来实现。在另一个示例中，温度范围可以任何适宜的增量阶升，例如10℃增量。对于每个温度而言，在取样进行PE分析之前，使样品在压力(6-7巴)下受压20分钟。
稳定性预测
采用通过HPLC分析AFRICA样品而确定的PE％w/w值，相对于未暴露对照样品PE％w/w值，确定每个温度的损失速率(k)。然后将这些损失转变成适于Arrhenius曲线图的单位，其中使用标准线性回归得出Arrhenius参数。使用由标准Arrhenius公式计算出的速率常数以及加速稳定性温度条件(40℃)，获得每个样品的预测PE损失百分比。报导暴露6个月后的预测的PE损失％水平。
可采用AFRICA稳定性测试方法来确定如本文所述的任何适宜药物活性物质的降解。在另一个示例中，可采用AFRICA稳定性测试方法来确定羟甲唑啉的降解。
温度阶升可为任何适宜的温度增量。在一个示例中，采用80℃至140℃范围内的20℃增量的温度阶升，来实现增量。在另一个示例中，温度范围可以任何适宜的增量阶升。适宜阶升增量的非限制性示例可包括5℃增量、10℃增量、15℃增量、20℃增量、25℃增量、30℃增量、以及它们的组合。
实例
以下实例进一步说明并展示本发明范围内的实施例。实例的给出仅为举例说明之目的，并且不可解释为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的情况下，它们的许多变型是可能的。除非另外指明，所有示例的量是按所述总组合物的重量计的浓度，即，w/w百分比。
以下组合物可根据本发明进行制备：
根据以下方法制备实例1-14。通过以适当的速度搅拌至少五分钟，将DXM、APAP和多西拉敏琥珀酸盐(当存在时)加入到丙二醇中，如果活性物质在五分钟后没有溶解，则可将溶液稍稍加热并且搅拌，直至活性物质溶解。适当的搅拌速度是指将溶液快速搅拌，但是它不溅出容器。接着将包括茴芹风味剂、反式-对丙烯基茴香醚或二氢茴香脑的风味剂加入到溶液中，并且搅拌至少五分钟，或直至分散，两者之间孰晚为准。然后，如果存在醇，将它作为溶剂加入以形成乙二醇预混物。如果不存在醇，可将黄原胶加入溶液中，并且搅拌不少于五分钟，直至分散，以形成乙二醇预混物。
然后将乙二醇预混物加入水中。接着，将以下组分按以下顺序加入溶液中：缓冲剂(包括柠檬酸和柠檬酸钠)、苯甲酸钠、染料、氯化钠、PE和甜味剂(包括糖精钠)、乙酰磺胺酸钾、甘油和山梨醇。加入每种组分并将其掺入溶液中，然后加入下一种组分。搅拌溶液，直至所有成分溶解，并且溶液是均一化的。
本文所公开的量纲和值不应被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上相等的范围。例如，所公开的量纲“40mm”旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或换句话讲有所限制，本文所引用的每篇文献包括任何交叉引用或相关的专利或专利申请，据此全文均以引用方式并入本文。对任何文献的引用均不是承认其为本文公开的或受权利要求书保护的任何发明的现有技术、或承认其独立地或以与任何其它一个或多个参考文献的任何组合的方式提出、建议或公开任何此类发明。此外，当本文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义冲突时，应以本文献中赋予该术语的含义或定义为准。
尽管举例说明和描述了本发明的特定实施例，但对本领域的技术人员来讲显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出许多其它的改变和变型。因此，所附权利要求书旨在涵盖本发明范围内的所有此类改变和变型。

Claims (13)

1.一种茴芹风味液体药物，其包含：
a.去氧肾上腺素；和
b.基本上不含醛基团的对丙烯基茴香醚类似物。
2.根据权利要求1所述的液体药物，其包含约0.005％至约0.5％的去氧肾上腺素，优选约0.01％至约0.1％的去氧肾上腺素，并且更优选约0.02％至约0.04％的去氧肾上腺素。
3.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其包含约1ppm至约40ppm的对丙烯基茴香醚类似物，优选1ppm至约20ppm的对丙烯基茴香醚类似物，并且更优选约1ppm至约10ppm的对丙烯基茴香醚类似物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述对丙烯基茴香醚类似物为1-甲氧基-4-正丙基苯。
5.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其还包含镇痛药，所述镇痛药选自对乙酰氨基酚、布洛芬、以及它们的组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其还包含对乙酰氨基酚。
7.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其还包含右美沙芬。
8.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其还包含多西拉敏琥珀酸盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其还包含约3％至约15％的乙醇。
10.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物是绿色的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物旨在夜间使用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物具有约2至约6，优选约3.5至约5.5，并且更优选约3.75至约5.25的pH。
13.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述液体药物具有95％置信区间内小于约6％，优选95％置信区间内小于约5％，并且更优选95％置信区间内小于约4％的平均去氧肾上腺素损失。
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