KR20090018979A - 페닐에프린을 함유하는 서방출형 약제학적 투여 형태 - Google Patents

페닐에프린을 함유하는 서방출형 약제학적 투여 형태 Download PDF

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KR20090018979A
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모하메드 카비르
조지프 피. 레오
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쉐링-플라우 핼쓰케어 프로덕츠, 인크.
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Abstract

본 발명은 페닐에프린을 서방출형 경구 투여 제형으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 페닐에프린을 단독으로 포함하거나, 페닐에프린을 항히스타민제 및/또는 진통제와 같은 추가의 약제학적 활성 성분과 조합하여 포함할 수 있다.
Figure P1020087031428
서방출형 약제학적 투여 형태, 페닐에프린, 생물학적 동등성.

Description

페닐에프린을 함유하는 서방출형 약제학적 투여 형태 {Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine}
본 발명은 충혈제거제 페닐에프린을 함유하는 서방출형 약제학적 투여 형태에 관한 것이다.
페닐에프린 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 안전하고 효과적인 비강 충혈제거제(nasal decongestant)로서 인식되고 있다. 시판중인 제형은 비강 젤리, 비강 점적제 및 비강 분무제[즉, 알콘에프린(Alconefrin)R 비강 점적제 또는 네오-신에프린(Neo-Synephrine)R 비강 젤리] 뿐만 아니라 즉시방출형 경구 정제 또는 젤라틴 캡슐[즉, 수다페드(Sudafed) PETM 또는 데이퀼(DayQuil)R 리퀴캡스(LiquiCaps)]을 포함한다. 최근 제형화된 바와 같은 페닐에프린 또는 약제학적으로 허용되는 염은 통상적으로 페닐에프린의 짧은 반감기로 인해 비강 충혈의 완화를 위해 4시간마다 투여된다. 따라서, 덜 빈번하게, 예를 들면, 8시간마다 1회, 12시간마다 1회 또는 가능하게는 24시간마다 1회 투여할 수 있는 페닐에프린의 서 방출형 제형이 요구된다.
서방출형 제형은 약물 투여 빈도를 감소시켜 환자 순응도를 개선시킨다. 또한, 서방출형 약물 시스템은 다수 용량의 통상의 제형이 제공되는 경우에 보여지는 변동에 비해 활성 성분의 일정한 치료학적 혈장 수준을 야기한다. 서방출형 약물은 다수회 용량 또는 펄스 방출 시스템으로부터의 부작용의 중증도 및 빈도를 감소시킬 수 있다.
미국 특허 제4,792,452호는 약 45중량% 이하의 알긴산의 pH-의존성 염, 약 35중량% 이하의 pH-비의존성 하이드로콜로이드 겔화제, 결합제 및 부형제로 이루어진 정제 제형을 기재하고 있다. 따라서, 약물의 방출은 위장관의 다양한 pH에 의해 영향을 받는다. 오스트레일리아 특허 출원 제AU-B-56761/86호는 특정한 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 아스피린 및 테오필린을 위한 서방출형 제형의 예를 기재하고 있다. 제AU-B-56761/86호는 또한 전형적인 감습성 약물인 27가지 이상의 약물 또는 유형의 약물 중의 하나로서 페닐에프린을 기재하고 있다. 일본 특허 제2005-60294호는 카비녹사민 및 다양한 염을 함유하는 페닐에프린의 안정화된 조성물을 기재하고 있다.
충혈제거제는 통상적으로 알레르기성 비염과 관련된 비강 충혈을 완화시키기 위해 항히스타민제과 함께 경구 투여된다. 페닐에프린에 비해 반감기가 긴 항히스타민제가 공지되어 있다. 충혈제거제가 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 항히스타민제가 지속성(long-acting) 항히스타민제인 경우, 투여 형태는 바람직하게는 지속성 항히스타민제는 통상적인 방식으로 방출되고 페닐에프린 은 약제학적 조성물이 8시간 이상 투여에 적합하도록 서방출되도록 고안되어야 한다.
로라타딘이, 예를 들면, 재채기 및 가려움과 같은 계절성 알레르기 비염의 완화 및 6세 이상의 환자에서의 만성 특발성 두드러기의 치료에 유용한 비-진정성 항히스타민제로서 미국 특허 제4,282,233호에 기재되어 있다. 로라타딘은, 로라타딘이 1 내지 3시간내에 이의 항히스타민 효과를 나타내기 시작하고 이 효과가 24시간 이상 지속되도록 붕해 및 용해 공정에 의해 통상적인 방식으로 로라타딘을 방출하는 통상의 정제 형태로 이용 가능하다. 따라서, 정제는 1일 1회만 경구 투여된다. 아자타딘은 벨기에 특허 제647,043호 및 상응하는 미국 특허 제3,326,924호 및 제3,419,565호에 기재되어 있다. 소실 반감기는 9 내지 12시간인 것으로 보고되어 있다. 테르페나딘 및 펙소페나딘이 미국 특허 제3,878,217호에 기재되어 있으며, 각각 12 내지 24시간, 및 24시간 이상의 작용 지속 시간을 갖는다. 미국 특허 제4,525,358호에 기재된 세티리진; 미국 특허 제4,219,559호에 기재된 아스테미졸 및 미국 특허 제4,369,184호에 기재된 레보카바스틴은 각각 12 내지 24시간, 24시간 이상 및 16 내지 24시간의 작용 지속 시간을 갖는다.
본 발명의 목적은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 8시간 이상, 바람직하게는 12시간 이상, 보다 바람직하게는 24시간 이상에 걸쳐 방출하는 경구용 서방출형 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 배합 투여를 위해 치료학적 유효량의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 자연 반감기가 페닐에프린보다 긴 추가의 치료학적 조성물, 예를 들면, 항히스타민제의 단일 용량 형태를 제공하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 기타의 목적은 8시간 이상에 걸친 분포를 달성하는 단일 용량의 페닐에프린을 제공하는, 아래에 기재되고 청구된 본 발명에 의해 충족된다. 아래 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 한 가지 양태는 4시간 간격으로 제공되는 즉시방출형 페닐에프린의 2회 용량과 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 단일 용량의 페닐에프린을 제공하는 것으로 입증되었다. 추가로, 본 발명에 따라 제조된 제형은 안정하며, 반감기가 2년 이상이다. 본 발명에 따르는 제형은 페닐에프린을 단독으로 포함하거나, 페닐에프린을 항히스타민제, 진통제 등을 포함하는 추가의 약제학적 활성제와 조합하여 포함할 수 있다.
발명의 요지
따라서, 본 발명은 서방출형 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어를 포함하고, 이 코어의 외부에 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체를 추가로 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 중합체 매트릭스 내에 페닐에프린을 포함하고, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 2회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 50% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 단일 용량을 사람 대상체에게 투여한 후 8시간 이상 동안 치료학적으로 유효한 페닐에프린 용량을 서방출하기 위해 제형화된 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 이러한 조성물은, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 2회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 80% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타낸다.
추가로, 본 발명은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 중합체 매트릭스 내에 페닐에프린을 포함하고, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 3회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 50% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 단일 용량을 사람 대상체에게 투여한 후 12시간 이상 동안 치료학적으로 유효한 페닐에프린 용량을 서방출하기 위해 제형화된 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 이러한 조성물은, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 3회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 80% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 중합체 매트릭스 내에 페닐에프린을 포함하고, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 6회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 50% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 단일 용량을 사람 대상체에게 투여한 후 24시간 이상 동안 치료학적으로 유효한 페닐에프린 용량을 서방출하기 위해 제형화된 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 이러한 조성물은, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 6회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 80% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타낸다.
또한, 본 발명은 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 2회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 50% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 서방출형 중합체 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 이러한 조성물은, 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 2회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타낸다.
추가로, 본 발명은 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 3회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 50% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 서방출형 중합체 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 이러한 조성물은, 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 3회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타낸다.
또한, 본 발명은 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 6회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 50% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 서방출형 중합체 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 이러한 조성물은, 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 6회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타낸다.
추가로, 본 발명은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 30% 이하가 1시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되고, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 60% 이하가 4시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되며, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 90% 이하가 약 8시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되고, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 99% 이상이 약 24시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되도록, USP 시뮬레이션된 장액과 접촉하는 경우 조성물로부터 페닐에프린의 서방출을 나타내는, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1: 24시간에 걸친 정제로부터의 페닐에프린 HCl의 방출 프로파일. 용해 연구는 50rpm으로 설정된 교반하는 USP 장치 II를 사용하여 USP 시뮬레이션된 장액으로 수행하였다. 각 시간 간격에서, 용액 샘플을 분석하여, 용해된 페닐에프린 HCl의 비율(%)을 측정하였다.
도 2: 본 발명에 따르는 정제(시험 생성물 B)에서의 단일 용량의 30mg 페닐에프린을 4시간 간격으로 투여되는 2회 lOmg 페닐에프린 즉시방출 정제(기준 생성물 S)와 비교한 생물학적 동등성 연구(bioequivalence study)로부터의 24시간에 걸친 평균 혈장 농도.
도 3: 본 발명에 따르는 정제(시험 생성물 B)에서의 단일 용량의 30mg 페닐에프린을 4시간 간격으로 투여되는 2회 lOmg 페닐에프린 즉시방출 정제(기준 생성물 S)와 비교한 생물학적 동등성 연구로부터의 반-대수 눈금(semi-logarithmic scale)에서의 24시간에 걸친 평균 혈장 농도.
본 발명은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 서방출형 중합체를 약 8시간 이상의 기간에 걸쳐 페닐에프린을 방출하는 조성물을 제공하는 부형제와 함께 포함하는 고체 투여 형태의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르는 조성물은 사람 대상체에서 혈청 분석을 위해 Cmax 및 AUC로 측정하는 경우 4시간 간격으로 제공되는 적어도 2회 표준 방출 투여 형태와 생물학적으로 동등하다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 사람 대상체에서 혈청 분석을 위해 Cmax 및 AUC로 측정하는 경우 4시간 간격으로 제공되는 적어도 3회 표준 방출 투여 형태와 생물학적으로 동등하다. 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 사람 대상체에서 혈청 분석을 위해 Cmax 및 AUC로 측정하는 경우 4시간 간격으로 제공되는 적어도 6회 표준 방출 투여 형태와 생물학적으로 동등하다.
바람직한 양태와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적으로 동등한"은 통상적으로 이해되는 의미에 따라 사용되며, 즉 표준 방출 투여 형태의 사람 대상체에서의 혈청 분석을 위한 Cmax 및 AUC의 80% 내지 125%를 나타내는 조성물을 의미한다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 다량의 페닐에프린이 정제 코어 내에 서방출을 위해 제형화된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 서방출은 활성제가 대상체, 주로 대상체의 위장관에서 연장된 시간에 걸쳐, 예를 들면, 약 1 내지 약 24시간 이상 동안 생흡수를 위해 이용가능해지도록 약제학적 조성물로부터의 활성제의 방출을 나타낸다. 본 발명의 조성물의 특정 양태에서, 기간은 약 8시간 이상, 약 12시간 이상 또는 약 24시간 이상일 것이다. 또한, 서방출이라는 용어는 달리 연장방출(extended release), 제어방출(controlled release) 또는 서방성 전달(sustained delivery)이라고 하는 것을 포함한다. 활성제의 방출 속도는 주로 장액에서의 활성제의 용해 및 pH에 무관한 정제로부터의 확산에 의해 조절되며, 또한 정제의 붕해 및 침식의 물리적 공정에 의해서도 영향을 받을 수 있다. 페닐에프린의 비교적 짧은 반감기로 인해, 페닐에프린의 치료학적 혈중 혈청 농도는 주로 연장된 시간에 걸친 정제로부터의 페닐에프린의 방출의 결과이다. 본 발명에 따르는 제형은 대상체에서 페닐에프린의 치료 효과를 제공하도록 연장된 시간 동안 이를 필요로 하는 대상체에서 치료학적 혈중 혈청 농도의 페닐에프린을 달성하는 단일 용량의 페닐에프린을 제공한다. 본 발명의 별도의 바람직한 양태에서, 페닐에프린은 단일 용량으로부터 8시간 이상 또는 12시간 이상 또는 24시간 이상 동안 치료학적 혈중 혈청 농도를 초래하도록 정제로부터 방출된다. 정제로부터의 방출 속도는 pH와는 무관하지만 페닐에프린의 용해도 프로파일에 매우 의존적이다. 페닐에프린 이외의 활성제는 페닐에프린과는 상이한 방출 속도를 가지므로 본 발명에 따르는 조성물에 대한 전조가 되지 않는다.
바람직한 양태에서, 페닐에프린은 추가의 활성 성분과 조합하여 사용된다. 페닐에프린이 항히스타민제와 조합하여 사용되는 경우, 항히스타민제는 H1 또는 H2 길항제 또는 다른 유형의 히스타민 방출 억제제일 수 있다. H1 길항제는 디펜하이드라민, 클로르페니라민, 트리펠렌아민, 프로메타진, 클레마스틴, 독실아민, 아스테미졸, 테르페나딘 및 로라타딘과 같은 진정성 또는 비-진정성일 수 있다. H2 길항제의 예는 시메타딘, 파모티딘, 니자티딘 및 라니티딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 히스타민-방출 억제제의 예는 크로몰린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
사용되는 임의의 활성 성분(들)이 페닐에프린과 유사한 수용해도를 갖는 경우, 이것은 정제의 코어내, 즉 제어방출용 중합체 매트릭스 내에 위치할 수 있다. 추가의 양태에서, 임의의 활성 성분(들)은 페닐에프린에 비해 반감기가 길며 제어 방출을 필요로 하지 않지만, 페닐에프린이 지속적인 속도로 방출되는 데 반해 이것은 신속 또는 즉시방출 속도로 방출된다. 이러한 경우, 임의의 활성 성분(들)은 정제의 코어 바깥에 위치할 수 있다.
또한, 정제의 코어는 추가의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체 물질을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체라는 용어는 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의 유형의 제형화 조제를 나타낸다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[참조; Gennaro et al., (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다. 바람직한 양태에서, 담체 물질은 고체 약제학적 부형제, 예를 들면, 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지 우유 등을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 코어는, 예를 들면, β-락토즈, 무수 α-락토즈, α-락토즈 모노하이드레이트를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 등급일 수 있는 락토즈를 추가로 포함한다. 특정 예에서, 약제학적 조성물의 제형화에 사용되는 물질의 수분 함량을 조절하고, 예를 들면, 적어도 1년, 2년, 3년 이상 동안의 장기간 안정성을 제공하고/하거나 장기간 저장 동안 미생물 성장을 조절하는 것이 중요할 수 있다. 이러한 예에서는, 담체 물질의 무수 형태가 바람직할 수 있다.
정제의 코어를 차지하는 서방출형 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 서방출형 중합체는 정제의 약 15 내지 50중량%, 바람직하게는 약 20 내지 40중량%, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 35중량%, 보다 더 바람직하게는 약 29 내지 31중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 서방출형 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 정제의 총 중량의 약 3중량%의 양으로 포함한다. 바람직한 양태에서, 서방출형 중합체는 정제의 주 성분으로서 락토즈와 배합된다. 예를 들면, 약 30중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 약 4중량%의 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함하는 정제의 경우, 정제의 약 59.5중량%가 락토즈일 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 중합체의 예는 메토셀(Methocel), 예를 들면, 메토셀 KlOOM CR, 메토셀 K3, 메토셀 K15M 등의 상품명으로 미국 미시간주에 소재하는 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Co. )로부터 시판되는 것을 포함한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 또한 히프로멜로즈로서 공지되어 있다.
결합제 물질의 예로서, 예를 들면, 클루셀(Klucel)TM, 예를 들면, 클루셀 EXFTM, 클루셀 JFTM, 클루셀 HFTM라는 상품명으로 미국 델라웨어에 소재하는 아쿠알론(Aqualon)으로부터 시판되는 것 및 미쏘 HPC(Nisso HPC)TM, 예를 들면, HPC-LTM, HPC-MTM 등의 상품명으로 일본 도쿄에 소재하는 니폰 소다 캄파니 리미티드(Nippon Soda Co., Ltd.)로부터 시판되는 것을 포함하는 하이드록시프로필셀룰로즈 중합체가 본 발명에 사용될 수 있다. 하이드록시프로필셀룰로즈는 조성물의 총 중량의 약 10중량% 이하, 바람직하게는 약 7.5중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 4중량% 이하의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 하이드록시프로필셀룰로즈 이외에 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 크산탄 검, 아카시아, 트라가칸트 검, 구아 검, 카라야 검, 알기네이트, 젤라틴, 알부민 등을 포함하는 기타의 수용성 또는 팽윤성 중합체와 같은 추가의 셀룰로즈 에테르가 정제에서 코어 바깥에 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 투여 형태는 고체이며, 정제, 환제, 캡슐제 등과 같은 경구 투여용의 통상적인 형태를 취할 수 있다. 고체 투여 형태의 바람직한 예는 압축 정제이다. 본 발명에 따르는 투여 형태는 표준 부형제, 예를 들면, 붕해제, 활주제, 결합제 및 접착방지제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 서방출형 제형은 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼륨 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 분말상 스테아르산, 수소화 식물유, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 및 광유; 착색제, 예를 들면, 각종 FD&C 칼라; 결합제, 예를 들면, 수크로즈, 락토즈, 젤라틴, 전분 페이스트, 아카시아, 트라가칸트, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 풀룰란 및 옥수수 시럽; 활주제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소 및 활석; 표면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴록살콜 및 4급 암모늄 염; 방부제 및 안정화제; 부형제, 예를 들면, 락토즈, 만니톨, 글루코즈, 프럭토즈, 크실로즈, 갈락토즈, 수크로즈, 말토즈, 크실리톨, 소르비톨, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘의 클로라이드, 설페이트 및 포스페이트 염; 및/또는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 기타의 약제학적 첨가제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈 또는 인산이칼슘을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 표준 정제 부형제가 본 발명에 따르는 제형에 포함될 수 있다.
임의로, 페닐에프린, 서방출형 중합체 및 부형제의 블렌드(blend)를 통상의 수단에 의해 과립으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 알콜을 포함하는 습식 과립화 공정을 사용할 수 있다. 한 가지 양태에서, 정제는 활성 성분을 부형제와 건식 블렌딩 및 과립화하고, 항산화제, 킬레이트화제, 습기 스캐빈저 또는 기타의 안정화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 과립화/압축된 생성물 중의 습기 수준을 조절하여 페닐에프린 분해를 방지하고, 습식 과립화 공정으로부터 페닐에프린 염을 분리하고 활성 성분을 건식 과립화 또는 혼합에 의해 공정으로 혼입하는 조합 제조 공정을 사용하거나 피복된 페닐에프린을 사용하여 제조된다. 직접 압축 및 기타의 통상적인 방법을 사용하여 정제를 형성할 수 있다. 임의로, 블렌드 또는 과립화된 블렌드를 코어로 압축시키고 중합체성 필름으로 피복시킬 수 있다.
안정성 및 분해 분석은, 2년 이상의 저장 수명을 시뮬레이션하기 위해 문헌[참조; "Impurities in New Drug Products" guidelines]에 기재된 바와 같이 ICH(International Conference on Harmonization)에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 안정성 시험은 3개월 동안 40℃/75% 상대 습도에서 수행할 수 있다. 표준 약제학적 저장 조건은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 조성물을 분석하여 보고 한계 이하, 바람직하게는 확인 한계(identification limit) 이하, 가장 바람직하게는 정량 한계 이하인 분해 수준으로 활성 약제학적 분석을 위한 모든 ICH 지침을 충족시킬 수 있다.
추가로, 본 발명은 USP 시뮬레이션된 장액과 접촉하는 경우 조성물로부터 페닐에프린의 서방출을 나타내는, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 당해 양태에서, 약제학적 조성물은, 생체내 상태를 시뮬레이션하는 시험관내 방법으로 시험하는 경우, 약제학적 조성물이 조성물로부터의 페닐에프린의 서방출을 입증하는 것으로 분석될 수 있도록 제형화된다. 한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 페닐에프린의 총량 미만이 8시간 이상에 걸쳐 USP 시뮬레이션된 장액에 용해된 것으로 측정될 수 있도록 8시간 이상 동안 서방출을 제공할 것이다. 추가의 양태에서, 시간은 12시간 이상, 16시간 이상, 20시간 이상 또는 24시간 이상이다.
바람직한 양태에서, 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 30% 이하가 USP 시뮬레이션된 장액과 접촉한지 1시간 이내에 약제학적 조성물로부터 방출되고, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 60% 이하가 4시간 이내에 약제학적 조성물로부터 방출되며, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 90% 이하가 약 8시간 이내에 약제학적 조성물로부터 방출되고, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 99% 이상이 약 24시간 이내에 약제학적 조성물로부터 방출되도록 페닐에프린의 서방출을 나타낸다.
본 발명에 따르는 조성물이 투여되는 대상체는 제한되지 않는다. 투여량은 환자의 체격 및 연령, 증상의 중증도 등에 따라 다르다. 투여는 바람직하게는, 대상체의 연령, 체중, 이전 용량 반응을 포함하는 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에 의해 고려되는 각종 인자를 기초로 하여 투여량을 조절함으로써 수행하며, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 또 다른 방법들이 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이며, 이것도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주되고, 따라서, 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 정제 제형
정제는 다음 성분들로부터 제조하였다:
락토즈 모노하이드레이트 297.5mg
메토셀 KlOOM CR1 150.0mg
페닐에프린 HCl 30.0mg
클루셀 EXF2 20.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
총: 500.0mg
1: 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(히프로멜로즈) 2208, 19-24% 메톡실 함량, 7-12% 하이드록시프로필 함량.
2: 하이드록시프로필셀룰로즈.
페닐에프린 HCl을 30 메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 락토즈 모노하이드레이트, 메토셀 KlOOM CR, 페닐에프린 HCl 및 클루셀 EXF를 블렌더에 충전하고 균일해질 때까지 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트의 절반을 30 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 균일한 혼합물이 담긴 블렌더에 가하여 추가로 1 내지 3분간 블렌딩하였다. 생성된 혼합물을 롤러/압착기로 과립화시키고, 밀(mill)로 사이징시키며, 추가로 1 내지 3분간 블렌딩하였다. 잔량의 마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 혼합물과 추가로 1 내지 3분간 블렌딩하였다. 혼합물을 정제로 되도록 압축시켰다. 또 다른 과정에서, 전량의 마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 단일 단계에서 블렌더 속의 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 1 내지 3분간 블렌딩하고, 생성된 과립을 정제로 되도록 압축시켰다.
실시예 2: 정제 용해 프로파일
실시예 1에 따르는 정제로부터의 페닐에프린 HCl의 방출 프로파일을 24시간에 걸쳐 연구하였다. 용해 연구는 50rpm으로 설정된 교반하는 USP 장치 II를 사용하여 USP 시뮬레이션된 장액으로 수행하였다. 각 시간 간격에서, 용액의 샘플을 분석하여 용해된 페닐에프린 HCl의 비율(%)을 측정하였다. 도 1은 데이타를 그래프로 나타낸다.
용해 프로파일
시간(hr) 용해율(%)
1 2 4 8 12 16 24 28.5 42.7 61.5 83.3 94.5 99.7 103.2
실시예 3: 생물학적 동등성 연구
생물학적 동등성은 승인된 지침(문헌 참조; Food and Drug Administration, Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations, Center for Drug Evaluation and Research, March 2003, 및 참조; Food and Drug Administration, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001)에 따라 연구하였다. 연구에서는 본 발명에 따르는 정제에서의 단일 용량의 30mg 페닐에프린을 4시간 간격으로 투여된 2회 10mg 페닐에프린 즉시방출 정제[수다페드 PETM 비강 충혈제거제 정제 10mg]와 비교하였다. 24명의 건강한 지원자가 연구에 참여하였다. 연구 1일째에, 대상체에 단일 경구 용량의 시험 정제 또는 2회 용량의 비교 정제를 무작위로 투여하였다. 3일째 장 세척(washout)한 후, 대상체가 회복되며 무작위화하여 또 다른 치료를 투여하였다. 240mL의 주위 온도 물을 사용하여 약물 투여를 도왔다.
각각의 연구 기간 동안, 29개의 혈액 샘플(각각 6mL)을 다음의 시점에서 각각의 대상체로부터 수집하였다: 투여하기 1시간 전(0시간) 및 용량 투여한지 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 및 24시간 후. 전반적으로, 페닐에프린은 공복 상태하에서 투여되는 경우 4시간 간격으로 연속 투여되는 2회 10mg의 즉시방출 정제로서 또는 단일 경구 용량의 30mg의 8시간 연장방출 정제로서 잘 허용되었다. 도 2 및 도 3은 결과를 그래프로 나타낸다. 통계학적 분석의 요약이 표 2 내지 4에 제시되어 있다.
Ln-변형된 약력학적 파라미터의 요약
페닐에프린 Ln-변형된 Cmax Ln-변형된 AUC0-t Ln-변형된 AUC0-∞
시험 생성물 산술 평균 82.83 329.98 392.00
기준 생성물 산술 평균 89.28 356.81 450.68
% 비 92.77 92.48 86.98
90% 신뢰 구간 (86.22, 99.82) (96.6, 98.76) (80.84, 93.59)
약력학적 파라미터의 요약
페닐에프린 Cmax AUC0-t AUC0-∞
시험 생성물 최소 제곱 평균 86.26 346.94 412.34
기준 생성물 최소 제곱 평균 92.04 363.35 469.51
% 비 93.72 95.48 87.82
90% 신뢰 구간 (87.22, 100.22) (89.79, 101.17) (80.29, 95.35)
약력학적 파라미터의 요약
페닐에프린 Tmax * Ke t1/2 Ct
시험 생성물 최소 제곱 평균 NA 0.3500 2.09 5.80
기준 생성물 최소 제곱 평균 NA 0.4802 1.60 5.88
% 비 NA 72.89 129.99 98.67
90% 신뢰 구간 NA (60.05, 85.72) (109.4, 150.58) (97.55, 99.79)
* Tmax에 대한 p 값(<0.0001)은 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon Rank Sum Test)을 기초로 한다.
기준 산출 평균에 대한 시험 산술 평균의 비에 대한 90% 신뢰 구간은 In-변형된 데이타의 약력학적 파라미터 Cmax, AUC0-t 및 AUC∞에 대해 80% 및 125% 한계 이내이다.
관련 파라미터는 다음과 같이 이해된다:
Cmax 내삽법(interpolation) 없이 데이타로부터 직접 입수된 피크 약물 농도.
Tmax 내삽법 없이 데이타로부터 직접 입수된 피크 약물 농도까지의 시간.
Ct 최종 측정된 혈장 농도; 투여 후 낮은 LOQ보다 높은 최종 농도.
λz(kelim) 곡선의 종말 데이타 지점에서 선형 회귀를 사용하여 약물 농도-시간 곡선의 기울기로부터 결정된 종말 또는 소실 속도 상수(terminal or elimination rate constant).
AUC0-t 사다리꼴 공식(trapezoidal rule)으로 계산된, 0에서 시간 t까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적, 여기서, t는 측정 가능한 농도의 최종 시점이다.
AUC0-∞ 다음과 같이 계산된, 0시간에서 시간 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적: AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/λz
여기서, Where Ct는 최종 측정 가능한 약물 농도이고, λz는 종말 또는 소실 속도 상수이다.
t1/2 다음 방정식으로부터 계산된, 약물의 종말 또는 소실 반감기:
t1/2 = In(2)/λz
실시예 4 - 이중 방출 페닐에프린 서방출형 정제.
하기 실시에는 두 개의 부분에 페닐에프린을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 여기서, 제1 부분은 즉시방출형 제형을 포함하고, 제2 부분은 0차 또는 거의 0차 서방출형 제형에 약 18 내지 22mg 페닐에프린을 포함한다. 즉시방출 층은 활성 피복물이거나, 두개 또는 세개의 층상 정제의 즉시방출 층일 수 있다. 0차 또는 거의 0차 서방출 부분은 코어 정제이거나, 두개 또는 세개의 층상 정제의 층일 수 있다.
따라서, 조성물은 다음의 서방출 부분과 즉시방출 부분을 포함할 수 있다.
서방출 부분:
성분 중량% 범위
페닐에프린 하이드로클로라이드 1-50
미세결정성 셀룰로즈 NF 0-60
카복시메틸셀룰로즈 나트륨 또는 칼슘 염 10-60
하이드록시프로필셀룰로즈 20-40
콜로이드성 이산화규소 0-2
마그네슘 스테아레이트 0.2-2.0
3개 부분 즉시방출 피복물:
부분 A : 밀봉 피복물:
성분 표적 중량(g/정제) 용액 중의 표적 중량%(w/w)
물 USP 0.00 0.00
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.67 2.28&
메토셀 E-5 프리미엄 LV 8.33 11.36%
총 1.00 13.64%
부분 B : 활성 피복물(피복물 중에 PE 10mg으로 가정)
성분 표적 중량(g/정제) 용액 중의 표적 중량%(w/w)
물 USP 0.00 0.00
폴리에틸렌 글리콜 3350 3.65 1.35%
메토셀 E-5 프리미엄 LV 14.60 5.38%
로라타딘 5.00 1.84%
오파스프레이 블루(Opaspray Blue) K-1-4108* 8.20 3.02%
페닐에프린 HCl 150 메쉬 10.00 3.69%
총 41.45 15.28%
활성 피복물(B)에 대한 추가의 정보 : PE에 대한 가능한 범위
성분 표적 중량(g/정제) 용액 중의 표적 중량%(w/w)
페닐에프린 HCl 150 메쉬 8.00 3.10%
페닐에프린 HCl 150 메쉬 12.00 4.22%
부분 C : 밀봉 피복물:
성분 표적 중량(g/정제) 용액 중의 표적 중량%(w/w)
물 USP 0.00 0.00
폴리에틸렌 글리콜 400 0.75 2.27%
메토셀 E-5 프리미엄 LV 3.75 11.37%
총 4.50 13.64%
실시예 및 도면에 나타낸 결과는 비제한적이다. 상기한 설명으로부터, 본 발명의 본질적인 특성을 확인할 수 있으며, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 맞도록 발명을 다양하게 변화 및 개질시킬 수 있다.

Claims (28)

  1. 서방출형 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어를 포함하고, 이 코어의 외부에 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체를 추가로 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 서방출형 매트릭스가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 코어가 8시간 이상 동안 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 서방출할 수 있도록 위장관에서의 붕해 및 침식에 대해 증가된 내성을 나타내는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 코어가 12시간 이상 동안 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 서방출할 수 있도록 위장관에서의 붕해 및 침식에 대해 증가된 내성을 나타내는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 코어가 24시간 이상 동안 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 서방출할 수 있도록 위장관에서의 붕해 및 침식에 대해 증가된 내성을 나타내는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 친수성 또는 소수성 중합체가 수용성 셀룰로즈 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 수용성 셀룰로즈 에테르가 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 카복시에틸셀룰로즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 소수성 중합체가 가교결합된 아크릴산인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 정제 중량의 약 1 내지 25%를 차지하고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 정제 중량의 약 10 내지 50%를 차지하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 표준 약제학적 저장 조건하에서 2년 이상 동안 안정한 조성물.
  12. 중합체 매트릭스 내에 페닐에프린을 포함하고, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 2회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 80% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 단일 용량을 사람 대상체에게 투여한 후 8시간 이상 동안 치료학적으로 유효한 페닐에프린 용량을 서방출하도록 제형화된 약제학적 조성물.
  13. 서방출형 중합체 매트릭스 내에 페닐에프린을 포함하고, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 3회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 80% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 단일 용량을 사람 대상체에게 투여한 후 12시간 이상 동안 치료학적으로 유효한 페닐에프린 용량을 서방출하도록 제형화된 약제학적 조성물.
  14. 중합체 매트릭스 내에 페닐에프린을 포함하고, 사람 대상체에서, 페닐에프린 10mg을 포함하는 표준 즉시방출형 제형의 6회 용량을 투여하는 경우에 수득된 AUC 및/또는 Cmax의 80% 내지 125%와 동일한 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 단일 용량을 사람 대상체에게 투여한 후 24시간 이상 동안 치료학적으로 유효한 페닐에프린 용량을 서방출하도록 제형화된 약제학적 조성물.
  15. 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 2회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 서방출형 중합체 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 3회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 서방출형 중합체 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 대상체에 1회 투여하는 경우, 페닐에프린 10mg을 함유하고 서방출형 중합체 매트릭스는 함유하지 않는 약제학적 조성물의 6회 용량에 의해 나타내어지는 평균 AUC 및/또는 Cmax의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 Cmax를 나타내는, 서방출형 중합체 매트릭스 중의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제12항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 서방출형 중합체 매트릭스가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 추가의 치료제를 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 치료제가 코어 외부에 위치하는 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 추가의 치료제가 항히스타민제, 진통제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 항히스타민제가 디펜하이드라민, 클로르페니라민, 트리펠렌아민, 프로메타진, 클레마스틴, 독실아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 시메타딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 크로몰린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  23. USP 시뮬레이션된 장액과 접촉하는 경우 조성물로부터 페닐에프린의 서방출을 나타내는, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 페닐에프린의 총량 미만이 8시간 이상에 걸쳐 USP 시뮬레이션된 장액에 용해된 것으로 측정될 수 있도록 8시간 이상 동안 서방출을 제공하 는 약제학적 조성물.
  25. 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 30% 이하가 1시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되고, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 60% 이하가 4시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되며, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 90% 이하가 약 8시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되고, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 99% 이상이 약 24시간내에 약제학적 조성물로부터 방출되도록, USP 시뮬레이션된 장액과 접촉하는 경우 조성물로부터 페닐에프린의 서방출을 나타내는, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 추가의 치료제를 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 추가의 치료제가 항히스타민제, 진통제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 항히스타민제가 디펜하이드라민, 클로르페니라민, 트리펠렌아민, 프로메타진, 클레마스틴, 독실아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 시메타딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 크로몰린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
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