CN109562070A - 用于选择性胃肠道递送的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种组合物。本组合物包括核壳形式的一种或多种微米尺寸的颗粒。核包括活性剂和经历pH触发溶解的成分、酶可降解成分和/或水不溶性成分。壳包括一种或多种成分，其表征为肠溶成分、酶可降解的并且水不溶性的成分。颗粒可以分散在液体或其它非干燥组合物中。

Description

用于选择性胃肠道递送的组合物和方法

本申请要求2016年3月30日提交的美国临时专利申请号62/315,060的优先权的权益。上述文件的内容通过引用以其整体并入本文，如同在本文中被充分阐释。

技术领域

本发明在其一些实施方式中涉及用于在胃肠(GI)道中选择性递送活性成分的组合物及其使用方法。

背景技术

用于递送活性剂的控释系统通常被设计为将药物和其它活性剂施用至身体的特定区域。在胃肠道中重要的是，药剂在其通过胃肠道的不同消化条件期间将不被消除或将不会实质上变得没有生物活性，并且在它可以发挥局部作用或在进入血流前维持足够的生物利用度。

许多分散系统目前正在用作或正在探索用作物质，尤其是生物活性化合物的载体。这些系统被设计为保护物质在制备用于使用期间、在口服递送期间免受环境影响，并且提供物质向胃肠道中的靶向区域的控释。

肠溶包衣制剂(例如在遇到远端小肠的消化条件之前具有非释放型或最小释放型的活性成分的制剂)已经被广泛使用许多年，以保护口服施用的药物或其它生物活性剂，以及以延迟释放。已经提出了若干种微球制剂作为用于口服药物递送的手段。这些肠溶包衣制剂主要是干燥制剂的形式(例如以片剂、胶囊等的形式递送)。

尽管在各种药物递送系统的领域中取得了很大进展和进步，由于差的水溶解度和生物屏障，例如在肠上皮细胞水平下，当口服递送时许多药物和膳食补充剂容易导致差的生物利用度。

国际专利申请公开号WO 2006/039022公开了研制用于选择性的、高效的递送到口腔和胃肠道的特定区域的复合制剂。WO 2006/039022中的制剂通常为片剂或胶囊的形式(例如维持为干燥形式，直到消耗)，其可以包括微粒或珠粒，其中药物相对于缺少生物粘附性和/或控释元素的制剂以增加的量吸收在小肠中。

对于能够在胃肠道中的苛刻条件下存活，并且还有效地递送活性剂的活性剂(例如，药物、活性或膳食补充剂)递送系统仍然存在需要。

发明内容

本发明涉及可用于在胃肠(GI)道中选择性递送活性剂(一种或多种)(例如，药品和天然API和其它活性成分)的组合物，等等。在一些实施方式中，如本文所描述的组合物靶向胃肠道内的特定位置和/或区域。

根据一些实施方式的方面，提供了包括至少一种微粒的组合物，其中微粒为核壳的形式，并且其中：

核包括：

(a)至少一种活性剂；和

(b)至少一种pH触发成分、至少一种肠溶成分或至少一种酶可降解成分、或其任何组合；和

壳包括一种或多种水不溶性的并且酶可降解的成分，其中活性剂和(b)的总和的重量比的范围为从1:1,000至10:1。

在一些实施方式中，壳进一步包括(i)至少一种pH触成分或(ii)至少一种肠溶成分。

在一些实施方式中，活性剂是水溶性的。

在一些实施方式中，活性剂是水不溶性的。

在一些实施方式中，活性剂选自：药品API、活性成分、营养物质、食品补充剂、食品添加剂、中草药、植物提取物、药物、顺势疗法剂和其任意组合。

在一些实施方式中，壳包括两层或更多层，其中每层包括不同的组成。在一些实施方式中，壳进一步包括一种或多种活性剂。

在一些实施方式中，组合物包括pH触发成分或肠溶成分，以及酶可降解成分。

在一些实施方式中，至少一种活性剂和壳的重量比的范围从100:1至1:100。

在一些实施方式中，组合物包括多个微粒。在一些实施方式中，每个微粒的特征在于不同的核和壳性质。

在一些实施方式中，组合物进一步包括液体。

在一些实施方式中，液体选自：水、醇和其任意组合。

在一些实施方式中，醇选自乙醇和甲醇或其混合物。

在一些实施方式中，活性剂被包封并选自糖、果糖、葡萄糖、碳水化合物、甜菜碱、胆碱、Bi维生素、维生素C、维生素D、维生素E、辅酶A、半胱氨酸/N-乙酰基-L-半胱氨酸、肉碱、葛根(葛根素)、石杉(石杉碱)、瓜拉那(咖啡因、茶碱)、α硫辛酸、姜黄(姜黄素)、荜菝(胡椒碱)、虾青素、槲皮素、白藜芦醇、银杏(银杏内酯和白果苦内酯)、人参(人参皂苷)、假马齿苋(假马齿苋皂素)、姜(姜辣素、生姜酚(Shogalos))、蜂斗菜(蜂斗菜素)、小白菊(小白菊内酯)、白柳树皮(水杨苷/水杨酸)、大麻二酚和葡萄籽(原花青素)或其任何组合。

在一些实施方式中，组合物包括一种或多种未包封的活性剂。

在一些实施方式中，未包封的活性剂选自糖、果糖、葡萄糖、碳水化合物、甜菜碱、胆碱、Bi维生素、维生素C、维生素D、维生素E、辅酶A、半胱氨酸/N-乙酰基-L-半胱氨酸、肉碱、葛根(葛根素)、石杉(石杉碱)、瓜拉那(咖啡因、茶碱)、α硫辛酸、姜黄(姜黄素)、荜菝(胡椒碱)、虾青素、槲皮素、白藜芦醇、银杏(银杏内酯和白果苦内酯)、人参(人参皂苷)、假马齿苋(假马齿苋皂素)、姜(姜辣素、生姜酚)、蜂斗菜属(蜂斗菜素)、小白菊(小白菊内酯)、白柳树皮(水杨苷/水杨酸)、大麻二酚和葡萄籽(原花青素)或其任何组合。

在一些实施方式中，液体进一步包括表面活性剂。

在一些实施方式中，微粒分散在液体中。

在一些实施方式中，液体进一步包括一个或多个未包封的补充成分，比如调味剂。

在一些实施方式中，组合物的特征在于pH低于7。在一些实施方式中，pH低于4。

在一些实施方式中，肠溶成分包括选自下列的水溶性的或水不溶性的聚合物材料：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯-三甲基铵甲基丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，或选自下列的水溶性成分：乙酰基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMPC、卡波姆、PEG、醇溶蛋白(玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白等)、紫胶、脂肪(例如椰子油、棕榈油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、葵花籽油)、明胶、大豆蛋白、豌豆蛋白(球蛋白)、植物蛋白、淀粉、葡聚糖、麦芽糖糊精、环糊精、乳清、酪蛋白、瓜耳胶、阿拉伯胶、果胶、直链淀粉、壳聚糖、藻酸盐、水凝胶、HMPC、HPMPC、PVA、聚乙二醇(PEG)、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素和其任意组合。

在一些实施方式中，壳包括选自下列的一种或多种材料：HPMC、HPMPC、卡波姆、PEG、醇溶蛋白(玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白等)、紫胶、脂肪(椰子油、棕榈油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、葵花籽油)、明胶、大豆蛋白、豌豆蛋白(球蛋白)、植物蛋白、淀粉、葡聚糖、麦芽糖糊精、环糊精、乳清、酪蛋白、瓜耳胶、阿拉伯胶、果胶、直链淀粉、壳聚糖、藻酸盐、水凝胶、HMPC、HPMPC、PVA、PEG、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素和甲基纤维素。

在一些实施方式中，微粒尺寸的特征在于1至300微米的直径。在一些实施方式中，微粒尺寸的特征在于10至100微米的直径。在一些实施方式中，微粒尺寸的特征在于25至75微米的直径。

在一些实施方式中，组合物被配制用于在胃肠道中的至少一种溶解诱因和/或一种选择性的释放曲线。

在一些实施方式中，选择性的释放在时间限制、温度阈值、pH阈值、离子强度或酶活性、或其任何组合内。

在一些实施方式中，组合物为下列形式：粉末、饮料、奶昔(shake)、泡沫、胶囊、片剂、棒或凝胶。

在一些实施方式中，组合物的特征在于胃肠(GI)道内至少一种活性剂的S形控释模式。

在一些实施方式中，来自多个微粒的至少两个微粒的特征在于具有在胃肠道中活性剂的不同溶解诱因和/或不同S形控释模式。

根据一些实施方式的方面，提供用于口服施用的试剂盒，包括：

(a)公开的组合物，和

(b)使用说明。

根据一些实施方式的方面，提供公开的组合物用于提供有效剂量的活性剂到胃肠(GI)道内的一个或多个靶位点的用途。

在一些实施方式中，公开的组合物用于口服施用。

根据一些实施方式的方面，提供了用于治疗急性、短暂或慢性病症的方法，包括将公开的组合物施用到个体。

在一些实施方式中，公开的组合物被特别配制用于在受试者的胃肠(GI)道的特定区域中控释至少一种活性剂。

根据一些实施方式的方面，提供了用于制备公开的微粒的方法。在一些实施方式中，该方法包括：

(A)将活性剂与来自(i)和(ii)的至少一种在包括有机溶剂和/或水的溶液中掺混，从而形成核溶液；

(B)溶解一种或多种酶可降解的水不溶性成分；和

(C)同时喷雾干燥溶液，每种溶液在单独的通道中，

从而形成微粒。

在一些实施方式中，一种或多种酶可降解的和/或水不溶性成分的量为按核溶液的总重量计从1％至99％的范围中。

在一些实施方式中，有机溶剂选自医药级溶剂和食品级溶剂，包括但不限于：乙醇、甲醇、丙酮和其任意组合。

除非以其它方式限定，本文使用的所有的技术和/或科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的方法和材料可用于本发明的实施方式的实践或测试，但下文描述了示例性方法和/或材料。在有冲突的情况下，将以专利说明书为准，包括定义。另外，材料、方法和实例仅是示意性的，并不旨在必须是限制性的。

附图说明

本文参考附图仅通过举例方式描述了本发明。现在具体参考附图，要强调的是，显示的细节仅作为实例，并且用于本发明的优选实施方式的示意性讨论的目的，并且呈现是为了提供被认为对本发明的原理和概念方面的最有用和容易理解的描述。在这点上，没有试图比对于本发明的基本理解所需要的更详细地显示本发明的结构细节，结合附图的描述使得若干种形式的发明可以体现在实践中对本领域技术人员是显而易见的。

在附图中：

图1A-C图解了显示维生素B5(图1A)、丙酮酸钙(图1B)和葛根(图1C)的释放曲线的胃靶向释放的典型溶解图。

图2是显示活性剂(葛根)的典型肠溶释放曲线的图。

图3是显示当玉米醇溶蛋白被用于防止微粒中公开的活性剂(当被重构为酸性液体配方时)的释放时，活性剂(葛根)的释放曲线的图，该玉米醇溶蛋白为经历酶促触发和崩解的包封成分，该酸性液体配方缺少酶促触发条件。

图4是显示当微粒具有核(葛根/紫胶1％+玉米醇溶蛋白4％)而没有壳保护时，活性剂(葛根)的释放曲线的图。

图5是显示当微粒具有核组分——其具有肠溶成分(葛根/紫胶1％+乙基纤维素10％)而没有并入酶可降解成分——时活性剂(葛根)的释放曲线的图。

图6是显示当利用反向包衣方法在开环系统喷雾干燥器中产生制剂时活性剂(葛根)的释放曲线的图。

在附图中，小线段表示三个独立实验的标准偏差。

具体实施方式

本发明涉及可用于在胃肠(GI)道中选择性递送活性剂(一种或多种)(例如，API和其它活性成分)的组合物，等等。在一些实施方式中，如本文所描述的组合物被选择性地靶向到或靶向胃肠道内的特定位置和/或区域。在一些实施方式中，如本文所描述的组合物选择性靶向胃肠道内的多个位置或特定位置、区域和/或触发位置(trigger)，如下文所描述的。胃肠道内的非限制性示例性位置和/或区域选自口腔、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和其任意组合。

应当理解，本发明在其应用中不限于以下描述中所阐释的或实施例中所示例的细节。本发明能够实现其它实施方式或以各种方式被实践或进行。而且，应当理解，本文采用的措辞和术语是为了描述的目的，并且不应该被认为是以任何方式进行限制。

如下文进一步描述的，公开的组合物可以经由利用三个流体注射器或四个流体注射器或五个流体注射器的喷雾干燥，或经由喷雾干燥随后流化床的组合，或经由流化床来制造。具有多个流体和气体通道的注射器可以并入不止单个流体喷嘴，并且能够在单个步骤中产生由至少一层包衣壳包围的包含活性成分的核组分或包含活性成分的基质，包衣壳由例如但不限于纤维素衍生物、蛋白质、甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸酯和食品和/或制药工业中已知的任何其它包衣材料制成。

最终的微胶囊化的产物可以为粉末的形式，其分散在非干燥递送组合物/环境内，例如，酸性液体饮料、奶昔、凝胶或本领域已知的任何其它形式的非干燥载体。

因为微胶囊化的粉末可以是水不溶性的，并且可以包括高剂量的活性成分，其中至少一种活性成分是水溶性差的，选择优化颗粒分散、颗粒内的活性剂负载和最小化微胶囊化的粉末的负面口感(感官)的参数。

液体中颗粒直径大于100微米的悬浮的或分散的水不溶性颗粒通常在口腔中产生令人不愉快的沙状砂砾感，因此产生不利的消费体验。

本发明人已经考虑将活性成分包封在具有不同包衣的微胶囊中，包衣将活性成分的气味和风味与令人不愉快的味道和气味分离(与例如掩盖相反)。当分散在例如从几毫升到几百毫升的以饮品、饮料、奶昔、凝胶或例如如本文所描述的其它非干燥递送形式的液体单元中时，这种微胶囊还能够装载有效量的活性成分。

如下面进一步描述的，还可以选择选定的粒径/直径的微囊化以便最小化或消除通常伴随无干燥递送系统中悬浮的或分散的粉末的消耗的砂砾口腔感觉。分散粉末在饮品、饮料、奶昔或凝胶中的这种砂砾口腔感觉是使用者获得满意的积极消费体验的主要障碍。

另外，本发明的微囊化方法被设计用于在整个胃肠道(如在下面的实施例部分中所描述的)中选择性释放不同的活性成分(例如，API、其它活性物和/或膳食补充剂)的目的。

参考附图和所附描述和实施例可以更好的理解本发明的原理和操作。

组合物：

根据本发明的一个方面，提供了包括至少一种微粒的组合物，其中至少一种微粒为异质结构的形式。在一些实施方式中，异质结构为基质、核壳或核壳结构(也被称为“包封颗粒”)的形式。

在一些实施方式中，微粒通常可以成形为球形、棒形、圆柱形、带状、海绵状和任何其它形状，或可以是任意的这些形状的簇或聚集体的形式，或可以包括一种或多种形状的混合物。

在一些实施方式中，核包括至少一种活性剂和来自(i)、(ii)和(iii)的至少一种：

(i)一种或多种肠溶成分，和

(ii)一种或多种酶可降解成分；

(iii)一种或多种pH触发成分。

在一些实施方式中，组合物包括(i)。

在一些实施方式中，组合物包括(ii)。

在一些实施方式中，组合物包括(iii)。

在一些实施方式中，组合物包括(i)和(ii)。在一些实施方式中，组合物包括(ii)和(iii)。在一些实施方式中，组合物包括(i)和(iii)。在一些实施方式中，组合物包括(i)、(ii)和(iii)。在一些实施方式中，组合物包括(i)至(iii)中的两种。

在一些实施方式中，壳包括一种或多种成分，其表征为酶可降解成分、肠溶成分和/或作为水不溶性成分。

在一些实施方式中，壳进一步包括本文通篇描述的一种或多种活性剂。

在一些实施方式中，壳包括为肠溶成分的一种或多种成分。

在一些实施方式中，肠溶成分也是酶可降解成分。

在一些实施方式中，肠溶成分不是酶可降解成分。

术语“核壳结构”通常指固体材料，其中固体材料是微粒材料，并且其中单个颗粒(一种或多种)的特征在于包含至少两种不同类型的材料，其可以通过其形状、通过其直径、通过其组成、通过其结构和/或通过其在颗粒内的位置彼此区分，其中一种或多种某种类型的材料包含在颗粒的内部。内部被命名为术语“核”或“基质”或“内部基质”。一种或多种某种类型的材料————其可以与包含在内部中的一种或多种材料区分——包含在颗粒的外部。包括表面的外部被命名为术语“壳”或“包衣层”或“包封层”。

在一些实施方式中，核壳结构是封闭结构。

如本文所使用的术语“闭合”是关于两个实体——即限定外壳的实体(封闭实体)和至少部分地封闭在其中的实体——的尺寸、形状和颗粒或组成的相对术语。一般而言，术语“闭合”指物体的形态状态，该物体具有基本上断开的离散的内表面(例如，核)和外表面，其中内表面构成封闭区域的边界。封闭区域可以至少部分地与空间的外部区域隔绝。

在一些实施方式中，壳和/或核被设计为防止难闻的和/或水不溶性的和/或水溶性的成分(例如，活性剂)释放到非干燥递送组合物/环境(例如，液体、饮品、饮料、奶昔、凝胶或其它非干燥递送系统)内持续足够的时间段，用于使普通个体或消费者完全地消耗例如1–10ml、10–100ml或300-500ml或500–1,000ml供应物(serving)。本文，“足够的时间段”的意思是指至少例如1min、5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min 60min、90min、120min、180min、240min、300min、360min、420min、480min或600min、720min、1天、7天、14天、30天、60天、90天、180天或365天，包括其间的任何值。

本文，术语“液体”可以指适于人类消耗的任何液体，其包括但不限于水、果汁、牛奶、茶和醇。

本文通篇术语“微粒”描述了颗粒，其特征在于其至少一种尺寸(例如，直径、长度)的尺寸范围从约1微米至1,000微米(microns)。在一些实施方式中，颗粒的尺寸范围从1至300微米。在一些实施方式中，颗粒的尺寸范围从10至200微米。在一些实施方式中，颗粒的尺寸范围从30至100微米，例如30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm，包括其间的任何值和范围。

根据一些实施方式的另一方面，提供了包括至少一种微粒的组合物，其中微粒以基质的形式，例如如图4中所表明的，并且其中：

基质包括：

(a)至少一种活性剂；和

(b)至少一种pH触发成分，至少一种肠溶成分，或至少一种酶可降解成分，一种或多种水不溶性的并且酶可降解的成分或其任何组合；并且其中活性剂与(b)的总和的重量比的范围从1:1,000至10:1。

在一些实施方式中，基质中的活性剂是水溶性的。

在一些实施方式中，基质中的活性剂是水不溶性的。

在一些实施方式中，基质中的活性剂被选自药品API、活性成分、营养物质、食品补充剂、食品添加剂、中草药、植物提取物、药物、顺势疗法剂和其任意组合。

在一些实施方式中，组合物包括pH触发成分或肠溶成分，以及酶可降解成分。

如上文所描述，在一些实施方式中，公开的技术方法的优势在于在给定的最佳参数(例如，非常小的颗粒)下，颗粒的尺寸/直径低于口腔中的感觉阈值。“感觉阈值”意思是指生物体可以检测到的最弱刺激。即，如果刺激降到低于阈值，受试者不会体验到它。

在一些实施方式中，分散在非干燥递送系统/环境(例如，液体、饮品、饮料、奶昔、凝胶或任何其它非干燥递送系统)中的多个公开的微小尺寸的颗粒的存在低于能够感知到颗粒的舌头(取决于例如舌头上称为菌状乳头的凸点)以及口腔和咽部的所有其它位置的感觉阈值，并且因此不能被受试者感知为颗粒。

在一些实施方式中，微粒的堆积密度(gr/ml)为从0.1至0.9，包括其间的任何值。在一些实施方式中，微粒的堆积密度为从0.2至0.8。在一些实施方式中，微粒的堆积密度为从0.3至0.7，包括其间的任何密度值。在一些实施方式中，微粒的堆积密度为从0.4至0.6，包括其间的任何密度值。

在一些实施方式中，本文描述的颗粒尺寸表示多个微粒的平均或中值尺寸。

在一些实施方式中，平均或中值尺寸(例如，直径、长度)的范围从约1微米至500微米。在一些实施方式中，平均或中值尺寸的范围从约1微米至约300微米。在一些实施方式中，平均或中值尺寸的范围从约1微米至约200微米。在一些实施方式中，平均或中值尺寸的范围从约1微米至约100微米。

在一些实施方式中，平均或中值尺寸为约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约11μm、约12μm、约13μm、约14μm、约15μm、约16μm、约17μm、约18μm、约19μm、约20μm、约21μm、约22μm、约23μm、约24μm、约25μm、约26μm、约27μm、约28μm、约29μm、约30μm、约31μm、约32μm、约33μm、约34μm、约35μm、约36μm、约37μm、约38μm、约40μm、约42μm、约44μm、约46μm、约48μm、50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约110μm、约120μm、约130μm、约140μm、约150μm、约160μm、约170μm、约180μm、约190μm、约200μm、约210μm、约220μm、约230μm、约240μm、约250μm、约260μm、约270μm、约280μm、约290μm、约300μm、约310μm、约320μm、约330μm、约340μm、约350μm、约360μm、约370μm、约380μm、约400μm、约420μm、约440μm、约460μm、约480μm或约500μm，包括其间的任何值和尺寸范围。

在一些实施方式中，基质或壳包括一种或多种成分，其在不存在酶和/或特定pH条件下不溶于液体中。

在一些实施方式中，基质或壳包括成分中的一种或组合，其特征在于例如酶可降解的和/或pH-可降解的。

在一些实施方式中，酶可降解成分选自聚乙二醇、酶可降解的肽和酶可降解的蛋白质，以及合成聚合物。

在一些实施方式中，聚合物选自聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙二醇)(PEG)和与聚(环氧丙烷)的共聚物(PEG-共-PPG)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙基唑啉)(PEOX)、聚氨基酸和假聚氨基酸，以及这些聚合物的共聚物。

在一些实施方式中，一种或多种成分不溶于水(也被称为：“水不溶性的”)中。“不溶于水中”或“水不溶性的”意思是在水中成分(或药剂)的K_sp低于10-¹⁰，或在另一种实施方式中低于10-⁹，或在另一种实施方式中低于10-⁸，至少10-⁷，或在另一种实施方式中低于10-⁶，或在另一种实施方式中低于10-5，或在另一种实施方式中低于10-⁴，或在另一种实施方式中低于10-³，或在另一种实施方式中低于10-²，或在另一种实施方式中低于10-¹。

在本发明的一些实施方式中，每个微粒可以包括多于一个包衣层/包封层。

在一些实施方式中，壳包括两层或更多层(例如，2、3、4或5层)。在一些实施方式中，每层包括不同的成分或至少一种不同的成分。在一些实施方式中，术语“不同的”指每种成分的不同溶解度曲线以便允许例如获得活性剂(一种或多种)的阶梯式的释放曲线。

在一些实施方式中，术语“酶可降解的”旨在表示所述的成分能够通过存在于胃肠道的不同区段中的酶被部分地或广泛地裂解或消化。例如并且不限于，聚氨基酸、脂质、脂肪、蛋白质、多糖、碳水化合物和核苷酸通常是酶可降解的。

在一些实施方式中，在核、基质或壳中的酶可降解成分通过仅存在于特定GI位置(例如，口腔、胃、十二指肠、空肠、肠骨、盲肠或结肠)的特定酶是可降解的。在一些实施方式中，核、基质和/或壳中的酶可降解成分通过存在于多于一个特定GI位置中的特定酶是可降解的。在一些实施方式中，核、基质和/或壳中的酶可降解成分通过存在于多于一个特定GI位置中的多于一种酶是可降解的。

在一些实施方式中，核、基质和/或壳并入水不溶性的并且酶可降解的至少一种成分。

在一些实施方式中，如上文限定的活性剂与(i)、(ii)和(iii)的总和的重量比在从1:1,000至50:1的范围内，例如，1:1,000、1:900、1:800、1:700、1:600、1:500、1:400、1:300、1:200、1:100、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:1、2:1、3:1、4:1 5:1、10:1、20:1 30:1、40:1或50:1，包括其间的任何值或范围。

在一些实施方式中，核、基质和/或壳进一步包括一种或多种肠溶成分。在一些实施方式中，壳包括核中缺少的一种或多种肠溶成分。

在一些实施方式中，术语“肠溶成分”指施加到任何口服递送的药物或其它活性或膳食补充剂的屏障(例如，聚合物屏障)，这防止其在口服中和/或在胃环境(例如口腔、食道、胃和小肠的近端部分)中的一个或多个近端位点/区域处溶解或崩解。

在一些实施方式中，肠溶材料是聚合物，例如纤维素或其衍生物(例如乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC))。

在一些实施方式中，肠溶成分的特征在于pH(在pH 4.5–pH 7.6之间)依赖性溶解度。在一些实施方式中，肠溶成分的特征在于非pH依赖性溶解度。在一些实施方式中，肠溶成分不容易受酶促降解的影响。在一些实施方式中，肠溶成分的特征在于水/液体溶胀性。

在一些实施方式中，术语：“肠溶成分”进一步包括反向肠溶材料，例如，特征在于在低(例如，酸性)pH下比在更高的pH下增加的溶解度的材料。反向肠溶材料的非限制性实例是玉米醇溶蛋白。

肠溶成分或材料的非限制性实例是选自下列的一种或多种聚合物材料：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯-三甲基铵甲基丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、或选自下述的水溶性成分：纤维素或其衍生物、乙酰基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、(羟丙基)甲基纤维素(HPMC)、卡波姆、醇溶蛋白质(例如玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白)、紫胶、脂肪(例如椰子油、棕榈油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、葵花籽油)、明胶、大豆蛋白、豌豆蛋白(球蛋白)、植物蛋白、淀粉、葡聚糖、麦芽糖糊精、环糊精、乳清、酪蛋白、瓜耳胶、阿拉伯胶、果胶、直链淀粉、壳聚糖、藻酸盐、水凝胶、HMPC、HPMPC、PVA、聚乙二醇(PEG)、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素和其任意组合。

在一些实施方式中，施用活性剂以治疗例如暂时性、短暂性或急性疾病状态或生理状况，比如病症、不平衡或营养不良。

在一些实施方式中，术语“活性剂”被理解为包括含有任何天然或合成的化学或生物物质的化学、生物、膳食、营养或药品实体。典型的活性实体包括但不限于活性药品成分、抗体、抗原、生物材料、化学材料、显色化合物、造影剂、药物、酶、荧光探针、免疫基因、指示剂、配体、核酸、营养素、肽、生理介质、蛋白质、脂肪、脂质、油、碳水化合物、氨基酸、选择性毒素和毒素。

在一些实施方式中，活性剂选自但不限于营养物质、食品补充剂、食品添加剂、植物提取物、药物、中草药、顺势疗法剂和其任意组合。

在一些实施方式中，活性剂是膳食补充剂或膳食补充剂内的特定活性分子。在一些实施方式中，膳食补充剂指口服产品，其包含旨在补充个体的膳食并且不被认为是食物(即，通常不是能量来源)的成分。膳食补充剂可以是维生素、矿物质、草药或其它植物或其提取物、一种或多种氨基酸、一种或多种蛋白质、一种或多种脂质、或能够补充膳食的任何其它非食物物质。

下文在实施例部分中讨论了活性剂的示例性实施方式。

在一些实施方式中，活性剂如上文所讨论的被包封(例如，是公开的微粒的核的一部分)。

非限制性示例性包封的活性剂选自但不限于下列：半胱氨酸/N-乙酰基-L-半胱氨酸、葛根(葛根素)、石杉(石杉碱)、瓜拉那(咖啡因、茶碱)、α硫辛酸、姜黄(姜黄素)、荜菝(胡椒碱)、槲皮素、白藜芦醇和人参(人参皂苷)、假马齿苋(假马齿苋皂素)、姜(姜辣素、生姜酚)、白柳树皮(水杨苷/水杨酸)、大麻二酚和葡萄籽(原花青素)或其任何组合。

在一些实施方式中，组合物进一步包括未包封的一种或多种活性剂。

非限制性示例性未包封的活性剂是膳食补充剂，比如维生素B、维生素C、镁盐、锌盐、肉碱/乙酰基-L-肉碱、丙酮酸盐、半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、葛根(葛根素)、石杉(石杉碱)和瓜拉那(咖啡因、茶碱)或其任何组合。

在一些实施方式中，可以被包封的非限制性示例性膳食补充剂包括但不限于α硫辛酸、叶酸、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12、维生素D、维生素E、谷胱甘肽、肉碱/乙酰基-L-肉碱、半胱氨酸/N-乙酰基-L-半胱氨酸、铜盐、硒盐、镁盐、锌盐、丙酮酸盐、辅酶A、姜黄素、胡椒碱、槲皮素、白藜芦醇、芝麻素、萝卜硫素、虾青素、柠檬(柠檬烯)、葡萄籽(原花青素)、石杉(石杉碱)、枳椇(二氢杨梅素)、葛根(葛根素)、人参(人参皂苷)、银杏(银杏内酯、阿曼托黄素、白果苦内酯)、瓜拉那(咖啡因、茶碱)、假马齿苋(假马齿苋皂素)、姜(姜辣素、生姜酚)、小白菊(小白菊内酯)、蜂斗菜属(蜂斗菜素)、白柳树皮(水杨苷/水杨酸)、芒果(芒果苷)、甜菜碱(TMG)、SAMe、胆碱盐、肌酸、大麻二酚、果糖和葡萄糖。

在一些实施方式中，部分包封且部分未包封的进一步特定的非限制性示例性膳食补充剂包括但不限于果糖、葡萄糖、甜菜碱(TMG)、胆碱盐、柠檬粉、柠檬酸、三氯蔗糖、焦糖、增稠剂(例如7HOF)、阿拉伯胶、二氧化硅、甜菜碱(TMG)、SAMe、胆碱盐、肌酸、果糖、葡萄糖、维生素D、维生素E、谷胱甘肽、铜盐、硒盐、辅酶A、芝麻素、萝卜硫素、虾青素、柠檬(柠檬烯)、银杏(银杏内酯、假马齿苋(假马齿苋皂素)、阿曼托黄素、白果苦内酯)、小白菊(小白菊内酯)和芒果(芒果苷)。

在一些实施方式中，“维生素B”意思是指维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12或其任何组合。在一些实施方式中，“维生素B”意思是指维生素B复合物。

应当理解，如上所列的被称为“未包封的活性剂”的一种或多种活性剂在一些实施方式中可以被包封。

在一些实施方式中，活性剂是水溶性的。如本文所使用，术语“水溶性的”描述了能够在水中形成均匀混合物的物质。均匀混合物可以是其中物质溶解在水中的溶液。

在一些实施方式中，活性剂是高度可溶于水的。

不受任何具体机理的约束，当活性剂(例如，维生素B6)是高度可溶于水时，它“渗漏”到非干燥(例如，液体)介质(例如，饮料、奶昔、凝胶等)内。为了确保胃肠道中活性剂的期望的释放曲线和生物利用度，并入多于一种包封剂/层的壳可能是期望的。

在一些实施方式中，活性剂是部分可溶于水的。

在一些实施方式中，活性剂是不可溶于水的。

在一些实施方式中，术语“水溶性的”指如上文所限定的实质上不是水不溶性的物质。

例如，水溶解度的特征在于至少5重量百分数，至少10重量百分数，至少20重量百分数或至少25重量百分数。

在一些实施方式中，术语“水溶解度”指物质在水中的最大浓度，在该浓度下物质是水溶性的。

在一些实施方式中，至少一种活性剂和壳的重量比的范围从1:20至20:1。在一些实施方式中，重量比为1:20、1:15、1:10、1:5、1:3、1:2、1:1，包括其间的任何值和范围。

在一些实施方式中，组合物包括多个公开的微粒(为简单起见，也被称为“微粒”)。

在一些实施方式中，至少一些微粒通常成形为球形，和在一些实施方式中，大部分微粒通常成形为球形。

在一些实施方式中，并且至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％或所有的微粒具有在±20％内变化的平均尺寸。

在一些实施方式中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％或所有的微粒具有在±30％内变化的平均尺寸。

在一些实施方式中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％或所有的微粒具有在±40％内变化的平均尺寸。

在一些实施方式中，并且至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％或所有的微粒具有在±50％内变化的平均尺寸。

如上文所提及，本组合物可以包括在例如单一粉末产品中的多于一种类型的微粒。不同类型的微粒可以包括不同的基质(例如，在没有壳/包衣的核中的不同的活性成分)、不同的核(即具有至少一种额外的成分的基质中的不同活性成分)和/或不同类型的壳/包衣(促进多于一种活性成分的选择性释放)。

在一些实施方式中，公开的微粒可以包括不同的活性剂，每种活性剂的特征在于在水、流体、消化液或任何其它液体中的不同溶解度曲线。

在一些实施方式中，期望递送到下胃肠道区域的活性剂在下胃肠道中具有选择性的触发和/或释放曲线。在一些实施方式中，期望递送到上胃肠道的活性剂在上胃肠道中具有选择性的触发和/或释放曲线。

在一些实施方式中，选择性释放通过环境诱因而触发，如在下文组合物的生物活性中所描述的。

例如，并且不限于其，单一粉末单位剂量可以包括：

(a)促进活性剂X在胃中开始快速释放的微粒；

(b)促进活性剂Y在十二指肠中开始延迟释放的微粒(在消耗之后持续释放15–120分钟)；和

(c)促进活性剂Z沿着结肠开始延迟释放的微粒(在消耗之后持续释放60–480分钟)。

每种微粒可以在液体中具有活性剂的最低释放。

每种微粒可以具有含有至少一种活性成分的核。

如本文所使用的，“单位剂量”可以指物理上离散的单元，其包含经计算以单独地或共同地产生期望的效果的预定量的活性物质。单个单位剂量或多个单位剂量可用于提供期望的效果，比如恢复效果和/或疗效。

如本文所描述，在一些实施方式中，核的活性剂可以是单核的、多核的，或并入缓释或控释或持续释放基质。核还可以并入肠道渗透性增强剂。

在一些实施方式中，多个微粒包括具有相同或不同的活性剂的微粒，例如，至少1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％或所有的微粒具有相同的活性剂。

在一些实施方式中，组合物为固体形式。

在一些实施方式中，组合物为粉末形式。在一些实施方式中，组合物为胶囊形式。在一些实施方式中，组合物为片剂形式。在一些实施方式中，组合物为健康/运动条(sportsbar)的形式。

非干燥组合物形式：

在一些实施方式中，公开的组合物具有非干燥形式，即包括液体(例如，按重量计1％或更多)。

在一些实施方式中，组合物为半固体形式。

术语“半固体”可以指液相和固相的混合物的材料，例如，比如颗粒悬浮液、胶体悬浮液、乳液、分散液、凝胶或胶束。

在一些实施方式中，公开的组合物包括例如，至少0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％按重量计或按体积计的液体，包括其间的任何值。

在一些实施方式中，液体中的微粒在从0.01％至99％(w/w或v/v)的范围中。在一些实施方式中，液体中的微粒在从0.25％至50％(w/w或v/v)的范围中。在一些实施方式中，液体中的微粒在从0.50％至33％(w/w或v/v)的范围中。在一些实施方式中，液体中的微粒在从1％至20％(w/w或v/v)的范围中。在一些实施方式中，液体中的微粒为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％(w/w或v/v)，包括其间的任何值或范围。

在一些实施方式中，微粒分散在液体中。在一些实施方式中，液体进一步包括一种或多种补充成分。在一些实施方式中，补充成分包括一种或多种未包封的活性剂、调味剂成分或其任何组合。非限制性示例性补充成分包括甜味剂，比如阿斯巴甜、糖精钠、糖精、甜叶菊、甘草甜素、乙酰磺胺酸钾；酸化剂比如柠檬酸、酒石酸和苹果酸；调味品比如薄荷醇、薄荷油、薄荷、橙子、柠檬-酸橙、柠檬和草莓；和着色剂比如焦糖、胭脂红提取颜料，β-胡萝卜素和甜菜红。

在一些实施方式中，组合物为凝胶的形式。

术语“饮料”指适于人或其它哺乳动物消耗的基本上水性的可饮用组合物。在一些实施方式中，饮料包括按饮料的重量计至少85％的水，或按重量计至少90％或从95％至99.9％的水。

如本文所使用的术语“凝胶”在本领域是广泛接受的，描述了用于口服消耗的半固体组合物。该术语进一步包括含有在其中包封液相的固体网络的组合物。

在一些实施方式中，壳层进一步包括一种或多种调味剂成分。

在一些实施方式中，一种或多种调味剂成分和未包封的活性剂被分散和/或溶解在液体中。

如上文所描述，在一些实施方式中，公开的包封的微粒作为液体(例如，饮品、饮料、凝胶或泡沫)中的分散悬浮液在风味和/或气味方面是惰性的或实质上惰性的，并且通过口腔和食道而基本上不释放其内含物。“基本上不释放”旨在意指例如不大于33％、不大于25％、不大于20％、不大于15％、不大于10％、不大于5％或不大于1％的释放，包括其间的任何值。

在一些实施方式中，液体为水。在一些实施方式中，液体是醇。在一些实施方式中，液体包括水和乙醇。在一些实施方式中，液体是除水或醇以外批准用于人类消耗的任何液体。

在一些实施方式中，组合物为非干燥制剂的形式。

在一些实施方式中，组合物为饮料的形式。在一些实施方式中，组合物为奶昔的形式。在一些实施方式中，饮料为凝胶。在一些实施方式中，饮料为泡沫。在一些实施方式中，饮料是即饮型饮品。在一些实施方式中，为了为即饮型饮品形式提供合理的储存期，在壳层中需要多于单个的包封包衣，如上文所描述。

在一些实施方式中，液体基本上没有除水以外的液体。在一些实施方式中，液体基本上没有除水或醇以外的液体。

在一些实施方式中，液体进一步包括一种或多种成分，其选自但不限于着色剂、增稠剂、调味剂、稳定剂等等。

在一些实施方式中，包括水和乙醇的液体包括例如1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的醇，包括其间的任何值或范围。

在一些实施方式中，醇为乙醇。在一些实施方式中，醇为甲醇。

在一些实施方式中，微粒分散在液体介质中。在一些实施方式中，微粒悬浮在液体介质中。

在一些实施方式中，当将包封的微粒重构成基于液体的或包含液体的组合物时，微粒悬浮在液体中并均匀地分布在其中(例如，实质上不是漂浮在液体表面，并且实质上不是沉淀在容器的底部)。

因此，在一些实施方式中，公开的微粒能够保持其在包含液体的介质中分散和再分散的能力。

在一些实施方式中，术语“分散”、“分散的”或其任何语法衍生物指颗粒物质不会变为或保持为团聚体、团簇或物质块的趋势，而是变为和/或恢复离散的、非聚集的自由颗粒的状态。

在一些实施方式中，“分散”进一步指将已经形成团簇、软的团聚体和软的聚集体的微粒破碎、分解或以其它方式分离回至未结块的颗粒的行为。

在一些实施方式中，如本文所使用的术语“悬浮液”或其任何语法衍生物指分散在液体或溶剂样相中的细溶质样微粒中的固体的不均匀混合物。典型地，悬浮液将具有沉淀的趋势，即固体物质的细颗粒在一段时间之后可以具有沉淀的趋势。这段时间可以取决于许多因素，比如微粒和液体的物质，温度和其它物理参数，比如搅拌和振动，以及其它物质，比如分散剂、乳化剂、表面活性剂、增稠剂等的存在。

在一些实施方式中，如本文所使用的术语“悬浮液”与术语分散体相似，条件是介质是冷凝介质，通常是液体。因此，悬浮液可以是分散在基于液体的介质中的离散的和分离的颗粒的集合。再分散的能力也适用于基于液体的介质，即再悬浮或可逆地且可重复地从沉淀剂转变为悬浮液的能力。

因此，根据本发明的一些实施方式，组合物为分散体的形式，或作为公开的微粒在液体或包含液体的介质中的悬浮液。

在一些实施方式中，基于液体的介质进一步包括一种或多种表面活性剂，也被称为“表面活性剂”。

在一些实施方式中，如本文所使用，术语“表面活性剂”指赋予乳化性、稳定性、铺展性、润湿性、分散性或其它表面改进性质的可接受的材料。

在一些实施方式中，表面活性剂选自，但不限于阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和两性离子表面活性剂。

非限制性示例性表面活性剂是十二烷基硫酸钠(SDS)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、脂肪物质(例如，卵磷脂)、胆酸或其衍生物、以及生物利用度增强剂(例如，D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，TPGS)。

在一些实施方式中，以分散体或悬浮液(例如，饮料、饮品、奶昔、凝胶、泡沫或任何其它非干燥递送介质)的形式的公开的组合物的特征在于限定的pH，其中这种限定的pH防止或实质上防止微胶囊化的活性物过早溶解和释放到非干燥介质中。

术语“pH”指液体溶液或分散体的酸度或碱度(碱性)的定量测量。

在一些实施方式中，非干燥组合物的pH低于7。在一些实施方式中，非干燥组合物的pH低于5。在一些实施方式中，非干燥组合物的pH为2、3、4、5、6或7，包括其间的任何值或范围。

在一些实施方式中，pH指非干燥组合物的pH。在一些实施方式中，pH指口腔pH。在一些实施方式中，pH指食道pH。在一些实施方式中，pH指胃内pH。在一些实施方式中，pH指十二指肠pH。在一些实施方式中，pH指空肠pH。在一些实施方式中，pH指肠骨pH。在一些实施方式中，pH指结肠pH。

在一些实施方式中，通过向液体或包括微粒的粉末添加酸(例如，HCl)或碱(例如，NaOH)或其盐来设定期望的pH值。

组合物的生物活性：

在一些实施方式中，一旦通过食道，取决于其崩解或溶解环境诱因，组合物开始在胃中和/或在小肠的选定区域和/或结肠中释放其活性成分(以选择性的和受控的方式)，这取决于核或基质的性质、包衣层(一层或多层)的性质、核或基质与包衣层(一层或多层)的比(w/w或v/v)和壳材料与活性剂之间的比(w/w或v/v)。

在一些实施方式中，公开的组合物被配制用于受试者。在一种实施方式中，术语“受试者”指哺乳动物中的任何成员。

在一些实施方式中，术语“受试者”被理解为包括其中上下文允许的“人”、“个体”、“消费者”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”。

在一些实施方式中，术语“受试者”限定了指示对其进行治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括但不限于人、家养动物、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物动物，比如狗、猫、豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、马、牛、母牛；灵长类动物比如猿、猴子、猩猩和黑猩猩；犬科动物比如狗和狼；猫科动物比如猫、狮子和老虎；马科动物比如马、驴和斑马；食用动物比如母牛、猪和羊；有蹄类动物比如鹿和长颈鹿；啮齿动物比如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等等。

在一些实施方式中，活性剂释放至受试者中是环境诱因以及壳和/或核中具体成分的结果。

在一些实施方式中，术语“环境诱因”指足以启动壳和/或核和/或基质的包封材料的降解的一种或多种环境条件(例如，生理状况(一种或多种))的变化，该变化导致其中包封的生物活性剂(一种或多种)的预先限定的释放曲线。在一些实施方式中，环境诱因为时间，或在另一种实施方式中为温度，或在另一种实施方式中为湿度，或在另一种实施方式中为压力，或在另一种实施方式中为pH，或在另一种实施方式中为离子强度，或在另一种实施方式中为酶活性，或在另一种实施方式中为机械条件(例如，通过GI运动研磨)，或在另一种实施方式中为其任意组合。

在一些实施方式中，壳中的成分或成分的组合规定了活性剂例如在胃、十二指肠、空肠、肠骨、盲肠或结肠中的靶向释放和具体时间段(例如，5分钟至8小时)内的控释曲线。

在一种实施方式中，环境条件变化可以为参考环境条件的±2.5％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±5％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±10％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±15％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±20％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±25％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±30％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±35％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±40％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±45％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的±50％的变化，或在另一种实施方式中为参考环境条件的大于±50％的变化。

在一种实施方式中，参考环境条件为时间，或在另一种实施方式中为温度，或在另一种实施方式中为湿度，或在另一种实施方式中为压力，或在另一种实施方式中为pH，或在另一种实施方式中为离子强度，或在另一种实施方式中为酶活性，或在另一种实施方式中为其任意组合。

在一些实施方式中，围绕并入活性化合物(药剂)的核或基质的壳被特别设计为响应暴露于环境条件的变化而降解，或在另一种实施方式中，经历控释，所述环境条件的变化在一种实施方式中为时间，或在另一种实施方式中为温度，或在另一种实施方式中为湿度，或在另一种实施方式中为压力，或在另一种实施方式中为pH，或在另一种实施方式中为离子强度，或在另一种实施方式中为酶活性，或在另一种实施方式中为其任意组合。

在一些实施方式中，壳为保护层，其为包封的活性剂提供保护，使得活性剂应在恶意的消耗前或消耗后条件下维持或实质上维持其生物活性特性。在另一种实施方式中，基于用于启动核、基质或壳溶解或崩解或膨胀的触发事件，至少一个核、基质或外保护层被溶解、崩解或膨胀，或在另一种实施方式中外保护层被溶解、崩解或膨胀，并且“休眠的”活性剂将被释放并且变为生理学活性的。

在一些实施方式中，使用不同类型的基质或包衣层(例如，不依赖于pH)可以影响选择性释放，并且它们的崩解在存在酶和增强的机械胃肠道力的情况下被触发。

例如，不同的酶可以存在于胃、十二指肠、空肠、肠骨和结肠中，每种酶能够产生具体和不同的触发事件。

例如但不限于，在非酶酸性条件下不溶的核、基质或包衣层可以由基于醇溶蛋白质(玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白等)、紫胶、脂肪(椰子油、棕榈油等)，和其任意组合的包衣组合物制造。这种核、基质或包衣层可用于从核选择性释放活性剂。

在一些实施方式中，壳中的第一(和内)包封包衣层可如上述控制活性剂的释放并且至少一个另外的包封层可用于进一步密封来自非干燥组合物(例如，凝胶或立即可饮(RTD)产品)的核和第一包封层。

这种至少一个另外的外包封包衣层或壳可以设计为用于使密封最大化。

在一些实施方式中，壳在胃、小肠或结肠的酶和/或机械研磨条件下破裂，从而暴露其内包封层和其选择性的溶解曲线。

在一些实施方式中，外(第二)包封包衣层可以包括不溶于酸性、非酶促条件，但是在胃、小肠或结肠的酶和/或机械研磨条件下快速溶解/崩解的材料。本文通篇描述了这种材料，并且包括但不限于醇溶蛋白(玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白等)和脂肪(椰子油、棕榈油)和任何其组合。

在一些实施方式中，包衣/壳在存在特定消化酶，例如但不限于糖苷水解酶(例如，壳质酶和脱乙酰几丁质酶)、胃蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶和肝酶的情况下溶解。

在一些实施方式中，在存在特定消化酶的情况下溶解的包衣可基于醇溶蛋白(例如玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白)、明胶、大豆蛋白、豌豆蛋白(球蛋白)、植物蛋白、脂肪、淀粉、葡聚糖、麦芽糖糊精、环糊精、乳清和酪蛋白，和其任意组合。

在一些实施方式中，在存在小肠的特定消化酶的情况下溶解或崩解的包衣包括但不限于：瓜耳胶、阿拉伯胶、果胶和直链淀粉和其任意组合。这种包衣可用于在小肠中释放微粒的核的活性剂。

在一些实施方式中，在存在结肠的特定酶的情况下溶解或崩解的包衣包括但不限于淀粉、瓜耳胶、果胶、壳聚糖、藻酸盐、水凝胶和其任意组合。这种包衣可用于在结肠中释放微粒的核的活性剂。

在一些实施方式中，在低pH条件下溶解或崩解的包衣包括但不限于聚甲基丙烯酸酯。这种包衣可用于在胃中释放微粒的核的活性剂。

不依赖于酶和pH条件，利于缓释/控释/持续释放的其它包衣包括但不限于乙基纤维素和其它纤维素衍生物。这种包衣可用于在整个胃肠道中活性剂的控释。

在一些实施方式中，微粒的壳可以是不均匀的，例如，以允许微粒的选择性溶解和活性成分的延长的选择性的释放。在下面的实施例部分中描述了几种能够从包封的微粒选择性释放活性成分的方法。

在一些实施方式中，活性剂以这样的方式被设计，借此活性剂的释放在进入受试者(例如，人或动物)的胃肠道GI系统消耗制剂之前发生。

在一些实施方式中，释放可以在与胃肠道的特定部分(一个或多个)接触时进行。

在一些实施方式中，术语“保护”或其任何语法衍生物意思是指在其通过胃期间至少部分地包封保护活性剂的壳，使得足够量的活性剂仍具有生物活性，并且能够促进所需的积极健康，或促进所需的益处，例如无论是急性的、预防性的或慢性的。

在一些实施方式中，术语“保护”和其任何语法衍生物进一步指包封保护活性剂的壳，从而消除或显著地最小化活性剂的令人不愉快的气味和/或味道。

如上文所提及的，在一些实施方式中，围绕活性剂的壳被特别设计为降解或分解或溶胀，或在另一种实施方式中经历控释，作为对暴露于环境条件或环境条件的组合的变化的响应。

在一些实施方式中，术语“控释”意思是控制活性剂在体液(例如，在胃肠道中)中的溶解速率，使得它比活性剂(例如，药品API、活性剂或膳食补充剂)在这种介质中的固有溶解速率慢。它可以以其它方式或另外地表示活性剂的延迟释放。该作用导致活性剂在比如果在没有控制其释放模式的情况下和/或在初始延迟之后施用活性剂所实现的更长的时间段内释放到溶液中。

在一些实施方式中，通过本组合物实现的控释模式被称为S形。

在一些实施方式中，“S形模式”指释放曲线，其展现了(a)自施用起任选的滞后时间，在此期间没有释放特定活性剂或释放非常少量的特定活性剂(例如，按重量计小于33％、25％、20％、15％、10％、5％、2％或1％)，随后(b)其中活性剂释放速率增加的阶段，随后(c)其中当组合物中活性剂的量耗尽或实质上耗尽时，特定活性剂的释放速率降低到接近零的阶段。

在一些实施方式中，当按重量计至少50％的活性剂已被释放时，发生从阶段(b)到阶段(c)的转变。

应当理解，公开的组合物可以并入例如若干(one two several dozens)活性剂，每种特定活性剂可以存在于一种或多种核、基质&核壳和/或壳包封组合中的组合物中，每种组合具有不同的一种或多种溶解诱因，并且表征为不同的释放曲线。

公开的组合物可以包括具有多种活性剂的颗粒，该活性剂共享提供特定触发事件和特定释放曲线的相同的核、基质、核壳和/或壳。

公开的组合物可以包括颗粒，其中基于其水溶解度(例如，所有水溶性活性剂、所有部分水溶性的活性剂和所有水不溶性活性物)将活性剂分组成几种颗粒，每种颗粒类型具有其自己的触发和释放曲线。

在一些实施方式中，组合物包括在多种微粒中的至少两种(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30种)不同的微粒，其中每种微粒包括相同的、相似的或不同的活性剂，其特征在于活性剂在受试者的胃肠道中控释或持续释放的不同S形模式。

在一些实施方式中，至少一种微粒包括至少两种(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或50种，包括其间的任何值)活性剂，其中每种活性剂的特征在于在受试者的胃肠道中控释或持续释放其的不同S形模式。

在一些实施方式中，提供公开的组合物用于提供有效剂量的至少一种活性剂到受试者的胃肠道的一个或多个靶位点的用途。在一些实施方式中，该用途是口服施用。

在一些实施方式中，提供了包括公开的组合物的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒被用于口服施用。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括制备和用途说明。在一些实施方式中，试剂盒中的组合物为固体形式。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括至少一种稀释溶液。

在一些实施方式中，试剂盒中的组分维持和/或储存为溶液的形式。在一些实施方式中，组合物可以维持为干燥或固体形式，并且组合物需要在具体条件(一种或多种)例如温和的掺混或剧烈的振动下重构和/或溶解。

“储存”意思是指合适的条件(一种或多种)，用于将试剂盒中的每一种组分储存在单个容器中或双室容器(例如组合物和重构液体彼此分离，直到重构和消耗)中或单独的容器中。容器可以是在储存条件下不会与每种组分的内容物相互作用并且稳定的惰性材料制成的任何容器。因此，用于储存试剂盒中的每种组分的合适的容器包括小袋、袋、罐、瓶子、小瓶、大量肠胃外给药剂(large volume parenteral)、少量肠胃外给药剂(small volumeparenteral)、或盒。储存条件可以包括无菌或防腐条件，即每种组分优选地维持无菌的或防腐的。可选地，每个容器的内容物可以被容易地灭菌。

在一些实施方式中，提供了用于治疗病症的方法，包括向个体施用公开的组合物。

在一些实施方式中，在需要其的受试者中治疗与任何暂时性、短暂性、急性或慢性疾病、医学病况、病症或营养不良相关的健康或医学病况的方法包括将治疗上或营养上有效量的公开的组合物施用至受试者。

在一些实施方式中，受试者是人。在另一种实施方式中，受试者是遭受暂时性、短暂或慢性疾病、病症、健康病况或营养不良的人。

在一些实施方式中，组合物被特别配制用于在受试者的胃肠(GI)道中控释至少一种活性剂。

方法：

可以使用几种类型的微包封方法来包封公开的组合物的活性剂(例如药品API、天然活性或膳食补充剂)。这种方法的非限制性实例包括用肠溶的和/或其它包封材料将活性剂(一种或多种)(例如药品API、活性成分、天然活性或膳食补充原料，其特征通常在于难闻的味道气味；或低的水溶解度)在流化床中包封；喷雾干燥膳食补充成分和肠溶的/包封剂成分的混合物；和/或冷冻干燥混合物，喷雾干燥膳食补充成分和肠溶的/包封剂成分的混合物，并且然后将其研磨至期望的最终粒径/直径。

在一些实施方式中，可以实现多层包封。在一些实施方式中，例如，使用喷雾干燥器中的2-流体、3-流体、4-流体或5-流体喷嘴；或喷雾干燥和流化床包衣的组合，多层包封可以在单个步骤中实现。

在一些实施方式中，两步法允许在喷雾干燥器中或通过将活性剂或并入活性剂的基质研磨至预先期望的尺寸(例如，直径)来产生核，并且然后使用流化床来产生至少一个包衣层。在一些实施方式中，核或基质可以以本领域已知的各种方法中的任一种来产生，并且然后使用在类似装置(如具有注入溶液的混合器)的流化床中的多个步骤中的单个附加步骤来产生至少一种壳/包封层。

下面实施例部分描述了用于包封本发明的药品API、活性成分、天然活性补充剂或膳食补充剂和组合物的几种方法。该技术方法的优势在于给定的最佳参数，即使在非常小(即微小尺寸的)颗粒的情况下，它也能够产生难闻的和/或水溶性的活性剂(一种或多种)的有效隔离包衣(一种或多种)。有效的隔离包衣可以对酸性非酶环境条件具有抗性或实质上具有抗性，其可以在干燥组合物或非干燥组合物中。

根据本发明的一些实施方式的方面，提供了制备本文描述的任何组合物的方法。

在一些实施方式中，该方法包括：

将活性剂与来自如上文限定的成分(i)、(ii)和(iii)的至少一种混合；

将一种或多种酶可降解的水不溶性成分单独地或与水组合溶解在溶剂(例如，酒精或其它有机溶剂)中，从而形成壳溶液；

同时喷雾干燥核溶液和壳(一种或多种)溶液，每种溶液在其自己单独的通道中，从而形成微粒。

在一些实施方式中，将活性剂与如上文所限定的至少一种包封成分(即水不溶性的、酶可降解的包衣，液体可溶胀的包衣，pH依赖性包衣，肠溶包衣或其任何组合)混合在液体或非干燥溶液中进行，从而形成核溶液。

本文，“液体”可以指溶剂或溶剂的混合物。在一些实施方式中，溶剂是或包括一种或多种有机(医药级或食品级)溶剂和/或水。

在一些实施方式中，医药级或食品级溶剂选自，但不限于例如由管理机构(例如，FDA)批准用于药品和/或食品级组合物的甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯或其它合适的溶剂，或其混合物或其组合。

在示例性实施方式中，为了制备，活性剂(一种或多种)与壳的比(w/w或v/v)为20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、75：6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40或1:50，包括其间的任何值。

本文中比可以涉及并入活性物(一种或多种)的原料的百分数，或在一些实施方式中涉及活性剂本身的百分数。

在示例性实施方式中，在具有50至60微米的尺寸的颗粒中，按全部颗粒的重量计，活性剂(一种或多种)的范围为5％-66％和壳的范围为10％-30％。

在另外的示例性实施方式中，在10微米颗粒(例如由Buchi B290制造)中，按颗粒的总重量计，活性剂(一种或多种)或并入活性物(一种或多种)的原料的范围为1％-45％和壳为约10％-50％。

在另外的示例性实施方式中，在90–100微米尺寸的颗粒中，按颗粒的总重量计，活性剂(一种或多种)或并入活性物(一种或多种)的原料的范围为5％至60％和壳的范围为10％-25％。

在示例性实施方式中，水不溶性的酶可降解的包衣的总量，水可渗透包衣、pH依赖性包衣和肠溶包衣成分，以及活性剂(一种或多种)的总量的比为按重量计约3:1:0.5。本文“约”可以指其任何比具有±10％、±20％或±30％或±40％的变化。

在一些实施方式中，按核溶液总的干重计，一种或多种酶可降解的水不溶性成分的量的范围为从1％至35％。在一些实施方式中，按核溶液总的干重计，一种或多种酶可降解的水不溶性成分的量的范围为从1％至15％。在一些实施方式中，按核溶液总的干重计，一种或多种酶可降解的水不溶性成分的量的范围为从8％至12％。

在一些实施方式中，壳溶液包括水不溶性成分，比如缓释聚合物。在一些实施方式中，壳溶液进一步包括pH依赖性材料，例如，并且不限于邻苯二甲酸酯、纤维素和其任何衍生物。

在一些实施方式中，壳溶液包括溶解在有机溶剂溶液或水或其任何组合中的肠溶包衣成分(一种或多种)(例如，量的范围为从1％至33％固体)。本文“水”可以包括水基乳液。

在示例性实施方式中，壳溶液和核溶液被喷射，每种溶液在闭环或开环中单独的流体通道中(例如，通过配备3-流体喷嘴的Buchi B-290：气体通道：氮气或空气，用于核溶液的流体通道和用于壳溶液的流体通道)，任选地不借助于加湿器。

在一些实施方式中，为了制造标准开环(而不是需要用于防止爆炸的氮气气氛的闭环喷雾干燥器)系统(例如，喷雾干燥和/或流化床)中的产品，可以使用并入低于25％和优选地低于20％的合计的醇含量的核组合物和壳组合物的组合。

因此，在另外的示例性实施方式中，核包括含有水或没有水的少量有机溶剂(比如，但不限于醇)。在另外的示例性实施方式中，壳包括含有或没有水的少量有机溶剂(醇)。

“少量”意思是指范围从按重量计0％至60％，例如0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的量，包括其间的任何值和范围。

在示例性实施方式中，“少量”指至多25％。

在一些实施方式中，壳溶液和/或核溶液包括至少95％的有机溶剂(一种或多种)。

在一些实施方式中，有机溶剂(一种或多种)可能需要使用闭环喷雾干燥器(例如，具有氮气气氛的喷雾干燥器和用于冷却和收集喷射的醇的整体加湿器单元)和/或流化床。

在一些实施方式中，该方法包括：

(A)将活性剂和来自(i)和(ii)(如上文在“组合物”中所定义的)的至少一种掺混在包括有机溶剂(例如，醇)和/或水的溶液中，从而形成核溶液；

(B)将一种或多种酶可降解的水不溶性成分溶解在醇溶剂和/或水或其任何组合中，从而形成壳溶液；

(C)喷雾干燥核溶液以制造核颗粒；和

(D)使用流化床，利用壳溶液包封核颗粒。

在下面的实施例部分中描述了该方法的进一步实施方式。

概述：

如本文所使用，并且除非另外指明，术语“约”指±25％。

术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“具有(having)”和其同源词的意思是“包括但不限于”。

术语“由……组成”意思是“包括并限于”。

术语“基本上由……组成”意思是组合物、方法或结构可以包括额外的成分、步骤和/或部分，但是只有在额外的成分、步骤和/或部分不会实质上改变要求保护的组合物、方法或结构的基本特征和新的特征的情况下。

本文使用词“示例性”来表示“用作实例、例子或说明”。描述为“示例性”的任何实施方式不一定被解释为相对于其它实施方式是优选的或有利的和/或排除并入来自其它实施方式的特征。

本文使用词“任选地”来表示“在一些实施方式中提供和在其它实施方式中没有提供”。除非这些特征冲突，本发明的任何具体实施方式可以包括多个“任选的”特征。

如本文所使用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示，除非上下文以其它方式明确说明。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。

遍及本申请，本发明的各种实施方式可以呈现为范围格式。应该理解，范围格式中的描述仅为了方便和简洁，并且不应被解释为对本发明的范围的僵化限定。因此，范围的描述应该被解释为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，范围比如从1至6的描述应该被解释为具体公开了比如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等的子范围，以及该范围内的单个数字，例如，1、2、3、4、5和6。无论该范围的宽度如何，这都适用。

无论何时在本文指示数值范围，其意思是包括在该指示的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“范围(ranging/ranges)在第一指示数字和第二指示数字之间”和“范围”从第一指示数字“到”第二指示数字在本文可以互换地使用，并且包括第一和第二指示数字以及其间的所有分数和整数数字。

如本文所使用，术语“方法”指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物、生物化学和医学领域的从业者所知晓的那些方式、手段、技术和程序或化学、药理学、生物、生物化学和医学领域的从业者由已知的方式、手段、技术和程序容易开发出来的。

如本文所使用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展，基本改善病症的临床美学或营养症状或基本上防止病症的临床、营养或美学症状的出现。

要认识到，为了清楚起见，在单独的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式的组合中提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或在任何合适的子组合中或在本发明的任何其它描述实施方式中合适地提供。在各种实施方式的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施方式的必要特征，除非实施方式在没有那些要素的情况下不起作用。

如上文描绘的和权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方式和方面在下述实施例中找到实验依据。

实施例

以下实施例(和相应的附图)以下列顺序描述和分析了样品(微粒)的连续溶解测试，其中根据阶段(被称为：“站”)的条件设定和改进样品的条件：

(a)第一站：饮料的酸性(pH 2.5)非酶促条件，持续30分钟。

(b)胃的酸性和酶促条件，持续20分钟。

(c)小肠的条件，持续20分钟。

(d)结肠的条件，持续20分钟

合计：90分钟。

现在参考下述实施例，其与以上描述一起以非限制性方式来阐释本发明。

实施例1

微粒的制备

在示例性程序中，制备了公开的微粒。

第一变型：在示例性程序中，制备了核溶液。在示例性程序中，核(或基质)溶液包含比分别为3:1:0.5的酶可降解的包衣、活性剂和任选地包含的肠溶包衣组分中的至少两种主要组分。

溶液为醇溶液或水基乳液。

在示例性程序中，制备了包衣(壳)溶液。

在示例性程序中，包衣(壳)溶液包括缓释聚合物，任选地与pH依赖性的其它成分如邻苯二甲酸酯组合。

在示例性程序中，溶解的肠溶包衣在包衣(壳)溶液中的量为10-20％固体。

在示例性程序中，核和壳溶液在配备有闭环(例如具有氮气气氛)或开环中的3-流体喷嘴的Buchi B-290中被喷射，这取决于溶液中的具体制剂和有机溶剂(例如，醇类)的量。

在示例性程序中，制剂中的比分别为活性剂：核基质：壳包衣为1:3:1.5-5。

第二变型(也被称为：“反向包衣的颗粒”)：

在该变型中，壳溶液包含缓释聚合物和肠溶包衣成分的水基乳液。在该变型中，核溶液也是包括活性物质的水基乳液。

在示例性程序中，产生合计包含最高25％有机溶剂(醇)的核和壳制剂，允许使用不具有加湿器的开环喷雾(例如利用环境空气气氛)干燥系统。在该方法中，醇和水被蒸发(这种开放式喷雾干燥系统在食品工业中是更常见的，并且也广泛地用于制药工业中)。

在该情况下，组合的核和壳溶液包含少量的醇，尽可能最低，从组合的0％至25％。

在示例性程序中，设定喷雾速率。

在示例性程序中，包衣溶液在最高60％醇(取决于包衣成分的溶解度)的水和醇溶液中包含酶可降解的包衣组分。

典型地，在两种溶液中醇的总％不超过25％。

在示例性程序中，固定两种溶液的喷雾比，以获得在两种喷雾溶液中最高25％的醇。增加粒径能够减少包衣的量，并且通过其同时降低喷射的核和壳制剂的组合中的合计的醇水平。

具体组合物：

制备了两种进料溶液：

包含溶解在100g的70％醇/30％水的溶液中的3g玉米醇溶蛋白(水不溶性的、酶可降解的醇溶蛋白质)、1g维生素B6和1g 0.5g的紫胶的核溶液，以及包含溶解在100g乙醇中的10g的乙基纤维素的包衣溶液。

核溶液的总的固体含量为4.5％，和包衣溶液为10％的固体。

使用在闭环中操作的安装到Buchi-290迷你喷雾干燥器(Flawil，瑞士)的3-流体喷嘴，以2:1的比同时喷雾干燥核基质溶液和包衣溶液。入口温度为130摄氏度并且吸气器被设定为100％。出口温度为95-100摄氏度。

使用溶解测试仪Varian k7000进行从一步喷雾干燥过程获得的粉末的溶解测试。

表1总结了示例性微粒。

表1

“高”和“低”指按重量计的百分数。

活性剂在各种介质中的平均溶解释放如下：饮料：在0-30min内为最高10％。酸性：在20-50min内为最高20％。肠溶的：在50-90min内为80-100％。

实施例2

以包括下列的顺序表征微粒释放曲线：(1)酸性&非酶促条件(2)胃环境(3)肠道环境

根据适用于食品的标准化静态体外消化方法–国际共识(Food Function，2014年5月，1113-1124)进行测试。

在示例性程序中，测试流体为通过使用HCl溶液获得的600ml的pH 2.5的水溶液。酸性水溶液不并入任何酶。

将溶解测试仪Varian k7000的孔中的温度调整到37℃，并且桨叶的旋转速度在最初的30秒为250rpm以模拟将粉末添加到水来产生饮料。在30分钟之后，将胃酶(比如胃蛋白酶2000u/ml活性)添加到相同的孔。在20分钟之后，通过使用NAOH溶液将胃液中的pH改变和调整到5.0。在20分钟之后，pH 5.0被再次改变和调整到pH 7.0。

在活性剂溶解度低的情况下，还添加了十二烷基硫酸钠(SDS)。表2总结了各种示例性程序的参数。

表2

*在最初30秒内以250rpm搅拌液体中的组合物。此后停止搅拌并不时的启动以模拟肠道区域。

胃靶向释放

在图1A-1C中显示了胃靶向释放的典型溶解图的实例，显示了以下的释放曲线：

维生素B5(图1A；按重量计的颗粒含量：维生素B5 14.80％。玉米醇溶蛋白44.47％&紫胶3.70％/乙基纤维素37.0％。酶短时溶解；随着时间的推移的pH：0-30min-饮料pH＝2.5；30-50min-胃液pH＝2.5；50-70min-肠道pH＝5.0；70-90min肠道pH＝7.0)；

丙酮酸钙(图1B；按重量计的颗粒含量：丙酮酸钙11％。玉米醇溶蛋白33％&紫胶1.1％/乙基纤维素55％)(随着时间的推移的pH：0-30min-饮料pH＝2.5；30-50min-胃液pH＝2.5；50-70min-十二指肠pH＝5.0；70-90min肠道pH＝7.0)；

和葛根(图1C；颗粒含量：葛根(20％活性物)和紫胶1％/乙基纤维素79％；随着时间的推移的pH，如图1B中)。

具有肠溶包衣的微粒的葛根的典型释放曲线的实例显示在图2中(如图1B中的pH)。

仅用一种赋形剂的释放曲线：

当试图仅利用一种包封材料获得期望的释放曲线时，可能不会实现期望的释放曲线。例如，当仅使用玉米醇溶蛋白作为包封材料时，探索活性剂(例如，葛根)的立即释放，如图3中所显示，在30分钟之后释放60％的葛根到模拟饮料的介质中，而在模拟饮料的介质中没有或只有少量释放是期望的。

当产生具有活性剂并且仅具有核(葛根+紫胶1％+玉米醇溶蛋白4％)而根本没有壳层的颗粒时，不能提前预期释放曲线，并且葛根实际的释放曲线过快，其中超过30％在最初的30分钟内被释放到模拟饮料的介质中，如图4中所显示。

当使用并入肠溶的组分而没有水不溶性的、酶可降解的组分(葛根+紫胶1％+乙基纤维素10％)的核时，获得期望的释放曲线，并且在期望的溶解时间(45–60分钟，从胃开始并且在小肠中继续)内几乎观察不到葛根的释放，如图5中所显示。

利用反向包衣在开放式系统喷雾干燥器中的制剂：

图6呈现了当利用反向包衣方法通过开环系统喷雾干燥器产生制剂时活性剂(葛根)的释放曲线。颗粒包括葛根、乙基纤维素和玉米醇溶蛋白。

实施例3

示例性微粒

在示例性程序中，如表3中所显示制备包含各种量的活性剂的微粒。在另外的示例性程序中，微粒与另外的未包封的活性剂进一步混合，如在表3中一个具体实施例中进一步总结的。

表3

*EN-包封的

尽管已经结合其具体实施方式描述了本发明，显然许多替代、改进和变型对本领域技术人员将是显而易见的。因此，旨在涵盖落在所附权利要求书的精神和广义范围内的所有这种替代、改进和变型。

本说明书中提到的所有的出版物、专利和专利申请通过参考以其整体并入说明书中，其程度正如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过参考并入本文。另外，在该申请中的任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认这种参考文献可用作本发明的现有技术。

Claims (37)

1.一种包括至少一种微粒的组合物，其中所述至少一种微粒为核壳的形式，并且其中所述核包括：

(a)至少一种活性剂；和

(b)至少一种pH触发成分、至少一种肠溶成分或至少一种酶可降解成分，或其任何组合；并且

所述壳包括一种或多种水不溶性的并且酶可降解的成分，其中所述活性剂与(b)的总和的重量比的范围从1:1,000至5:1。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述壳进一步包括至少一种pH触发的成分或至少一种肠溶成分。

3.根据权利要求1和2中任一项所述的组合物，其中所述活性剂是水溶性的。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述活性剂是水不溶性的。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述活性剂选自：药品API、活性成分、营养物质、食品补充剂、食品添加剂、中草药、植物提取物、药物、顺势疗法剂和其任意组合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述壳包括两层或更多层，其中每层包括不同的材料。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其包括所述至少一种pH触发的成分或肠溶成分，以及所述至少一种酶可降解成分。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂和所述壳的重量比的范围从10:1至1:10。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其包括多种微粒。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，进一步包括液体。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述液体选自：水、有机溶剂(例如醇)和其任意组合。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述醇选自乙醇和甲醇或其混合物。

13.根据权利要求11至12中任一项所述的组合物，其中所述微粒被分散在所述液体中。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，进一步包括一种或多种未包封的活性剂。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述活性剂选自糖、果糖、葡萄糖、甜菜碱、胆碱、半胱氨酸、n-乙酰基-l-半胱氨酸、肉碱、葛根、枳椇、二氢杨梅素、葛根素、石杉、瓜拉那、茶碱、α硫辛酸、姜黄素、胡椒碱、槲皮素、白藜芦醇、银杏、人参、假马齿苋、姜、小白菊、蜂斗菜、水杨苷、水杨酸、大麻二酚(CBD)、维生素B复合物、维生素C、维生素D、维生素E、镁盐、锌盐、咖啡因、茶碱、原花青素、或其任何组合。

16.根据权利要求10至15中任一项所述的组合物，其中所述液体进一步包括表面活性剂。

17.根据权利要求10至16中任一项所述的组合物，特征在于pH低于7。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述pH低于4。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种肠溶成分包括选自下列的聚合物材料：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯-三甲基铵甲基丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、或选自下述的水溶性成分：乙酰基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、PEG、醇溶蛋白(例如玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白)、紫胶、脂肪(例如椰子油、棕榈油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、葵花籽油)、明胶、大豆蛋白、豌豆蛋白(球蛋白)、植物蛋白、淀粉、葡聚糖、麦芽糖糊精、环糊精、乳清、酪蛋白、瓜耳胶、阿拉伯胶、果胶、直链淀粉、壳聚糖、藻酸盐、水凝胶、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素或其任何组合。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述壳包括选自下列的一种或多种材料：卡波姆、PEG、醇溶蛋白(例如玉米醇溶蛋白、谷蛋白、高粱醇溶蛋白)、紫胶、脂肪(例如椰子油、棕榈油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、葵花籽油)、明胶、大豆蛋白、豌豆蛋白(球蛋白)、植物蛋白、淀粉、葡聚糖、麦芽糖糊精、环糊精、乳清、酪蛋白、瓜耳胶、阿拉伯胶、果胶、直链淀粉、壳聚糖、藻酸盐、水凝胶、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素和甲基纤维素。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述微粒的至少一种尺寸的特征在于1至300微米的直径。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述微粒的所述至少一种尺寸的特征在于25至75微米的直径。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其被配制用于在胃肠道中的至少一种溶解诱因和/或一种选择性的释放曲线。

24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述选择性的释放在时间限制、温度阈值、pH阈值、离子强度、酶活性和其任意组合内。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其为以下形式：粉末、饮品、饮料、奶昔、泡沫、胶囊、片剂、棒或凝胶。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，其特征在于胃肠(GI)道内至少一种活性剂的S形控释模式。

27.根据权利要求10至26中任一项所述的组合物，其中来自多种所述微粒的至少两种微粒的特征在于具有在胃肠道中所述活性剂的不同的溶解诱因和/或不同的S形控释模式。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物，其中所述壳进一步包括一种或多种活性剂。

29.一种用于口服施用的试剂盒，其包括：

(a)根据权利要求1至28中任一项所述的物质组合物，和

(b)使用说明。

30.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物用于提供有效剂量的所述至少一种活性剂到胃肠(GI)道内的一个或多个靶位点的用途。

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述物质组合物用于口服施用。

32.一种用于治疗急性、短暂或慢性病症的方法，其包括向个体施用根据权利要求1至28中任一项所述的组合物。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述组合物被特别配制用于控释受试者的胃肠(GI)道中的所述至少一种活性剂。

34.一种用于制备核壳形式的微粒的方法，所述微粒包括：

(a)包括至少一种活性剂和来自(i)和(ii)的至少一种的核：

(i)一种或多种pH触发成分或肠溶成分，和

(ii)一种或多种酶可降解的或水不溶性的成分，和

(b)包括一种或多种成分的壳，其表征为酶可降解的并且为水不溶性的成分，其中：

所述活性剂与(i)和(ii)的总和的重量比的范围从1:1,000至10:1，所述方法包括：

(A)将所述活性剂和来自(i)和(ii)的至少一种掺混在包括有机溶剂和/或水的溶液中，从而形成核溶液；

(B)将所述一种或多种酶可降解的水不溶性成分溶解在醇溶剂和/或水中，从而形成壳溶液；和

(C)同时喷雾干燥所述溶液，每种溶液在单独的通道中，

从而形成所述微粒。

35.根据权利要求34所述的方法，其中按所述核溶液的总重量计，所述一种或多种酶可降解的和/或水不溶性成分的量的范围从5％至50％。

36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述有机溶剂选自医药级溶剂和食品级溶剂。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮和其任意组合。