JP2009538920A - 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
フェニレフリンおよびその薬学的に許容可能な塩は、頻繁に投与される場合、安全かつ効果的な鼻充血除去薬であると当業者により認識される。市販製剤として経鼻ゼリー、点鼻薬および経鼻スプレー(すなわちAlconefrin(登録商標)点鼻薬またはNeo−Synephrine(登録商標)経鼻ゼリー)ならびに即時放出型経口錠剤またはゼラチンカプセル(すなわちSudafed PE(商標)またはDayQuil(登録商標)LiquiCaps)が挙げられる。in vivoにおける血漿中活性フェニレフリン種の短い半減期のため、現在製剤化されているようなフェニレフリンおよびその薬学的に許容可能な塩は、鼻詰まりを取り除くために一般的に4時間毎に投与される。
本発明は、改善された利便性に加え有効なフェニレフリンを提供する改善された、持続的なバイオアベイラビリティーを提供するためのフェニレフリンの効果的な送達のための組成物および方法を提供する。本発明は、フェニレフリンが結腸から効率的に吸収されるという発明者による所見、ならびに結腸からの吸収を可能にする製剤は、胃腸(GI)管の上部領域からの吸収を可能にする製剤と比較して、治療活性のある非抱合型で残留するフェニレフリンを高い割合で提供するという認識に一部基づく。結腸からの吸収を提供する製剤の投与は、薬物の単回ボーラス投与で活性フェニレフリンの血漿濃度を持続するという別の利点を有する。
定義
明細書中で使用される場合、フェニレフリンの薬学的に許容可能な塩として塩酸フェニレフリン、酒石酸水素フェニレフリン、タンニン酸フェニレフリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。1つの好ましい実施形態において、フェニレフリンの薬学的に許容可能な塩は塩酸フェニレフリンである。
1つの様態において、本発明は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与に適した薬学的組成物を提供し、ここでフェニレフリンは結腸から吸収に利用される。本発明のある実施形態は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それらを必要とする対象に送達するための単回投与形態として製剤化される薬学的組成物であり、そのような送達は、対象の血漿中に、この対象による組成物の摂取の約5時間後に、検出可能な未代謝のフェニレフリンを生じる。他の実施形態において、未代謝のフェニレフリンは、この対象による組成物の摂取の約6、8、12、16、20または24時間後に検出される。フェニレフリンの存在は、血漿中の総フェニレフリンおよび非抱合型フェニレフリンをアッセイするために当業者により使用される方法により対象の血漿中で検出される。
1)時間依存性または持続時間制御浸食製剤
絶食した健常成人において、胃は45〜80分毎に空になり、口から回盲部への移行時間は約5時間である。したがって、摂取の約5〜約12時間後、好ましくは約6〜8時間後に完全に浸食される浸食層を含む薬学的組成物は、フェニレフリン放出のため結腸の標的吸収部位に到達するまでフェニレフリンを含むコアを防御する。
別の実施形態において、組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩が、特徴的に、主にまたは独占的に結腸に存在する条件下(結腸特異的な条件)で放出され、胃および/または小腸を含む上部消化管を通って移動する間に放出されない固体製剤である。適切な厚さで加えられるpH感受性ポリマーは、製品が結腸に到達するまでフェニレフリンの放出を防ぐために使用されうる。「pH感受性」とは、ポリマーが特定のpH値より高いかもしくは低いpH値、または特定のpH値の範囲内で崩壊することを意味する。好ましい実施形態において、pH依存性浸食層は、浸食の持続を制御する、および/または結腸に特異的もしくは結腸に多い1つまたは複数の酵素の存在を含むための増強された厚さを有し、さらに浸食を継続させる。
他の実施形態において、組成物はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアおよび結腸に特異的または結腸に多い1つまたは複数の酵素により分解される結腸特異的な層を含む。そのような酵素は、本明細書中において「結腸特異的酵素」と称される。この酵素は、哺乳動物の結腸の細胞により産生されうるか、または結腸の微生物叢の微生物集団により排泄されうる。そのような酵素の例は、アゾレダクターゼであり、芳香族アゾ結合を開裂する。種々の長さのアゾ芳香族化合物と架橋されたN,N−ジメチルアクリルアミド、N−t−ブチルアクリルアミドおよびアクリル酸ベースのゲルが、上記の結腸特異的酵素により分解される浸食層を提供するために使用されうる。Brondstedら、Pharmaceutical Res、9巻(12号):1540〜1545頁(1992年12月)。アゾ芳香族結合を含むウレタンベースのアナログはまた、この発明の実施において浸食層を提供するのに有用である。結腸で見出される追加の酵素は、ニトロレダクターゼ、N−オキシドレダクターゼ、スルホキシドレダクターゼ、ヒドロゲナーゼ、エステラーゼおよびアミダーゼ、グルコシダーゼ、グルクロニダーゼ、スルファターゼおよび他の酵素である。そのような結腸特異的浸食層の例として、ポリサッカリド(例えば、キトサン)、キチンの加水分解により得られる天然のポリマー、シェラックおよび特定の形態のデンプン(例えば、エンドウマメデンプン)を含む層が挙げられるがこれらに限定されない。ペクチン、キトサンとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはKollicoat IRとの組合せはまた、本発明のこの実施形態を実施するのに有用である。アミロース−エチルセルロースフィルムもまた使用されうる。Siewら、AAPS ParmSciTech、1巻(3号):論文22(2000年);Tuleuら、Alimentary Pharmacol Therapeut、16巻(10号):1771頁(2002年10月);Chaubal、Drug Delivery Technol、論文131を参照のこと。グアーガム、メタクリル化イヌリンおよび酢酸デキストランは、少数の他の例である。フェニレフリンを含むコアは、必要な場合(例えば、ポリサッカリドベースのコーティングが使用される場合)、腸溶コーティングにより胃酸から保護される。
本発明の別の実施形態において、薬学的組成物は、1種または複数の追加の治療薬をさらに含む。そのような薬物は、摂取による即時放出のため、徐放のため、結腸での放出のためまたはそれらの任意の組合せのために製剤化されうる。
本発明の別の様態は、上記の製剤を製造するためのプロセスである。この固体製剤は、一般的に当該分野において公知の方法を使用して調製され、多重層剤形を調製する。この製剤は、数ある中で、錠剤、カプセル、ジェルキャップまたはリキッドキャップ(liqui−cap)である。安定性および分解分析は、「Impurities in New Drug Products」ガイドラインに記載されるとおりthe International Conference on Harmonization(ICH)スタンダードにより実施され、2年以上の貯蔵期限をシミュレートする。例えば、安定性試験は、40℃、相対湿度75%で3カ月間実施されうる。標準薬学的貯蔵条件は、当該分野において公知である。本発明による組成物は、報告制限未満、好ましくは検証制限未満、最も好ましくは適正制限未満の分解レベルで活性医薬品アッセイのすべてのICHガイドラインに合うように試験される。
本発明の他の様態は、風邪、インフルエンザまたはアレルギーの症状の処置を必要とする対象において、これらの症状を処置する方法であり、本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。ある実施形態において、この方法は、8、12、16または24時間毎に薬学的組成物を投与することを含む。
以下の試験を実施して、GI管におけるフェニレフリン吸収様式を検討した。健常男性および妊娠していない、授乳中ではない健康な女性の被験者に、Enterion(商標)カプセル(レジメンA−9人の被験者)を介して結腸に送達される10mgの塩酸フェニレフリン、10mg Sudafed PE(商標)(レジメンB−8人の被験者)、またはEnterion(商標)カプセル(レジメンC−8人の被験者)を介して結腸に送達される30mgの塩酸フェニレフリンをすべて経口投与で一晩絶食後投与した。Enterion(商標)カプセル(Pharmaceutical Profiles Ltd,UK)は、GI管内の望ましい位置への薬物送達の展開を可能にする。このカプセルが望ましい位置に到達したことを決定するために、レジメンAおよびCの調製物を210mLの水で経口投与し、続いて摂取した物質の位置がシンチグラフィーイメージングにより可視化できるように30mLの水に4MBqの99m−Tc−ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含む放射性標識飲料を投与した。Enterion(商標)カプセルはうまく活性化され、フェニレフリンはレジメンAの被験者9人中8人、レジメンCの被験者8人中6人で放出された。フェニレフリンの非抱合活性型または抱合非活性型両方の血漿濃度を、カプセル活性化または投与の0、5、15、30、45分後ならびに1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、14、16および24時後に静脈血サンプルを採血することにより決定した。血液サンプルをリチウムへパリンを含むチューブに採取し、30分以内に1500g、15分間、4℃で遠心分離した。血漿を抱合型および非抱合型のフェニレフリンについて分析した。抱合型フェニレフリンの量をアッセイされた総フェニレフリン量からアッセイされた非抱合型フェニレフリン量を引くことにより計算した。
例示的製剤A〜Gの溶出プロフィール(表2に列挙した)を14時間にわたりUSP Iの溶出試験装置セットを75rpmで使用して試験した。溶出試験は、0.5mMのリン酸緩衝液で緩衝化された900mlの水、pH7.4を用いて37℃±0.5℃で実施した。各時間間隔で、溶液のサンプルをHPLCにより215nmで分析し、溶出したフェニレフリンのパーセントを決定した。3回の平均である溶出の結果を表15に示す。同様に、溶出プロフィールを図3に示す。
表9に列挙した例に従う錠剤からのフェニレフリンの放出プロフィールを12時間にわたり50rpmで始動するUSP IIの溶解装置を使用して試験した。溶出試験を最初の1時間750mlの疑似胃液TS USP(酵素なし)を用いて実施した。1時間後、媒質のpHを250mLの2.0M三リン酸ナトリウム溶液を添加することによりpH6.8に上げ、溶出試験をさらに11時間継続した。各時間間隔で、溶液のサンプルを分析し、溶出したフェニレフリンのパーセントを決定した。図4は、データを図示する。
表10に列挙した例示的製剤Iに従う二層錠剤からのフェニレフリンの放出プロフィールを12時間にわたり試験した。例に従う錠剤からのフェニレフリンの放出プロフィールを12時間にわたり50rpmで始動するUSP IIの溶解装置を使用して試験した。溶出試験を最初の1時間750mlの疑似胃液TS USP(酵素なし)を用いて実施した。1時間後、媒質のpHを250mLの2.0M三リン酸ナトリウム溶液を添加することによりpH6.8に上げ、溶出試験をさらに11時間継続した。各時間間隔で、溶液のサンプルを分析し、溶出したフェニレフリンのパーセントを決定した。図5は、6回の平均の基づいた溶出プロフィールを例示する。
用量、放出速度、およびGI管の吸収領域が血漿濃度レベルにどのような影響を与えるかの理解を助けるために、非抱合型フェニレフリン血漿濃度を予測する目的で、入力関数としてGI管に沿って異なる吸収および薬物放出動態を組み込むことにより薬物動態モデルを開発した。30mgおよび60mgの両フェニレフリン(PE)用量シナリオに関して上部GI管への即時放出(IR)、上部GI管への徐放(SR)および/または結腸送達としてフェニレフリンの一部を送達するのに好ましい範囲を表16にまとめる。
Claims (90)
- 経口投与に適した薬学的組成物であって、該組成物は、
a)フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコア;および
b)フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を場合によって含む浸食層
を含み;該組成物が対象により摂取されると、フェニレフリンの少なくとも一部が該対象の結腸で吸収される薬学的組成物。 - 少なくとも5重量%のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩が前記対象の結腸で吸収される請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記コアが固体、液体、ゲルまたは半固体の形態である請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記コアがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む1つまたは複数のペレットを含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記1つまたは複数のペレットが前記ペレットの表面上に浸食性ペレットコーティングを有する請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食性ペレットコーティングがpH感受性ポリマーまたは結腸特異的なポリマーを含む請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記コアが浸透促進剤をさらに含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記コアが、前記対象による摂取の少なくとも5時間後に、前記浸食層の浸食により露出される請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記コアが、前記対象による摂取の少なくとも8時間後に、前記浸食層の浸食により露出される請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとカルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム塩の混合物を含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層が微結晶性セルロースをさらに含む請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層が部分的にまたは完全にコアを被包する請求項1に記載の薬学的組成物。
- 外側コーティングをさらに含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記外側コーティングがフェニレフリンまたは薬学的に許容可能な塩を含む請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記外側コーティングが1つの外側コーティングである請求項に13に記載の薬学的組成物。
- 前記外側コーティングがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびポリビニルアルコールを含む請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記外側コーティングがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記外側コーティングが1〜2%(w/w)のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩;6〜10%(w/w)のポリビニルアルコールベースのポリマー;および場合によっては0.9〜1%(w/w)のロラタジンを含む請求項13に記載の薬学的組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項4に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項13に記載の組成物。
- 前記1種または複数の追加の治療薬が前記コア、前記浸食層、前記外側コーティングまたは2つ以上のそれらの任意の組合せの中に製剤化される請求項21に記載の組成物。
- 経口投与のための薬学的組成物であって、該組成物は、
a)フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコア;および
b)結腸特異的な層
を含み;
対象により摂取されると、該結腸特異的な層が該対象の結腸特異的な条件の作用により分解する薬学的組成物。 - 前記結腸特異的な条件が結腸特異的酵素である請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記結腸特異的な層が、N,N−ジメチルアクリルアミド、N−t−ブチルアクリルアミド、アゾ芳香族化合物と架橋したアクリル酸、キトサン、シェラック、エンドウマメデンプン、アミロース、アミロースエチルセルロースならびにペクチン、キトサンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せからなる群のうちの1種または複数から選択される1つまたは複数のポリマーを含む請求項24に記載の薬学的組成物。
- 前記結腸特異的な層が前記コアを被包する請求項23に記載の薬学的組成物。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を場合によって含む浸食層をさらに含む請求項23に記載の組成物。
- 外側コーティングをさらに含む請求項23または27に記載の組成物。
- 前記外側コーティングが腸溶コーティングである請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層が前記結腸特異的な層を被包する請求項27に記載の組成物。
- 経口投与のための薬学的組成物であって、該組成物は、
a)フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコア;および
b)pH感受性層
を含み;
該pH感受性層は浸食されて、対象による該組成物の摂取後少なくとも5時間でコアを露出し、そして
該pH感受性層は結腸のpH条件下で完全に崩壊する薬学的組成物。 - 前記pH条件が約pH5.5〜約pH7.0である請求項31に記載の組成物。
- 前記pH条件が約pH5.7〜約pH6.8である請求項32に記載の組成物。
- 前記pH感受性層および前記コアを被包する浸食層をさらに含み、該浸食層はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を場合によって含む請求項31に記載の組成物。
- 外側コーティングをさらに含む請求項31または34に記載の組成物。
- 前記外側コーティングが腸溶コーティングである請求項35に記載の薬学的組成物。
- 前記pH感受性層がコアを被包する請求項31に記載の組成物。
- トップコーティングをさらに含む請求項1、23または31に記載の薬学的組成物。
- 経口投与のための薬学的組成物であって、該組成物は、
a)不溶性ケーシングであって、該不溶性ケーシングはフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および1種または複数の賦形剤を含む製剤を含む、不溶性ケーシング;および
b)該不溶性ケーシングに適合するプラグであって、対象により摂取されると、該プラグは時間依存性様式で該不溶性ケーシングから放出される、プラグ
を含む薬学的組成物。 - 前記プラグが、前記対象による摂取の約5〜約12時間後に不溶性ケーシングから放出される請求項39に記載の組成物。
- 前記プラグが対象による摂取の約6〜約8時間後にケーシングから放出される請求項40に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項1、4、23、31または39のいずれか一項に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、解熱剤および非ステロイド性抗炎症剤からなる群のうちの1種または複数から選択される請求項42に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が即時放出形態に製剤化される請求項42に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が即時放出形態のロラタジンまたはデスロラタジンである請求項42に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項19に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項20に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項21に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項22に記載の組成物。
- 前記ケーシングが1種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項39に記載の組成物。
- 前記組成物がカプセルまたは錠剤として製剤化される請求項42に記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬が徐放形態である請求項42に記載の組成物。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を単回投与で必要とする対象に送達するための経口投与に適した薬学的組成物であって、未代謝のフェニレフリンが、該対象による組成物の摂取後少なくとも5時間、該対象の血漿中で検出される薬学的組成物。
- 未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも6時間、該対象の血漿中で検出される請求項53に記載の薬学的組成物。
- 未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも8時間、該対象の血漿中で検出される請求項53に記載の薬学的組成物。
- 未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも12時間、該対象の血漿中で検出される請求項53に記載の薬学的組成物。
- 未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも16時間、該対象の血漿中で検出される請求項53に記載の薬学的組成物。
- 未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも20時間、該対象の血漿中で検出される請求項53に記載の薬学的組成物。
- 未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも24時間、該対象の血漿中で検出される請求項53に記載の薬学的組成物。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を前記対象の結腸に送達するように製剤化される請求項53に記載の薬学的組成物。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を前記対象の上部消化管系に徐放で送達するためにも製剤化される請求項53に記載の薬学的組成物。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を前記対象の上部消化管系に即時放出で送達するためにも製剤化される請求項53に記載の薬学的組成物。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を単回投与で必要とする対象に送達するための経口投与に適した薬学的組成物であって、未代謝のフェニレフリンが、対象による組成物の摂取の少なくとも約5時間、約6時間、約8時間、約12時間、約16時間、約20時間または約24時間後に、該対象の血漿中で検出される薬学的組成物。
- 前記組成物がフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を対象の結腸に送達するように製剤化される請求項57に記載の薬学的組成物。
- 前記コアが以下の成分:ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムのうちの1つまたは複数をさらに含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層が1種または複数のポリビニルアルコールベースのポリマーをさらに含む請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層がロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含む請求項66に記載の薬学的組成物。
- 前記コアが以下の成分:約4〜5%(w/w)のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約4〜5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(10%で300〜600cP)、約4〜5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(2%で150〜300cP)、約16〜17%(w/w)のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、約59〜61%(w/w)の微結晶性セルロースおよび約0.9〜1%(w/w)のステアリン酸マグネシウムを含み;
前記浸食層が以下の成分:約1〜2%(w/w)のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および約6〜10%(w/w)のポリビニルアルコールベースのポリマーを含む請求項1に記載の薬学的組成物。 - 前記ポリビニルアルコールベースのポリマーがポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層が約0.9〜1%(w/w)のロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含む請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記コアが以下の成分:約22.5mgのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約25mgのヒドロキシプロピルセルロース(10%で300〜600cP)、約25mgのヒドロキシプロピルセルロース(2%で150〜300cP)、約90mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、約332.5mgの微結晶性セルロースおよび約5mgのステアリン酸マグネシウムを含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層が以下の成分:約7.5mgのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および約36〜54mgのポリビニルアルコールベースのポリマーを含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリビニルアルコールベースのポリマーがポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである請求項72に記載の薬学的組成物。
- 前記浸食層が約5mgのロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含む請求項72に記載の薬学的組成物。
- 風邪、インフルエンザ、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎の症状の処置を必要とする対象において、風邪、インフルエンザ、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎の症状を処置するための医薬の製造における請求項1に記載の組成物の使用。
- 前記組成物が8時間、12時間または24時間毎の投与に適している請求項75に記載の使用。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与するのに適した医薬の製造のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、該医薬は該対象の結腸にフェニレフリンの少なくとも一部を送達し、該対象の血漿中の非抱合型フェニレフリンの最高濃度が投与の約5時間後〜約24時間後に到達される、使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの最高血漿濃度が投与の約6時間後〜約12時間後に到達される請求項77に記載の使用。
- フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与するのに適した医薬の製造のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、フェニレフリンの少なくとも一部が結腸から吸収され、それにより該組成物の投与の約6時間後に該対象の血漿中の非抱合型フェニレフリン濃度を少なくとも0.1ng/mLのレベルで維持する、使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約6時間後に、少なくとも0.5ng/mLである請求項79に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約6時間後に、少なくとも1ng/mLである請求項80に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約6時間後に、少なくとも2.5ng/mLである請求項81に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約12時間後に、少なくとも0.1ng/mLである請求項79に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約12時間後に、少なくとも0.5ng/mLである請求項83に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約12時間後に、少なくとも1ng/mLである請求項84に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約12時間後に、少なくとも2.5ng/mLである請求項85に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約24時間後に、少なくとも0.1ng/mLである請求項79に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約24時間後に、少なくとも0.5ng/mLである請求項87に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約24時間後に、少なくとも1ng/mLである請求項88に記載の使用。
- 前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約24時間後に、少なくとも2.5ng/mLである請求項89に記載の使用。
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