KR101643626B1 - 결장 흡수용 페닐에프린 약제학적 제형 및 조성물 - Google Patents

결장 흡수용 페닐에프린 약제학적 제형 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 결장에서의 흡수를 통해 전달하는, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 침식성 층을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 기재하고 있다. 상기 약제학적 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 및 시간-의존적, pH-의존적 또는 결장-특이적, 효소-의존적이며, 분해되어 코어를 노출시킴으로써 결장에서 페닐에프린을 방출시키는 침식성 층을 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 침식성 층을 코어를 싸고 있다. 상기 조성물은 침식성 층 또는 기타의 추가의 층(들)에 페닐에프린을 추가로 임의 포함한다. 약제학적 조성물은 항히스타민제, 진통제, 해열제 및 비-스테로이드성 소염제로 이루어진 그룹 중의 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 결장을 통해 페닐에프린을 투여하여 혈장 중의 총 페닐에프린에 대한 치료학적 활성 비공액 페닐에프린의 생체이용 가능한 양을 증가시키는 방법을 기재하고 있다.
페닐에프린, 약제학적 조성물, 결장 흡수, 침식성 층.

Description

결장 흡수용 페닐에프린 약제학적 제형 및 조성물 {Phenylephrine Pharmaceutical Formulations and Compositions for Colonic Absorption}
발명의 배경
페닐에프린 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 빈번한 간격으로 투여시 사람에게 안전하고 효과적인 비강 충혈제거제(nasal decongestant)로서 당해 분야의 숙련가들에게 인식되어 있다. 시판중인 제형은 비강 젤리, 비강 점적제 및 비강 분무제[즉, 알콘에프린(Alconefrin)R 비강 점적제 또는 네오-신에프린(Neo-Synephrine)R 비강 젤리] 뿐만 아니라 즉시방출형 경구 정제 또는 젤라틴 캡슐[즉, 수다페드(Sudafed) PETM 또는 데이퀼(DayQuil)R 리퀴캡스(LiquiCaps)]을 포함한다. 최근 제형화된 바와 같은 페닐에프린 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 생체내에서 혈중 활성 페닐에프린 종의 짧은 반감기로 인해 통상적으로 비강 충혈의 완화를 위해 4시간마다 투여된다.
따라서, 환자의 편의를 위한 페닐에프린의 덜 빈번한 전달 및 이러한 투여를 필요로 하는 대상체 내에서의 치료학적 활성 페닐에프린의 지속적인 이용효율에 대한 요구가 충족되지 않은 상태이다.
덜 빈번한 투여는 적당한 투여 섭생에 대한 환자 순응도를 개선시킨다. 또 한, 활성 성분의 일정한 치료학적 혈장 수준은, 다수 용량의 통상의 즉시방출 제형이 제공되는 경우 보여지는 변동에 비해 더 효과적이고 심지어 효능이 있어, 지속적인 유효 수준을 제공하고 높은 피크 혈장 수준으로부터 부작용의 중증도 및 빈도를 감소시킬 수 있다.
따라서, 덜 빈번하게, 예를 들면, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간마다 1회 투여할 수 있는 페닐에프린의 제형이 요구된다.
발명의 요지
본 발명은 개선된 편의 이외에 효능있는 페닐에프린을 제공하는 개선되고 지속적인 생체이용효율을 제공하는 페닐에프린의 효과적인 전달을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 부분적으로, 페닐에프린은 결장으로부터 효과적으로 흡수된다는 발명자들에 의한 관찰 및 결장으로부터 흡수될 수 있는 제형은 위장관(GI)의 상부 영역으로부터 흡수될 수 있는 제형에 비해 치료학적 활성 비공액 형태로 잔류하는 보다 다량의 페닐에프린을 제공할 것이라는 이들의 의견을 기초로 한다. 결장으로부터의 흡수를 제공하는 제형의 투여는 약물의 단일 거환 투여 및 활성 페닐에프린의 혈장 농도를 유지하는 추가의 잇점을 갖는다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 페닐에프린이 결장으로부터의 흡수에 이용 가능한, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 및 이 코어를 캡슐 화(encapsulation)하는 침식성 층(erodible layer)을 포함하는 고체 제형이며, 여기서, 침식성 층의 조성 및 두께는 조성물이 결장에 도입되는 때 또는 조성물이 결장에 도달하는 시간쯤에 코어가 노출되도록 하는 조성 및 두께이다.
특정 양태에서, 침식성 층은 중합체 매트릭스를 포함한다. 또 다른 양태에서, 침식성 층은 피복물이다. 한 가지 양태에서, 침식성 층은 층이 특정 시간에 걸쳐 침식되도록 하는 특정한 조성과 두께의 중합체 매트릭스이다. 또 다른 양태에서, 침식성 층은 특정 환경에 직면시 침식되는 특정 조성의 중합체 매트릭스 또는 피복물이다. 특정 양태에서, 침식성 층은 특정 pH에서 침식된다. 또 다른 양태에서, 침식성 층은 결장-특이적 기재를 포함하며 결장에서 침식된다. 특정 양태에서, 결장-특이적 기재는 결장-특이적 효소의 존재하에 침식되며, 위 및/또는 소장을 포함한 상부 소화관을 통해 수송중인 동안에는 그렇지 않다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 페닐에프린이 십이지장, 공장, 회장 및 결장을 포함한 GI 관의 모든 부분으로부터의 흡수에 이용 가능한, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 특정 양태는 이를 필요로 하는 대상체에게 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전달하고, 조성물을 섭취한지 약 0.1 내지 16시간에 (상기 대상체의) 혈장에서 피크 농도의 대사되지 않은 페닐에프린을 제공하며, 대사되지 않은 페닐에프린이 조성물을 섭취한지 약 6, 8, 12 및/또는 24시간 후에 0.1ng/mL 이상의 수준으로 유지되는, 단일 투여 형태로 제형화된 약제학적 조성물이다.
특정 양태에서, 침식성 층(들) 및/또는 코어 이외의 조성물의 다른 성분(들) 은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어 이외에, 페닐에프린은 또한 중합체 매트릭스를 포함하는 침식성 층에 분산된다. 중합체 매트릭스는 즉시방출용으로 제형화된 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특정 양태에서, 조성물은 장용 피복물(enteric coating) 및/또는 상부 피복물을 추가로 포함하며, 여기서 상부 피복물은 제형의 외관 또는 맛(palatability)을 증진시키는 기능을 한다.
한 가지 양태에서, 조성물은, 조성물이 결장에 도입되는 때 또는 조성물이 결장에 도달하는 시간쯤에 이의 내용물을 배출하는 캡슐에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 싸여있는 캡슐 제형이다. 한 가지 양태에서, 조성물은, 조성물이 결장에 도입되는 때 이의 내용물의 일부를 배출하는 캡슐에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 싸여있는 캡슐 제형이다. 한 가지 양태에서, 캡슐 제형은 즉시방출용 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 즉시방출 또는 서방출용의 하나 이상의 추가의 치료제(들)을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 방출 메카니즘을 갖는 케이싱(casing)이다. 이러한 구조는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플러그(plug)를 수용하는 불용성 케이싱이다. 플러그는 팽윤, 침식 또는 용해로 인해 소정의 지체 시간(lag time) 후에 제거된다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭서, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등으로서 제형화된다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물이 구성용 분말로서 제형화되는 경우, 이러한 분말로부터의 현탁액은 사용 직전에 혼합할 수 있다.
한 가지 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 소아과 사용에 적합하도록 제형화된다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함한다. 이러한 제제(들)는 섭취시 페닐에프린과 동시에 즉시방출용, 서방출용, 결장에서의 방출용 또는 이들의 조합으로 제형화될 수 있다. 추가의 치료제는 충혈제거제, 해열제, 소염제, 기침 억제제, 거담제, 진통제, 또는 비루(nasal discharge) 증가를 야기할 수 있는, 감기, 계절성 및 기타의 알레르기, 건초열 또는 동(sinus) 문제의 증상을 완화사키는 데 유용한 기타의 치료제 또는 이들의 배합물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 조성물을 투여함을 포함하여, 하기 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 감기, 인플루엔자, 알레르기 또는 비-알레르기성 비염의 증상을 치료하는 방법이다. 특정 양태에서, 조성물은 8, 12, 16, 20 또는 24시간마다 투여된다. 하나의 바람직한 양태에서, 조성물은 12시간마다 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는 페닐에프린을 대상체의 결장에 전달함을 포함하는 페닐에프린의 투여방법이다. 당해 방법에 유용한 예시적인 조성물은 앞에 기재되 어 있다. 특정 양태에서, 이러한 방법은 대상체의 혈장 중의 비공액 페닐에프린의 최대 농도가 투여한지 약 5 내지 약 24시간, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 12시간후에 도달되는 방법이다.
본 발명의 특정 양태는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에 경구 투여함을 포함하고, 페닐에프린의 적어도 일부가 결장으로 흡수되며, 대상체의 혈장 중의 비공액 페닐에프린의 농도가 조성물을 투여한지 6시간 후에 적어도 0.1, 0.5, 1.0 또는 2.5ng/mL인, 대상체에서 페닐에프린의 지속적인 생체이용효율을 유지하는 방법이다. 특정 양태에서, 대상체의 혈장 중의 비공액 페닐에프린의 농도는 조성물을 투여한지 12시간 후에 적어도 0.1, 0.5, 1.0 또는 2.5ng/mL이다. 특정 양태에서, 대상체의 혈장 중의 비공액 페닐에프린의 농도는 조성물을 투여한지 24시간 후에 적어도 0.1, 0.5, 1.0 또는 2.5ng/mL이다.
본 발명의 특정의 또 다른 양태는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 경구 투여함을 포함하고, 상기 조성물이 페닐에프린을 결장으로 전달하며, 페닐에프린이 결장에서 방출되고 결장으로부터 흡수됨으로써 적어도 1, 2 또는 6%의 상대적 AUC0-24(대상체의 혈장 중의 전체(즉, 비공액 + 공액) 페닐에프린에 대한 AUC0-24 값을 기준으로 한 비공액 페닐에프린의 AUC0-24 값의 비율로서 측정됨(예시적인 분석방법 참조))를 달성하는, 페닐에프린을 대상체에 투여하는 방법이다. 한 가지 양태에서, 대상체의 혈장 중의 전체 페닐에프린에 대한 AUC0-24 값을 기준으로 한 비공액 페닐에프린의 AUC0-24 값의 비율은 적어도 약 1 내지 약 14%이다. 한 가지 양태에서, 대상체의 혈장 중의 전체 페닐에프린에 대한 AUC0-24 값을 기준으로 한 비공액 페닐에프린의 AUC0-24 값의 비율은 적어도 약 2 내지 약 10%이다.
또 다른 양태에서, 조성물은 즉시방출 층과 지연방출 층을 갖는 이중층 정제(bi-layer tablet)를 포함한다.
본 명세서를 판독한 후 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물의 침식성 층은 8, 12 또는 24시간 동안 대상체에게 치료학적 유효량을 제공하는 페닐에프린의 서방출 또는 제어 방출을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 투여시 상당한 페닐에프린을 제공하는 즉시방출 성분 중에 추가량의 페닐에프린을 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 초기 집중분출(burst)을 제공하는 페닐에프린의 즉시방출에 이어 6, 8, 12, 16 또는 24시간에 걸친 결장에서의 페닐에프린의 서방출 둘 다를 갖는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 특정 양태에서, 초기 집중분출을 제공하는 페닐에프린의 즉시방출에 이어 6, 8, 12, 16 또는 24시간에 걸쳐 상부 GI 관(즉, 공장 및 회장) 및 결장에서의 페닐에프린의 서방출을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 국면은 페닐에프린의 전-전신적 개질(pre-systemic modification)이 최소화되는, 대상체에 페닐에프린을 투여하는 방법이다. 본원에 기재된 방법은 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명은 하기의 도면, 상세한 설명 및 실시예를 참조로 하여 보다 충분히 이해될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1A는 예시적인 지속 조절된 침식 제형의 걔략도이다. 도 1B는 펠렛 코어의 개략도이다.
도 2는 예시적인 pH 조절된 침식 제형의 개략도이다.
도 3은 예시적인 제형 A-G의 용해 프로파일을 보여준다.
도 4는 성분이 22.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드를 포함하는 지연방출 정제 코어 및 성분이 7.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드와 5mg의 로라타딘을 포함하는, 코어를 캡슐화하는 즉시방출 활성 피복물을 포함하는 예시적인 바람직한 제형의 용해 프로파일을 보여준다.
도 5는 서방출용으로 제형화된 페닐에프린의 층 및 즉시방출용으로 제형화된 페닐에프린과 로라타딘의 층을 포함하는 이중층 정제의 용해 프로파일을 보여준다.
도 6은 전체 페닐에프린 뿐만 아니라 공액 및 비공액 페닐에프린의 평균 혈장 농도를 보여준다. 특히, 도 6A는 반-대수 플롯을 보여주고, 도 6B는 직선 플롯을 보여준다. 또한, 도 6C는 10mg 및 30mg의 페닐에프린을 결장에 전달한 후 1mg의 용량 수준으로 조절된, 전체 페닐에프린 뿐만 아니라 공액 및 비공액 페닐에프린의 평균 Cmax의 차트를 보여준다.
도 7은 10mg 즉시방출 용량의 페닐에프린 뿐만 아니라 표 16에 상세하게 기재된 범위를 포함하는 30mg의 페닐에프린 용량 시나리오(표 17에 상세하게 기재됨)에 대한 시뮬레이션된 혈장 농도 프로파일을 보여준다.
도 8은 10mg 즉시방출 용량의 페닐에프린 뿐만 아니라 표 16에 상세하게 기재된 범위를 포함하는 60mg의 페닐에프린 용량 시나리오(표 18에 상세하게 기재됨)에 대한 시뮬레이션된 혈장 농도 프로파일을 보여준다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에서 사용되는 페닐에프린의 약제학적으로 허용되는 염은 페닐에프린 하이드로클로라이드, 페닐에프린 비타르트레이트, 페닐에프린 탄네이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 가지 바람직한 양태에서, 페닐에프린의 약제학적으로 허용되는 염은 페닐에프린 하이드로클로라이드이다.
용어 "대사되지 않은 페닐에프린"은 유리 염기의 방출을 제외하고 대상체의 신체로 도입되기 때문에 화학적으로 변화되지 않은 페닐에프린, 즉 설포트랜스퍼라아제 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제에 의해 공액되지 않은 페닐에프린을 의미한다. 대사되지 않은 페닐에프린은 치료학적 활성(들)을 나타낸다. 본 명세서에서, 용어 "비공액 페닐에프린"은 "대사되지 않은 페닐에프린"과 교환 가능하게 사용되며, 페닐에프린의 치료학적 활성 형태를 의미한다. "대사되지 않은 페닐에프린"은 공액에 의해 동시에 불활성화되지만 추후에는 비공액되며 치료학적으로 활 성이 아닌 페닐에프린을 포함하지 않는다.
페닐에프린과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "전-전신적 개질(pre-systemic modification)"은 페닐에프린이 혈류로 흡수되어 혈장으로 들어가기 전의 페닐에프린의 개질을 의미한다. 전-전신적 개질은 간에 의한 페닐에프린의 개질 또는 혈류내에서의 페닐에프린의 개질은 배제한다.
본원에서 사용되는 용어 "결장에서의 환경" 또는 "결장 환경"은 소화관에서 결장내의 환경을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "결장-특이적"은 소화관의 다른 부분이 아닌 결장에 특징적으로, 우세하게 또는 독점적으로 보여지거나 관련되거나 기인하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "투여량" 또는 "용량"은 동시에 투여되는 치료학적 활성제(들)를 포함하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. "투여량" 또는 "용량"은 동시에 투여되는 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위의 투여를 포함한다.
소정의 약물에 대해 본원에서 사용되는 "AUC"는 사다리꼴 공식(trapezoidal rule)으로 계산된, 약물의 투여 또는 활성화에서부터 특정 시점까지의 "농도-시간 곡선 아래의 면적(area under the concentration-time curve)"을 의미한다. AUC는 시간 경과에 따라 약물의 누적 혈장 농도를 보여주는 파라미터이며, 혈장 중의 약물의 총량 및 이용효율의 지표이다. "AUC0-t"는 24시간 이하의 시간(t) 값에 대한 AUC로서 정의된다. 바람직한 양태에서, t는 24시간(AUC0-24라고 함)이다. "AUC0-∞" 는 무한대로 외삽하여 계산된 AUC로서 정의된다. AUC0-∞는 AUC0-t + Ct/λz와 같이 계산되며, 여기서, Ct는 24시간에서의 농도이고, λz는 종말 또는 소실 속도 상수(terminal or elimination rate constant)이다. 종말 또는 소실 속도 상수 λz는 곡선의 종말 데이타 지점에서 선형 회귀를 사용하여 약물 농도-시간 곡선의 기울기로부터 결정된다. "상대적 AUC0-t"는 투여 섭생으로부터 대상체의 혈장 중의 총 페닐에프린에 대한 AUC0-t 값을 기준으로 한 비공액 페닐에프린의 AUC0-t 값의 비율(%)로서 정의된다.
본 발명은 개선된 생체이용효율과 편의를 제공하는 페닐에프린의 효율적이고 효과적인 전달을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 페닐에프린은 비루 증가를 야기할 수 있는 감기, 계절성 및 기타의 알레르기, 건초열, 동 문제 또는 알레르기성 및 비-알레르기성 비염에 의해 야기되는 충혈 및/또는 막힘의 일시적 완화에 있어서 빈번한 간격으로 투여하는 경우 효과적이다. 최근에, 페닐에프린은 이러한 질환의 치료를 위해 비강 투여 형태 및 경구 투여 형태로 이용 가능하다. 그러나, 경구 투여 형태는 활성제의 신속한 대사에 의해 야기되는 혈장에서의 약 2시간의 활성 페닐에프린의 짧은 반감기로 인해 빈번하게 복용해야 하고 최적 이하의 효능을 나타낸다. 추가로, 경구 투여시, 페닐에프린은 GI 관으로부터 신속하게 흡수되지만 광범위한 장 점막 전-전신적 개질에 착수하여 화합물을 활성이 아닌 형태로 전환시킨다. 페닐에프린의 전-전신적 개질은 하부 관, 즉 결정에 비해 보다 많은 수 및 양으로 발견되는 설포트랜스퍼라아제 및 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제의 활성으로 인해 상부 장관, 즉 공장 및 회장으로부터 흡수 동안 주로 발생한다. 혈류로 도입시, 페닐에프린은 혈장으로부터 간을 통해 제거된다.
어떠한 메카니즘에 제한시키고자 하는 것은 아니지만, 전-전신적 개질에 의한 신속하고 광범위한 전환이 혈장에서의 페닐에프린의 유효 농도를 감소시키는 것으로 발명자들은 생각한다. 사실상, 즉시방출 투여 형태로 4시간마다 페닐에프린을 정제, 캡슐제 또는 용액으로 투여하면 비강 충혈제거제로서 최적 이하의 효능을 갖는 것으로 보인다.
본 발명은 부분적으로, 설포트랜스퍼라아제 및 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제가 보다 작은 수 및 양으로 발견되는 하부 장관으로부터의 페닐에프린의 흡수가 즉시방출 형태의 페닐에프린의 경구 투여에 대해 측정된 생체이용효율에 비해 페닐에프린의 생체이용효율을 3배까지 증가시킨다는 관찰을 기초로 한다. 경구 투여된 제형은 건강한 성인에서 평균 약 5시간내에 회맹 접합부(ileocecal junction)에 도달하고 평균 약 6 내지 8시간내에 결장에 도입되는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로, 경구 투여된 제형이 결장에 도달하는 범위는 약 2 내지 약 8시간이다. 건강한 성인에서 결장에서의 섭취된 물질의 평균 체류 시간은 12 내지 24시간이다. 추가로, 결장 점막의 제한된 투과성 및 결장에서의 섭취된 물질의 체류 시간으로 인해, 결장으로부터 흡수될 수 있는 하나 이상의 치료제(들)의 거환 투여는 결장으로부터 흡수된 상기 제제의 지속적인 혈장 수준을 야기한다. 결장으로부터의 비공액 페닐에프린의 매우 증가된 흡수는, 유사한 전-전신적 개질을 받기 쉬 운 것으로 공지된 또 다른 활성 치료제의 결장 흡수와 비교하여 예상할 수 있는 것을 훨씬 초과한다.
약제학적 조성물
한 가지 양태에서, 본 발명은 페닐에프린이 결장으로부터의 흡수에 이용 가능한, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 특정 양태는 대상체에 의해 조성물이 섭취된지 약 5시간 후에 대상체의 혈장에서 대사되지 않은 페닐에프린이 검지 가능도록, 이를 필요로 하는 대상체에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전달하기 위해 단일 투여 형태로서 제형화된 약제학적 조성물이다. 또 다른 양태에서, 대사되지 않은 페닐에프린은 상기 대상체에 의해 조성물이 섭취된지 약 6, 8, 12, 16, 20, 또는 24시간 후에 검지된다. 페닐에프린의 존재여부는 혈장 중의 전체 페닐에프린 및 비공액 페닐에프린을 분석하기 위해 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 사용되는 방법으로 대상체의 혈장에서 검지 가능하다.
전체 페닐에프린 및 비공액 페닐에프린을 분석하기 위한 예시적인 방법이 본원에 참고로 인용되어 있는 하기 문헌에 기재되어 있다[참조; K. Gumbhir. An Investigation of Pharmacokinetics of Phenylephrine and its Metabolites in Humans, PhD Dissertation in Pharmaceutical Sciences, University of Missouri-Kansas City, Kansas City (1993); K. Gumbhir and W. D. Mason. Determination of m-hydroxymandelic acid, m-hydroxyphenylglycol and their conjugates in human plasma using liquid chromatography with electrochemical detection. Journal of pharmaceutical and Biomedical Analysis 12: 943-949 (1994); J. H. Hengstmannand J. Goronzy. Pharmacokinetics of 3H-Phenylephrine in Man. European Journal of Clinical Pharmacology 21: 335-341 (1982); V. Vumaand I. Kanfer. High-performance liquid chromatographic determination of phenylephrine in human serum with coulometric detection. Journal of Chromatography 678: 245-252 (1996); M. Yamaguchi, H. Monji, I. Aoki, and T. Yashiki. High Performance liquid chromatographic determination of phenylephrine in human serum using coulometric switching flourescence detection. Journal of Chromatography B. 661: 93-99 (1994); A. Stockis, X. Deroubaix, B. Jeanbaptiste, R. Lins, A. M. Allemon, and H. Laufen. Relative Bioavailability of Carbinoxamine and Phenylephrine from a Retard Capsule after Single and Repeated Dose Adminstration in Healthy Subjects. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45: 1009-1012 (1995); A. Martinsson, S. Bevegard, and P. Hjemdahl. Analysis of Phenylephrine in Plasma: Initial Data About Concentration-Effect Relationship. European Journal of Clinical Pharmacology 30: 427-431 (1986)]. 공액 페닐에프린의 양은 분석된 전체 페닐에프린의 양으로부터 분석된 비공액 페닐에프린의 양을 차감하여 계산할 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 대사되지 않은 페닐에프린이 대상체가 조성물을 섭취 한지 적어도 4.5시간 동안 대상체의 혈장에서 검지 가능하도록 이를 필요로 하는 대상체에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전달하기 위해 단일 투여 형태로 제형화된 약제학적 조성물이다. 또 다른 양태에서, 대사되지 않은 페닐에프린은 조성물을 섭취한지 적어도 약 5, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24시간 동안 검지 가능하다.
몇 가지 양태에서, 조성물은 페닐에프린의 적어도 일부를 대상체의 결장에 전달하도록 제형화된다. 또 다른 양태에서, 페닐에프린의 일부를 대상체의 결장에 전달하는 것 이외에, 조성물은 추가로, 페닐에프린의 서방출이 대상체의 GI 관의 상부 부분에서 달성되도록 제형화된다. 또 다른 양태에서, 페닐에프린의 일부를 대상체의 결장에 전달하는 것 이외에, 조성물은 추가로, 페닐에프린의 즉시방출이 대상체의 GI 관의 상부 부분에서 달성되도록 제형화된다. 또 다른 양태에서, 페닐에프린의 일부를 대상체의 결장에 전달하는 것 이외에, 조성물은 추가로, 페닐에프린의 즉시방출 및 서방출이 대상체의 GI 관의 상부 부분에서 달성되도록 제형화된다. 모든 양태에서, '일부'란 투여된 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 약 5 내지 95%를 의미한다. 특정 양태에서, 일부는 투여된 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 약 5, 10, 20, 25, 30, 50, 67, 75, 90 또는 95%이다. 특정 양태에서, 일부는 투여된 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 약 1/4, 1/5, 3/4 또는 9/10이다. 또 다른 양태에서, 일부는 투여된 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 약 17, 42, 45, 50, 54 또는 61%이다. 바람직하게는, 일부는 투여된 페닐에프린 또는 이 의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 약 5-20%이다. 보다 바람직하게는, 일부는 투여된 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 약 10-15%이다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 페닐에프린이 십이지장, 공장, 회장 및 결장을 포함한 GI 관의 모든 부분으로부터의 흡수에 이용 가능한, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 특정 양태는 전달에 의해 대상체가 조성물을 섭취한지 약 0.1 내지 16시간후에 혈장 중의 대사되지 않은 페닐에프린의 피크 농도를 나타내고, 대사되지 않은 페닐에프린이 조성물을 섭취한지 약 6, 8, 12 및/또는 24시간후에 0.1ng/mL 이상의 수준으로 유지되도록 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 전달하기 위해 단일 투여 형태로 제형화된 약제학적 조성물이다. 예를 들면, 특정 양태에서, 대상체는 조성물을 섭취한지 약 0.1 내지 14시간, 0.1 내지 12시간, 0.1 내지 10시간, 0.1 내지 8시간, 0.1 내지 6시간, 0.1 내지 4시간, 0.1 내지 2시간후에 혈장 중의 대사되지 않은 페닐에프린의 피크 농도를 나타내고, 대사되지 않은 페닐에프린은 조성물을 섭취한지 약 6, 8, 12 및/또는 24시간후에 0.1ng/mL 이상(예를 들면, 0.5ng/ml, 1ng/ml 또는 2.5ng/ml)의 수준으로 유지된다. 한 가지 바람직한 양태에서, 대상체는 조성물을 섭취한지 약 0.75 내지 2시간후에 혈장 중의 대사되지 않은 페닐에프린의 피크 농도를 나타내고, 대사되지 않은 페닐에프린은 조성물을 섭취한지 약 6, 8, 12 및/또는 24시간후에 0.1ng/mL 이상(예를 들면, 0.5ng/ml, 1ng/ml 또는 2.5ng/ml)의 수준으로 유지된다.
한 가지 바람직한 양태에서, 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 12시간 서방출을 제공한다. 한 가지 양태에서, 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방출용 코어 및 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 코어 상의 즉시방출 또는 서방출용의 피복층을 포함하는 고체 제형이다.
한 가지 양태에서, 조성물은 결장에 도입되기 전에 전체 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 40% 이상을 전달하도록 제형화된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 섭취한 직후 또는 섭취한지 1시간내에 전체 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적어도 일부, 바람직하게는 20% 이상을 전달하도록 제형화된다. 보다 바람직하게는, 전체 페닐에프린의 40% 이상이, 결장에 도입되기 전에 대상체의 GI 관의 상부 부분으로 서방출에 의해 전달된다. 예를 들면, 약 33%가 결장에 전달되는 표 16 및 17의 용량 시나리오, 특히 표 17(용량 시나리오 10mg IR + 10mg SR + 10mg 결장) 및 표 18(용량 시나리오 20mg IR + 20mg SR + 20mg 결장)을 참조한다. 또한, 약 17%가 결장으로 도입되는 30mg 페닐에프린 용량에 대한 바람직한 양태, 특히 30mg 중의 5mg 용량이 결장으로 전달되는 양태를 참조한다.
또 다른 양태에서, 조성물은 전체 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 25%을 즉시방출 형태로 전달하고 6 내지 8시간에 걸쳐 전체 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 75%를 전달하도록 제형화된다. 예를 들면, 표 8 및 9를 참조한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 투여된 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 약 10-15%가 결장으로 전달된다.
한 가지 양태에서, 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 및 결장에서의 흡수를 위해 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 노출 및 방출하도록 분해되는 하나 이상의 침식성 층(들)을 포함한다. 특정 양태에서, 침식성 층(들)은 이러한 코어를 캡슐화하는 피복물(들), 중합체 매트릭스(들) 및/또는 케이스(들)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 침식성 층(들)은 코어가 매봉되는 매트릭스를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 것으로 당업계에 공지되어 있고 약제학적 조성물에서 통상적으로 사용되는 하나 이상의 점도-개질제, 안정화제 및 현탁제, 및 적당한 pH를 유지시키는 완충제와 같은, 약제학적 조성물을 촉진 및 개선시키는 추가의 성분이 경우에 따라 첨가되는 것으로 이해된다. 통상적으로 승인되고 사용되는 추가의 약제학적 부형제는, 예를 들면, 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, A., ed.), Mack Pub., 1990]에서 발견된다. 마찬가지로, 맛을 개선시키는 수크로즈, 사카린, 수크랄로즈 등과 같은 하나 이상의 감미제, 나트륨 벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제 및/또는 식품 착색제가 경우에 따라 임의로 첨가된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 약제학적 조성물의 제형화에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 기타의 첨가제를 포함할 수 있다.
이러한 매트릭스 및 피복물 내에 약제학적 활성제를 함유하거나 함유하지 않는 매트릭스 및 피복물을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 제어-방출 경구 약제학적 제형을 형성하는 방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 문 헌[참조; Gupta and Robinson, "Oral controlled release delivery," Chapter 6 in Treatise on Controlled Drug Delivery, Editor A. Kydonieus, Dekker, N.Y., 1992] 및 미국 특허 제7,163,696호(예를 들면, 컬럼 3, 제22항 내지 컬럼 4 제53행)에 기재되어 있다.
본 발명의 예시적인 제형 또는 조성물
1) 시간-의존적 또는 지속-조절된 침식 제형(duration-controlled erosion formulation)
공복 상태의 건강한 성인에서, 위는 45분 내지 80분마다 비워지며, 입에서 회맹 접합부까지의 통과 시간은 대략 5시간이다. 따라서, 섭취한지 약 5 내지 약 12시간 후, 바람직하게는 약 6 내지 약 8시간 후에 완전히 침식되는 침식성 층을 포함하는 약제학적 조성물은 페닐에프린의 방출을 위한 결장의 표적 흡수 부위에 도달할 때까지 페닐에프린을 포함하는 코어를 보호할 것이다.
한 가지 양태에서, 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 및 이 코어를 캡슐화하고 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 포함하는 침식성 층을 포함하는 고체 제형이며, 이때, 침식성 층의 조성 및 두께는 조성물이 결장에 도입될 때 또는 조성물이 결장 접합점에 도달할 때쯤에 코어가 노출되도록 하는 조성 및 두께이다.
특정 양태에서, 침식성 층은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 침식성 층은 전체 GI 관 전반에 걸친 흡수를 위해 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 방출한다. 예를 들면, 하나 이상의 침식성 층(들) 및/또는 외부 피복물에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함시키면, 조성물이 결장에 도달할 때에 노출된 코어로부터 페닐에프린을 방출하는 것 이외에 섭취시 상부 GI 관에서 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 즉시방출 및/또는 서방출을 제공한다.
특정 양태에서, 조성물은 결장에서의 흡수를 위한 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에 즉시방출 형태의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에 즉시방출 형태의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 함유하는 외부층을 추가로 포함한다. 외부 피복물은 장용 피복물일 수 있다. 이러한 제형의 단면도를 도시한 도식이 도 1A에 나타나 있다. 제형은 제형의 맛을 증진시키기 위해 제2 외부 피복물 또는 상부 피복물을 추가로 포함할 수 있다(도시되지 않음). 침식성 층 및/또는 외부 피복물에 페닐에프린을 포함시키면 섭취시 상부 위장관에서 페닐에프린의 서방출 또는 즉시방출을 제공한다.
한 가지 양태에서, 코어는 통상의 즉시방출 고체 투여 형태로서 제형화된 침식성 층(들)으로 둘러싸여 있다. 또 다른 양태에서, 코어는 캡슐화된 액체이다. 또 다른 양태에서, 코어는 액체-겔 또는 반-고체이다. 코어가 결장에서의 환경에 노출되면, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 방출되고 전달된다.
또 다른 양태에서, 코어는 펠렛 코어(다중미립자 코어)이다. "펠렛 코어"란 조성물의 코어 부분이 균일한 조성이 아니며, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 보다 작은 펠렛을 포함하여 펠렛이 매트릭스 물질에 매봉 되어 코어를 형성하는 것을 의미한다. 각각의 펠렛은 임의로 침식성 층에 싸여져 있어 페닐에프린의 방출에 대한 추가의 조절을 부여한다("침식성 펠렛 피복물"). 한 가지 양태에서, 이러한 침식성 펠렛 피복물은 pH-민감성 중합체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 침식성 펠렛 피복물은 결장-특이성 중합체를 포함한다(침식성 펠렛 피복물에 유용한 적합한 결장-특이성 중합체에 대해 섹션 3 참조). 펠렛은 구형 내지 타원형이며, 직경 또는 축에서 치수가 0.1mm 내지 5mm, 바람직하게는 0.2 내지 2mm, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5mm이다. 이러한 펠렛 코어를 보여주는 개략도가 도 1B에 나타나 있다. 약제학적 조성물의 전반적인 구조는 도 1A에 도시된 바와 같다. 작은 펠렛은 단위 용량 정제보다 결장에서 더 오래 체류하는 것으로 나타났다.
한 가지 양태에서, 총 투여 형태는 1-150mg(예를 들면, 1mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 105mg, 110mg, 115mg, 120mg, 125mg, 130mg, 135mg, 140mg, 145mg 또는 150mg)의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이것은 총 투여 형태의 0.2-90% w/w일 수 있다.
한 가지 양태에서, 펠렛 코어는 코어 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.2-10% w/w; 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, Avicel® PH 101(제조원; FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) 0-90% w/w; 소수성 기재, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 베헤네이트(제품명; CompitrolR 888 ATO, 제조원; Gattefosse SA), 친수성 기재, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR), 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 또는 CMC의 염(예를 들면, CMC 나트륨염, CMC 칼슘염) 중의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약물 방출 속도를 조절하기 위한 제제 0-80%; 및 하나 이상의 붕해제, 예를 들면, 크로스포비돈 또는 L-HPC 1-10%를 포함한다.
펠렛은 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 예시적인 방법에서, 펠렛은 습윤 액(moistening liquid)으로서 증류수를 사용하여(포뮬러 건조 중량의 80% 이하) 상기 포뮬러에 따라 제조한다. 모든 성분을 혼합하고, 습윤시키고, 압출기(제조원; Caleva Process Solutions Ltd., United Kingdom)를 통해 압출시킨 다음, 구형화기(제품명; Caleva spheronizer)에서 구형으로 되게 한다. 수득된 습윤 펠렛을 적당한 온도에서 건조시킨다(트레이 건조 또는 유동-상 건조). 생성된 펠렛은 타원형 내지 구형이며 직경이 0.5 내지 1.3mm인 치수를 갖는다.
특정 양태에서, 펠렛 코어는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 매트릭스 및 펠렛을 포함한다. 특정 양태에서, 매트릭스 또한 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 별도의 양태에서, 펠렛만이 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 양태에서, 매트릭스만이 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
한 가지 양태에서, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 서방출 형태로 전달하는 것 이외에, 펠렛 코어는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 즉시방출 형태로 전달하도록 제형화된다. 유사하게, 특정 양태에서, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 서방출 형태로 전달하는 것 이외에, 펠렛 코어는 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 즉시방출 형태 및/또는 서방출 형태로 전달하도록 제형화된다.
한 가지 양태에서, 코어는 침식성 층이 도포되는 개개의 펠렛을 포함한다. 한 가지 양태에서, 다수의 펠렛이 캡슐(예를 들면, 젤라틴 캡슐)에 충전되거나 정제로 압축되어 적당한 용량의 페닐에프린을 전달한다. 한 가지 양태에서, 침식성 층은 5.6 미만의 pH에서 침식에 저항하는 Eudragit® L- 30D, 5.5 미만의 pH에서 침식에 저항하는 Eudragit® L100-55와 같은 중합체를 포함한다. 기타의 적합한 물질은, 예를 들면, 4.5 내지 4.8, 5.2 또는 5.4의 역치 침식 pH를 갖는 형태로 이용 가능한 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP)이다. 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)가 또한 사용될 수 있다.
한 가지 양태에서, 총 투여 형태는 투여 형태당 1 내지 150mg의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 0-90%(투여 형태를 기준으로 한 w/w)의 미세결정성 셀룰로즈 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 희석제 및 0-5% w/w의 마그네슘 스테아레이트 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 윤활제를 포함하고; 침식성 층은 20-40% w/w의 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 0-50% w/w의 카복시메틸셀룰 로즈(CMC) 또는 CMC의 염(예를 들면, CMC 나트륨염, CMC 칼슘염), 0-5% 이산화규소및 0-5% w/w의 마그네슘 스테아레이트 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 윤활제를 포함한다. 이러한 제형은 투여 형태당 1-150mg의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 이의 중량의 10% 이하의 가소제 및, 활성 피복물의 경우, 투여 형태당 1-30mg의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한, 1-10% w/w의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리비닐 알콜 또는 Kollicoat IR을 포함하는, 제형의 외관을 증진시키는 기능을 하는 상부 피복물을 포함하는 침식성 층을 추가로 포함한다.
한 가지 양태에서, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어 이외에, 조성물은 즉시방출용의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 즉시방출 또는 서방출용의 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함한다. 한 가지 양태에서, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어 이외에, 조성물은 즉시방출용의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 즉시방출용 항히스타민제(예를 들면, 로라타딘 또는 데스로라타딘)를 추가로 포함한다. 한 가지 양태에서, 즉시방출용 활성제(들)는 경구 투여시 침식되어 조성물의 내부 층(들)(예를 들면, 침식성 층)을 노출시키는 피복물에 있다.
한 가지 양태에서, 조성물은, 예를 들면, 제형의 외관 또는 맛을 증진시키기 위해 상부 피복물을 추가로 포함한다. 한 가지 양태에서, 상부 피복물은 약제학적으로 허용되는 피복 중합체 및 착색제를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 피복 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 또는 CMC의 염(예를 들면, CMC 나트륨염, CMC 칼슘염), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함한다.
한 가지 양태에서, 상부 피복물은 투여 형태당 1 내지 25mg(0.02% w/w 내지 5% w/w)의 폴리비닐 알콜 및 0.1 내지 5.0mg(0.02% w/w 내지 1% w/w)의 Blue No. 1 착색제를 포함한다.
한 가지 양태에서, 총 투여 형태는 총 투여 형태의 0.2-90% w/w일 수 있는 1-150mg의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 0-90% w/w의 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, AvicelR PH 102(제조원; FMC Bio중합체, Philadelphia, PA) 또는 문헌(참조; the Handbook of Pharmaceutical Excipients 4th edition (Row, Shesheky and Walter, Pharmaceutical Press)에 기재된 약제학적으로 허용되는 정제화 충전제/희석제; 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)(예를 들면, MethocelR K15M, MethocelR KlOOM, MethocelR K4M(제조원; Dow Corning)), 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 또는 CMC의 염(예를 들면, CMC 나트륨염, CMC 칼슘염) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 중의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 0-80%의 약물 방출 속도를 조절하는 제제; 및 0-15%의 마그네슘 스테아레이트 또는 기타의 동등한 윤활제를 포함한다.
페닐에프린의 높은 수-용해도로 인해, 친수성 중합체 자체의 사용은 활성제 의 신속한 확산 및 방출을 야기한다. 초기 방출 프로파일의 집중분출 효과를 감소시키기 위해, 상기한 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 하나 이상의 소수성 중합체(들)(에틸 셀룰로즈(EthocelR)를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 아크릴산 공중합체와 배합할 수 있다.
한 가지 양태에서, 서방출용의 중합체의 바람직한 배합물은 활성제(들)의 0차 또는 거의 0차 방출을 제공하는 매트릭스 내에 분포된 활성제(들)(즉, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제(들))를 갖는 매트릭스를 형성한다.
한 가지 바람직한 양태에서, 음이온성 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨염과 비이온성 하이드록시프로필셀룰로즈의 배합물은 페닐에프린의 특정한 용해도 프로파일에 대해 매트릭스를 통한 더 낮은 확산 속도 및 더 높은 점도를 야기하는 보다 강한 가교결합을 갖는 매트릭스를 제공한다. 하이드록시프로필셀룰로즈와 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨염의 배합물은 섭취한지 약 4 내지 12시간후에 완전히 침식되도록 페닐에프린에 대해 특이적이고 특별한 방출 프로파일에 대한 설계를 허용한다. 보다 바람직하게는, 코어는 섭취한지 약 4 내지 8시간 후에 완전히 침식된다.
한 가지 양태에서, 코어는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 임의로 미세결정성 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 또는 이의 염(예를 들면, CMC의 나트륨염 또는 칼슘염), 하이드록시프로필셀룰로즈, 임의로 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 예를 들면, 코어는 아래 표 1에 상 세히 기재된 성분 및 중량% 범위를 포함한다.
성분 중량% 범위
페닐에프린 하이드로클로라이드 1-50
미세결정성 셀룰로즈 NF 0-60
카복시메틸셀룰로즈 나트륨염 또는 칼슘염 10-60
하이드록시프로필셀룰로즈 20-40
콜로이드성 이산화규소 0-2
마그네슘 스테아레이트 0.2-2
지연방출 페닐에프린 코어를 위한 예시적인 제형 A 내지 G는 아래 표 2에 상세히 기재되어 있다.
성분
 예시적인 제형 A-G(mg/용량)
A B C D E F G
페닐에프린 하이드로클로라이드 20 20 20 20 20 20 20
하이드록시프로필 셀룰로즈 NF 200 200 200 100 100 100 150
카복시메틸셀룰로즈 NF 250 150 100 200 150 100 175
미세결정성 셀룰로즈 NF 20 120 170 170 220 270 145
콜로이드성 이산화규소 NF 5 5 5 5 5 5 5
마그네슘 스테아레이트 NF 5 5 5 5 5 5 5
총 중량(mg) 500 500 500 500 500 500 500
한 가지 바람직한 양태에서, 총 투여 형태는 아래 표 3에 상세히 기재된 성분 및 범위(% w/w)를 포함한다.
성분 범위 % w/w
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 0.2-90
하이드록시프로필 셀룰로즈 NF
10%에서 300-600cPs		 5-90
하이드록시프로필 셀룰로즈 NF
2%에서 150-300cPs		 5-90
카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 5-90
미세결정성 셀룰로즈 NF 1-80
마그네슘 스테아레이트 NF 0.1-2
폴리비닐 알콜 2-40
지연방출 페닐에프린 코어를 위한 하나의 특히 바람직한 양태가 표 4에 제공되어 있다.
성분 % w/w
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 4.5
하이드록시프로필 셀룰로즈 NF
10%에서 300-600cPs		 5
하이드록시프로필 셀룰로즈 NF
2%에서 150-300cPs		 5
카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 18
미세결정성 셀룰로즈 NF 66.5
마그네슘 스테아레이트 NF 1
특정한 바람직한 양태에서, 하나 이상의 속도 조절 중합체가 표 4에 기재된 것 대신에 사용된다. 예를 들면, 적합한 또 다른 친수성 중합체는 상이한 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 상이한 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 상이한 점도를 갖는 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 나트륨염 칼슘염 및 크산탄 검을 포함한다. 표 5는 예시적인 또 다른 친수성 중합체의 바람직한 범위를 나타낸다.
성분 범위 % w/w
5%에서 75-150cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF, 즉 Klucel LXF 또는 등가물 5-90
5%에서 150-400cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF, 즉 Klucel JXF 또는 등가물 5-90
2%에서 4000-6500cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF, 즉 Klucel MXF 또는 등가물 5-90
1%에서 1500-3000cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF, 즉 Klucel HXF 또는 등가물 5-90
4%에서 25-3100cps인 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 또는 등가물 5-90
2%에서 1500-3100cps인 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 또는 등가물 5-90
1%에서 1000-2800cps인 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 또는 등가물 5-90
1%에서 1500-3000cps인 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 또는 등가물 5-90
2%에서 100cps인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 즉 Methocel K 100 1-80
2%에서 4000cps인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 즉 Methocel K4M 1-80
5%에서 30-1700cps인 폴리(에틸렌 옥사이드) NF, 즉 POLYOXTM 수용성 수지 1-80
크산탄 검 NF 1-80
폴리비닐 피롤리딘 30-90K 분자량 또는 등가물 1-80
아카시아 NF 1-80
구아 검 NF 1-50
마찬가지로, 적합한 또 다른 소수성 중합체는 다양한 분자량을 갖는 에틸 셀룰로즈(EthocelR), 아크릴산 공중합체, 약제학적 왁스 및 상이한 점도를 갖는 메틸 셀룰로즈를 포함한다. 표 6은 예시적인 또 다른 소수성 중합체의 바람직한 범위를 나타낸다.
성분 범위 % w/w
5%에서 75-150cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF,
즉 Klucel LXF 또는 등가물		 5-90
5%에서 150-400cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF,
즉 Klucel JXF 또는 등가물		 5-90
에틸 셀룰로즈, EthocelR NF 1-50
글리세롤 모노스테아레이트 NF 1-50
메틸 셀룰로즈, MethocelR 1-50
아크릴산 공중합체, Eudragit 1-50
파라핀 NF 1-50
수소화된 식물유 NF 1-50
수소화된 피마자유 NF 1-50
카누바 왁스 NF 1-50
화이트 왁스 NF 1-50
한 가지 양태에서, 조성물은 1 내지 25mg의 즉시방출 형태의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 0-90%(용량 단위를 기준으로 한 w/w)의 하나 이상의 약제학적 희석제(들) 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 정제화제(들)를 추가로 포함한다. 이러한 정제화제의 예는 미세결정성 셀룰로즈, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 락토즈 또는 기타의 정제화 당, 인산칼슘 또는 기타의 약제학적으로 적합한 정제화 부형제이다.
한 가지 양태에서, 조성물은 1 내지 25mg의 즉시방출 형태의 페닐에프린 또는 약제학적으로 허용되는 염, 2-20%(투여 형태를 기준으로 한 w/w)의 폴리비닐 알콜 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 피복제를 포함하는 침식성 피복물을 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 조성물은 1 내지 25mg의 즉시방출 형태의 페닐에프린 또는 약제학적으로 허용되는 염, 4-8%(투여 형태를 기준으로 한 w/w) 폴리비닐 알콜 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 피복제를 포함하는 침식성 피복물을 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용되는 피복제의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC); 폴리비닐 알콜, Kollicoat IR, 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 또는 CMC의 염(예를 들면, CMC 나트륨염, CMC 칼슘염), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC) 또는 기타의 약제학적으로 적합한 친수성 중합체이다. 한 가지 바람직한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 피복제는 폴리비닐 알콜(예를 들면, OpadryTM II 85 시리즈, 바람직하게는 18422; 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR))을 기본으로 한다.
바람직한 양태에서, 즉시방출 부분은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 폴리비닐 알콜을 포함한다. 이러한 즉시방출 제형 및 이의 제조방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 "물질을 기재 담체로 도포하기 위한 피복물"이라는 발명의 명칭으로 2007년 6월 1일자로 출원된 미국 가특허원 제60/______호(대리인 문서 번호 제OT06655L01US호)에 기재되어 있다.
한 가지 양태에서, 조성물은 즉시방출 및/또는 서방출용으로 제형화된 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)는 항히스타민제, 바람직하게는, 로라타딘 또는 데스로라타이다. 따라서, 한 가지 양태에서, 조성물은 아래 표 7에 상세하게 기재된 서방출 부분과 즉시방출 부분을 포함한다.
서방출 코어 성분 투여 형태의 중량% 범위(w/w)
페닐에프린 하이드로클로라이드 1-50
미세결정성 셀룰로즈 NF 0-60
카복시메틸셀룰로즈 나트륨 또는 칼슘 염 10-60
하이드록시프로필셀룰로즈 20-40
콜로이드성 이산화규소 0-2
마그네슘 스테아레이트 0.2-2
밀봉 피복물 (임의) 성분 예시적인 제형(mg/정제) 용액 중의 중량%(w/w)
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.67 2.28%
2%에서 5 cps인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)(예를 들면, Methocel E-5 Premium LV) 또는 폴리비닐 알콜계 중합체(예를 들면, OpadryTM II 85 시리즈, 바람직하게는 18422; 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR))






8.33






11.36%
즉시방출 - 침식성 성분 예시적인 제형(mg/정제) 용액 중의 중량%(w/w)
폴리에틸렌 글리콜 3350 3.65 1.35%
2%에서 5 cps인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)(예를 들면, Methocel E-5 Premium LV) 또는 폴리비닐 알콜계 중합체(예를 들면, OpadryTM II 85 시리즈, 바람직하게는 18422; 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR))






14.6






5.38
로라타딘(임의) 5 1.84
Opaspray Blue K-1-4108
(임의 염료)
8.2
3.02
페닐에프린 HCl 150메쉬 8-12 3.1-4.22
총 즉시방출 피복물 39.45-43.45 13.28-17.28
상부 피복물 (임의) 성분 예시적인 제형(mg/정제) 용액 중의 중량%(w/w)
폴리에틸렌 글리콜 400 0.75 2.27
2%에서 5 cps인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)(예를 들면, Methocel E-5 Premium LV) 또는 폴리비닐 알콜계 중합체(예를 들면, OpadryTM II 85 시리즈, 바람직하게는 18422; 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR))






3.75






11.37
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 아래 표 8에 상세하게 기재된 서방출 부분과 즉시방출 부분을 포함한다.
지연방출 코어 성분 투여 형태의 중량% 범위
(w/w)		 예시적인 제형
(mg/정제)
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 4-5 22.5
10%에서 300-600cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF 4-5 25
2%에서 150-300cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF 4-5 25
카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 16-17 90
미세결정성 셀룰로즈 NF 60-62 332.5
마그네슘 스테아레이트 NF 0.9-1 5
즉시방출 침식성 층 피복물 성분 투여 형태의 중량% 범위
(w/w)		 예시적인 제형
(mg/정제)
로라타딘, 미분(임의) 0.9-1 5
페닐에프린 하이드로클로라이드 1-2 7.5
폴리비닐 알콜계 중합체(예를 들면, OpadryTM II 85F 시리즈(예를 들면, 18422(White)) 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR) 6-10 36-54
상기 양태에서, 코어는 임의로 침투 증진제(penetration enhancer)를 포함한다. 침투 증진제의 예는 살리실레이트, 예를 들면, 나트륨 살리실레이트, 3-메톡시살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트; 담즙산, 예를 들면, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 데옥시콜산, 콜산, 글리콜산, 리토콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 우르소콜산, 데하이드로콜산, 푸지드산 등; 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들면, Brij 36TR, Brij 52R, Brij 56R, Brij 76R, Brij 96R, TexaphorR A6, TexaphorR A14, TexaphorR A60 등), p-t-옥틸 페놀 폴리옥시에틸렌(TritonR X-45, TritonR X-100, TritonR X-114, TritonR X-305 등), 노닐페녹시폴옥시에틸렌(예를 들면, IgepalR CO 시리즈), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(예를 들면, TweenR 20, TweenR 80 등); 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트; 리소-인지질, 예를 들면, 리소레시틴 및 리소포스파티딜에탄올아민; 아실카르니딘, 아실콜린 및 아실 아미노산, 예를 들면, 라우로일카르니틴, 미리스토일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 라우로일콜린, 미리스토일콜린, 팔미토일콜린, 헥사데실리신, N-아실페닐알라닌, N-아실글리신 등; 수용성 인지질; 중간 쇄 길이 지방산(카프릴산, 카프르산 및 라우르산)을 포함하는 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물인 중간 쇄 글리세라이드; 에틸렌-디아민테트라아세트산(EDTA); 양이온성 계면활성제, 예를 들면, 세틸피리디늄 클로라이드; 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 유도체, 예를 들면, LabrasolR, LabrafacR 등; 및 알킬사카라이드, 예를 들면, 라우릴 말토사이드, 라우로일 수크로즈, 미리스토일 수크로즈 및 팔미토일 수크로즈이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 방출 메카니즘을 갖는 케이싱이다. 이러한 구조는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플러그를 수용하는 불용성 케이싱이다. 플러그는 팽윤, 침식 또는 용해로 인해 소정의 지체 시간 후에 제거된다. 특정 양태에서, 케이싱은 전형적으로 캡슐이다. 시판중인 캡슐 시스템은 PulsincapR(제조원; Scherer DDS, Ltd, Clydebank, Glasgow, UK)이다. 이러한 시스템에서, 불용성 캡슐은 하이드로겔 플러그로 밀봉되며, 이것은 시간-의존적인 방식으로 GI액에서 수화되고 캡슐 본체로부터 배출될 정도로 팽윤되어 이의 내용물을 방출한다. 한 가지 양태에서, 플러그는 섭취한지 약 5 내지 12시간 후에 배출된다. 바람직한 양태에서, 플러그는 섭취한지 약 6 내지 8시간 후에 배출된다. 특정 양태에서, 케이싱은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상이 추가의 치료제(들) 뿐만 아니라 당업계에 공지된 부형제를 포함한다. 예시적인 양태는 1 내지 150mg의 페닐에프린, 0-90%(투여 형태를 기준으로 한 w/w)의 미세결정성 셀룰로즈 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 희석제 및 0-5% w/w의 마그네슘 스테아레이트 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 윤활제를 포함하는 캡슐을 포함한다. 또 다른 양태에서, 캡슐은 상기한 바와 같은 펠렛을 포함하며, 여기서, 펠렛은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료제(들) 뿐만 아니라 당업계에 공지된 부형제를 포함한다.
한 가지 양태에서, 불용성 케이싱은 경구 투여 즉시 용해되어 즉시방출용 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 포함하는 중합체 플러그를 노출시키는 캡으로 캡핑된다. 중합체 플러그는 침식성 중합체로 구성되고, 플러그는 적당한 두께를 가지며 목적하는 지속 시간에 걸쳐 침식된다. 이러한 친수성 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리비닐 알콜, Kollicoat IR, 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 또는 CMC의 염(예를 들면, CMC 나트륨염, CMC 칼슘염), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC) 또는 기타의 약제학적으로 적합한 친수성 중합체이다. 플러그는 섭취한지 약 5 내지 12시간, 보다 바람직하게는 섭취한지 약 6 내지 8시간에 걸쳐 침식된다.
2) pH 의존적 침식 조절된 제형
또 다른 양태에서, 조성물은 결장에서 특징적으로, 우세하게 또는 독점적으로 존재하고(결장-특이적 조건) 위 및/또는 소장을 포함한 상부 소화관을 통해 수송중인 동안에는 그렇지 않은 조건하에서 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 방출되는 고체 제형이다. 적당한 두께로 적용된 pH-민감성 중합체를 사용하여, 생성물이 결장에 도달할 때까지 페닐에프린의 방출을 방지할 수 있다. "pH-민감성"이란, 중합체가 특정 pH 값 초과 또는 미만에서 또는 특정한 범위의 pH 값 내에서 붕해되는 것을 의미한다. 바람직한 양태에서, pH 의존적인 침식성 층은 침식의 지속을 조절하도록 증가된 두께를 가질 수 있고/있거나 추가의 연속적인 침식에 대해 결장에 특이적이거나 우세한 하나 이상의 효소의 존재를 포함할 수 있다.
GI 관을 따라, 공복 상태의 위 내의 pH는 1.5 내지 3이며, 음식이 공급된 위의 pH는 2 내지 5이다. 소장에서, 공복 상태의 십이지장 내의 pH는 대략 6.1인 반면, 음식을 섭취한 후에는 약 5.4로 떨어진다. 회장의 pH는 약 7 내지 8이다. 결장에서, 맹장과 결장 내의 pH는 5.5 내지 7이다. 이러한 중성 pH 조건은 직장으로 유지된다[문헌 참조; Patel et al., Drug Delivery Technol, 6(7):62-71 (July/August 2006)].
한 가지 양태에서, 본 발명의 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 약 5.5 이상의 결장 pH에서 분해되며 코어를 캡슐화하는 침식성 결장-특이 층, 장의 상부관에서의 즉시방출용 페닐에프린을 포함하는 임의 층 및 임의의 제2 피복물(예를 들면, 장용 피복물)을 포함한다. 바람직하게는, 결장 특이 층은 약 5.7 내지 약 6.8의 결장 pH에서 분해 가능하다. 제형은 제형의 맛을 증진지키는 상부 피복물을 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 상부 피복물은 임의로, 즉시방출용 페닐에프린을 포함하는 활성 피복물일 수도 있다. 이러한 양태는 GI관의 상이한 영역에서 페닐에프린의 1 내지 3회 펄스 방출을 전달한다. 이러한 제형의 단면을 도시한 개략도가 도 2에 나타나 있다. 코어는 통상의 즉시방출 고체 투여 형태로서 제형화되며, 이것은 코어를 결장 환경에 노출시 페닐에프린의 거환 전달을 가능케 한다. 결장-특이 층은 위의 낮은 pH로부터 보호하기 위한 추가의 장용 피복물를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, 코어 및 임의의 추가의 층(들)은 위의 우세한 pH하에서 분해를 견뎌내는 조성물을 포함하는 장용 피복물에 의해 캡슐화된다. 통상적으로 사용되는 장용 피복물는 pH가 2 미만인 위에서 분해를 견뎌낸다. 이러한 장용 피복물의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 메타크릴산 공중합체를 포함한다. 시판 중인 제제는 혼합물로서 사용되는, pH 6.0에서 용해되는 EudragitR L-100 및 pH 7.0에서 용해되는 S-100을 포함한다(제조원; Rohm Pharma GmbH, Germany). 장용 피복물로서 사용하기에 적합한 중합체의 또 다른 예는 히프로멜로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)이다[문헌 참조; Tanno et al.. Drug Dev Ind Pharm, 30(1):9-17 (Jan 2004)]. HPMCAS는 HPMCAS MF(역치 pH 6.0) 또는 HPMCAS HF(역치 pH 6.8)(제조원; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japan)와 같은 상이한 등급으로 시판중이며, 이들 두 개의 중합체의 배합물로서 사용될 수 있다. 피복물은 하나 이상의 적합한 가소제를 사용하여 제형화된다. 목적하는 바와 같은 피복물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 중합체의 제조업체로부터의 제품 문헌에 보다 상세하게 기재되어 있다.
예시적인 제형에서, 총 투여 형태는 투여 형태당 1 내지 150mg의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 0-90%(투여 형태를 기준으로 한 w/w)의 미세결정성 셀룰로즈 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 희석제 및 0-5% w/w의 마그네슘 스테아레이트 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 윤활제를 포함하고, 결장-특이 층은 Eudragit L-100을 포함하며, 추가의 장용 피복물가 유리한 경우, 이러한 장용 피복물가 총 투여 형태의 10% w/w 이하(매트릭스 및 피복물의 첨가에 의한 중량 증가의 5-35%)이며 pH 6.8 초과의 매질에서 용해 가능한 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트를 포함한다. 추가로, 조성물은 이의 중량의 10% 이하의 가소제 및, 활성 피복물의 경우, 투여 형태당 1-30mg의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한, 1-10% w/w의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리비닐 알콜 또는 Kollicoat IR을 포함하는 상부 피복물을 임의로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 코어는 펠렛 코어이며 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 펠렛을 포함한다. 펠렛 코어는 앞서 기재되어 있으며 도 1B에 예시되어 있다. 또 다른 양태에서, 코어는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 개개의 펠렛을 포함하며, 이러한 펠렛에 결장-특이 층이 도포된다. 다수의 펠렛은 젤라틴 캡슐에 충전되거나 정제로 압축되어 적당한 용량의 페닐에프린을 전달한다. 다른 양태에서와 같이, 다수의 층을 펠렛에 가하여 GI관의 상이한 영역에서 약물 방출의 추가의 펄스를 제공할 수 있다.
3) 결장-특이적 침식 제형
또 다른 양태에서, 조성물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어 및 결장에서 특이적이거나 우세한 하나 이상의 효소에 의해 분해 가능한 결장-특이 층을 포함한다. 이러한 효소는 본원에서 "결장-특이 효소"라고 한다. 효소는 결장의 포유류 세포(mammalian cell)에 의해 생성되거나 결장 미생물총(microflora)의 박테리아 개체군에 의해 배출될 수 있다. 이러한 효소의 예는 방향족 아조 결합을 개열시키는 아조리덕타제이다. 상이한 길이의 아조방향족 화합물과 가교결합된 N,N-디메틸아크릴아미드, N-t-부틸아크릴아미드 및 아크릴산을 기본으로 하는 겔을 사용하여 이러한 결장-특이 효소에 의해 분해 가능한 침식성 층을 제공할 수 있다[문헌 참조; Brondsted et al., Pharmaceutical Res, 9(12): 1540-1545 (December 1992)]. 아조 방향족 결합을 포함하는 우레탄계 동족체가 또한 본 발명을 실시하는 데 있어서 침식성 층을 제공하는 데 유용하다. 결장에서 발견되는 추가의 효소는 니트로리덕타제, N-옥사이드 리덕타제, 설폭사이드 리덕타제, 하이드로게나아제, 에스테라제 및 아미다제, 글루코시다제, 글루쿠로니다제, 설파타제 등이다. 이러한 결장-특이적 침식성 층의 예는 크산탄, 키틴, 쉘락, 및 완두 전분과 같은 전분 형태의 가수분해에 의해 수득되는 천연 중합체와 같은 다당류를 포함하는 층을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 펙틴, 키토산, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 알콜 또는 Kollicoat IR의 배합물이 또한 본 발명의 이러한 양태를 실시하는 데 유용하다. 아밀로즈-에틸셀룰로즈 필름이 또한 사용될 수 있다[문헌 참조; Siew et al, AAPS PharmSciTech, 1(3): article 22 (2000); Tuleu et al., Alimentary Pharmacol Therapeut, 16(10): 1771 (October 2002); Chaubal, Drug Delivery Technol, Article 131]. 구아 검, 메타크릴화 이눌린 및 덱스트란 아세테이트가 몇 가지 다른 예이다. 페닐에프린을 포함하는 코어는 필요에 따라, 예를 들면, 다당류를 기본으로 하는 피복물이 사용되는 경우에 장용 피복물에 의해 위산으로부터 보호된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 코어는 펠렛 코어이며, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 펠렛을 포함한다. 펠렛 코어는 앞서 기재되어 있으며, 도 1B에 예시되어 있다. 또 다른 양태에서, 코어는 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 개개의 펠렛을 포함하며, 이러한 펠렛에 결장-특이 층이 도포된다. 다수의 펠렛은 젤라틴 캡슐에 충전되거나 정제로 압축되어 적당한 용량의 페닐에프린을 전달한다. 다른 양태에서와 같이, 다수의 층을 펠렛에 가하여 GI관의 상이한 영역에서 약물 방출의 추가의 펄스를 제공할 수 있다. 또 다른 양태에서, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결장-표적화 조성물에 적합한 본 발명의 제형은 보다 미세하게 조율된 조절을 위해 둘 이상의 지속-조절되거나 pH-조절되거나 결장-효소 조절된 침식성 층의 배합물을 포함한다. 이에 대한 상세한 설명을 위해서는 문헌[참조; Cheng et al. World J Gastroenterol, 10(12) :1769-1774 (2004); Asghar et al., J Pharm Pharmaceut Sci, (3):327-338 (2006); Li et al., AAPS PharmSciTech, 3(4) rarticle 33 (2002)]을 참조한다. 예를 들면, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어 이외에, 바람직하게는 다량의 페닐에프린은 또한 중합체 조성물을 포함하는 피복층에 분산된다. 페닐에프린의 일부를 포함하는 피복층은 섭취 즉시 이의 페닐에프린 함량을 방출하여 대사되지 않은 페닐에프린 또는 비공액 페닐에프린 형태의 피크 혈장 농도를 달성하는 데 있어 도움이 된다.
4) 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 갖는 배합 제형
본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함한다. 이러한 제제(들)는 섭취 즉시방출용, 서방출용 또는 결장에서의 방출용 또는 이들의 조합으로 제형화될 수 있다.
특정 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 상기한 피복물 또는 층에서 적합한 조합으로 제형에 가한다. 한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 도 1에 도시된 구조를 갖는 지속-조절된 침식 제형이다. 한 가지 양태에서, 코어는 페닐에프린과 동시에 상부 GI관 및/또는 결장에서의 방출을 위한 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)는 펠렛 코어의 펠렛 내에서 제형화된다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)는 펠렛 코어에서 펠렛을 둘러싸고 있는 매트릭스에 제형화된다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)는 펠렛 코어의 펠렛내에 뿐만 아니라 펠렛 코어에서 펠렛을 둘러싸고 있는 매트릭스 내에 제형화된다. 또 다른 양태에서, 침식성 층은 소장에서의 즉시방출용의 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)는 서방출용 침식성 층으로 제형화된다. 또 다른 양태에서, 활성 상부 피복물은 섭취후 즉시방출용의 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 코어 또는 상기한 바와 같은 층 또는 피복물에 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)는 도 2에 도시된 구조를 갖는 pH-의존적 또는 결장-특이적 침식 제형에 가한다. 상기 설명과 유사하게, 제형의 코어 또는 층은 목적하는 타이밍의 방출을 위한 하나 이상의 추가의 치료제(들)를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는 감기, 계절성 및 비-계절성 알레르기, 건초열 또는 동 문제의 증상 완화를 도와주는, 항히스타민제를 포함한 충혈제거제, 해열제, 비스테로이드성 소염제 또는 기타의 치료제 또는 이러한 둘 이상의 제제의 배합물일 수 있다. 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 항히스타민제를 포함한다.
항히스타민제는 H1 또는 H2 길항제 또는 다른 유형의 히스타민 방출 억제제일 수 있다. H1 길항제는 진정성 또는 비-진정성, 예를 들면, 디페닐하이드라민, 클로르페니라민, 트리펠레나민, 프로메타진, 클레마스틴, 옥실라민, 아스테미졸, 테르페나딘 및 로라타딘일 수 있다. H2 길항제의 예는 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 라니티딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 히스타민-방출 억제제의 예는 크로몰린을 포함한다. 로라타딘, 데스로라타딘, 아자티딘, 렉소페나딘, 테르페나딘, 세티리진, 아스테미졸 및 레보카바스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중의 하나 이상으로부터 선택되는 지속성 항히스타민제가 본 발명의 약제학적 조성물에 적합하다.
바람직한 항히스타민제는 로라타딘 및 데스로라타딘을 포함한다. 로라타딘은, 예를 들면, 재채기 및 가려움과 같은 계절성 알레르기 비염 증상의 완화에 유용한 비진정성 항히스타민제로서 미국 특허 제4,282,233호에 기재되어 있다. 로라타딘의 활성 대사산물이 데스로라타딘이며, 이의 반감기(t1/2)는 약 15 내지 19시간이다. 미국 특허 제5,595,997호는 데스로라타딘을 사용하여 계절성 알레르기 비염을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 기재하고 있다. 로라타딘 및 데스로라타딘은 통상적인 방식으로 활성제를 방출하는 통상적인 정제의 형태로 이용 가능하다. 예시적인 제형은 로라타딘이 1 내지 3시간내에 이의 항히스타민제 효과를 발휘하기 시작하여 그 효과가 24시간 이상 지속되도록 붕해 및 용해의 공정에 의해 로라타딘을 방출한다. 페닐에프린에 비해 로라타딘의 긴 반감기로 인해, 본 발명에 따르는 제형 중의 로라타딘은 바람직하게는 즉시방출용으로 이용 가능하다. 예를 들면, 로라타딘 또는 데스로라타딘은 액체 코어의 담체 액 중의 용액으로 존재할 수 있거나 생성물의 상부 피복물에 혼입될 수 있다.
기타의 항히스타민제가 또한 본 발명을 실시하는 데 유용하다. 아자타딘은 벨기에 특허 제647,043호 및 상응하는 미국 특허 제3,326,924호 및 제3,419,565호에 기재되어 있다. 소실 반감기(elimination half-life)는 9 내지 12시간인 것으로 보고된다. 테르페나딘 및 펙소페나딘은 미국 특허 제3,878,217호에 기재되어 있으며, 작용 지속 시간이 각각 12 내지 24시간, 및 24시간 이상이다. 세티리진은 미국 특허 제4,525,358호에 기재되어 있으며, 작용 지속 시간이 12 내지 24시간인 것으로 보고되어 있다. 아스테미졸은 미국 특허 제4,219,559호에 기재되어 있으며, 작용 지속 시간이 24시간 이상인 것으로 보고되어 있다. 레보카바스틴은 미국 특허 제4,369,184호에 기재되어 있으며, 작용 지속 시간이 16 내지 24시간인 것으로 보고되어 있다.
항히스타민제, 예를 들면, 로라타딘 또는 데스로라타딘의 투여량은 상이한 농도로, 예를 들면, 1 내지 20mg, 바람직하게는 2.5mg, 5mg 또는 10mg으로 존재한다.
본 발명의 조성물에서 유용한 적합한 소염제 및/또는 해열제는 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 아미노아릴카복실산 유도체, 예를 들면, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메파남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트 및 톨페남산; 아릴아세트산 유도체, 예를 들면, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아진산, 옥사메타신, 프로글루메타신, 설린닥, 티아라미드, 톨메틴 및 조메피락; 아릴부티르산 유도체, 예를 들면, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜 및 크센부신; 아릴카복실산, 예를 들면, 클리다낙, 케토롤락 및 티노리딘; 아릴프로피온산 유도체, 예를 들면, 알미노프로펜, 벤옥사프로펜, 부클록스산; 카르프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프로펜, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜 및 티아프로펜산; 피라졸, 예를 들면, 디페나미졸 및 에피리졸; 피라졸론, 예를 들면, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페니부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 석시부존 및 티아졸리노부타존; 살리실산 유도체, 예를 들면, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리게닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 겐티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세트아미드, 살리실아민 o-아세트산, 살리실황산, 살살레이트 및 설파살라진; 티아진카복스아미드, 예를 들면, 드록시캄, 이속시캄, 피록시캄 및 테녹시캄; 기타, 예를 들면, y-아세트아미도카프로산, s-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, 부콜롬, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메설라이드, 오르고테인, 옥사세프롤, 파라닐린, 퍼이속살, 피폭심, 프로쿠아존, 프록살졸 및 테니답; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 기타의 진통제, 예를 들면, 아세트아미노펜일 수 있다. 진통제 및/또는 해열제, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜 등의 투여량은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지될 것이며, 80mg 내지 250mg 범위일 수 있다. NSAID의 투여량은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지될 것이며, 80mg 내지 500mg 범위일 수 있다.
로라타딘과 조합된 페닐에프린의 예시적인 제형이 아래에 기재되어 있다.
바람직한 양태 중의 하나는 서방출용 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 즉시방출용 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 로라타딘을 포함하는 제형이다. 예를 들면, 제형은 지연방출 정제 코어(여기서, 성분은 22.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드를 포함한다) 및 코어를 캡슐화하는 즉시방출 활성 피복물(여기서, 성분은 7.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드 및 5mg의 로라타딘을 포함한다)을 포함한다(표 9). 22.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드, 정제 코어 성분은 다음 중의 하나 이상을 포함한다: 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 미세결정성 셀룰로즈 및 마그네슘 스테아레이트. 즉시방출 피복물 성분은 로라타딘 및 페닐에프린 또는 약제학적으로 허용되는 페닐에프린 염을 갖는 필름 형성 중합체 매트릭스로서 폴리비닐 알콜을 추가로 포함한다. 상부 피복물은 성분이 폴리비닐 알콜을 포함하고 외관을 위해 착색제를 또한 포함할 수 있는 밀봉 피복물로서 추가로 도포될 수 있다.
지연방출 코어 성분 투여 형태의 중량% 범위
(w/w)		 예시적인 제형
(mg/정제)
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 4-5 22.5
10%에서 300-600cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF 4-5 25
2%에서 150-300cps인 하이드록시프로필 셀룰로즈 NF 4-5 25
카복시메틸셀룰로즈 나트륨 NF 16-17 90
미세결정성 셀룰로즈 NF 59-61 332.5
마그네슘 스테아레이트 NF 0.9-1 5
즉시방출 침식성 층 피복물 성분 투여 형태의 중량% 범위
(w/w)		 예시적인 제형
(mg/정제)
로라타딘, 미분(임의) 0.9-1 5
페닐에프린 하이드로클로라이드 1-2 7.5
폴리비닐 알콜계 중합체(예를 들면, OpadryTM II 85F 시리즈(예를 들면, 18422(white)) 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR) 6-10 36-54
상부 피복물 (임의) 성분 투여 형태의 중량% 범위
(w/w)		 예시적인 제형
(mg/정제)
폴리비닐 알콜계 중합체(예를 들면, OpadryTM II 85F 시리즈(예를 들면, 18422(white)) 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR) 2-3 15
임프린팅 (임의) 성분 투여 형태의 중량% 범위
(w/w)		 예시적인 제형
(mg/정제)
OpacodeD WB NS-78-10526(Blue) > 0.1 미량
표 9에 예시된 바와 같은 정제 제형을 포함하는 한 가지 양태에 대한 바람직한 제조방법은 코어 및 코어의 상부 위의 페닐에프린의 침식성 층의 직접 압축이다. 지연방출 정제 코어에 대해, 페닐에프린 하이드로클로라이드를 먼저 20 메쉬 스크린을 사용하여 랩 스케일 콘 밀(lab scale Cone mill)을 통해 분쇄한다. 하이드록시프로필 셀룰로즈 klucel EXF, 하이드록시프로필 셀룰로즈 klucel GXF, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 및 1/3 부분의 미세결정성 셀룰로즈를 동일한 콘 밀을 통해 통과시킨다. 이어서, 분쇄된 물질을 5분 동안 적당한 크기의 PK 블렌더에서 혼합한다. 잔량의 미세결정성 셀룰로즈를 블렌드에 가하여 추가로 5분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 30-메쉬 스크린을 통해 선별하고, 블렌드에 가하여 추가로 3분간 혼합한다. 이어서, 분말 블렌드를 엑스트란 딥 컵(extra deep cup) 7/16" 원형 도구를 사용하여 지연방출 코어로 되도록 압축시킨다. 바로 아래에 상세하게 기재되어 있는 즉시방출 활성 피복 층은 정제의 코어에 도포되는 2개의 연속 피복층의 제1 층이다. 지연방출 코어의 피복은 랩 규모의 통상의 피복 팬(제조원; O'Hara Labcoat MX) 또는 통상의 시판 규모의 장치, 예를 들면, Accela-CotaR와 같은 통상의 피복 기기를 사용하여 수행할 수 있다. 즉시방출 및 지연방출 피복 둘 다에 있어서, 적당한 과량의 피복물이 제조되어야 한다. 최종 용량의 대략 2배의 용량을 가진 혼합 용기가 전형적으로 사용된다.
활성 피복 분산액은 먼저 저전단하에 혼합하면서 페닐에프린 HCl을 물에 용해시켜 제조한다. 이어서, 폴리비닐 알콜계 중합체(예를 들면, OpadryTM II 85F 시리즈(예를 들면, 18422(White)) 또는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Kollicoat IR)를 적어도 1시간 동안 또는 육안으로 보이는 덩어리 및/또는 응집된 입자가 존재하지 않을 때까지 낮은 내지 중간 정도의 전단하에서 연속 혼합하면서 용액에 서서히 가한다. 이어서, 로라타딘을 분산액에 가한다. 로라타딘은 전형적으로, 로라타딘이 분산액의 표면에서 관찰되지 않을 때까지 일정한 중간 정도의 전단하에서 분산되어 분산액으로 혼입될 수 있다. 응집된 로라타딘 입자를 5분 동안 분산시키는데 고전단 및 회전 속도가 5000-6200rpm인 울트라 투렉스 혼합기(Ultra Turrax mixer)가 필요하다. 재순환 고전단 시스템이 또한 사용될 수 있다. 고체 함량이 11.5-23%인 유백색의 균일 혼합물을 형성해야 한다. 이러한 % 범위를 평가하여 필적하는 정제에 성공적으로 피복시킨다. 개별 로라타딘 약물 입자가 이 시점에서 분산액 전반에 걸쳐 널리 퍼져야 한다. 이어서, 이러한 분산액을 저전단하에서 혼합시켜, 분무 전에 적어도 1시간 동안 또는 원래 용액 용적이 달성될 때까지 탈기시켜야 한다. 피복 분산액은 이 시점 및 이후의 피복 과정 전반에 걸쳐 균일하다. 중량 측정을 기준으로 하여 목적하는 중량 증가가 달성될 때까지 피복을 계속한다. 청색 피니쉬 피복 분산액은 Opadry II 85F99O01(blue)를 적어도 1시간 동안 또는 육안으로 보이는 덩어리 및/또는 응집물이 존재하지 않을 때까지 낮은 내지는 중간 정도의 전단하에 계속 혼합하면서 물에 서서히 가하여 제조한다. 고체 함량이 대략 18%인 유청색 균일 현탁액을 형성해야 한다. 중량 측정을 기준으로 하여 목적하는 중량 증가가 달성될 때까지 피복을 계속한다. 앞서 요약한 바와 같은 이러한 피복 분산액을 적용하기 위해 유사한 장치 측정, 가공 파라미터 및 가공 조절이 확립될 필요가 있다. 정제는 미량이 정제 표면 위에 남이있도록 표준 임플린팅 기법에 따라 Blue Opacode WB NS-78-10526로 소인을 찍는다.
또 다른 양태에서, 조성물은 즉시방출 층과 지연방출 층을 갖는 이중층 정제를 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 이중층 정제 제형은 22.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드를 포함하는 지연방출 층과 7.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드 및 5mg의 로라타딘을 포함하는 즉시방출 층과 함께 압축된다(표 10). 22.5mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드 이외에, 지연방출 층은 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 미세결정성 셀룰로즈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 즉시방출 층은 미세결정성 셀룰로즈, 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하여 로라타딘 및 페닐에프린 및 또는 약제학적으로 허용되는 페닐에프린 염을 갖는 즉시방출 층을 형성한다. 외관을 개선시키고 2개의 층을 구분하기 위해 착색제가 첨가될 수 있다.
예시적인 제형 I 예시적인 제형 II
지연방출 층 성분 투여 형태의
중량% 범위
(w/w)		 mg/정제 투여 형태의
중량% 범위
(w/w)		 mg/정제
페닐에프린
하이드로클로라이드 		3-4 22.5 3-4 22.5
하이드록시프로필
셀룰로즈 NF		 20-21 125 14.5-15.5 50
카복시메틸셀룰로즈
나트륨 NF		 29-30 175 1-2 90
미세결정성 셀룰로즈 NF 27-28 167.5 55-56 332.5
콜로이드성 이산화규소 NF 0.8-0.9 5 0-0.9 0
마그네슘 스테아레이트 NF 0.8-0.9 5 0.8-0.9 5
총 지연 층 중량 500.00 500.00
즉시방출 침식성 층 피복물 성분 투여 형태의
중량% 범위
(w/w)		 mg/정제 투여 형태의
중량% 범위
(w/w)		 mg/정제
로라타딘, 미분 0.8-0.9 5 0.8-0.9 5
페닐에프린 하이드로클로라이드 1-2 7.5 1-2 7.5
미세결정성 셀룰로즈 NF 0.5-1.5 81.4 0.5-1.5 81.4
콜로이드성 이산화규소 USP 0.08-0.09 0.5 0.08-0.09 0.5
크로스포비돈 NF 0.8-0.9 5 0.8-0.9 5
마그네슘 스테아레이트 NF 0.08-0.09 0.5 0.08-0.09 0.5
F D&C Blue No.1(임의) 0.01-0.02 0.1 0.01-0.02 0.1
총 즉시 층 중량 100 100
총 정제 중량 600 600
한 가지 특히 바람직한 양태에서, 이중층 조성물의 성분 및 양은 예시적인 제형 II로서 표 10에 상세하게 기재된 것이다. 바람직한 제조 공정은 이중층 회전 정체 프레스를 사용한 직접 압축 정제화 공정이다. 바람직한 조성물은 두 개의 별도의 정제 층인 지연방출 층 및 즉시방출 층을 갖는 이중층 정제이다. 지연방출 정제 층의 경우, 페닐에프린 하이드로클로라이드를 먼저 20 메쉬 스크린을 사용하여 랩 스케일 콘 밀을 통해 분쇄한다. 하이드록시프로필 셀룰로즈 Klucel EXF, 하이드록시프로필 셀룰로즈 Klucel GXF, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 및 1/3 부분의 미세결정성 셀룰로즈를 동일한 콘 밀을 통해 통과시킨다. 이어서, 분쇄된 물질을 5분 동안 적당한 크기의 PK 블렌더에소 혼합한다. 잔량의 미세결정성 셀룰로즈를 블렌드에 가하여 추가로 5분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 30-메쉬 스크린을 통해 수동 선별하고, 블렌드에 가하여 추가로 3분간 혼합하고 적당한 라벨로 표지된 용기로 배출한다. 즉시방출 정제 층의 경우, 페닐에프린 하이드로클로라이드 및 로라타딘을 먼저 20 메쉬 스크린을 사용하여 랩 스케일 콘 밀을 통해 분쇄한다. Blue No.1 레이크, 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈 및 1/3 부분의 미세결정성 셀룰로즈를 동일한 콘 밀을 통해 통과시킨다. 이어서, 분쇄된 물질을 5분 동안 적당한 크기의 PK 블렌더에서 혼합한다. 잔량의 미세결정성 셀룰로즈를 블렌드에 가하여 추가로 5분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 30-메쉬 스크린을 통해 수동 선별하고, 블렌드에 가하여 추가로 3분간 혼합한다. 그후, 두 가지 분말 블렌드, 지연방출 및 즉시방출 블렌드를 딥 컵 7/16" 원형 도구를 사용하여 이중층 회전 정제 프레스로 이중층 정제로 되도록 압축시킨다.
제형의 일반적인 제조방법
본 발명의 또 다른 양태는 상기한 제형의 제조방법이다. 고체 제형은 다층 투여 형태를 제조하기 위해 당업계에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조한다. 제형은 특히 정제, 캡슐제, 겔-캡 또는 액체-캡 형태이다. 안정성 및 분해 분석은 2년 이상의 저장 수명을 시뮬레이션하기 위해 문헌[참조; "Impurities in New Drug Products" guidelines]에 기재된 바와 같은 ICH(International Conference on Harmonization) 표준에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 안정성 시험은 3개월 동안 40℃/75% 상대 습도에서 수행할 수 있다. 표준 약제학적 저장 조건은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 조성물은 분석하여, 보고 한계치 이하, 바람직하게는 확인 한계치 이하, 가장 바람직하게는 정량 한계치 이하인 분해 수준으로 활성 약제학적 분석에 대한 모든 ICH 지침을 충족시킬 수 있다.
치료 및 투여 방법
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 하기 질환의 치료가 필요한 대상체에서 감기, 인플루엔자 또는 알레르기의 증상을 치료하는 방법이다. 특정 양태에서, 방법은 약제학적 조성물을 8, 12, 16 또는 24시간마다 투여함을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 제형 또는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적어도 일부를 대상체의 결장으로 전달하는 방법이다. 상기 방법에 유용한 조성물은 상기한 바와 같은 본 발명의 경구 제형 또는 약제학적 조성물이다. 특정 양태에서, 이러한 방법은 비공액 페닐에프린이 투여한지 적어도 약 5시간, 보다 바람직하게는 투여한지 약 6시간 내지 약 12시간 후에 대상체의 혈장에 존재하는 방법이다. 특정 양태에서, 이러한 방법은 대상체의 혈장 중의 비공액 페닐에프린의 최대 농도가 투여한지 약 5시간 내지 약 24시간, 보다 바람직하게는 약 6시간 내지 약 12시간 후에 도달하는 방법이다. 상기 방법은 페닐에프린 및 추가의 약제학적 제제의 투여에 적합한 것으로 고려되는 대상체에 대해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 페닐에프린의 적어도 일부가 결장을 통해 흡수되는, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 경구 투여에 의해 투여함을 포함하여, 비공액의 치료학적 활성 형태의 페닐에프린의 지속적인 생체이용효율을 유지하는 방법이다. 특정 양태에서, 비공액 페닐에프린은 투여한지 4, 6, 8, 12, 16 또는 24시간 이상 동안 혈장에서 생체이용가능하다. "생체이용가능한"이란 페닐에프린의 활성 형태가 대상체의 혈장에서, 바람직하게는 0.1ng/mL 이상, 심지어 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0 또는 2.5ng/mL에서 정량화가능함을 의미한다. 또한, 비공액 페닐에프린의 혈장 농도가 본 발명의 조성물을 투여한 시간으로부터 약 반 시간 이상 후에 증가하며, 비공액 페닐에프린의 최대 혈장 농도가 약제학적 조성물을 투여한지 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 후에 도달한다는 것이 본 발명의 양태이다.
추가로, 본 발명의 양태는 즉시방출 경구 제형의 통상적인 투여와 비교하여 다량의 비공액 형태의 페닐에프린이 유지되어 투여된 페닐에프린의 생체이용효율을 개선시키고 효능을 증가시키는, 경구 투여에 의해 페닐에프린을 투여하는 방법이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 페닐에프린의 즉시방출 성분이 없는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하며, 이때, 비공액 페닐에프린의 최대 혈장 농도가 전체 페닐에프린의 최대 혈장 농도의 약 1% 이상을 나타낸다. 특정 양태에서, 비율(%)은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7% 이상이다. 비교하자면, 비공액 페닐에프린의 최대 혈장 농도는, 경구 투여에 의해 즉시방출 제형으로서 투여하는 경우, 총 페닐에프린의 최대 혈장 농도의 0.7% 미만을 나타낸다. 즉시방출 부분의 페닐에프린을 추가로 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 경우에조차 혈장 중의 활성 페닐에프린의 비율(%)은 부가적이며, 따라서 페닐에프린의 총량이 경구 투여되는 즉시방출 형태인 경우보다 항상 더 크다는 것을 이해해야 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 페닐에프린을 투여한 대상체의 혈장 중의 총 페닐에프린에 비해 더 높은 비공액 페닐에프린의 상대 AUC0-t 및 AUC0-∞를 야기한다. AUC0-24는 투여 또는 활성화부터 투여한지 24시간까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적으로서 정의되는, 투여한지 24시간 동안의 누적 혈장 농도를 보여주는 파라미터이고; AUC0-∞는 투여 또는 활성화부터 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래의 계산된 면적으로서 정의되는, 시간에 따른 총 누적 혈장 농도를 보여주는 파라미터이다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 이때, 대상체의 혈장 중의 비공액 페닐에프린에 대한 AUC0-24 값이 대상체의 혈장 중의 총 페닐에프린에 대한 AUC0-24 값의 1% 이상이다. 바람직한 양태에서, 비공액 페닐에프린에 대한 상대적인 AUC0-24 값은 총 페닐에프린에 대한 AUC0-24 값의 2, 3, 4, 5, 6 또는 7% 이상이다.
본 발명의 또 다른 양태는 페닐에프린이 결장에서 방출되어 페닐에프린의 최소 전-전신적 개질을 달성하는, 대상체에게 페닐에프린을 포함하는 결장으로 전달하기 위한 약제학적 조성물을 경구 투여함을 포함하여, 대상체에게 페닐에프린을 투여하는 방법이다. "최소"란 즉시방출형의 최근 시판 중인 통상의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 경구 투여에 의해 나타나는 개질보다 상당히 낮은 것을 의미한다.
특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 섭생은 다양한 요인에 따라 좌우된다는 것을 또한 이해해야 한다. 이러한 요인은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 약물 배합 및 담당의의 판단 및 치료되는 특정 상태의 중증도를 포함한다. 추가의 치료제에 대해, 투여량은 또한 조성물에 존재하는 특정 화합물(들), 사용되는 특정 화합물(들)의 활성, 화합물(들)의 생체이용효율 및 배설 및 분해의 속도에 따라 좌우될 것이다. 대상체에 적합한 실제 투여량은 당해 기술분야의 숙련가들, 예를 들면, 의사 또는 약사에 의해 일반적인 경험으로써 용이하게 결정될 수 있다.
본 출원에 인용되어 있는 특허, 특허 출원, 특허 공보 또는 과학 논문의 내용은 전문이 본원에 참고로 인용된다.
하기 실험적 실시예는 기재된 발명을 예시하기 위한 것이다. 실시예는 비제한적이며, 숙련가들은 다른 양태가 본원에 기재된 발명의 범위내에 포함됨을 인지할 것이다.
실시예
실시예 1. 페닐에프린의 생체이용효율
하기 연구는 GI 관에서의 페닐에프린 흡수 거동을 실험하기 위해 수행하였다. 건강한 남성 및 임신과 모유 수유를 하고 있지 않은 건강한 여성 대상체에게 엔테리온(Enterion)TM 캡슐(섭생 A - 9명 대상체)을 통해 결장으로 전달되는 페닐에프린 하이드로클로라이드 10mg, 수다페드 PETM(섭생 B - 8명 대상체) 10mg 또는 엔테리온 캡슐(섭생 C - 8명 대상체)을 통해 결장으로 전달되는 페닐에프린 하이드로클로라이드 30mg을 밤새 공복한 후에 경구 투여에 의해 복용시켰다. 엔테리온 캡슐(제조원; Pharmaceutical Profiles Ltd, UK)은 GI 관 내에서 목적하는 위치로 약물 전달을 전개할 수 있다. 캡슐이 목적하는 위치에 도달하였는지 측정하기 위해, 섭생 A 및 C의 제제를 물 210mL와 함께 경구 투여한 다음 물 30mL 중의 4 MBq 99m-Tc-디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)을 함유하는 방사표지된 음료를 투여하여, 섭취된 물질의 위치를 섬광조영 영상화(scintigraphic imaging)에 의해 육안으로 볼 수 있도록 한다. 섭생 A에서 9명의 대상체 중 8명에서 그리고 섭생 C에서 8명의 대상체 중 6명에서 엔테리온 캡슐이 성공적으로 활성화되고 페닐에프린이 방출되었다. 비공액 활성 형태 또는 공액 불활성화 형태 둘 다에서 페닐에프린의 혈장 농도는 캡슐 활성화 또는 투여후 0, 5, 15, 30, 45분 및 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 24시간에서 정맥혈 샘플을 채취하여 측정하였다. 혈액 샘플을 리튬 헤파린을 함유하는 튜브에 수집하고, 4℃에서 15분간 1500g에서 30분내에 원심분리하였다. 혈장을 공액 및 비공액 형태의 페닐에프린에 대해 분석하였다. 공액 페닐에프린의 양은 분석한 총 페닐에프린의 양으로부터 분석한 비공액 페닐에프린의 양을 차감하여 계산하였다.
아래 표 11에 상세하게 기재된 총 페닐에프린 뿐만 아니라 비공액 페닐에프린의 평균 혈장 농도가 도 6에 도시되어 있다. 특히, 도 6A는 반-대수 플롯을 보여주고, 도 6B는 직선 플롯을 보여준다. 도 6A 및 6B 둘 다에서 나타나기는 하지만, 비공액 페닐에프린에 대한 플롯은 일반적으로 총 페닐에프린에 대한 플롯과 중첩되므로 구분하기가 어렵다. 총 페닐에프린과 공액 페닐에프린 사이의 유사성은, 10mg 및 30mg의 페닐에프린을 결장에 전달한 후 1mg의 용량 수준으로 조절된 전체, 비공액 및 공액 페닐에프린의 평균 Cmax의 차트를 보여주는 도 6C에서 분명히 나타난다. 도 6A에 도시된 바와 같이, 수다페드 PETM로부터 비공액 페닐에프린에 대한 플롯은 급격하게 올라가다가 투여한지 처음 4시간이내에 0.1ng/ml 이하의 수준으로 급속하게 내려간다. 반대로, 결장으로 전달된 10mg 및 30mg 용량의 비공액 페닐에프린 둘 다에 대한 플롯은 보다 서서히 올라갔다가 내려가며 연장된 시간 동안 상당히 일정하다.
평균 혈장 시간(투여후 시간(시))
농도 0 0.083 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 2.5
10mg 결장
(총) 0.205 0.260 0.333 0.746 1.36 1.96 2.13
수다페드 PETM
(총) 5.43 32.7 55.4 56.8 55.3 47.8 38.3
30mg 결장
(총) 0.335 0.945 1.28 2.44 3.47 4.15
10mg 결장
(비공액) 0.0586 0.304 0.145 0.125 0.135 0.160 0.187 0.182
수다페드 PETM
(비공액) 0.278 0.641 0.431 0.271 0.156 0.0945 0.0779
30mg 결장
(비공액) 0.0458 0.0784 0.229 0.242 0.253 0.348 0.354 0.352
10mg 결장
(공액) 0.0213 0.186 0.301 0.673 1.22 1.80 1.97
수다페드 PETM
(공액) 5.17 32.1 55.0 56.5 55.2 47.7 38.3
30mg 결장
(공액) 0.239 0.726 1.07 2.11 3.12 3.79
평균 혈장 시간(투여후 시간(시))
농도 3 4 6 8 12 14 16 24
10mg 결장 (총) 2.53 3.06 3.07 2.86 2.68 2.42 2.34 1.94
수다페드 PETM(총) 28.8 19.5 9.61 4.26 1.77 1.39
30mg 결장 (총) 4.88 5.53 6.93 7.33 6.50 6.01 5.71 4.59
lOmg 결장
(비공액) 0.165 0.150 0.111 0.068 0.058 0.059 0.064 0.059
수다페드 PETM
(비공액) 0.0811
30mg 결장
(비공액) 0.324 0.309 0.311 0.269 0.195 0.204 0.196 0.157
lOmg 결장
(공액) 2.36 2.91 2.96 2.79 2.62 2.38 2.30 1.91
수다페드 PETM
(공액) 28.8 19.5 9.61 4.26 1.77 1.39
30mg 결장
(공액) 4.56 5.22 6.61 7.06 6.30 5.81 5.51 4.43
상기 데이타를 하기 파라미터에 대해 표준 약력학적 분석법을 사용하여 분석하였다: Cmax, 관찰된 최대 혈장 농도; Tmax, Cmax에 도달하는 시간; Tlag, 약물이 혈장에서 처음 정량 가능한 시간; AUC0-24, 투여 또는 활성화에서부터 그후 24시간 동안의 농도-시간 곡선 아래의 면적; AUC0-∞, 투여 또는 활성화에서부터 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적; t1/2, 종말 소실 반감기. 표에서 마지막에 Frel로 나타낸 상대적 생체이용효율은 즉시방출 경구 제형으로서 투여된 것에 대한 결장으로 투여된 페닐에프린의 생체이용효율을 나타낸다. 결과는 표 11, 12 및 13에 제시되어 있다. 또한, 총 페닐에프린 뿐만 아니라 비공액 페닐에프린의 혈장 농도 프로파일이 도 6에 그래프로 나타나 있다.
즉시방출 페닐에프린 제형의 혈장 농도는 경구 투여한 후 약 1.5시간에서 급격하게 올라가다가 2.5시간까지 최대 농도의 절반으로 급격하게 떨어진다(표 11, 12 및 13 참조). 비교하면, 결장을 통해 전달되고 흡수된 페닐에프린은 약 6시간(lOmg) 또는 8시간(30mg)에 최대 농도에 도달한 다음, 농도가 서서히 감소하여 약 12시간(10mg)까지 최대 농도의 절반으로 떨어진다.
추가로, 활성 비공액 형태는 페닐에프린의 혈장 농도의 매우 작은 부분만을 차지하는데, 이것은 급속하게 최대 혈장 농도에 도달하며, 투여가 즉시방출 형태로서 이루어지는 경우에 제거된다. 시간에 따라 혈장 중에서 이용 가능한 총 페닐에프린과 비교한 활성 비공액 페닐에프린의 비율은 비공액 페닐에프린의 AUC0-∞를 전체 페닐에프린의 AUC0-∞로 나누어 결정할 수 있다. 10mg의 페닐에프린이 즉시방출 형태로 투여되는 경우, 활성 비공액 형태의 페닐에프린은 혈장 중에서 검지되는 시간에 걸친 총 페닐에프린의 농도의 대략 최대 5%만을 차지한다. 비교하면, 10mg의 페닐에프린이 결장에서의 방출에 의해 투여되는 경우, 활성 비공액 형태의 페닐에프린은 혈장 중에서 검지되는 시간에 걸친 총 페닐에프린 농도의 대략 2.2%를 차지한다. 30mg의 페닐에프린이 결장에서의 방출에 의해 투여되는 경우,총 페닐에프린의 대략 5%가 활성 형태로 이용 가능하다.
총 페닐에프린에 대한 약력학적 파라미터의 평균 ± SD 값
파라미터 10mg PE-결장
(섭생 A) n=8		 10mg 수다페드 PETM
(섭생 B) n=9		 30mg PE-결장
(섭생 C) n=6
Cmax(ng/mL) 3.61±1.60 63.6±27.5 7.75±2.60
Tmax(시) 6.00(3.00-16.0)a 1.50(0.750-2.00)a 8.00(2.50-12.0)a
Tlag(시) 0.875(0.0800-2.50)a 0.08(0.08-0.25)a 0.75(0.00-1.50)a
AUC0-24(ng.h/mL) 46.7±28.5 198±65.4 122±52.0
AUC0-∞(ng.h/mL) 81.7±51.5(n=5) 201±69.7(n=8) 179(n=2)
t1/2(시) 9.40±4.94(n=5) 1.99±0.732(n=8) 7.57(n=2)
Frel last % 22.3±8.46 20.2±5.47
a 중위(범위)
비공액 페닐에프린에 대한 약력학적 파라미터의 평균 ± SD 값
파라미터 10mg PE-결장
(섭생 A) n=8		 10mg 수다페드 PETM
(섭생 B) n=9		 30mg PE-결장
(섭생 C) n=6
Cmax(ng/mL) 0.400±0.454 0.704±0.369 0.468±0.174
Tmax(시) 1.50(0.250-3.00)a 0.500(0.250-0.750)a 2.25(0.750-6.03)a
Tlag(시) 0.0800(0-0.750)a 0.0800(0.0800-0.250)a 0(0-0.750)a
AUC0-24(ng.h/mL) 1.58±0.915 0.561±0.165 5.17±1.56
AUC0-∞(ng.h/mL) 2.87(n=2) 0.640±0.268(n=5) 8.94±5.16(n=3)
t1/2(시) 8.19(n=2) 1.11±1.36(n=5) 10.8±7.99(n=3)
Frel last % 332±232 333±140
a 중위(범위)
공액 페닐에프린에 대한 약력학적 파라미터의 평균 ± SD 값
파라미터 10mg PE-결장
(섭생 A) n=8		 10mg 수다페드 PETM
(섭생 B) n=9		 30mg PE-결장
(섭생 C) n=6
Cmax(ng/mL) 3.47±1.58 63.3±27.4 7.43±2.62
Tmax(시) 6.00(3.00-16.0)a 1.50(0.750-2.00)a 8.00(2.50-12.00)a
Tlag(시) 0.875(0.0800-2.50)a 0.0800(0.088-0.250)a 0.750(0-1.50)a
AUC0-24(ng.h/mL) 45.2±28.3 198±65.3 114±55.4
AUC0-∞(ng.h/mL) 80.9±51.9(n=5) 200±69.7(n=8) 174(n=2)
t1/2(시) 9.68±4.99(n=5) 2.02±0.747(n=8) 7.57(n=2)
Frel last % 21.6±8.38 18.5±5.98
a 중위(범위)
즉시방출 정제, 수다페드 PETH의 투여는 비공액 페닐에프린의 신속한 흡수를 초래한다. Tmax는 투여후 0.25 내지 0.75시간이고, 평균 Cmax 값은 0.704± 0.369ng/mL이다. 투여시의 시간 및 투여한지 24시간 사이의 시간에 따른 혈장 중에 잔류하는 약물의 총량을 나타내는 비공액 페닐에프린의 AUC0-24 값은 0.561±0.165ng.h/mL이고, 종말 반감기는 0.323 내지 3.52시간이다. 비공액 페닐에프린에 대한 이러한 데이타는 페닐에프린의 약력학에 대해 공개된 정보와 매우 일치한다. 10mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드를 결장에 전달하면, 즉시방출 제형와 비교하여 비공액 페닐에프린에 대해 감소된 Cmax 및 연장된 Tmax를 초래한다. 그러나, 비공액 페닐에프린에 대한 AUC0-24 값은 수다페드 PETM의 값보다 더 높다. Tmax는 가변적이며 0.25 내지 3시간이다. 평균 Cmax 값은 0.400±0.454ng/mL이고, 평균 AUC0-24 값은 1.58±0.915ng.h/mL이다. 종말 반감기는 2.91 내지 13.5시간으로, 즉시방출 정제에 대해 보고된 값보다 더 길다. 데이타는 결장에서의 흡수가 소실에 있어 속도-제한적이므로 종말 단계(terminal phase)가 연속적인 흡수를 나타냄을 시사한다.
결장으로의 10mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드의 전달에서와 같이, 30mg의 페닐에프린 하이드로클로라이드의 전달은, 비공액 페닐에프린에 대해 연장된 Tmax와 감소된 Cmax를 갖는 연장된 흡수를 야기한다. Tmax는 0.75 내지 6.03시간이고, 평균 Cmax 값은 0.468±0.174ng/mL이다. 평균 AUC0-24 값은 5.17±1.56ng.h/mL이고, 평균 상대적인 생체이용효율은, 즉시방출 형태의 페닐에프린의 경구 투여에 대해 측정된 생체이용효율과 비교하여, 333±140%(213 내지 544% 범위)이다. 종말 반감기는 2.98 내지 18.9시간이다. 결과는 놀랍게도 페닐에프린의 결장 흡수가 페닐에프린의 즉시방출 경구 투여와 비교하여 보다 바람직고 지속적인 혈장 농도를 입증하며 보다 높은 비율의 페닐에프린이 비공액 활성 형태로 잔류함을 보여준다. 그러나, 결장 흡수는 즉시방출 경구 투여가 제공하는 초기 집중분출이 결여되어 있다.
실시예 2. 예시적인 제형 A-G를 제조하여 용해 프로파일을 측정하였다.
예시적인 제형 A-G(표 2에 상세하게 기재되어 있음)의 용해 프로파일은 75rpm으로 설정된 USP I 용해 장치를 사용하여 14시간에 걸쳐 실험하였다. 용해 연구는 pH 7.4에서 0.5mM 포스페이트 안충액으로 완충된 물 900ml를 사용하여 37℃±0.5℃에서 수행하였다. 각각의 시간 간격에서, 용액의 샘플을 215nm에서 HPLC로 분석하여 용해된 페닐에프린의 %를 측정하였다. 3회 수행의 평균인 용해 결과가 표 15에 제시되어 있다. 마참가지로, 용해 프로파일은 도 3에 나타나 있다.
시간
(시)		 예시적인 제형 A-G에 대한 용해된 페닐에프린 %
A B C D E F G
0 0 0 0 0 0 0 0
0.3 3.9 5.3 7.0 5.4 7.0 7.1 5.2
0.5 7.6 8.3 9.7 10.3 12.1 10.6 9.5
0.75 10.7 10.2 11.4 15.2 20.3 13.2 12.7
1 13.4 12.2 12.9 20.6 20.5 15.8 15.2
2 27.4 19.5 18.5 44.2 41.1 28.4 28.8
3 44.0 27.8 24.7 67.2 60.6 44.0 46.9
4 60.8 36.5 31.4 89.1 77.6 58.5 63.8
5 77.6 45.1 38.3 101.7 92.9 73.5 80.8
6 89.3 54.7 45.3 107.7 102.3 87.3 94.8
8 102.9 74.8 60.0 109.2 104.7 98.2 106.0
10 105.7 92.0 75.8 110.0 106.9 100.6 107.7
12 106.4 100.3 90.3 110.5 108.2 102.4 108.6
14 106.8 101.7 101.1 110.9 109.5 103.6 109.3
실시예 3. 표 9에 상세하게 기재된 예시적인 제형을 제조하여 용해 프로파일을 측정하였다.
표 9에 상세하게 기재된 실시예에 따르는 정제로부터의 페닐에프린의 방출 프로파일을 50rpm에서 출발하는 USP II 용해 장치를 사용하여 12시간에 걸쳐 연구하였다. 용해 연구는 처음 1시간 동안 750ml의 시뮬레이션된 장액 TS USP(효소 없음)를 사용하여 수행하였다. 1시간 후, 매질의 pH를 2.0M 나트륨 트리포스페이트 용액 250ml를 가하여 pH 6.8로 상승시키고, 용해 연구를 추가로 11시간 동안 계속하였다. 각각의 시간 간격에서, 용액의 샘플을 분석하여 용해된 페닐에프린의 %를 측정하였다. 도 4는 데이타를 그래프로 나타낸다.
실시예 4. 표 10에 상세하게 기재된 예시적인 제형을 제조하여 용해 프로파일을 측정하였다.
표 10에 상세하게 기재된 예시적인 제형 I에 따르는 이중층 정제로부터의 페닐에프린의 방출 프로파일을 12시간 동안 연구하였다. 실시예에 따르는 정제로부터의 페닐에프린의 방출 프로파일을 50rpm에서 출발하는 USP II 용해 장치를 사용하여 12시간에 걸쳐 연구하였다. 용해 연구는 처음 1시간 동안 750ml의 시뮬레이션된 장액 TS USP(효소 없음)를 사용하여 수행하였다. 1시간 후, 매질의 pH를 2.0M 나트륨 트리포스페이트 용액 250ml를 가하여 pH 6.8로 상승시키고, 용해 연구를 추가로 11시간 동안 계속하였다. 각각의 시간 간격에서, 용액의 샘플을 분석하여 용해된 페닐에프린의 %를 측정하였다. 도 5는 6회 수행의 평균을 기초로 한 용해 프로파일을 나타낸다.
실시예 5. GI 관에서의 페닐에프린 흡수의 약력학적 모델
투여량, 방출 속도 및 GI 관의 흡수 영역이 어떻게 혈장 농도 수준에 영향을 미치는지에 대한 이해를 돕기 위해, 비공액 페닐에프린 혈장 농도를 예측할 목적으로 입력 함수로서 GI 관을 따른 차동 흡수(differential absorption) 및 약물 방출 동력학을 삽입하여 약력학적 모델을 전개시켰다. 30mg 및 60mg 페닐에프린(PE) 용량 시나리오 둘 다에 대해 상부 GI 관으로의 즉시방출(IR), 상부 GI 관으로의 서방출(SR) 및/또는 결장 전달로서의 페닐에프린의 일부의 전달을 위한 바람직한 범위가 표 16에 요약되어 있다.
30mg PE 용량 시나리오에
대한 범위		 60mg PE 용량 시나리오에
대한 범위
상부 GI 관으로의 즉시방출로서 전달된 용량(mg) - IR 0-15 0-30
상부 GI 관으로의 서방출로서 전달된 용량(mg) - SR 0-25 0-50
결장으로 전달된 용량(mg) - 결장 0-30 0-60
표 16에 상세하게 기재된 범위를 포함하는 10mg의 즉시방출 용량의 페닐에프린 뿐만 아니라 30mg의 페닐에프린 용량 시나리오에 대한 시뮬레이션 결과가 표 17에 제시되어 있을 뿐만 아니라 도 7에 그래프로 나타내어져 있다. 이러한 시뮬레이션 결과를 기초로 하여, 30mg의 페닐에프린 용량에 대한 바람직한 양태는 다음의 전달 프로파일을 제공한다: 약 7.5mg의 페닐에프린은 즉시방출 형태로 상부 Gl 관으로 전달되고, 나머지 페닐에프린은 서방출 형태로 상부 GI 관 및/또는 결장으로 전달됨(예를 들면, 약 17.5mg의 페닐에프린은 서방출 형태로 상부 GI 관에 전달되고, 약 5mg의 페닐에프린은 결장으로 전달됨).
30mg 페닐에프린
용량 시나리오		 Cmax
ng/mL		 aC12Hr
ng/mL		 AUC0-∞
ng/mL*hr		 b3X 수다페드 PE 10mg 정제와 비교한 상대적인 생체이용효율
(시나리오의 AUC0-∞/AUC0-∞ 대조물)
10mg IR 단독 0.751 0.006 0.9976 ----
15mg IR +
15mg SR		 1.316 0.038 4.3208 1.44
5mg IR +
25mg SR		 0.752 0.082 6.3788 2.13
10mg IR +
10mg SR +
10mg 결장		 0.781 0.128 6.0051 2.01
10mg IR +
7.5mg SR +
12.5mg 결장		 0.774 0.129 6.2558 2.09
4mg IR +
13mg SR +
13mg 결장		 0.420 0.148 6.5986 2.20
4mg IR +
9.75mg SR +
16.25mg 결장		 0.330 0.171 7.4090 2.48
15mg SR +
15mg 결장		 0.486 0.164 7.1112 2.38
11.5mg SR +
18.5mg 결장		 0.274 0.186 7.9095 2.64
30mg 결장 0.280 0.237 9.3762 3.13
a: 용량 투여한지 12시간 후의 페닐에프린 혈장 농도
b: 대조물은 12시간 동안 4시간마다 제공된 수다페드 PE 10mg
표 16에 상세하게 기재된 범위를 포함하는 10mg의 즉시방출 용량의 페닐에프린 뿐만 아니라 60mg의 페닐에프린 용량 시나리오에 대한 시뮬레이션 결과가 표 18에 제시되어 있을 뿐만 아니라 도 8에 그래프로 나타내어져 있다. 이러한 시뮬레이션 결과를 기초로 하여, 60mg의 페닐에프린 용량에 대한 바람직한 양태는 다음의 전달 프로파일을 제공한다: 약 10mg의 페닐에프린은 즉시방출 형태로 상부 Gl 관으로 전달되고, 나머지 페닐에프린은 서방출 형태로 상부 GI 관 및/또는 결장으로 전달됨(예를 들면, 약 20mg의 페닐에프린은 서방출 형태로 상부 GI 관에 전달되고, 약 30mg의 페닐에프린은 결장으로 전달됨).
60mg 페닐에프린
용량 시나리오		 Cmax
ng/mL		 aC12Hr
ng/mL		 AUC0-∞
ng/mL*hr		 b6X 수다페드 PE 10mg 정제와 비교한 상대적인 생체이용효율
(시험물의 AUC0-∞/AUC0-∞ 대조물)
10mg IR 단독 0.751 0.006 0.9976 ----
30mg IR +
30mg SR		 2.476 0.012 8.7445 1.46
10mg IR +
50mg SR		 1.390 0.076 11.1016 1.85
20mg IR +
20mg SR +
20mg 결장		 1.562 0.150 11.9906 2.00
20mg IR +
15mg SR +
25mg 결장		 1.5472 0.168 12.2457 2.05
8mg IR +
26mg SR +
26mg 결장		 0.689 0.211 14.0798 2.35
8mg IR +
19.5mg SR +
32.5mg 결장		 0.660 0.252 14.6707 2.45
30mg SR +
30mg 결장		 0.892 0.186 14.3403 2.40
23mg SR +
37mg 결장		 0.683 0.276 15.7538 2.63
60mg 결장 0.559 0.463 18.7524 3.13
a: 용량 투여한지 24시간 후의 페닐에프린 혈장 농도
b: 대조물은 24시간 동안 4시간마다 제공된 수다페드 PE 10mg
본원에 기재된 양태에 대해, 상기한 코어, 층(들) 및 피복물에 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 도 7 및 도 8에 도시된 바와 같은 혈장 농도 프로파일을 나타내는 것으로 예상된다. 따라서, 본 명세서의 구체적인 교시사항에 의해, 당해 기술분야의 숙련가들은 부당한 실험없이도 본 발명을 실행하여 목적하는 용량 프로파일을 달성할 수 있을 것이다.

Claims (90)

  1. (a) 하이드록시프로필셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈 나트륨염을 포함하는 중합체 매트릭스 및 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어; 및
    (b) 하이드록시프로필메틸메틸셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 또는 다른 폴리비닐 알콜 기반 중합체, 카르복시메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 침식성 층(erodible layer);
    을 포함하는 조성물로서,
    대상체에 의해 상기 조성물이 섭취되면, 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적어도 일부가 상기 대상체의 결장에서 흡수되는,
    경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 침식성 층은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코어가 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 펠렛을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 펠렛은 상기 펠렛의 표면 위에 침식성 펠렛 피복물을 갖는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 침식성 펠렛 피복물은 pH-민감성 중합체 또는 결장-특이적 중합체를 포함하고, 상기 pH-민감성 중합체는 특정 pH 값 초과 또는 미만 또는 특정한 범위의 pH 값 내에서 붕해되고, 상기 결장-특이적 중합체는 상기 결장 내에서 특이적으로, 우세하게 또는 독점적으로 존재하는 결장-특이적 효소의 작용 또는 pH 조건 하에서 용해되고, 상기 결장-특이적 중합체는 N,N-디메틸아크릴아미드, N-t-부틸아크릴아미드, 아조방향족 화합물과 가교결합된 아크릴산, 키토산, 셀락, 완두 전분, 아밀로즈, 아밀로즈 에틸셀룰로즈, 및 펙틴, 키토산 및 히드록실프로필메틸셀룰로즈의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 코어는 살리실레이트, 담즙산, 비-이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 리소-인지질, 아실카르니틴, 아실콜린, 아실아미노산, 수용성 인지질, 중간-쇄 글리세라이드, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 양이온성 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 유도체, 및 알킬사카라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 침투 증진제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 5중량%의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 상기 조성물이 상기 대상체에 섭취될 때 상기 대상체의 결장에서 흡수되는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 침식성 층은 미세결정성 셀룰로즈를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 침식성 층은 상기 코어를 완전히 캡슐화하거나 상기 코어의 일부를 둘러싸는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 코어는 미세결정성 셀룰로즈 및 마그네슘 스테아레이트 중 하나 이상을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 침식성 층은 하나 이상의 폴리비닐 알콜 기반 중합체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 침식성 층은 로라타딘 또는 데스로라타딘을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 코어는
    4~5중량% 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    10중량/부피%에서 300~600cPs인 4~5중량% 히드록시프로필 셀룰로즈;
    2중량/부피%에서 150~300cPs인 4~5중량% 히드록시프로필 셀룰로즈;
    16~17중량% 카복시메틸셀룰로즈 나트륨염;
    59~61중량% 미세결정성 셀룰로즈; 및
    0.9~1중량% 마그네슘 스테아레이트;
    를 포함하고,
    상기 침식성 층은
    1~2중량% 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    6~10중량% 폴리비닐 알콜 기반 중합체;
    를 포함하며,
    상기 함량은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 폴리비닐 알콜 기반 중합체는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체인 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 침식성 층은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.9~1중량% 로라타딘 또는 데스로라타딘을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 코어는
    22.5mg의 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    10중량/부피%에서 300~600cPs인 25mg 히드록시프로필 셀룰로즈;
    2중량/부피%에서 150~300cPs인 25mg 히드록시프로필 셀룰로즈;
    90mg 카복시메틸셀룰로즈 나트륨염;
    332.5mg 미세결정성 셀룰로즈; 및
    5mg 마그네슘 스테아레이트;
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 침식성 층은
    7.5mg 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    36~54mg 폴리비닐 알콜 기반 중합체;
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 폴리비닐 알콜 기반 중합체는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체인 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 침식성 층은 5mg 로라타딘 또는 데스로라타딘을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 외부 피복물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 외부 피복물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 외부 피복물은 장용 피복물(enteric coating)인 약제학적 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 외부 피복물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 폴리비닐 알콜을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 상기 외부 피복물은 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제20항에 있어서, 상기 외부 피복물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    1~2중량% 페닐에프린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    6~10중량% 폴리비닐 알콜 기반 중합체;
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 침식성 층은 결장-특이적 층이고, 대상체에 의하여 섭취될 때 상기 결장-특이적 층은 결장-특이적 효소에 의하여 분해되고, 상기 결장-특이적 층은 N,N-디메틸아크릴아미드, N-t-부틸아크릴아미드, 아조방향족 화합물과 가교결합된 아크릴산, 키토산, 셀락, 완두 전분, 아밀로즈, 에틸셀룰로즈, 및 펙틴, 키토산 및 히드록실프로필메틸셀룰로즈의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함하는 약제학적 조성물.
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  29. 제26항에 있어서, 상기 결장-특이적 층은 상기 코어를 캡슐화하는 약제학적 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 침식성 층을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제26항 또는 제30항에 있어서, 외부 피복물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 외부 피복물은 장용 피복물인 약제학적 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 침식성 층은 상기 결장-특이적 층을 캡슐화하는 약제학적 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 침식성 층은 상기 결장의 pH 조건 하에서 완전히 붕해되는 pH-민감형 층인 경구 투여용 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 pH 조건은 pH 5.5 내지 pH 7.0인 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 pH 조건은 pH 5.7 내지 pH 6.8인 약제학적 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 상기 pH-민감성 층 및 상기 코어를 캡슐화하는 침식성 층을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 제34항 또는 제35항에 있어서, 외부 피복물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 외부 피복물은 장용 피복물인 약제학적 조성물.
  40. 제34항에 있어서, 상기 pH-민감성 층은 상기 코어를 캡슐화하는 약제학적 조성물.
  41. 제1항, 제26항 또는 제34항에 있어서, 제형의 외형 또는 맛(palatability)을 증진시키기 위하여 적용되고, 약제학적으로 허용되는 피복물 중합체 및 착색제를 포함하는 상부 피복물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제1항, 제3항, 제20항, 제26항 또는 제34항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 상기 코어, 상기 침식성 층, 외부 피복물 또는 이들의 2 이상의 어떠한 조합물로 제형화되는 약제학적 조성물.
  44. 제1항, 제3항, 제20항 또는 제43항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 상기 침식성 층으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  45. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 항히스타민, 진통제, 해열제, 비스테로이드성 소염제로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 항히스타민은 디페닐하이드라민, 클로르페니라민, 트리펠레나민, 프로메타진, 클레마스틴, 독실라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 크로몰린, 로라타딘, 데스로라타딘, 아자티딘, 렉소페나딘, 테르페나딘, 세티리진, 아스테미졸, 레보카바스틴, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  47. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 즉시방출형으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  48. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 즉시방출형으로서 로라타딘 또는 데스로라타딘인 약제학적 조성물.
  49. 제42항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 또는 정제로 제형화되는 약제학적 조성물.
  50. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 서방출형인 약제학적 조성물.
  51. 제1항 내지 제16항, 제20항 내지 제26항, 제29항, 제30항, 제33항 내지 제37항, 제40항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 감기, 인플루엔자, 알레르기, 또는 비-알레르기성 비염 증상의 치료용 의약으로 사용되는 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 의약은 8시간, 12시간, 또는 24시간 마다 투여되는 형태인 약제학적 조성물.
  53. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.9~1중량% 로라타딘을 더 포함하는 약제학적 조성물.
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