ITMI970959A1 - Composizioni farmaceutiche a copertura terapeutica programmata - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale

La presente invenzione riguarda nuove composizioni farmaceutiche per uso orale, contenenti Verapamil cloridrato quale principio attivo, che consentono di ottenere un rilascio ritardato e programmato del principio attivo stesso.

Negli ultimi decenni sono stati raggiunti notevoli successi nella realizzazione di formulazioni farmaceutiche cosiddette “ritardo”, in grado cioè di cedere il principio attivo in esse veicolato ad una velocità opportunamente controllata e ritardata.

Allo scopo di ottenere una "copertura terapeutica" prolungata nel tempo, vale a dire il mantenimento di livelli plasmatici terapeuticamente efficaci della sostanza attiva e poter cosi ridurre . il numero di somministrazioni giornaliere, sono stati studiati e realizzati numerosi prototipi di formulazioni farmaceutiche adatte a questo scopo.

Uno dei requisiti fondamentali di tutte le formulazioni farmaceutiche indicate come formulazioni "ritardo", è il fatto che in esse possano essere veicolate elevate quantità di sostanza attiva che, una volta nell’ organismo, viene rilasciata a . tempi prefissati esplicando quindi la propria attività farmacologica per un periodo di tempo prolungato.

Non sempre però la regolare cessione del principio attivo verificata nelle prove di cessione in vitro trova corrispondenza quando la formulazione farmaceutica viene somministrata all'uomo; è stato infatti verificato che, in molti casi, l'assorbimento del principio attivo nell’organismo risulta insufficiente, producendo cioè livelli plasmatici inferiori a quelli desiderati con conseguente limitazione del corrispondente effetto terapeutico.

Un caso tipico di questo problema, legato sostanzialmente ad un assorbimento erratico o comunque insufficiente del principio attivo, é rappresentato dal 5-[(3,4-dimetossifeniletil)-metilamino]-2-(3,4 dimetossifenil)-2-isopropilvaleronitrile, più comunemente noto come cloridrato di Verapamil, o Verapamil cloridrato.

Questo farmaco, ben noto per la propria attività ipotensiva ed antiaritmica, è infatti contraddistinto dai raggiungimento di livelli plasmatici sorprendentemente inferiori rispetto a quanto dovrebbe invece verificarsi sulla base dei più comuni modelli sperimentali in vitro; l’azione terapeutica del cloridrato di Verapamil risulta quindi notevolmente compromessa e anche l’utilizzo di dosaggi particolarmente elevati, a scapito naturalmente dei relativi costi di produzione, si traduce raramente in un’ottimizzazione dei risultati.

La formulazione delle composizioni farmaceutiche contenenti cloridrato di Verapamil note nella tecnica si basa sul principio oramai universalmente accettato e riconosciuto che l’assorbimento del principio attivo in questione debba avere inizio nello stomaco per poi continuare progressivamente nel'intestino tenue e,infine nèl’ intestino crasso.

Le composizioni farmaceutiche “retard” a base di cloridrato di Verapamil attualmente presenti in commercio, come per esempio l’ISOPTIN (prodotto dalla Knoll farmaceutici) sono infatti realizzate in modo da consentire il rilascio del principio attivo già nelle condizioni di acidità tipiche dello stomaco (pH < 4).

E’ stato ora sorprendentemente trovato che, contrariamente a quanto sopra riportato, detto assorbimento erratico del cloridrato di Verapamil viene sostanzialmente risolto procedendo ad una appropriata localizzazione della porzione dell’apparato digerente in cui l’assorbimento del principio attivo deve avere inizio. In particolare, come risulterà evidente dagli esempi che seguono, è stato sorprendentemente verificato che l’assorbimento del cloridrato di Verapamil non deve in realtà avere inizio nello stomaco ma, al contrario, verificarsi unicamente a livello di intestino tenue e di intestino crasso.

Costituisce pertanto l’oggetto della presente invenzione una nuova composizione farmaceutica per uso orale a rilascio programmato e ritardato di cloridrato di Verapamil, in cui il rilascio del principio attivo ha inizio unicamente una volta che detta composizione ha abbandonato lo stomaco e si trova cioè nel tratto duodeno-intestinale dell’apparato digerente.

La composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione è costituita da una o più compresse (o granuli) in cui un nucleo a rilascio ritardato di cloridrato di Verapamil, preparato secondo metodologie convenzionali e quindi ben note ai tecnici del settore, è rivestito con un’opportuna filmatura gastroresistente ed entero solubile, in grado cioè di mantenere inalterata la formulazione stessa durante il passaggio attraverso lo stomaco.

Il cloridrato di Verapamil costituisce generalmente il 10-90% (come cloridrato di Verapamil) in peso del nucleo anche se generalmente la quantità preferita è compresa tra il 40 ed il 70%.

La filmatura gastroresistente ed enterosolubile costituisce invece generalmente il' 2-15% rispetto al peso della composizione, preferibilmente l 8-11%, ed è essenzialmente costituita da materiali polimerici biocompatibili e biodegradabili solubili a pH > 5.5, quali per esempio la cellulosa acetoftalato, la cellulosa acetopropionato, la cellulosa trimellitato, il copolimero metilviniletere * anidride maleica, il dibutile ftalato e, soprattutto, polimeri e copolimeri acrilici e metacrilici. Detti polimeri possono essere utilizzati sia singolarmente che eventualmente in miscela. Tra i possibili polimeri e copolimeri acrilici e metacrilici, i preferiti per la realizzazione della presente invenzione sono i copolimeri della serie Eudragit® prodotti dalla Rohm Pharma.

L’utilizzo di questi copolimeri quali agenti filmanti allo scopo di veicolare principi attivi nell’intestino è un aspetto già ben noto della tecnica farmaceutica; il brevetto inglese n. GB 2123695 descrive infatti formulazioni farmaceutiche a rilascio ritardato di acido 5-amino-saliciIico per il trattamento delle infezioni del colon e del retto opportunamente filmate con copolimeri Eudragit®.

Detti materiali polimerici possono essere utilizzati in associazione con altri polimeri ritardanti o con l'addizione di altri coadiuvanti quali coloranti, opacizzanti, edulcoranti.

E’ in particolar modo preferibile che detta filmatura venga addizionata di almeno un agente plastificante, quale dietile ftalato, diacetina, triacetina, dibutilftalato, dibutiltartrato, tributileacetato, olio di ricino, poliossietilenglicoli a differente peso molecolare, normalmente scelti in un intervallo compreso fra 200 e 20.000 Dalton, come del resto ben noto ad ogni esperto del settore. Detti plastificanti possono essere presenti in una percentuale dal 2 al 20% rispetto al materiale polimerico del rivestimento, preferibilmente dal 5 al 15 %.

La composizione secondo la presente invenzione deve inoltre avere forma e dimensioni tali da non essere trattenuta nello stomaco se ingerita successivamente ad un pasto. Nella realizzazione preferita dell’invenzione, la formulazione possiede a questo preciso scopo la forma di una compressa di forma cilindrica (compressa bombata) avente un diametro compreso tra 2 e 12 rara, preferibilmente tra 4 e 10 rara, e un’altezza compresa tra 2 e 8 mm, preferibilmente tra 3 e 6 mm.

Come precedentemente accennato, con le formulazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione, si ottiene una cinetica di assorbimento "in vivo" caratterizzata da un ridotta variabilità e da una elevata biodisponibilità. Questo inatteso risultato è stato messo in evidenza dalla determinazione dei livelli plasmatici ottenuti dopo la somministrazione di una compressa secondo la presente invenzione a volontari sani dopo un pasto standardizzato.

Le formulazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono inoltre essere contenute in una capsula di gelatina dura allo scopo di veicolare le desiderate quantità di principio attivo; detta capsula può cioè contenere una o più compresse filmate, oppure opportune quantità di granuli sempre opportunamente filmati. Alternativamente possono essere contenute in una idonea confezione in grado di dispensare il desiderato numero di compresse in modo da ottenere la necessaria quantità individuale del principio attivo.

Nella preparazione di dete compresse (oppure dei granuli) che dovranno poi essere sotoposti alla fase di rivestimento con la sopra descrita filmatura gastroresistente ed entero solubile, possono essere impiegati eccipienti di normale impiego nella tecnica farmaceutica, quali per esempio mannitolo, latosio, sorbitolo, xilitolo, talco, magnesio stearato, silice colloidale ed altri come glicerile monostearato, olio di ricino idrogenato, cere, gliceridi monobi- e triso stimiti.

Poiché il Verapamil cloridrato è un principio ativo molto solubile, in funzione della quantità di principio ativo veicolata a della velocità di rilascio richiesta, nella preparazione nella preparazione di dete composizioni potranno essere utilizzati eccipienti in grado di rallentare la penetrazione di acqua e/o fluidi acquosi nella formulazione stessa e quindi rallentare la velocità di cessione del Verapamil cloridrato. Tra questi eccipienti si possono ricordare le sostanze polimeriche ritardanti quali, ad esempio, polivinilpirrolidone, sodio carbossimetil-cellulosa, carbossimetilamido, copolimero potassio metacrilato-divinilbenzene, polivinilalcooli, amidi, derivati degli amidi, beta ciclodestrina e derivati delle destrine in genere, idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000,idrossipropilcellulosa a peso molecolare da 2.000 a 2.000.000, carbossivinilpolimen, polivinilalcoli, glucani, scleroglucani, mannani, xantani, carragenani, acido alginico e derivati, polianidridi, poliamminoacidi, poli-(metil vinil eteri/ anidride maleica) carbossimetilcellulosa e derivati, etilcellulosa, metilcellulosa e derivati cellulosici in generale. Dete sostanze polimeriche costituiscono preferibilmente dall' 1 al 90% in peso della compressa o del nucleo.

In commercio esistono diversi tipi di polimeri appartenenti alle categorie sopra riportate, caratterizzati da differenti proprietà chimico fisiche, di solubilità e di gelificazione; in particolare, per quanto riguarda ridrossipropilmetilcellulosa, ne possono essere impiegati vari tipi con diverso peso molecolare (da 1.000 a 4.000.000) e con diverso grado di sostituzione. Detti tipi di idrossipropilmetilcellulosa presentano caratteristiche differenziate essendo prevalentemente erodibili o prevalentemente gelificabili, in funzione della viscosità e del grado di sostituzione presentato dal polimero.

Se, al contrario si vuole favorire la penetrazione di acqua e/o fluidi acquosi nella compressa, potranno essere, in particolare, introdotti diluenti idrofili quali marnatolo, lattosio, amidi di diversa origine, sorbitolo, xilitolo e/o in generale eccipienti idrofili, favorenti la penetrazione di acqua nel compatto. Le sostanze coadiuvanti sono scelte nel gruppo comprendente olio di ricino idrogenato, glicerilpalmitostearato, alcool cetilico, polivinilpirrolidone, glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato, acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale, ed altre sostanze naturali o sintetiche ben note a tutti gli esperti del settore.

, Inoltre pòssono èssère impiegate sostanze diluenti, leganti, lubrificanti, tamponanti, antiaderenti, glidanti ed altre sostanze in grado di conferire a detta formulazione le necessarie caratteristiche per essere sottoposta al processo di compressione, come sarà meglio precisato negli esempi che seguono e che sono da considerarsi unicamente illustrativi e non limitativi dell’invenzione..

Esempio 1: Preparazione di una serie di 100.000 compresse, contenenti quale principio attivo 60 mg di Verapamil cloridrato

1 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo

Viene preparato un granulato, secondo le modalità più avanti descrìtte, che viene utilizzato nella preparazione di compresse contenenti 60 mg di Verapamil cloridrato e che presentano la seguente composizione unitaria:

Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M., D), le opportune quantità di Verapamil cloridrato, mannitolo e idrossipropilmetilcellulosa; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione etanolica di polivinilpirrolidone al 20% (p/v); la massa, omogeneamente umida, viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in apparecchio a letto fluido (Aeromatic mod; Strea) con temperatura deH'aria di ingresso a 40-45 °C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene ricalibrato su setaccio da 25 mesh (710 pm) e posto in un mescolatore per polveri addizionando magnesio stearato, talco e silice colloidale.

La miscelazione procede per 20 minuti ed il granulato, lubrificato viene analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, e quindi sottoposto alla fase di compressione. Viene utilizzata una comprimitrice rotativa equipaggiata con punzoni circolari bombati di 7.0 mm di diametro e raggio di curvatura R = 10 mm.

La macchina è regolata in modo da produrre compresse del peso medio di 107 mg contenenti ciascuna 60 mg Verapamil cloridrato.

Su un campione di compresse non rivestite è stato effettuato il test di dissoluzione come riportato al successivo punto ld.

I - b - Processo di filmatura.

Le compresse ottenute, come descritto nel precedente punto 1-a, vengono sottoposte ad un processo di filmatura, applicando su ciascuna di dette compresse un film avente la seguente composizione:

II processo di filmatura viene effettuato utilizzando una bassina per rivestimento rapido (Manesty Accela-Cota) nella quale vengono versate le compresse e successivamente viene nebulizzata, sulle compresse, mantenute in rotazione, mediante un sistema a spruzzo "air-less" una dispersione acquosa al 30% del copolimero dell'acido acrilico e metacrilico (Eudragit L 30 D) nella quale è stato solubilizzato il poliossietilenglicole Si opera con una temperatura dell'aria di ingresso di circa 40-50°, secondo la tecnica nota ad ogni esperto del settore, ottenendo compresse completamente ricoperte da un film uniformulazioni del materiale polimerico sopra riportato.

Una parte di queste compresse rivestite sono state utilizzate per lo studio clinico di biodisponibilità.

1 - c- Test di dissoluzione (compresse non rivestite)

Per valutare le caratteristiche di cessione del principio attivo dalle compresse preparate (non rivestite), viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione 1 litro di soluzione tampone a pH 6.8 La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp - Advanced Products- Milano).

I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella I.

1 - d- Test di dissoluzione (compresse rivestite)

Per- valutare le caratteristiche-idi cessione dèi principio attivo dalle compresse rivestite, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione 1 litro di HC10. IN per due ore e cambiando successivamente il fluido, impiegando una soluzione tampone a pH 6.8. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp - Advanced products- Milano). I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella II.

1 - e -Studio in vivo e verifica della biodisoonibilità.

Allo scopo di verificare se la nuova formulazione farmaceutica desse luogo ad una buona biodisponibilità del cloridrato di Verapamil, è stato condotto uno studio in dose singola, ..su 8 volontari sani informati, (4 maschi e 4 femmine) somministrando la formulazioni farmaceutica rivestita descritta al punto ld. .

In particolare, si è inteso valutare se è possibile ottenere un rilascio del Verapamil cloridrato dopo un periodo di latenza di 4-6 ore dal momento della somministrazione effettuata dopo il pasto serale e prima del sonno notturno, allo scopo di prevenire gli stati anginosi e le aritmie cardiache che si verificano, in prevalenza, nelle prime ore del mattino. Per tale motivo, il protocollo sperimentale prevedeva che i volontari assumessero, dopo una cena standard, una dose unica di 120 mg di cloridrato di Verapamil, (una capsula di gelatina dura contenente due compresse filmate da 60 mg ciascuna). A ciascun volontario sono stati prelevati campioni di sangue, sino alla 22° ora successiva alla somministrazione. Su tali campioni è stata determinata la concentrazione piasmatica sia del Verapamil cloridrato che del suo metabolita N-desmetilverapamil utilizzando una metodica cromatografica convalidata:

Nella tabella III vengono riportati le medie dei livelli plasmatici del Verapamil cloridrato che del suo metabolita N-desmetilverapamil nei diversi tempi di prelievo.

I dati sperimentali ottenuti dopo trattamento del volontario sano con la formulazione sopracitata, sono stati comparati con quelli di due differenti formulazioni precedentemente valutate e la cui dissoluzione avviene già a livello gastrico e, più precisamente:

- compresse di ISOPTIN 80 mg (pari ad un contenuto di 80 mg di verapamil cloridrato) normalizzando i dati a 120 mg,

- compresse da 120 mg di verapamil cloridrato, in formulazione a rilascio ritardato formulazioni RETARD).

Dalle risultanze sperimentali si può rilevare che:

-Le concentrazioni piasmatiche di Verapamil e N-desmetilverapamil dopo somministrazione della formulazione oggetto della presente domanda di brevetto, sono ancora elevate all’ultimo tempo sperimentale (T= 22h).

Si trova infatti ùn valore di verapamil di 11.07 ng/ml contro il valore 0 della formulazione ISOPTIN e 2.6 ng/ml della formulazione RETARD ed un valore di N-desmetilverapamil di 22.27 ng/ml dopo somministrazione della formulazione oggetto della presente domanda di brevetto, rispetto a 6.72 e 8.12 ng/ml delle altre due.

E' stata anche effettuata una estrapolazione della AUC. In questa estrapolazione, elaborando le concentrazioni medie, è stata considerata una emivita di 4 ore per il Verapamil e di 8 ore per il N-desmetilverapamil.

Poiché le concentrazioni del Verapamil e del N-desmetilverapamil, non seguono lo stesso andamento è stata fatta una più precisa comparazione fra le formulazioni valutando singolarmente sia le AUC che le Cmax di Verapamil e N-desmetilverapamil della formulazione oggetto della presente domanda di brevetto e delle formulazioni di confronto.

E' stato inoltre valutato il tmax che risulta molto più ritardato nella formulazione oggetto della presente domanda di brevetto rispetto alle formulazioni di confronto, anche se questo parametro non è particolarmente significativo.

I dati presi in considerazione sono illustrati nella tabella IV.

Inaspettatamente la formulazione oggetto della presente invenzione, rispetto alle formulazioni di confronto, ha dato in termini di AUC0-∞ quale sommatoria di Verapamil N-desmetilverapamil il seguente risultato: vs. ISOPTIN (1091/995) x 100 = 109.65

vs.RETARD (1091/886) x 100 = 123.14%

In altre parole la biodisponibilità, in termini di estensione dell'assorbimento della formulazione oggetto della presente domanda di brevetto è risultata maggiore del 9.7% rispetto ad ISOPTIN e del 23.1% rispetto alla formulazione RETARD.

Tale risultato è del tutto sorprendente in quanto la formulazione oggetto della presente domanda di brevetto, oltre ad essere in grado di determinare un ritardo nella cessione del farmaco, consente anche una più elevata e soprattutto riproducibile biodisponibilità rispetto alle formulazioni farmaceutiche attualmente disponibili sul mercato, rappresentando quindi una ulteriore innovazione per un ottimale utilizzo del Verapamil.

Claims (1)

1. Rivendicazioni 1- Composizione farmaceutica per uso orale · a rilascio ritardato e programmato di cloridrato di Verapamil caratterizzata dal fatto che detto principio attivo viene rilasciato soltanto una volta che detta composizione ha raggiunto il tratto duodeno-intestinale dell’apparato digerente. 2- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di essere costituita da una o più compresse o granuli in cui un nucleo a rilascio ritardato del principio attivo è completamente rivestito con una filmatura gastroresistente ed enterosolubile. 3- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detta filmatura costituisce dal 2 al 15% rispetto al peso della composizione stessa, preferibilmente dal'8 al' 11%. 4- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detta filmatura è essenzialmente costituita da materiali polimerici biocompatibili e biodegradabili solubili a pH > 5.5. 5- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto che detti materiali polimerici sono selezionati tra la cellulosa acetoftalato, la cellulosa acetopropionato, la cellulosa trimellitato, il copolimero metilviniletere - anidride maleica, il dibutile ftalato, polimeri e copolimeri acrilici e metacrilici, e loro miscele. 6- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detta filmatura è addizionata di almeno un agente plastificante. 7- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che detto almeno un agente plastificante è selezionato tra dietile ftalato, diacetina, triacetina, dibutilft alato, dibutiltartrato, tributileacetato, olio di ricino, polio ssietìlenglicoli aventi un peso molecolare compreso fra 200 e 20.000 Dalton. 8- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che detto almeno un agente plastificante è presente in una quantità compresa tra il 2 ed il 20% in peso rispetto al materiale polimerico del rivestimento, preferibilmente dal 5 al 15 %. 9- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di essere in forma di compresse o di granuli. 10- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che dette compresse sono di forma cilindrica di diametro compreso tra 2 e 13 mm e di altezza compresa tra 2 e 10 mm. 11- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che dette compresse sono di forma cilindrica di diametro compreso tra 4 e 8 mm e di altezza compresa tra 3 e 6 mm. 12- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il cloridrato di Verapamil costituisce il 10-90% del peso di detto nucleo. 13- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, caratterizzata dal fatto che il cloridrato di Verapamil costituisce il 40-70% del peso di detto nucleo. 14- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che dette compresse o detti granuli filmati sono contenuti in una capsula di gelatìna dura,