ITMI970016A1 - Compressa farmaceutica completamente rivestita per il rilascio controllato di principi attivi che presentano problemi di - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo: Compressa farmaceutica, completamente rivestita, per il rilascio controllato di principi attivi che presentano problemi di biodisponibilità legati all'assorbimento gastro-intestinale,
Premessa e Tecnica nota
La moderna tecnologia farmaceutica ha realizzato un rilevante numero di nuove forme farmaceutiche a rilascio controllato cioè a pronto rilascio o a rilascio prolungato, rallentato o modificato ed in generale sono stati progettati e realizzati sistemi terapeutici in grado di rilasciare una sostanza attiva in essi veicolata in un periodo di tempo breve o protratto.
Caratteristica fondamentale dì tutte le forme farmaceutiche a lento rilascio, di quelle più genericamente indicate come forme "ritardo" è il fatto che essi richiedono la veicolazione di una quantità elevata di sostanza attiva che, quando il sistema funziona correttamente, viene rilasciata gradualmente dal sistema esplicando quindi la sua attività per un periodo di tempo prolungato.
I campi di applicazione del rilascio controllato sono molto diversificati in quanto comprendono il settore agriculturale (per insettorepellenti e concimi), quello cosmetico ma certamente un grandissimo sviluppo ha avuto il settore farmaceutico; in questo ambito infatti più marcata e richiesta risulta la necessità di disporre di "sistemi di rilascio" in grado di cedere la sostanza attiva, nella fattispecie un farmaco, per un periodo di tempo prolungato e ad una velocità idonea a determinare e mantenere livelli plasmatici elevati ed efficaci.
Come sopra accennato, per tutti i campi di applicazione, ma soprattutto per il settore farmaceutico i sistemi a rilascio graduale (o controllato) della sostanza attiva richiedono la veicolazione di sostanza attiva in quantità elevate in quanto più lungo è il periodo di efficacia previsto per il sistema.
Molteplici sono le realizzazioni, sino a questo momento messe a punto e commercializzate, allo scopo di ottenere una "copertura terapeutica" prolungata cioè il mantenimento di livelli plasmatici terapeuticamente efficaci della sostanza attiva e per ridurre il numero di somministrazioni giornaliere. Esempi di tali realizzazioni sono i sistemi cosiddetti matriciali, i sistemi "reservoir", le pompe osmotiche (note con il marchio "OROS") i sistemi "push-pull" oltre alle forme farmaceutiche più tradizionali quali quelle costituite da capsule contenenti cronoidi.
Ora, accanto agli indubbi vantaggi che tali sistemi, correttamente funzionanti, comportano, vi sono numerose limitazioni ed inconvenienti dovuti soprattutto al meccanismo di controllo e quindi al funzionamento "in vivo" del sistema, che possono drasticamente limitare e/o rendere del tutto inefficace l'effetto terapeutico determinato dalla somministrazione della forma farmaceutica.
Per le forme a rilascio prolungato che veicolano quantità a volte molto elevate di sostanza attiva, il rilascio di una frazione eccessiva della sostanza attiva in un lasso di tempo breve, (indicato come "dose dumping”) risulta particolarmente delicato e critico. Tale fenomeno di "dose dumping" si può verificare essenzialmente subito dopo la somministrazione del sistema terapeutico e risulta particolarmente evidente nel caso di somministrazione orale.
Pur senza raggiungere effetti tossici irreversibili, molte forme farmaceutiche o sistemi terapeutici a rilascio protratto, per uso orale, sono comunemente caratterizzati da una più o meno evidente fase iniziale di "dose dumping" che porta a manifestazioni collaterali reversibili ma, in ogni caso, mal sopportate dal paziente. Occorre inoltre sottolineare che in alcuni sistemi terapeutici il metodo per controllare la liberazione del farmaco consiste nella applicazione di un rivestimento polimerico; ad esempio nella pompa osmotica, nota come sistema OROS, il rivestimento é costituito da materiali polimerici insolubili e non biodegradabili nel tratto gastrointestinale e ciò può comportare, come recentemente verificatosi in alcuni pazienti, fenomeni di accumulo nell'intestino degli involucri esausti, con gravi conseguenze e rischio di occlusione intestinale, evento questo ultimo già segnalato dalla letteratura specializzata ne! settore. In letteratura sono descritti e sono stati realizzati e messi in commercio altri tipi di sistemi terapeutici funzionanti con diversi meccanismi e con differenti possibilità di impiego; fra questi vi sono le cosiddette matrici idrofile gelificabili, di largo utilizzo in campo terapeutico, caratterizzate però dal fatto che la frazione di farmaco presente sulla superficie della matrice viene ceduto più rapidamente, prima che il polimero ritardante raggiunga la sua piena efficienza. In questi casi, nella prima ora, circa il 20-40% di farmaco può venir rilasciato. Questo fenomeno di "dose dumping" può causare effetti collaterali legati alla specifica sostanza attiva somministrata.
Per tutte le forme farmaceutiche a rilascio controllato un altro inconveniente, più difficile da prevedere, è invece legato ai processi biologici di assorbimento del principio attivo rilasciato dal sistema terapeutico. In particolare la concomitante somministrazione di cibo può avere un notevole effetto sulla entità e sulla velocità di assorbimento della sostanza attiva veicolata nella forma farmaceutica; tale situazione viene usualmente definito come "food effect". Questo ultimo aspetto può essere evidenziato soltanto con numerose e complesse prove su volontari sani o con altrettanto complesse valutazioni cliniche condotte in modo rigorosamente controllato.
In particolare è stato recentemente messo in evidenza che, per numerosi principi attivi quali Nifedipina, Ketoprofene etc., i processi di assorbimento del principio attivo risentono in modo drammatico l'effetto della presenza di cibo a livello gastrico e del primo tratto dell'intestino tenue.
Dopo la somministrazione orale di forme farmaceutiche a rilascio controllato, l'assorbimento di tali sostanze attive, avviene in modo anomalo e non prevedibile, dipendentemente dalle condizioni fisiologiche del tratto gastro-intestinale, determinando livelli plasmatici estremamente variabili da soggetto a soggetto. Ciò può comportare effetti terapeutici erratici ed assolutamente non riproducibili.
Descrizione dell'invenzione
Abbiamo ora inaspettatamente trovato e forma oggetto della presente domanda di brevetto industriale che, utilizzando tecnologie produttive precise e di alta riproducibilità industriale, possono essere prodotti sistemi terapeutici che non determinano "dose dumping" e che, soprattutto consentono di eliminare la variabilità ed alcatorietà dell'assorbimento dovuti alla presenza o assenza di cibo nel tratto gastro-intestinale. Abbiamo cioè realizzato e sperimentato un nuovo sistema terapeutico che risolve contemporaneamente i problemi legati al "dose dumping" e al "food effect".
Abbiamo soprattutto ottenuto, una forma farmaceutica che presenta innovativi vantaggi di sicurezza ed efficacia terapeutica, in quanto viene completamente eliminato il "food effect” cioè l'assorbimento del principio attivo avviene in modo riproducibile sia in presenza che in assenza di cibo.
Abbiamo infatti trovato e forma oggetto della presente invenzione che, applicando su una forma farmaceutica veicolante la sostanza attiva, un film di materiale polimerico biocompatibile e biodegradabile, si può ottenere "in vivo" una cinetica di assorbimento caratterizzata da un ridotta variabilità e non influenzata dalla presenza di cibo (food effect). Inoltre è possibile ottenere un ritardo nella fase iniziale di rilascio della sostanza attiva evitando in tal modo l'eccessivo rapido rilascio ("dose dumping") della sostanza attiva.
Questo risultato può essere messo in evidenza dalla determinazione dei livelli plasmatici ottenibili, dopo la somministrazione della nuova compressa rivestita, rivendicata nel presente brevetto, a volontari sani sia in condizioni di digiuno sia dopo un pasto standardizzato.
In una tipica realizzazione (come sarà meglio definito negli esempi a corredo della presente domanda di brevetto) il nuovo trovato si presenta come una compressa bombata, che contiene la sostanza attiva. Tipicamente ma non necessariamente la compressa può essere a uno o due o a tre strati dei quali uno strato veicola il farmaco, mentre l'altro o gli altri due strati hanno esclusivamente funzione di barriere limitanti il rilascio, come descritto e rivendicato nel brevetto USA n° 4,839,177 (1989) e soprattutto nel successivo brevetto USA n°5,422,123 (1985).
Caratterizza però la presente invenzione il fatto che detta compressa, veicolante detto principio attivo, che presenta problemi di variabilità ed aleatorietà di assorbimento, venga sottoposta ad un processo di rivestimento per filmatura con un materiale polimerico biocompatibile e biodegradabile preferibilmente gastroresistente, utilizzando processi produttivi consolidati, di elevato rendimento ed assolutamente accettabili dal punto di vista farmaceutico.
Conseguenza di tali caratteristiche é la assoluta assenza del fenomeno di "dose dumping" e inoltre la possibilità di progettare sistemi terapeutici che presentano profili di rilascio preprogrammabili in relazione alle specifiche esigenze terapeutiche desiderate per un determinato principio attivo.
La forma farmaceutica oggetto della presente domanda di brevetto è costituita da una compressa rivestita, contenente, oltre alla sostanza attiva, opportuni eccipienti. Una o più di dette forme farmaceutiche possono essere contenute in capsula di gelatina dura allo scopo di veicolare le desiderate quantità di principio attivo. Le compresse oggetto della presente domanda di brevetto, vedi figura 1 sono caratterizzate dal fatto di essere bombate, in modo da essere facilmente sottoposte al processo di filmatura, e di presentare un diametro da 2 a 13 mm e preferibilmente da 4 a 10 mm e di altezza da 2 a 8 mm e preferibilmente da 3 a 6 mm.
Una delle caratteristiche della compressa dell'invenzione consiste nel fatto che nella preparazione del nucleo della compressa contenente il principio attivo vengono utilizzate sostanze polimeriche in grado di modulare (rallentare e/o accelerare) la cessione del principio attivo.
Quali sostanze attive possono essere impiegati farmaci antiinfiammatori steroidei quali desametasone, idrocortisone metilprednisoione o non steroidei (NSA1D) quali diclofenac sodico, indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diflunisal, piroxicam, naproxene, flurbiprofene, tolmetin sodico, oppure sostanze induttrici del sonno e tranquillanti come diazepam, nitrazepam, flurazepam, oxazepam, clordiazepossido, medazepam, lorazepam oppure principi attivi per la prevenzione degli attacchi anginosi quali nifedipina, nitrendipina, nicardipina oppure farmaci antiistaminici e/o antiasmatici quali efedrina, terfenadina, teofillina, clorfeniramina, oppure antibiotici quali ampicillina, amoxicillina, cefradina, loro sali o derivati, ed in particolare in associazione con inibitori delle beta-lattamasi quali acido clavuianico.
Le sostanze polimeriche utilizzate nella preparazione della compressa sono scelte nel gruppo comprendente idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000, idrossipropilcellu Iosa a peso molecolare da 2.000 a 2.000.000, carbossivinilpolimeri, polivinilalcoli, glucani, scleroglucani, mannani, xantani, acido alginico e derivati, polianidridi, poliamminoacidi, carbossimetilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, polivinilpirrolidone, polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilamido, copolimero potassio metacrilato/ divinilbenzene, amidi e derivati, betaciclodestrina, derivati della destrina in generale con catene polimeriche lineari o ramificate, etilcellu Iosa, metilcellulosa e derivati cellulosici in generale. Dette sostanze polimeriche sono presenti in una percentuale dal 5 al 90% rispetto al peso totale della compressa e preferibilmente dal 10 al 50 per cento.
Per tutti i polimeri citati esistono in commercio diversi tipi caratterizzati da differenti proprietà chimico fisiche, di solubilità e di gelificazione, in particolare, per quanto riguarda l'idrossipropilmetilcellulosa possono essere impiegati vari tipi con diverso peso molecolare (da 1.000 a 4.000.000) e con diverso grado di sostituzione. Detti tipi di idrossipropilmetilcellulosa presentano caratteristiche differenziate essendo prevalentemente erodibili o prevalentemente gelificabili, in funzione della viscosità e del grado di sostituzione (D.S.) presentato nella catena polimerica. Le sostanze coadiuvanti sono scelte nel gruppo comprendente glicerile monostearato e derivati trigliceridi semi-sintetici, gliceridi semi-sintetici, olio di ricino idrogenato, glicerilpalmitostearato, gliceriie behenato, alcool cetilico, polivinilpirrolidone, glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato, acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale, ed altre sostanze naturali o sintetiche ben note a tutti gli esperti del settore.
Inoltre possono essere impiegate sostanze diluenti, leganti, lubrificanti, tamponanti, antiaderenti, glidanti ed altre sostanze in grado di conferire a detto strato le desiderate caratteristiche come sarà meglio precisato negli esempi riportati più avanti.
Le sostanze plasticizzanti sono scelte nel gruppo comprendente olio di ricino idrogenato, alcool cetilico, alcool cetilstearilico, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi come tali o variamente sostituiti, poliossietilenglicoli e derivati a differente peso molecolare, normalmente scelti in un intervallo compreso fra 400 e 6.000.000. Esse hanno la funzione di conferire alla formulazione la necessaria elasticità e di migliorarne le caratteristiche di comprimibilità, di adesione e coesione.
Infine possono trovare impiego eccipienti di normale impiego nella tecnica farmaceutica quali mannitolo, lattosio, sorbitolo, xilitolo, talco, magnesio stearato, silice colloidale ed altri come glicerile monostearato, olio di ricino idrogenato, cere, gliceridi mono- bi- e trisostituiti.
Quando si voglia favorire la penetrazione di acqua e/o fluidi acquosi nello strato veicolante la sostanza attiva o nucleo, vengono introdotti diluenti idrofili quali mannitolo, lattosio, amidi di diversa origine, sorbitolo, xilitolo oppure veicolare nella formulazione tensioattivi, sostanze bagnanti e/o in generale favorenti la penetrazione di acqua nel compatto.
Quando si voglia rallentare la penetrazione di acqua e/o fluidi acquosi nello strato medicato o nucleo, vengono introdotti diluenti idrofobi quali glicerile monostearato, glicerile behenato, olio di ricino idrogenato, cere, gliceridi mono-bi-trisostituiti.
Le compresse farmaceutiche dell'invenzione hanno il vantaggio di rilasciare il principio attivo veicolato in modo programmato ed é quindi possibile veicolare una quantità di farmaco opportuna, evitando il fenomeno di dose dumping e potendo sopperire a specifiche esigenze terapeutiche con liberazione controllata del principio attivo veicolato. Nella sua più semplice realizzazione il sistema si presenta come riportato nella fig. 1 ; cioè come compressa rivestita ad uno o più strati di cui almeno uno strato contiene il principio attivo opportunamente veicolato. Oppure tale nucleo potrebbe essere costituito da una compressa come descritto nel brevetto statunitense 5,422,123, e cioè un sistema con una o due barriere che limitano la porzione della superficie dello strato contenente il principio attivo esposta al mezzo di dissoluzione (fig .1 b , 1 c) Tale porzione rappresenta mediamente dal 50 al 70 % della superficie totale della compressa ed è pertanto solo da questa limitata superficie che può avvenire il rilascio del principio attivo nella fase iniziale di contatto con il mezzo di dissoluzione dopo che sia stata eliminata la protezione del rivestimento.
Occorre precisare che, se si tratta di un sistema con 2 strati barriera, come evidenziato nella figura 1 c, la superficie dalla quale inizialmente viene ceduto il principio attivo risulta più limitata ed in genere rappresenta dal 20 al 50 % della superficie totale della forma farmaceutica.
Caratteristica fondamentale per ottenere il desiderato effetto terapeutico è il fatto che sulla compressa, secondo l'invenzione viene applicato un film di materiale polimerico biocompatibile e biodegradabile oppure possono essere applicati uno o più strati di rivestimento di differente composizione.
Per il rivestimento della compressa possono essere utilizzati preferibilmente, materiali polimerici quali derivati della cellulosa (idrossipropilmetilcellulosa, idrossietil-cellulosa, idrossipropilcellulosa e rispettivi derivati), polimeri dell'acido alginico e suoi sali e derivati, derivati dell'acido acrilico e metacrilico, polimeri e co-polimeri di detti acidi e/o rispettivi esteri che presentano differenti gradi di permeabilità in funzione delle proprietà chimico-fisiche. Ad esempio copolimeri sintetizzati da esteri dell'acido acrilico e metacrilico con un basso contenuto di ammonio quaternario. Il rapporto molare di tali gruppi ammonici rispetto alla rimanente porzione neutrale di esteri di acido (met)acrilico può variare da1 :20 a 1 :40 mentre il peso molecolare è appossimativamente di 150.000.
Per l'ottenimento della gastroresistenza, possono essere impiegati materiali polimerici quali cellulosa acetoftalato, cellulosa acetopropionato, cellulosa trimellitato, copolimero metilviniletere -anidride maleica, dibutile ftalato, polimeri e copolimeri acrilici e metacrilici, a differente peso molecolare e con solubilità dipendente da diversi valori di pH. Ad esempio copolimeri di carattere anionico costituiti da acido metacrilico e da metilestere dell'acido metacrilico in cui il rapporto fra gruppi carbossilici liberi e gruppi esterificati può variare da 1 :1 a 1 :2 mentre il peso molecolare è appossimativamente di 135.000.
Detto rivestimento è di tipo gastroresistente ed enterosolubile, in modo da consentire l'attivazione del sistema solo dopo che la compressa ha raggiunto il tratto duodeno-intestinale; oppure con solubilità pH dipendente, che consente il rilascio della sostanza attiva quando il pH nello stomaco, a causa della presenza di cibo, supera un determinato valore soglia .
Detti materiali possono essere applicati sulla forma farmaceutica finita mediante il procedimento classico di filmatura utilizzando detti polimeri in soluzione in solventi organici, ma preferibilmente in dispersione acquosa ed operando per nebulizzazione in bassina o in letto fluidizzato.
Detti materiali possono essere utilizzati in associazione con altri polimeri ritardanti o con l'addizione di altri coadiuvanti quali lattosio, amido, coloranti, quali ossidi di ferro opacizzanti, quali talco e biossido di titanio edulcoranti. Caratterizza inoltre il ritrovato il fatto che, nella fase di filmatura venga utilizzato un agente plasticizzante, preferibilmente trietilcitrato, dietile ftalato, diacetina, triacetina, dibutilftalato, dibutiltartrato, tributileacetato, olio di ricino, alcool cetilico, alcool cetilstearilico, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi come tali o variamente sostituiti, poliossietilenglicoli a differente % rispetto al materiale polimerico del rivestimento, ma preferibilmente dal 10 al 20%.
Gli esempi e i risultati ottenuti nelle forme sperimentali descritte meglio evidenziano le caratteristiche e la funzionalità del nuovo sistema.
Caratterizza in ogni caso la innovatività della realizzazione il fatto che è possibile ottenere il sistema terapeutico rivendicato utilizzando le tecnologie produttive attualmente in uso cioè il sistema è immediatamente trasferibile sul piano industriale.
Esempio 1 : Preparazione di una serie di (5.000) compresse come riportato nella fig.1b, contenenti quale principio attivo 60 mg di Nifedipina .
1 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalità più innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione dello strato 2 della Fig.1 -b.
Lo strato contiene 60 mg di principio attivo e presenta la seguente composizione unitaria:
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M., D), le opportune quantità di nifedipina, lattosio e idrossipropilmetilcellulosa; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione acquosa di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) nella quale è stato solubilizzato il sodiolaurilsolfato; la massa, omogeneamente umida, viene forzata su griglia da 25 mesh (710 μm ) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in apparecchio a letto fluido (Aeromatic mod. Strea) con temperatura dell'aria di ingresso a 40-45’C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel -CH), addizionato di magnesio stearato e silice colloidale e miscelato per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato viene analizzato peso molecolare, normalmente scelti In un intervallo compreso fra 200 e 20.000.
Detti plasticizzanti possono essere presenti in una percentuale dal 2 al 40per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, e quindi sottoposto alla fase di compressione come più avanti descritto.
1 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera. Viene preparata una quantità di granulato necessaria per l'ottenimento di n° 5.000 strati barriera (strato n° 1 della fig. 1 — b) aventi, ciascuno, la seguente composizione percentuale.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantità di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 50: viscosità 50 cps), glicerile behenato e ossido di ferro giallo; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione acquosa di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 μηη) ottenendo un granulato regolare, di colore giallo chiaro, che viene essiccato in apparecchio a letto fluido (Aeromatic mod. Strea) con temperatura dell'aria di ingresso a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20'. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come più avanti descritto.
1 - c - Preparazione dei sistemi a due strati (per compressione). I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle due tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a due strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima viene caricato il granulato descritto al punto 1 —a; mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato descritto al precedente punto 1 -b.
La macchina comprimitrice é equipaggiata con punzoni circolari bombati di 7.0 mm di diametro e raggio di curvatura R = 10 mm. La macchina è regolata in modo da produrre sistemi a due strati costituiti da una prima quota da 144.0 mg contenente il principio attivo (pari a 60 mg di nifedipina) e da un secondo strato di 70 mg di granulato barriera a lenta idratazione.
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a due strati del peso medio di 214.0 mg contenenti 60 mg principio attivo ciascuna.
Una parte di queste compresse non rivestite sono state utilizzate per lo studio clinico di biodisponibilità per verificare il “food effect".
1 - d- Test di dissoluzione.
Per valutare le caratteristiche di cessione del principio attivo dai sistemi preparati, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione 11 di soluzione tampone a pH 6.8 costituita da trisidrossi-metilaminometano 0.1 M, contenente 1 % di polisorbato 80. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Beckman).
I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella I.
TABELLA
1 - e - Processo di filmatura dei sistemi a due strati.
Le compresse ottenute, come descritto nel precedente punto 1 -c, vengono sottoposte ad un doppio processo di filmatura, applicando su ciascuna di dette compresse un film avente la seguente composizione:
1 ° rivestimento
Il processo di filmatura viene effettuato utilizzando una bassina per rivestimento rapido {Manesty Accela-Cota) nella quale vengono versate le compresse e successivamente viene nebulizzata, sulle compresse, mantenute in rotazione, mediante un sistema a spruzzo " air-less" una dispersione acquosa al 30% del Copolimero dell'Acido acrilico e metacrilico (Eudragit L 30 D) nella quale e stato solubilizzato il trietilcitrato. Si opera con una temperatura dell'aria di ingresso di circa 40-50°, secondo la tecnica nota ad ogni esperto del settore, ottenendo compresse completamente ricoperte da un film uniforme del materiale polimerico sopra riportato.
2* rivestimento
Il secondo rivestimento viene applicato alle compresse secondo la stessa procedura sopra descritta.
Una parte di queste compresse rivestite sono state utilizzate per lo studio clinico di biodisponibilità per verificare il "food effect".
1 - f- Test di dissoluzione.
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione per le prime 5 ore di rilascio, 11 di HCI 0.1 M a pH 1.0 nel quale è stato solubilizzato 1% di polisorbato 80. Dalla 5° ora viene cambiato il fluido di dissoluzione che risulta una soluzione tampone costituita da un 0.1 M di tris-idrossi-metilaminometano a pH 6.8 contenente 1 % di polisorbato 80. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Beckman).
I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella II ed i profili di dissoluzione nella Fig. 2a.
TABELLA II
E' possibile evidenziare che il rilascio del farmaco dai sistemi preparati inizia soltanto dopo un iniziale intervallo di 5 ore (durante il quale, operando in ambiente acido, non viene praticamente ceduto farmaco); successivamente nella seconda fase, nettamente differenziata dalla precedente, in quanto viene cambiato il fluido di dissoluzione, il farmaco viene rilasciato a velocità controllata di circa 3.2 mg/h. Tate comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
I - g -Studio in vivo e verifica del "food effect"- Sistemi non rivestiti.
Allo scopo di verificare l'influenza del cibo sulla biodisponibilità del farmaco dalla forma farmaceutica in esame, è stato condotto uno studio in "cross-over" in dose singola, su 12 volontari sani, somministrando la forma farmaceutica non rivestita descritta nell'esempio 1 dal punto 1 a al punto 1c.
Il protocollo sperimentale prevedeva una somministrazione in condizione di digiuno e in un secondo tempo, dopo un adequato periodo di ''wash-out" una somministrazione dopo una colazione ad elevato contenuto di grassi.
A ciascun volontario sono stati prelevati campioni di sangue, sino alla 48° ora successiva alla sommministfazione. Su tali campioni è stata determinata la concentrazione di farmaco utilizzando una metodica gas cromatografica convalidata.
Nella tabella III vengono riportati le medie dei livelli plasmatici.
TABELLA
Dal confronto dei risultati riportati in tabella III risulta evidente che nel caso delle compresse non rivestite l'assorbimento del principio attivo è notevolmente influenzato dalla presenza di cibo; risultato confermato dai parametri farmacocinetici (c max) e dalle relative variazioni percentuali riportati in tabella V° a-b.
1 -h-Studio in vivo e verifica del "food effect" - Sistemi rivestiti
TABELLA IV
Dal confronto dei risultati riportati in tabella IV risulta evidente che nel caso delle compresse rivestite l'assorbimento del principio attivo non viene influenzato dalla presenza di cibo; tale risultato viene confermato dai parametri farmacocinetici e dalle relative variazioni percentuali riportati in tabella V°.
Allo scopo di verificare l'influenza del cibo sulla biodisponibilità del farmaco dalla forma farmaceutica in esame, è stato condotto uno studio in "cross-over" in dose singola, su 12 volontari sani, somministrando la forma farmaceutica rivestita descritta nell'esempio 1 dal punto 1 a al punto 1 e.
Il protocollo sperimentale prevedeva una somministrazione in condizione di digiuno e in un secondo tempo, dopo un adeguato periodo di ‘'Wash-out" una somministrazione dopo una colazione ad elevato contenuto di grassi.
A ciascun volontario sono stati prelevati campioni di sangue, sino alla 48° ora successiva alla sommministrazione. Su tali campioni è stata determinata la concentrazione del farmaco utilizzando una metodica gas cromatografica convalidata.
Nelle tabelle V a e V b vengono riportati le medie dei livelli plasmici.
Nella tabella V a-b vengono riportati i dati farmacocinetici (Concentrazione piasmatica massima ed Area sotto la curva) relativi alla somministrazione delle compresse non rivestite e rivestite, in condizioni di digiuno e dopo assunzione di colazione standard.
TABELLA V-a
Esempio 1 - Nifedipina 60mg
Parametri farmacocinetici (C max) -Studio in vivo dell'effetto della presenza di cibo
TABELLA V-b
Esempio 1 - Nifedipina 60mg
Area sotto la curva (AUC) - Studio in vivo dell'effetto della presenza di cibo
Dal confronto dei risultati riportati in tabella III e IV e dai parametri farmacocinetici riportati in tabella V a-b, risulta evidente che solo nel caso delle compresse rivestite l'assorbimento del principio attivo non è influenzato dalla presenza di cibo. In particolare occorre rilevare che la presenza del rivestimento non influenza significativamente i valori di AUC sia a digiuno che in presenza di cibo (viene considerata accettabile una differenza percentuale inferiore al 25%) mentre risulta un effetto molto significativo sulle Concentrazioni piasmatiche massime. Infatti da una differenza percentuale di 68.9% nel caso dei sistemi non rivestiti, si passa ad una differenza del'11% nel caso di somministrazione dei sistemi rivendicati nella presente domanda di brevetto. Una differenza percentuale superiore al 25% viene considerata significativa dell'influenza del cibo sull'assorbimento del farmaco.
Tale risultato risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 2: Preparazione di una serie di (5.000) compresse come riportato nella fig.1 , contenenti quale principio attivo 50 mg di ketoprofene.
2 - a - Preparazione delle compresse non rivestite.
Viene preparata, secondo le tecniche note, una serie di compresse aventi la seguente composizione unitaria:
Sono state prodotte compresse del peso medio di 177.0 mg contenenti 50 mg principio attivo ciascuna. La macchina comprimitrice é equipaggiata con punzoni circolari bombati di 7.0 mm di diametro ed R = 10 mm.
2 -b - Processo di filmatura.
Le compresse ottenute, come descritto nel precedente punto 2-a, vengono sottoposte ad un processo di filmatura, applicando su ciascuna di dette compresse un film avente la seguente
Il processo di filmatura viene effettuato tramite nebulizzazione della dispersione acquosa del materiale polimerico, in bassina Accela-Cota, secondo la tecnica nota.
Una parte di queste compresse rivestite sono state utilizzate per lo studio clinico di biodisponibilità per verificare il "food effect".
2 - c - Preparazione dei sistemi contenenti 200 mg di Ketoprofene. Utilizzando una macchina opercolatrice (Tipo MG 2- Osteria Grande I.), opportunamente attrezzata, 4 compresse rivestite, ottenute come precedentemente descritto, vengono introdotte in capsule di gelatina dura, tipo 00, ottenendo sistemi che contengono in totale 200 mg di Ketoprofene. Tali sistemi vengono sottoposti al successivo controllo di dissoluzione del principio attivo.
2 - d- Test di dissoluzione.
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione per le prime 4 ore di rilascio, 11 di una soluzione 0.1 M di acido cloridrico (a pH 1.0) operando a 37°C. Dalla 4° ora viene cambiato il fluido di dissoluzione che risulta una soluzione tampone a pH 7.5 costituita da tris-idrossi-metilaminometano, sodio cloruro e NaOH.
La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 260 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products- Milano).
I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella VI°
TABELLA VI°
E' possibile evidenziare che il rilascio del farmaco dai sistemi rivestiti inizia soltanto dopo un iniziale intervallo di 4 ore (durante il quale, operando in ambiente acido, non viene praticamente ceduto farmaco); successivamente nella seconda fase, nettamente differenziata dalla precedente, in quanto viene cambiato il fluido di dissoluzione, il ketoprofene viene rilasciato a velocità controllata. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
2 - e -Studio in vivo e verifica del "food effect".
Allo scopo di verificare l'influenza del cibo sulla biodisponibilità, dei farmaco dalla forma farmaceutica in esame, è stato condotto uno studio in "cross-over" in dose singola, su 11 volontari sani, somministrando una capsula contenente 4 compresse rivestite, preparata come descritto al punto 2c precedente.
Il protocollo sperimentale prevedeva una somministrazione in condizione di digiuno ed una somministrazione dopo una colazione ad elevato contenuto di grassi.
A ciascun volontario sono stati prelevati campioni di sangue, sino alla 30° ora successiva alla sommministrazione. Su tali campioni è stata determinata la concentrazione di farmaco utilizzando una metodica convalidata.
Nella tabella VIP vengono riportati le medie dei livelli plasmatici.
TABELLA VII°
Dal confronto dei risultati riportati in tabella VII° risulta evidente che nel caso delle compresse rivestite l'assorbimento del principio attivo non è notevolmente influenzato dalla presenza di cibo; risultato confermato dai parametri farmacocinetici e dalle relative variazioni percentuali riportati in tabella VIII° a-b.
Nella tabella VIII° vengono riportati i dati farmacocinetici (Concentrazione piasmatica massima ed Area sotto la curva) relativi alla somministrazione delle compresse rivestite, in condizioni di digiuno e dopo assunzione di colazione standard.
TABELLA VIII-
Esempio 2 - Ketoprofene 200mg
Parametri farmacocinetici (C max - AUC) -Studio in vivo dell'effetto della presenza di cibo
Dal confronto dei risultati riportati in tabella VII° e dai parametri farmacocinetici riportati in tabella VIII°, risulta evidente che solo nel caso delle compresse rivestite l'assorbimento del principio attivo non è influenzato dalla presenza di cibo. In particolare occorre rilevare che la presenza del rivestimento non influenza significativamente i valori di AUC sia a digiuno che in presenza di cibo (viene considerata accettabile una differenza percentuale inferiore al 25%) mentre risulta un effetto molto significativo sulle Concentrazioni piasmatiche massime. Infatti nel caso di somministrazione dei sistemi rivestiti rivendicati nella presente domanda di brevetto. si ha una differenza percentuale di 23.7%. Una differenza percentuale superiore al 25% viene considerata significativa dell'influenza del cibo sul'assorbimento del farmaco.
Tale risultato risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Claims (3)
- Rivendicazioni 1 -Forma farmaceutica progettata per il rilascio controllato di sostanze attive caratterizzata dal fatto di essere costituita da una compressa avente un nucleo, ad uno o più strati dei quali almeno uno veicola la sostanza attiva mentre l'altro o gli altri strati generalmente costituiti da polimeri idrofili erodibili e/o gelificabili, hanno funzione di barriera cioè sono inizialmente impermeabili al passaggio del principio attivo; caratterizzata inoltre dal fatto di essere completamente rivestita da uno o più strati di materiale polimerico biocompatibile e biodegradabile, almeno una dei quali essendo di tipo gastroresistente.
- 2. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione t , caratterizzata dal fatto che detta compressa è di forma cilindrica (compressa bombata) di diametro da 2 a 13 mm preferibilmente da 4 a 8 mm e di altezza da 2 a 10 mm preferibilmente da 3 a 6 mm.
- 3. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto di essere costituita da più compresse provviste di film di rivestimento riunite in capsule di gelatina dura allo scopo di veicolare la quantità di principio attivo corrispondente a una monodose. 1 - Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che i principi attivi in essa veicolati sono quelli che presentano un assorbimento variabile in presenza di cibo ("food effect) e sono scelti nelle classi dei farmaci antiinfiammatori steroidei quali desametasone, idrocortisone metilprednisolone, o non steroidei (NSAID) quali diclofenac sodico, indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diflunisal, piroxicam, naproxene, flurbiprofene, tolmetin sodico, oppure sostanze induttrici del sonno e tranquillanti come diazepam, nitrazepam, flurazepam, oxazepam, clordiazepossido, medazepam, lorazepam oppure principi attivi per la prevenzione degli attacchi anginosi quali nifedipina, nitrendipina, nicardipina oppure farmaci antiistaminici e/o antiasmatici quali efedrina, terfenadina, teofillina, clorfeniramina, oppure antibiotici beta lattamici soli ed in associazione e loro derivati quali ampicillina, amoxicillina, cefradina, loro sali o derivati, ed in particolare in associazione con inibitori delle beta-lattamasi quali acido clavulanico. 5. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che dette sostanze attive veicolate costituiscono da 1 ,0 a 90% del peso della compressa. 6. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che nella preparazione del nucleo contenente la sostanza attiva sono utilizzate sostanze polimeriche quali polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, carbos-simetilcellulosa e suoi sali e derivati, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, carbossimetilamido, copolimero potassio metacrilato-divinilbenzene, polivinilalcooli, glucano, scleroglucano, mannano, amidi, derivati degli amidi, beta ciclodestrina e derivati delle destrine in genere sia con catene polimeriche lineari che ramificate. 7. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che dette sostanze polimeriche costituiscono da 5% a 90% del peso della compressa. 8. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che nella preparazione si impiegano eccipienti (diluenti, leganti, glidanti, disgreganti, coloranti, lubrificanti) di normale impiego nella tecnica farmaceutica quali mannitolo, lattosio, sorbitolo, xilitolo, saccarosio, polivinilpirrolidone, metilcellulosa, gelatina, gomma arabica, gomma adragante, talco, magnesio stearato acido stearico e suoi esteri e sali di metalli alcalini ed alcalino-terrosi, silice colloidale ed altri come glicerile monostearato, olio di ricino idrogenato, cere, gliceridi mono- bi- e trisostituiti. 9. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che per favorire la penetrazione di acqua e/o fluidi acquosi nella compressa, vengono introdotti nella formulazione della stessa diluenti idrofili quali mannitolo, lattosio, amidi di diversa origine, sorbitolo, xilitolo oppure tensioattivi, sostanze bagnanti. 10. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che quando si voglia rallentare la penetrazione di acqua e/o fluidi acquosi nella compressa, vengono utilizzati diluenti idrofobi quali glicerile monostearato, glicerile behenato, olio di ricino idrogenato, cere, gliceridi mono-bitrisostituiti. 11. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che nella preparazione della compressa vengono utilizzati polimeri scelti nel gruppo comprendente idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000, idrossipropilcellulosa a peso molecolare da 2.000 a 2.000.000, carbossivinilpolimeri, polivinilalcoli, glucani, scleroglucani, mannani, xantani, acido alginico e derivati, polianidridi, poliamminoacidi, poli (metil vinil eteri/ anidride maleica) carbossimetilcellulosa e derivati, etilcellulosa, metilcellulosa e derivati cellulosici in generale, poliossietilenglicoli e derivati a differente peso molecolare, normalmente scelti in un intervallo compreso fra 400 e 6.000.000. 12. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che dette sostanze polimeriche sono presenti in una percentuale dal 5 al 90% rispetto al peso totale e preferibilmente dal 10 al 80 per cento. 13. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che nella preparazione vengono utilizzate sostanze coadiuvanti scelte nel gruppo comprendente glicerile monostearato e derivati, trigliceridi semi-sintetici, gliceridi semisintetici, olio di ricino idrogenato, glicerilpalmitostearato, glicerile behenato, alcool cetilico, polivinilpirrolidone, glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato, acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale; possono trovare impiego anche sostanze plasticizzanti scelte nel gruppo comprendente alcool cetilstearilico, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi come tali o variamente sostituiti, poliossietilenglicoli e derivati a differente peso molecolare, normalmente scelti in un intervallo compreso fra 400 e 6.000.000 ed altre sostanze naturali o sintetiche ben note a tutti gli esperti del settore. 14. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detto rivestimento potrà essere solubile in mezzo acido, permeabile o semipermeabile oppure potrà essere gastroresistente ed enterosolubile. 15. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detti materiali di rivestimento comprendono gomme naturali e/o sintetiche quali gomma lacca, gomma sandracca etc; oppure materiali polimerici quali derivati della cellulosa (idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa e rispettivi derivati), acrilati e metacrilati nonché derivati dell'acido acrilico e metacrilico. 16. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che per l'ottenimento della gastroresistenza, possono essere impiegati materiali polimerici quali cellulosa acetoftalato, cellulosa acetopropionato, cellulosa trimellitato, polimeri e copolimeri acrilici e metacrilici, a differente peso molecolare e con solubilità dipendente da diversi valori di pH. 17. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detti materiali di rivestimento possono essere applicati sulla compressa mediante il procedimento classico di filmatura utilizzando soluzioni o dispersioni acquose ed operando per nebulizzazione in bassina o in letto fluidizzato. 18. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 17, caratterizzata dal fatto che vengano applicati uno o più strati di diversa composizione. 19. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che gli strati di ricoprimento comprendono materiali plasticizzanti quali trietilcitrato, dietile ftalato, diacetina, triacetina, dibutilftalato, dibutiltartrato, tributileacetato, olio di ricino, alcool cetilico, alcool cetilstearìlico, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi come tali o variamente sostituiti, poliossietilenglicoli a differente peso molecolare, normalmente scelti in un intervallo compreso fra 200 e 20.000. 20. Forma farmaceutica secondo la rivendicazione 19, caratterizzata dal fatto che detti materiali plasticizzanti possono essere presenti in una percentuale dal 2 al 40% rispetto al materiale polimerico del rivestimento, preferibilmente dal 10 al 20%
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| US6461320B1 (en) * | 1998-08-12 | 2002-10-08 | Cardica, Inc. | Method and system for attaching a graft to a blood vessel |
| CA2354472C (en) | 1998-12-17 | 2009-02-24 | Alza Corporation | Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings |
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| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6428550B1 (en) * | 1999-05-18 | 2002-08-06 | Cardica, Inc. | Sutureless closure and deployment system for connecting blood vessels |
| US6908900B2 (en) * | 2001-01-17 | 2005-06-21 | Zimmer & Associates Ag | Compositions and methods for enhanced pharmacological activity through oral and parenteral administration of compositions comprising polypeptide drug substances and other poorly absorbed active ingredients |
| US6428809B1 (en) * | 1999-08-18 | 2002-08-06 | Microdose Technologies, Inc. | Metering and packaging of controlled release medication |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6663890B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6632453B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-14 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| WO2001062231A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6663891B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6667057B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6627222B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition |
| US6730320B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6623758B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition |
| US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6667042B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6669948B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6610328B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-08-26 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition |
| US6638532B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-28 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline—doxycycline antibiotic composition |
| WO2001062195A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic and antifungal compositions |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6423376B1 (en) | 2000-04-06 | 2002-07-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Tartaric acid diesters as biodegradable surfactants |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| US7157095B2 (en) * | 2000-10-13 | 2007-01-02 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US7105174B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-09-12 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof |
| DE10107659B4 (de) * | 2001-02-19 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin |
| US6524615B2 (en) * | 2001-02-21 | 2003-02-25 | Kos Pharmaceuticals, Incorporated | Controlled release pharmaceutical composition |
| US20020197314A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| US20070087048A1 (en) * | 2001-05-31 | 2007-04-19 | Abrams Andrew L | Oral dosage combination pharmaceutical packaging |
| US20030228368A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-12-11 | David Wynn | Edible solid composition and dosage form |
| CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
| US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| CN1993109A (zh) * | 2002-03-05 | 2007-07-04 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 释放得到改良的口服药物组合物 |
| AU2003225837B2 (en) * | 2002-03-15 | 2008-11-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | NE and 5-HT reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| CA2499882C (en) * | 2002-09-28 | 2010-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form with two cores |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040114368A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-17 | Shyu Shing Jy | Light device having rotatable or movable view |
| JP2006515008A (ja) * | 2003-01-28 | 2006-05-18 | コレギウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド | 経口投与のためのミルナシプランの多粒子状組成物 |
| AU2004258944B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258949B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2533292C (en) * | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2007502296A (ja) * | 2003-08-11 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | ロバストペレット |
| US8062672B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023184A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005027877A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1701705A4 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-08 | Advancis Pharmaceutical Corp | IMPROVED ABSORPTION OF MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS |
| DE602005003343T2 (de) * | 2004-04-12 | 2008-09-11 | Pfizer Products Inc., Groton | Arzneiimittel mit verdecktem geschmack in aufbrechenden multipartikeln |
| WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20060013807A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Chapello William J | Rapidly disintegrating enzyme-containing solid oral dosage compositions |
| PL204079B1 (pl) * | 2004-08-12 | 2009-12-31 | Inst Farmaceutyczny | Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| AU2005320547B2 (en) * | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
| EP1942872A2 (en) * | 2005-11-04 | 2008-07-16 | Eastman Chemical Company | Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| MX2009002235A (es) | 2006-08-30 | 2009-03-13 | Jagotec Ag | Formulaciones de dosis oral, solidas, de liberacion controlada que comprenden nisoldipina. |
| EP2091519B1 (en) * | 2006-11-30 | 2015-06-24 | Bend Research, Inc | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| US20080187579A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Pavan Bhat | Extended-release dosage form |
| US20130079749A1 (en) * | 2007-08-29 | 2013-03-28 | Advanced Bionics, Llc | Modular Drug Delivery System for Minimizing Trauma During and After Insertion of a Cochlear Lead |
| US20090087483A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Sison Raymundo A | Oral dosage combination pharmaceutical packaging |
| US8439033B2 (en) | 2007-10-09 | 2013-05-14 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device |
| WO2009079239A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | The Quaker Oats Company | Air currents for coating a food core |
| US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| CA2784041C (en) | 2010-01-05 | 2017-11-07 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| WO2012138928A1 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Lancell, L.L.C. | Method to identify a novel class of immunologic adjuvants |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP3054929B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-08-05 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
-
1997
- 1997-01-08 IT IT97MI000016A patent/IT1289160B1/it active IP Right Grant
-
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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