ITMI932519A1 - Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare.
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una compressa a rilascio controllato, di forma lenticolare, costituita da 3 strati sovrapposti, concentrici di cui lo strato centrale o nucleo (a) contiene il principio attivo ed i rimanenti due strati esterni (b) e (c) uguali o diversi tra di loro per composizione e spessore contengono materiali polimerici erodibili e/o gelificabili. La nuova forma farmaceutica ha solo una limitata porzione della superficie laterale del nucleo contenente il principio attivo a diretto contatto con il mezzo di dissoluzione. STATO DELLA TECNICA
In anni recenti sempre maggiore importanza hanno assunto le forme farmaceutiche a rilascio controllato ed in generale i cosiddetti sistemi terapeutici in grado di rilasciare una sostanza attiva in essi veicolata per un periodo di tempo protratto e possibilmente preprogrammabile mediante opportuni test in vitro.
Per raggiungere 1'obbiettivo di un rilascio controllato, tutti i sistemi utilizzati nei differenti campi di applicazione richiedono la veicolazione di una quantit? elevata di sostanza attiva che, quando il sistema funziona correttamente, viene rilasciata gradualmente dal sistema esplicando quindi la sua attivit? per un periodo di tempo prolungato.
Composizioni a rilascio controllato vengono impiegate in agricoltura (per insetticidi, insettorepellenti, lumachicidi, fertilizzanti) nell'industria cosmetica (deodoranti per l'ambiente e la persona, idratanti) oltre che nell'industria farmaceutica.
Tuttavia in campo farmaceutico ? pi? marcata l'esigenza di disporre di "sistemi" in grado di cedere la sostanza attiva, per un periodo di tempo prolungato, ad una velocit? idonea per determinare e mantenere livelli plasmatici elevati ed efficaci. Come sopra accennato, per tutti i campi di applicazione, ma soprattutto per il settore farmaceutico, i sistemi a rilascio graduale della sostanza attiva richiedono la veicolazione di quantit? di sostanza attiva tanto pi? elevate quanto pi? lungo ? il periodo di efficacia previsto, ovvero quanto pi? prolungato deve risultare il rilascio del principio attivo per garantire livelli terapeutici efficaci.
Molteplici sono le realizzazioni, sino ad oggi messe a punto e commercializzate, allo scopo di ottenere una copertura terapeutica prolungata, ovvero il mantenimento di livelli plasmatici si sostanza attiva terapeuticamente efficaci.
Esempi di tali realizzazioni sono i cosiddetti sistemi "reservoir", le pompe osmotiche ("OROS"), i sistemi "push-pull".
Tali sistemi accanto agli indubbi vantaggi presentano tuttavia alcuni inconvenienti di tipo strutturale e funzionale che ne limitano l'utilizzo massivo ed in generale per lunghi periodi di tempo .
Uno degli svantaggi associato a tali sistemi ? attribuibile ad una accidentale e fortuita deviazione dal programma di rilascio stabilito. Infatti la difficolt? di controllare il rilascio iniziale o la accidentale abrasione o rottura della membrana polimerica, che generalmente modula il rilascio della sostanza attiva, comportano la fuoriuscita di quantit? elevate di sostanza attiva in tempi molto brevi, dando luogo ad un massivo assorbimento con conseguenti livelli ematici elevati e talvolta molto superiori al valore di tollerabilit? e quindi in ultima analisi ci? provoca il manifestarsi di fenomeni di tossicit? in alcuni casi anche gravi.
Le conseguenze di un tale fenomeno possono essere reversibili o irreversibili ma in ogni caso risultano estremamente pericolose e talora letali.
In generale il rilascio di un principio attivo in un breve lasso di tempo, meglio noto come "dose dumping", risulta particolarmente critico per le forme a rilascio controllato, le quali contengono elevate quantit? di principio attivo rispetto alle forme convenzionali.
Il fenomeno di "dose dumping" si verifica principalmente subito dopo la somministrazione del sistema terapeutico e risulta particolarmente evidente nel caso di somministrazione orale di forme farmaceutiche. Pur senza raggiungere effetti tossici irreversibili, molte forme farmaceutiche o sistemi terapeutici per uso orale sono comunemente caratterizzati da una pi? o meno evidente fase iniziale di "dose dumping", che porta a manifestazioni collaterali reversibili che sono in ogni caso mal sopportate dal paziente .
Occorre inoltre sottolineare che alcuni sistemi terapeutici per uso orale sono ottenuti applicando sul nucleo uno strato di rivestimento; ad esempio la pompa osmotica OROS ? costituita da materiali polimerici insolubili e non biodegradabili nel tratto gastro-intestinale e ci? pu? comportare, come recentemente verificatosi, in alcuni pazienti, fenomeni di accumulo nell'intestino , degli involucri esausti, che possono causare gravi conseguenze ed in taluni casi anche occlusione intestinale. Inoltre la quantit? di principio attivo veicolabile nel sistema OROS risulta limitata in quanto la maggior parte di esso ? costituita da eccipienti necessari per la relativa attivazione: ad esempio la somministrazione di 90 mg di Nifedipina comporta l'utilizzo di una forma farmaceutica molto voluminosa del diametro di circa 14 mm e del peso di 1 g, che ne rendono alquanto faticosa e problematica la somministrazione, anche considerando che una tale forma farmaceutica per le ragioni sopra esposte non pu? essere somministrata in forma divisa o frazionata.
In letteratura sono stati descritti anche altri sistemi terapeutici a rilascio controllato che sfruttano diversi meccanismi di azione. Fra questi vi sono le cosiddette matrici idrofile gelificabili, di largo utilizzo in campo terapeutico, caratterizzate, in generale, da un rilascio iniziale elevato del principio attivo dovuto alla cessione del farmaco presente sulla superficie della forma farmaceutica (circa il 20-40% nella prima ora), seguito da un rilascio pi? graduale e costante. Nella prima fase, quindi, si possono verificare quei fenomeni collaterali collegati al "dose dumping".
Per evitare il fenomeno di "dose dumping" con questo tipo di matrici idrofile ? stato realizzato ed utilizzato un procedimento per applicare un film polimerico impermeabile su una porzione della superficie dei sistemi matriciali (come descritto ad esempio nel brevetto USP4839177). oppure, un procedimento di compressione e formatura di una barriera impermeabile al farmaco, per un determinato intervallo di tempo, (come descritto ad esempio nella domanda di brevetto italiana 22694 A/89).
Un differente approccio per evitare il fenomeno di "dose dumping" consiste nell?impiegare forme terapeutiche in grado di rilasciare il principio attivo in essi veicolato dopo un certo intervallo di tempo ("lag time") che pu? essere predeterminato sulla base di opportuni test in vitro . Fra i procedimenti utilizzabili, merita di essere citato quanto descritto nella domanda di brevetto italiana MI92A001174, che riporta un metodo di rivestimento completo di matrici idrofile, per compressione, utilizzando materiali polimerici in grado di consentire il rilascio del farmaco veicolato nella matrice idrofila soltanto dopo un ben definito periodo di tempo , dipendente dalle caratteristiche chimico fisiche dei materiali polimerici impiegati e dallo spessore dello strato rivestente. Questa forma farmaceutica se perfettamente realizzata, consente di ottenere rilasci del principio attivo corretti e rispondenti alle aspettative.
Tuttavia a causa della tecnologia industriale utilizzata {procedimento di dry coating o doppia compressione) la pratica attuazione di tale metodologia pu? presentare inconvenienti e limitazioni. Infatti se la centratura del nucleo, contenente il farmaco non ? perfettamente regolata, lo strato di materiale ricoprente, che determina il ritardo nel rilascio, non presenta omogeneo spessore intorno al nucleo e ci? determina ritardi non regolari e non standardizzabili con precisione nel rilascio del farmaco e quindi determina una aleatoriet? nell'efficacia della somministrazione.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
E? stato ora inaspettatamente trovato che ? possibile ovviare agli inconvenienti delle composizioni a rilascio controllato dello stato della tecnica con la compressa a rilascio controllato che forma oggetto della presente invenzione.
Essa in particolare ? di forma lenticolare, ed ? costituita da 3 strati sovrapposti e concentrici dei quali lo strato centrale o nucleo (a) contiene il principio attivo ed i due strati esterni o barriera (b) e (c), limitanti il rilascio di principio attivo, comprendono materiale polimerico gelificabile e/o erodibile. Gli strati barriera sono uguali o differenti tra di loro per composizione e/o per spessore. La superficie laterale del nucleo (a) risulta l'unica porzione a diretto contatto con il mezzo di dissoluzione ed in grado di cedere il principio attivo. La superficie del nucleo esposta ? pari al 5~35% circa della superficie totale della compressa.
Scegliendo opportunamente la percentuale di superficie di nucleo esposta ? possibile avere una cessione zero o una cessione estremamente limitata di principio attivo nei primi minuti o nelle prime ore di somministrazione.
Con la compressa a rilascio controllato secondo la presente invenzione ? possibile evitare completamente il fenomeno di "dose dumping" ed ? inoltre possibile somministrare la compressa per il trattamento di tutte quelle manifestazioni morbose che obbediscono a ritmi circadiani e per le quali sia opportuno che il rilascio del principio attivo inizi dopo un determinato intervallo di tempo dalla somministrazione.
Inoltre con la compressa secondo la presente invenzione si possono programmare dei profili di rilascio in relazione alle specifiche esigenze terapeutiche e di solubilit? di un determinato principio attivo. In ogni caso quando almeno uno dei rivestimenti esterni viene eroso e/o solubilizzato o progressivamente idratato, si ha liberazione del principio attivo dalla sua matrice con andamento programmabile mediante test in vitro.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Le caratteristiche ed i vantaggi della compressa a rilascio controllato oggetto della presente invenzione saranno illustrate pi? in dettaglio nel corso della presente descrizione. Per la preparazione della compressa secondo la presente invenzione possono essere impiegati principi attivi con differente solubilit? in acqua ed in mezzi acquosi;
nel caso si impieghino principi attivi ad elevata solubilit? verranno adottati procedimenti tecnologici particolari per rallentarne la velocit? di dissoluzione.
Tuttavia vengono preferibilmente impiegati principi attivi moderatamente solubili in fluidi acquosi, indipendentemente o dipendentemente dal valore del pH del mezzo di dissoluzione, e quindi moderatamente solubili nel tratto gastro-intestinale.
Nel caso di principi attivi troppo poco solubili si pu? ricorrere all'uso di particolari coadiuvanti per modificare la velocit? di solubilizzazione come ad esempio riportato nel volume : "Techniques of solubilization of drugs" di S.H. Yalkowsky- Ed. M. Dekker, New York 1985 e nella domanda di brevetto italiana: 21091A/90.
Come principi attivi nelle compresse secondo la presente invenzione possono essere impiegati farmaci antiinfiammatori di tipo non steroideo (NSAID) quali diclofenac o suoi sali farmaceuticamente accettabili e preferibilmente il diclofenac sodico, indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diflunisal, piroxicara, naproxene, flurbiprofene, tolmetin o suoi sali farmaceuticamente accettabili e preferibilmente tolmetin sodico; farmaci antiinfiammatori di tipo steroideo quali: prednisone, prednisolone , idrocortisone, desametasone, cortisone, metilprednizolone e loro derivati.
Sostanze induttrici di sonno e tranquillanti quali diazepam, nitrazepam, flurazepam, oxazepam, clordiazepossido, medazepam, lorazepam; principi attivi per la prevenzione di attacchi anginosi quali nifedipina, nitrendipina, nicardipina, farmaci antiistaminici e/o antiasmatici quali efedrina, terfenadina teofillina, clorofeniramina oppure antibiotici beta-lattamici o loro derivati o loro sali farmaceuticamente accettabili quali ampicillina, amoxicillina, cefradina, eventualmente in associazione con inibitori della betalattamasi quale ad esempio l'acido clavulanico.
Il nucleo o strato centrale (a) della compressa secondo la presente invenzione comprende oltre al principio attivo sostanze polimeriche in grado di modulare (rallentare /o accelerare) la cessione del principio attivo.
A tale scopo possono essere impiegati, in quantit? comprese tra 1 e 90% in peso sul peso totale del nucleo (a) (preferibilmente fra 10 e 45%). polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, sodiocarbossimetilcellulosa reticolata, carbossimetilamido, polimeri e copolimeri dell'acido acrilico e metacrilico, poliesteri, polianidridi copolimeri polimetilviniletere/anidride, copolimero potassio metacrilatodivinilbenzene, polivinilalcoli, glucano, scleroglucano, mannano, amidi, derivati degli amidi, betaciclodestrine e derivati delle ciclodestrine contenenti catene polimeriche lineari e/o ramificate
Per ognuno dei polimeri sopra citati esistono in commercio diversi tipi aventi differenti propriet? chimico fisiche quali il peso molecolare e di conseguenza la viscosit?; pertanto possono risultare solubili nel mezzo di dissoluzione o tendenzialmente gelificare o rigonfiare a seconda che il relativo peso molecolare (o viscosit?) sia basso, medio, o elevato.
Ad esempio per quanto riguarda la idrossipropilmetilcellulosa possono essere impiegati per la preparazione del nucleo (a) della compressa della presente invenzione vari tipi con diverso peso molecolare (tra 1000 e 4.000.000) e con diverso grado di sostituzione all'interno della catena polimerica. Detti tipi di idrossipropilmetilcellulosa presentano caratteristiche differenziate essendo prevalentemente erodibili (solubili) o prevalentemente gelificabili in funzione della viscosit? e del grado di sostituzione presentato nella catena polimerica.
Pertanto l'esperto del ramo ? in grado di scegliere tra polimeri con struttura molecolare identica , ma differenti per peso molecolare e viscosit?, a seconda di come deve avvenire la cessione del principio attivo dal nucleo.
Il nucleo o strato centrale (a) pu? eventualmente contenere sostanze coadiuvanti di origine sintetica o naturale in grado di ulteriormente rallentare la cessione del principio attivo dal nucleo.
Il nucleo pu? contenere eccipienti di normale impiego nella tecnica farmaceutica. Ad esempio mannitolo, lattosio, sorbitolo, xilitolo ed amidi di diversa origine vengono impiegati come diluenti idrofili, qualora si voglia favorire la penetrazione di acqua o fluidi acquosi nello strato centrale o nucleo. Possono anche essere impiegati tensioattivi, sostanze bagnanti ed in generale sostanze favorenti la penetrazione di acqua nel compatto.
Eccipienti quali glicerile monostearato, olio di ricino idrogenato, cere, gliceridi mono-, bi-, e tri-sostituiti vengono invece preferibilmente impiegati come diluenti idrofobi, qualora si voglia rallentare la penetrazione di acqua o fluidi acquosi nel nucleo.
Gli strati barriera (b) e (c) hanno il compito di impedire, per un periodo di tempo programmabile, il rilascio del farmaco contenuto nello strato centrale (a) .
Gli strati barriera come sopra evidenziato possono essere uguali 0 diversi tra di loro sia per composizione che per spessore.
Gli strati barriera (b) e (c) possono contenere, oltre ai suddetti polimeri di tipo erodibile e/o gelificabile, anche sostanze coadiuvanti e plasticizzanti.
1 polimeri di tipo erodibile e/o gelificabile contenuti nello strato barriera sono scelti nel gruppo costituito da : idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso tra 1000 e 4.000.000, idrossipropilcellulosa a peso molecolare compreso tra 2000 e 2.000.000, carbossivinilpolimeri, polivinilalcoli, glucani, scleroglucani, mannani, xantani, acido alginico e suoi derivati, polianidridi, poliamminoacidi, copolimeri metil-vinileteri/ anidride maleica, carbossimetilcellulosa e suoi derivati, etilcellulosa, metilcellulosa, e derivati cellulosici in generale.
Detti polimeri sono generalmente presenti in quantit? comprese tra il 5 ed il 90 % e preferibilmente tra il 50 ed il 90% in peso rispetto al peso totale dello strato barriera.
Le sostanze coadiuvanti sono scelte tra glicerile monostearato e derivati trigliceridi semi-sintetici, gliceridi semi-sintetici, olio di ricino idrogenato, glicerilpalmitostearato, alcool cetilico, polivilpirrolidone, glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodiocarbossimetilcellulosa ed altre sostanze naturali o sintetiche ben note agli esperti del settore, quali ad esempio vengono impiegati magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato, acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale.
Le sostanze coadiuvanti associate ai materiali polimerici di tipo erodibile e/o gelificabile consentono di meglio modulare il tempo di tenuta degli strati barriera, tale intervallo potendo variare tra i 15 minuti ad oltre 6-8 ore a seconda del profilo terapeutico richiesto.
Le sostanze plasticizzanti sono scelte tra : olio di ricino idrogenato, alcool cetilico, alcool cetostearilico, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi in guanto tali o variamente sostituiti, poliossietilenglicoli o loro derivati a differente peso molecolare, normalmente scelti in un intervallo compreso tra 400 e 60.000.
Le sostanze plasticizzanti hanno la funzione di conferire allo strato barriera le caratteristiche di comprimibilit?, di adesione e coesione.
Inoltre gli strati barriera (b) e (c) possono eventualmente contenere sostanze diluenti, leganti, lubrificanti, tamponanti, antiaderenti ecc. Realizzazioni preferite della compressa lenticolare a rilascio controllato a 3 strati, di cui lo strato centrale contiene il principio attivo mentre i due strati-' barriera esterni ne impediscono per un periodo di tempo prestabilito il rilascio, sono riportate rispettivamente in Figg. 1 , 2 e 3 della Tavola 1.
Dalle stesse figure ? evidente che, nella compressa leticolare, solo una porzione molto limitata dello strato centrale contenente il principio attivo ? direttamente esposta al mezzo di dissoluzione.
La Richiedente ha infatti trovato che ? possibile evitare il fenomeno di "dose dumping" se la superficie dello strato centrale contenente il principio attivo direttamente esposta al mezzo di dissoluzione ? compresa tra il 5 ed il 35% della superficie totale della compressa. Questo scopo viene raggiunto se si conferisce alla compressa la particolare struttura lenticolare secondo l'invenzione, gli strati-barriera essendo applicati al nucleo in modo da lasciare esposta solo una limitata porzione di superficie laterale del nucleo stesso. La quantit? di principio attivo rilasciata nella prima fase della somministrazione pu? essere programmata regolando la superficie esposta e i componenti che costituiscono la matrice dello strato (a), il tutto ovviamente in funzione della solubilit? del principio attivo stesso.
La compressa a tre strati pu? essere prodotta utilizzando impianti di uso largamente consolidato in campo farmaceutico, in grado pertanto di garantire una precisa e sicura realizzazione con costi estremamente contenuti.
Su dette compresse finite, potr? essere ulteriormente applicato un film di materiale polimerico, che consente un ulteriore rallentamento nella fase di avvio della cessione. Questo rivestimento pu? essere solubile in mezzo acido o permeabile ad esso oppure pu? essere gastroresistente ed enterosolubile, in modo da consentire l'attivazione della compressa solo dopo che questa ha raggiunto il tratto duodeno-intestinale. Tali film possono anche essere impiegati per la preparazione di compresse specificamente progettate e destinate a rilasciare il principio attivo solo nell'ultima parte del tratto intestinale, ovvero a livello del colon.
Per l'ottenimento della gastroresistenza, possono essere impiegati materiali polimerici quali la cellulosa-acetoftalato, cellulosa acetopropionato, cellulosa trimellitato, polimeri e copolimeri acrilici e metacrilici a differente peso molecolare e con solubilit? dipendente da diversi valori di pH. Detti materiali possono essere applicati sulla forma farmaceutica finita (compressa a tre strati) mediante il procedimento classico di filmatura impiegando soluzioni in solventi organici o dispersioni acquose ed operando per nebulizzazione in bassina od in letto fluidizzato.
La compressa soggetta a flimatura pu? essere ulteriormente rivestita con ricopertura zuccherina mediante tecniche di tipo convenzionale, con gomme naturali e/o sintetiche quali la gomma lacca, gomma sandracca eccetera, oppure con materiali polimerici quali derivati della cellulosa, ad esempio idrossipropilmetilcellulosa e derivati.
Vengono riportati a scopo illustrativo, ma non limitativo alcuni esempi di realizzazione delle compresse farmaceutiche secondo la presente invenzione.
ESEMPIO 1 - Preparazione di una serie di 5000 compresse come riportato nella Figura 1, contenenti 30 mg di Nifedipina.
1-a Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione dello strato a della Figura 1 .
Lo strato contiene 30 mg di principio attivo e presenta la seguente composizione unitaria :
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma Mod. Erweka tipo K5 (Frankfurt a. M,,D) le opportune quantit? di principio attivo, sodiocarbossimetilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa; la miscela di polveri omogenea viene bagnata con una soluzione di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm), ottenendo un granulato regolare che vine essiccato in stufa a circolazione di aria a 40-45 ?C. Il granulato, essiccato, sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen -Basel -CH), addizionato di magnesio stearato e silice colloidale miscelato per ulteriori 20 minuti . Il granulato lubrificato viene analizzato per quanto riguarda il contenuto di principio attivo e quindi sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
1-b Preparazione del granulato costituente il primo strato barriera (gelificabile).
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di 5000 strati barriera (strato b della Figura 1) aventi ciascuno la seguente composizione:
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a Sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M.,D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K100M: viscosit? 100000 cps), olio di ricino idrogenato e lacca marrone ; la miscela di polveri omogenea, viene bagnata con una soluzione di polivinilpirrolidone al 20% ?/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 ?m) ottenendo un granulato regolare di colore marrone chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione di aria a 40 -45 ?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di Magnesio stearato e silice colloidale e miscelato per 20 minuti . Il granulato lubrificato viene sottoposto alla fase di compressione come successivamente descritto.
1-c Preparazione del granulato costituente il secondo strato barriera (erodibile)
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di 5000 strati barriera (strato c della Figura 1), aventi ciascuno la seguente composizione.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma modello Erweka tipo K 5(Frankfurt am M.,D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel 50 E; viscosit? 50 cps), olio di ricino idrogenato e lacca arancio; la miscela di polveri omogenea viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710?m), ottenendo un granulato regolare di colore arancio chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante , viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato lubrificato viene sottoposto alla fase di compressione come descritto successivamente.
1-d- Preparazione dei sistemi a tre strati (per compressione) I granulati ottenuti secondo quanto descritto e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa ed idonea a produrre compresse a tre strati {Es. Manesty Layer - Press, Liverpool UK). In particolare nella prima viene caricato il granulato descritto al punto 1?b; nella seconda tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 1-a, mentre nella terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 1-c. La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 10 mm di diametro e raggio di curvatura R = 12mm.
La macchina ? regolata in modo da produrre sistemi a tre strati costituiti da una prima quota da 60 mg di granulato barriera a lenta idratazione (barriera gelificabile), un secondo strato di 193-2 mg contenente il principio attivo (pari a 30 mg di Nifedipina) ed un terzo strato di 60 mg di barriera erodibile (le quantit? di barriere utilizzate essendo necessarie per ottenere uno spessore di 1.0 mm circa).
1-e Compresse di confronto
Allo scopo di valutare 1'influenza delle due barriere applicate al nucleo centrale, operando come precedentemente descritto sono state preparate :
- una serie di compresse (nuclei senza barriere) utilizzando la formulazione descritta al punto 1-a, ottenendo compresse bombate del diametro di 10 mm (R =12mm) del peso di 193.2 mg contenenti 30 mg di principio attivo.
- una serie di compresse con una sola barriera e precisamente utilizzando i granulati descritti al punto 1-a (granulato con principio attivo) ed al punto 1-b (barriera gelificabile), ottenendo compresse bombate del diametro di 10 mm (R =12mm) del peso di 253.2 (cio? con 193.2 mg di granulato pari a 30 mg di principio attivo e 60 mg della barriera descritta al punto 1-b).
1-f Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, (paddle USP XXII) adattato ad un recipiente della capacit? di 51 per mantenere le "sink conditions" operando a 100 r.p.m.ed utilizzando quale fluido di dissoluzione 51 di acqua deionizzata a 37?C. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 237 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products -Milano).
I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella I ed
TABELLA -I
E' possibile evidenziare come il rilascio del farmaco dalla compressa con 2 barriere secondo la presente invenzione avvenga dopo un iniziale intervallo di circa 3 ore durante il quale il principio attivo non viene praticamente ceduto o comunque durante la quale la cessione risulta estremamente rallentata. Successivamente si ha una seconda fase nettamente differenziata dalla precedente, durante la quale il farmaco viene rilasciato a velocit? controllata di circa il 6%/h mentre utilizzando il solo nucleo senza alcuna barriera o il sistema con una sola barriera gelificabile, il rilascio del principio attivo inizia immediatamente. Tale comportamento risponde pienamente agli obbiettivi dell'invenzione.
Area totale 266,6 mm<2>; area esposta 54.3 mm<2 >; Area esposta 20,3% ESEMPIO 2 Preparazione di una serie di 5000 compresse come riportato nella Fig.l, contenenti quale principio attivo 30 mg di Nifedipina con una differente quantit? di barriera erodibile . 2-a Preparazione del granulato contenente il principio attivo. Viene preparato un granulato, secondo le modalit? descritte nell'esempio precedente al punto 1-a che viene utilizzato nella preparazione dello strato a della Fig.1
2-b. Preparazione del granulato costituente il primo strato barriera.
Viene preparata una quantit? di granulato, come descritto nell'esempio precedente al punto 1-b), necessaria per l'ottenimento di 5000 strati barriera (Strato b della Figura 1).
2-c Preparazione del granulato costituente il secondo strato barriera.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di 5000 strati barriera (Strato c della Fig.l), aventi ciascuno, la seguente composizione.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel 50 E: viscosit? apparente 50 cps), olio di ricino idrogenato e lacca arancio; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare di colore arancio chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. 11 granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
2-d Preparazione dei sistemi a tre strati (per compressione). I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima viene caricato il granulato descritto al punto 2-b; mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 2-a e nella terza tramoggia di granulato descritto al punto 2-c.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 10 mm di diametro ed R = 12 mm.
La macchina ? regolata in modo da produrre sistemi a tre strati costituiti da una prima quota da 60 mg di granulato barriera a lenta idratazione (barriera gelificabile), un secondo strato di 193.2 mg contenente il principio attivo (pari a 30 mg di nifedipina) ed un terzo strato di 120 mg di barriera erodibile (le quantit? di barriera utilizzata per questo ultimo strato essendo necessaria per ottenere uno spessore di 2,0 mm circa). Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 343.2 mg contenenti 30 mg di principio attivo ciascuna.
2-e Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura ed i metodi descritti nell'esempio precedente al punto 1-e. I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella II ed i profili di dissoluzione nella Fig. 5?
TABELLA II
E' possibile evidenziare che il sistema preparato viene attivato solo dopo un intervallo di circa 3 ore durante il quale non viene praticamente ceduto farmaco, o comunque la cessione risulta estremamente rallentata, e una seconda fase, nettamente differenziata dalla precedente, durante la quale il farmaco viene rilasciato a velocit? controllata di circa 7%/h. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione ed il risultato conferma che la barriera erodibile, applicata su una base della compressa viene erosa e/o solubilizzata in un intervallo di tempo predeterminabile, indipendentemente dalla quantit? applicata, lasciando libera per la cessione del principio attivo una superficie ben determinata del nucleo sul quale sono applicati gli strati-barriera.
Area totale 287,3 mm<2 >; area esposta 53,9 mm<2 >; Area esposta 18,7% ESEMPIO 3: Preparazione di 5-000 compresse come riportato nella fig.1, contenenti quale principio attivo 60 mg di Nicardipina HC1.
3-a Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione dello strato a della Fig.1.
Lo strato contiene 60 mg di principio attivo e presenta la seguente composizione unitaria:
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M.-D), le opportune quantit? di principio attivo, mannitolo e idrossipropilmetilcellulosa; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelati per 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
3~b Preparazone del granulato costituente due strati barriera uguali (erodibili)
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 10.000 strati di barriera aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erwaka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E5: viscosit? apparente 5 cps), olio di ricino idrogenato e lacca arancio; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore arancio chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
3~c Preparazione del sistemi a tre strati (per compressione). I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e nella terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 3-b; mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 3-a?
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 10 mm di diametro ed R = 12 mi.
La macchina ? regolata in modo da produrre sistemi a tre strati costituiti da una prima quota da 60 mg di granulato barriera erodibile, un secondo strato di 240 mg contenente il principio attivo (pari a 60 mg di nicardipina HC1) ed un terzo strato di 60 mg di barriera erodibile.
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 360 mg contenenti 60 mg principio attivo ciascuna.
3~d Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, (paddle USP XXII), a 100 r.p.m. ed utilizzato quale fluido di dissoluzione 11 di fluido gastrico simulato pH=l,2 (secondo USP XXII, senza enzimi) a 37?C. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 240 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products-Milano).
I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella III.
TABELLA III
?' possibile evidenziare che dai sistemi preparati si ottiene un intervallo durante il quale la cessione del farmaco risulta estremamente rallentata, per almeno 3/4 ore e una seconda fase, nettamente differenziata dalla precedente, durante la quale il farmaco viene rilasciato a velocit? controllata di circa 8-10 %/h. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Area totale 253.6 mm area esposta 62,7 mm<2>; Area esposta 24,7% ESEMPIO 4 Preparazione di 5-000 compresse come riportato nella fig.l, contenenti quale principio attivo 500 mg di Diflunisal. 4-a Preparazione del granulato contenente il principio attivo. Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione dello strato a della Fig.l
Lo strato contiene 500 mg di principio attivo e presenta la seguente composizione unitaria:
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M.-D), le opportune quantit? di principio attivo, mannitolo e idrossipropilmetilcellulosa; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A {Bachofen - Basel - CH), addizionato di magnesio stearato e silice colloidale e miscelati per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto di principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
4-b Preparazione del granulato costituente due strati barriera uguali.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 10.000 strati barriera (strati b e c della fig.l aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmentilcellulosa (Methocel K 100 M: viscosit? 100000 cps), olio di ricino idrogenato e lacca arancio; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 ?m) ottenendo un granulato regolare, di colore arancio chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d?aria a 40-45C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
4-c Preparazione dei sistemi a tre strati (per compressione). I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty -Layer-Press, Liverpool, UK). Nella prima e nella terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 4-b, mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 4-a.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni ovali bombati di dimensioni 9x19 mm.
La macchina ? regolata in modo da produrre sistemi a tre strati costituiti da vaia prima quota da 110 mg di granulato barriera a lenta idratazione, un secondo strato di 760 mg contenente il principio attivo (pari a 500 mg di Diflunisal) ed un terzo strato di 110 mg di barriera a lenta idratazione.
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre stradi del peso medio di 980 mg contenenti 500 mg principio attivo ciascuna.
4-d Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura 2 (paddle - USP XXII), a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione 11 di fluido intestinale simulato pH=7,5 (secondo USP XXII, senza enzimi) a 37?C. La cessione del principio attivo viene misurata con determinazione spettrofotometrica U.V. a 306 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products-Milano). I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella IV.
TABELLA IV
?' possibile evidenziare che dai sistemi preparati si ottiene un intervallo durante il quale non viene praticamente ceduto farmaco, per almeno 1 ora e una seconda fase, nettamente differenziata dalla precedente, durante la quale il farmaco viene rilasciato a velocit? controllata in circa 4 ore. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Area totale 483,2 mm<2 >area esposta 154,0 mm<2 >Area esposta 31,9% ESEMPIO 5 Preparazione di 5-000 compresse come riportato nella fig.l, contenenti quale principio attivo 500 mg di Diflunisal.
5~a Preparazione del granulato contenente il principio attivo. Viene preparato un granulato, secondo le modalit? descritte nell'esempio 4-a.
5-b Preparazione del granulato costituente i due strati barriera identici.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 10,000 strati barriera aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 5 viscosit? 5 cps), olio di ricino idrogenato e lacca verde; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore verde chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
5~c Preparazione dei sistemi a tre strati (per compressione). I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e nella terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 5-b, mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 5-a?
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni ovali bombati di dimensioni 9x19 mm?
La macchina ? regolata in modo da produrre sistemi a tre strati costituiti da una prima quota da 110 mg di granulato barriera erodibile, un secondo strato di 760 mg contenente il principio attivo (pari a 500 mg di Diflunisal) ed un terzo strato di 110 mg della stessa barriera erodibile.
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 980 mg contenenti 500 mg principio attivo ciascuna.
5-d Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura ed i metodi descritti nell'esmpio 4 al punto 4-d.
I risultati delle prove effettuate sono riportati in tabella V.
TABELLA V
?' possibile evidenziare che dai sistemi preparati si ottiene un intervallo di 30 minuti durante il quale la cessione del Farmaco risulta estremamente rallentata, e una seconda fase, nettamente differenziata dalla precedente, durante la quale il farmaco viene rilasciato a velocit? controllata in circa 4 ore. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Area totale 480,2 mm<2 >; area esposta 151,0 mm<2 >; Area esposta 32,0% ESEMPIO 6 Preparazione di 5-000 compresse come riportato nella fig.1, contenenti quale principio attivo 100 mg di ketoprofene.
6-a Preparazione del granulato contenente il principio attivo. Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione dello strato a della Fig.l.
Lo strato contiene 100 mg di principi attivo e presenta la seguente composizione unitaria:
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M.-D), le opportune quantit? di principio attivo, marinitelo e idrossipropilmetilcellulosa; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzine alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 ?m) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH).
Vengono quindi addizionati alla miscela di magnesio stearato e la silice colloidale e miscelati per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto di principi attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
6-b Preparazione del granulato costituenti il primo strato barriera a lenta idratazione.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5-000 strati barriera (strato b della fig.l) aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K 4 M: viscosit? 4000 cps), mannitolo e lacca rossa: la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% ?/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 ?m) ottenendo un granulato regolare, di colore rosa, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
6-c Preparazione del granulato costituente il secondo strato barriera.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5-000 strati barriera (strato c della fig.l) aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato ottenuto miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel 50 E: viscosit? apparente 50 cps), olio di ricino idrogenato e lacca arancio; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 ym) ottenendo un granulato regolare, di colore arancio chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
6-d Preparazione dei sistemi a tre strati (per compressione). I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima viene caricato il granulato descritto al punto 6-b; nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 6-a e nella terza tramoggia il granulato descritto al punto 6-c.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 12 mm di diametro ed R=12 mm.
La macchina ? regolata in modo da produrre sistemi a tre strati costituiti da una prima quota da 90 mg di granulato barriera a lenta idratazione, un secondo strato di 231,5 mg contenente il principio attivo (pari a 100 mg di ketoprofene) ed un terzo strato di 90 mg di barriera erodibile.
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 411,5 mg contenenti 100 mg principio attivo ciascuna.
6-d Test di dissoluzione.
Per valutare le caratteristiche di cessione dei sistemi finiti, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (USP XXII), a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione 11 di fluido intestinale simulato pH=7,5 (secondo USP XXII, senza enzimi) a 37?C. La cessione del principio attivo viene misurata con determinazione spettrofotometrica U.V. a 262 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della advanced Products-Milano). I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella VI.
TABELLA VI
E' possibile evidenziare che dai sistemi preparati si ottiene un intervallo di 3-4 ore durante il quale non viene praticamente ceduto farmaco o la cessione risulta estremamente rallentata, e una seconda fase, nettamente differenziata dalla precedente, durante la quale il farmaco viene rilasciato a velocit? controllata di circa 14 ore. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Area totale: 309.8 mm ; Area esposta 37.9 mm ; Area esposta 12,2% Per chiarezza diamo qui di seguito una tabella riassuntiva delle superfici totali delle pastiglie lenticolari secondo l'invenzione, preparate secondo gli esempi 1-6 prima dettagliatamente descritti, e della superficie esposta di nucleo contenente il principio attivo.
E' chiaro che il profilo di rilascio del farmaco ? in particolare il tempo iniziale di rilascio nullo o praticamente nullo, sono governati dalla percentuale di superficie esposta ai liquidi fisiologici, in grado di cedere principio attivo. Questi profili sono riportati nella tavola 2, Fig. 4 e 5. rispettivamente negli esempi 1 e 2, mentre sono riportati nella Tavola 3. rispettivamente nelle Fig. 6, 7, 8, 9, per gli esempi 3, 4, 5, 6. Tabella riassuntiva: Superficie di nucleo esposta al rilascio
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare costituita da 3 strati concentrici, di cui lo strato centrale o nucleo (a) contiene il principio attivo e i due strati esterni o barriere (b) e (c) comprendono materiale polimerico gelificabile e/o erodibile, detti strati-barriera essendo uguali o differenti tra di loro per composizione e/o per spessore e applicati in modo tale da lasciare esposta una limitata superficie esterna anulare del nucleo (a).
- 2. Compressa secondo la rivendicazione 1, in cui la superficie esterna anulare del nucleo (a) ? pari al 5-50%, preferibilmente al 10-35%, della superficie totale della compressa.
- 3. Compressa secondo la rivendicazione 1, in cui la quantit? di principio attivo rilasciata nella fase iniziale viene programmata regolando la percentuale di superficie esposta del nucleo (a), in funzione della solubilit? del principio attivo stesso.
- 4. Compressa secondo la rivendicazione 1, in cui il nucleo (a) comprende, oltre al principio attivo, sostanze polimeriche in grado di modulare la cessione del principio attivo ed eventualmente sostanze coadiuvanti di origine naturale o sintetica in grado di ulteriormente modulare la cessione del principio attivo del nucleo.
- 5. Compressa secondo la rivendicazione 1, in cui il nucleo (a) pu? comprendere eccipienti di normale impiego nella tecnica farmaceutica.
- 6. Compressa secondo la rivendicazione 4, in cui le sostanze polimeriche ed eventualmente le sostanze coadiuvanti atte a modulare la cessione del principio attivo, costituiscono dall'l al 90%, preferibilmente dal 10 al 45% in peso sul peso totale del nucleo (a).
- 7. Compressa secondo la rivendicazione 1, in cui gli strati esterni o barriere (b) e (c) contengono oltre ai polimeri di tipo erodibile e/o gelificabile, anche sostanze coadiuvanti, plasticizzanti e additivi usuali nella formazione di strati polimerici.
- 8. Compressa secondo la rivendicazione 7. in cui i polimeri erodibili e/o gelificabili costituiscono dal 5 al 90%, preferibilmente dal 50 al 90%, in peso del peso totale degli strati-barriera (b) e (c).
- 9- Compressa secondo la rivendicazione 1, in cui viene applicato un ulteriore film polimerico esterno, che copre l'intera compressa e pu? ulteriormente contribuire a modulare il rilascio del principio attivo.
- 10. Compressa secondo la rivendicazione 9, in cui il film polimerico esterno pu? essere gastro-resistente ed enterosolubile.
- 11. Compressa secondo la rivendicazione 9, in cui il film polimerico esterno pu? essere tale da consentire 1'attivazione della compressa con rilascio del principio attivo solo nell'ultima parte del tratto intestinale ovvero a livello del colon.
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Families Citing this family (58)
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|---|---|---|---|---|
| DE4446467A1 (de) * | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von linsenförmigen Tabletten durch Schmelzkalandrierung |
| US5534263A (en) | 1995-02-24 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| IL119627A (en) * | 1996-11-17 | 2002-03-10 | Yissum Res Dev Co | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE CONTROLLED-RELEASE OF AN ACTIVE AGENT COMPRISING AT LEAST ONE β-LACTAM ANTIBIOTIC AGENT |
| AU5609998A (en) * | 1997-01-10 | 1998-08-03 | Abbott Laboratories | Tablet for the controlled release of active agents |
| IT1294760B1 (it) * | 1997-09-03 | 1999-04-12 | Jagotec Ag | Procedimento per la preparazione di compresse farmaceutiche in grado di cedere,secondo schemi predeterminabili, principi attivi poco |
| US6387410B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-05-14 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
| US6514525B2 (en) | 1998-09-10 | 2003-02-04 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
| IL133196A0 (en) * | 1999-11-29 | 2001-03-19 | Yissum Res Dev Co | Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms |
| JP2003521507A (ja) | 2000-02-04 | 2003-07-15 | ディポメド，インコーポレイティド | ゼロ次薬物放出に接近するシェル−コア剤形 |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US8268333B2 (en) * | 2001-04-24 | 2012-09-18 | Lintec Corporation | Orally administered agent and an orally administered agent/supporting substrate complex |
| US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| CA2409552A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
| EP1449525A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-08-25 | Cross Chem Llc | chewing gum in the form of multi-layer tablets |
| EP2316456B1 (en) | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
| DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
| GB0319874D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Glaxo Group Ltd | Novel formulation |
| US20050191246A1 (en) * | 2003-12-13 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powders comprising low molecular dextran and methods of producing those powders |
| US7723306B2 (en) * | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
| US7611709B2 (en) * | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
| US7727962B2 (en) * | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
| US7329418B2 (en) * | 2004-05-21 | 2008-02-12 | Accu Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets having height greater than width |
| US20060024368A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Reza Fassihi | Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives |
| BRPI0611535B1 (pt) | 2005-05-05 | 2021-11-30 | Sensient Flavors Inc | Método para processar células de levedura para produzir beta-glucanos e mananas |
| EP1951212A2 (en) * | 2005-11-22 | 2008-08-06 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| US8691272B2 (en) | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
| US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| US8765178B2 (en) * | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
| CN101516352A (zh) * | 2006-08-30 | 2009-08-26 | 雅戈泰克股份公司 | 包含尼索地平的控释固体口服制剂 |
| ES2547226T5 (es) | 2006-08-30 | 2020-06-12 | Jagotec Ag | Formulaciones de dosificación oral de liberación controlada que comprenden un núcleo y una o más capas de barrera |
| KR20090090316A (ko) | 2006-11-09 | 2009-08-25 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법 |
| TW201811315A (zh) | 2006-11-09 | 2018-04-01 | 美商歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
| KR100885029B1 (ko) * | 2007-02-07 | 2009-02-23 | 지엘팜텍 주식회사 | 경구투여용 서방성 삼중정제 |
| US20120251622A1 (en) * | 2007-05-04 | 2012-10-04 | Haley Jeffrey T | Cellulose gum and polyol troche |
| AU2009223061B2 (en) * | 2008-03-11 | 2014-10-09 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| WO2009146537A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Pharmascience Inc. | Multilayer control-release drug delivery system |
| CA2741701A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Osmotic tablet with a compressed outer coating |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| KR20120059582A (ko) * | 2009-08-31 | 2012-06-08 | 데포메드 인코퍼레이티드 | 아세트아미노펜의 속방성 및 서방성을 위한 위 체류 약제학적 조성물 |
| US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| EP2521537A2 (en) | 2010-01-04 | 2012-11-14 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition for modified delivery of actives |
| ES2762113T3 (es) | 2010-01-11 | 2020-05-22 | Nalpropion Pharmaceuticals Inc | Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| WO2013001516A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multilayered dosage form |
| IN2012DE00193A (it) | 2012-01-23 | 2015-06-12 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP4104824A1 (en) | 2012-06-06 | 2022-12-21 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk |
| US9839212B2 (en) | 2015-04-16 | 2017-12-12 | Bio-Lab, Inc. | Multicomponent and multilayer compacted tablets |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB888038A (en) * | 1959-12-16 | 1962-01-24 | William Warren Triggs C B E | Medicinal tablet |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| IT1237904B (it) * | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
-
1993
- 1993-11-30 IT IT93MI002519A patent/IT1265240B1/it active IP Right Grant
-
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