CN102917696A - 在每日施用一次时提供最佳药理学临床效应的醋氯芬酸缓释制剂 - Google Patents

在每日施用一次时提供最佳药理学临床效应的醋氯芬酸缓释制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种每日口服施用一次的显示出最佳的药理学临床效应的控释制剂，所述制剂的特征在于包括具有速释层和缓释层的双层片剂、双重片剂或多层片剂，所述速释层包含醋氯芬酸、水溶性添加剂、不溶性添加剂、增溶剂、崩解剂和填充剂，所述缓释层包含醋氯芬酸、缓释基材、崩解剂、粘合剂、填充剂、流化剂、增溶剂和润滑剂。

Description

在每日施用一次时提供最佳药理学临床效应的醋氯芬酸缓释制剂
技术领域
本发明涉及一种改善理想药物的释放的缓释片剂，所述缓释片剂通过使不溶性组分(例如醋氯芬酸、双氯芬酸或其药物可用盐)得到增溶和控释而显示出几乎线性的释放模式，并且因改进的溶出速率而提高了生物利用度，从而在口服施用至患者时表现出最佳的药理学临床效应。特别而言，本发明涉及由包含醋氯芬酸的速释层和缓释层组成的均匀精确地(meticulously)控制药物释放的控释口服制剂。
本发明通过添加增溶剂而提高了不溶性醋氯芬酸在酸性条件(胃液)下的溶解度，从而具有快速的镇痛和抗炎作用，并且利用控释用聚合物来控制醋氯芬酸的释放，从而显示出持续24小时一致的药理学活性。醋氯芬酸是在酸中不稳定且在胃中不溶的药物。因此，为了解决这些问题，在本发明中通过将增溶剂添加到速释层中而提高了醋氯芬酸在酸性条件下的溶出速率。此外，缓释层包含pH非依赖性聚合物基材、pH依赖性聚合物基材和赋形剂。此处，pH非依赖性聚合物基材在口服施用时吸收水分，从而利用水溶性基质体系来控制药物释放，而pH依赖性聚合物基材以依赖pH的方式控制药物释放。因此，本发明提供一种醋氯芬酸缓释制剂，所述制剂精确地控制醋氯芬酸的释放直至醋氯芬酸从胃到达肠，并且特别显著地改进了该药物在肠中的控释。
为了具有快速的临床药理学活性，在体外试验中，45%～65%的药物应当在1小时内释放；为了具有持续24小时有效的临床药理学活性，控释速率应当为12小时内65%～85%，或24小时内85%以上。
可以看到，根据该体外试验中增溶剂的添加量，醋氯芬酸释放的初期增加与临床前试验中的生物利用度的初期增加相似。这一结果证明，体外试验中的醋氯芬酸的溶出结果及溶出程度与生物利用度紧密相关。
另外，在体外试验中，醋氯芬酸在血液中的最大浓度(Cmax)为30μg/ml～60μg/ml，血液浓度-时间曲线下的面积(AUCt)(分别)为5h*μg/ml～15h*μg/ml和30h*μg/ml～60h*μg/ml，到达峰值浓度的时间(Tmax)为1.2h～3h。
简言之，本发明涉及开发每日口服施用一次以表现出最佳药理学临床效应的控释制剂。本文中，所述控释制剂由含有速释层和缓释层的双层片剂、双重片剂(dual tablet)和多层片剂构成，所述速释层包含醋氯芬酸、增溶剂、水溶性添加剂、短效(short-acting)赋形剂、崩解剂和填充剂，所述缓释层包含醋氯芬酸、增溶剂、粘合剂、控释用基材和润滑剂。
背景技术
醋氯芬酸(2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯基乙酰氧基乙酸)是具有下式1的已知化合物，是苯基乙酸系的抗炎镇痛药物，对牙痛、术后和产后疼痛以及慢性关节疾病(例如风湿性关节炎、骨关节病或强直性脊柱炎)具有显著效果。该药物(醋氯芬酸)具有优异的治疗效果，因为与诸如萘普生或双氯芬酸等炎性镇痛剂相比，该药物容易地渗入炎症组织(例如关节)并因此具有防止在该炎症组织中产生前列腺素的优异效果。另一方面，在胃粘膜中醋氯芬酸防止产生正常前列腺素的效果较弱，并由此减小了胃肠问题。因此，醋氯芬酸适合长期施用，并防止类风湿性关节炎或骨关节炎的恶化，这是因为其特别地抑制破坏软骨的白细胞介素在关节中的产生，从而刺激糖胺聚糖(其为关节软骨的成分)的产生。
[式1]
醋氯芬酸容易在有机溶剂中溶解，但在水中的溶解相对较少。醋氯芬酸在口服施用时在胃肠道中被快速吸收，并且在肾、膀胱、肝或甲状腺中以高浓度分布，在眼、大脑或脂质组织中以低浓度分布。在口服施用醋氯芬酸时，药物起效时间为30分钟内，达到Cmax的时间(Tmax)约为1.5～2.5小时，持续时间约为12小时。在口服施用时，醋氯芬酸在Tmax时占所施用药物的46%～75%。Tmax之后，醋氯芬酸发生了很大程度的代谢。在9种代谢物中，4-羟基醋氯芬酸、4-羟基双氯芬酸和双氯芬酸为主要代谢物，而其他代谢物则通常低于1%～2%，但这在个体间存在差异。
在醋氯芬酸在体内作为前药型药物被吸收后，其代谢为4-羟基醋氯芬酸、5-羟基醋氯芬酸、4-羟基双氯芬酸、5-羟基双氯芬酸和其他代谢物，并因为作为其主要的活性代谢物的双氯芬酸和4-羟基双氯芬酸而发挥作用。
之后，体内的约70%的醋氯芬酸及其代谢物通过尿排泄出，约20%则通过粪便排泄出。已知4-羟基双氯芬酸和4-羟基醋氯芬酸通过作为主要排泄途径的尿高速排泄，且排泄速率(半衰期)为约4小时。
醋氯芬酸的临床特性包括：1)适用于类风湿性关节炎或骨关节炎，因为醋氯芬酸抑制破坏关节软骨的白细胞介素-1的产生并刺激作为关节软骨成分的糖胺聚糖的产生；2)使胃肠问题最小化，因为醋氯芬酸对胃粘膜中正常前列腺素的产生的效果较小；和3)抑制损伤部位中的前列腺素的产生，因为该药物以高浓度渗入炎症损伤部位(例如关节)。
如今，开发了片剂形式或可溶软胶囊形式的醋氯芬酸，其可以商购获得。每日施用一次片剂形式的100mg醋氯芬酸，或每日施用两次胶囊形式的100mg醋氯芬酸。然而，虽然鉴于肌骨骼患者的特性应当长期施用醋氯芬酸，但尚未开发出能够每日施用一次的配方，这在药物施用指导和患者依从性方面为长期接受醋氯芬酸的患者带来了不便。本发明解决了在每日施用两次醋氯芬酸时引起的问题，因此在肌骨骼患者的药物施用和治疗效果方面具有优势。
在非甾体抗炎药(NSAID)中，鉴于药理学特性，治疗效果的早期显现非常重要。用常规技术开发出的一般缓释片剂具有持续约24小时的持久效果，但难以在初期达到有效的血液浓度。另外，如果在口服施用后初期就表现出快速的药理学活性，则有效的药理学活性可能持续不了24小时。因此，在满足既表现出快速药理学活性同时又使治疗效过持续的制剂中，重要的是：在双层片剂、双重片剂和多层片剂(由速释层和缓释层构成的制剂)中快速显现出早期溶出速率，直至预定的时间点为止，并且使该药物的有效血液浓度均匀地保持24小时。
虽然曾使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡波姆(分别为pH依赖性聚合物和pH非依赖性聚合物)来控制溶出速率，但HPMC和卡波姆具有以下缺点：仅使用控制醋氯芬酸在碱性溶液中的溶解的卡波姆和保持片剂的基质形式的HPMC，难以在胃中(其为酸性条件)精确地调节醋氯芬酸的溶解。因此，在本发明中，公开了这样一种制剂：所述制剂使用缓释基材来提高生物利用度，从而使药理学活性保持24小时，并且通过使用增溶剂提高在胃液中的溶解度来显示出持久的效果，从而表现出快速的醋氯芬酸药理学活性。
发明内容
[技术问题]
本发明涉及提供一种含有醋氯芬酸的缓释片剂，所述缓释片剂被配制成由速释层和缓释层构成的、含有醋氯芬酸作为有效成分的多层片剂。由于该片剂，因此可以每日施用一次100mg醋氯芬酸，之前其通常是每日施用两次。此外，该片剂在施用抗炎药物初期快速达到有效血液浓度，并保持该有效血液浓度一致，这是最重要的特性并由此改进了治疗效果，而且通过简化了对肌骨骼患者的施用疗法而提高了药物施用的便利性和患者的依从性。
[技术方案]
在一方面，本发明提供由双层或多层片剂构成的用于口服施用的缓释片剂，所述双层或多层片剂由速释层和缓释层构成，所述速释层包含醋氯芬酸、增溶剂、水溶性添加剂、崩解剂、填充剂和速效赋形剂，所述缓释层包含醋氯芬酸、增溶剂和控释用基材，且包含润滑剂。所述片剂还可以选择性地包含粘合剂。
在本发明的一个示例性实施方式中，含有醋氯芬酸的控释型口服制剂包含速释层和缓释层，所述速释层包含醋氯芬酸、增溶剂、水溶性添加剂、崩解剂、填充剂和速效赋形剂，所述缓释层包含醋氯芬酸、增溶剂和控释用基材(base)。将HPMC和卡波姆以1:1至30:1的比率混合，作为所述控释用基材。该制剂每天施用一次。
在本发明的另一示例性实施方式中，HPMC的粘度可以是80,000cps～120,000cps。
在本发明的又一示例性实施方式中，所述速释层可以包含含量为40mg～100mg的醋氯芬酸，所述缓释层可以包含含量为100mg～160mg的醋氯芬酸。
在本发明的再一示例性实施方式中，所述制剂可以使用选自由下述物质组成的组的至少一种来作为增溶剂：泊洛沙姆，有机酸及有机酸盐甘油单酯衍生物，甘油酯及其衍生物，二乙二醇酯，山梨醇酯(sorbital ester)，碳酸盐及聚氧乙烯醚，Gelucire 44/14，聚乙二醇的烃钠，Brij和Labrafil，十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。
在本发明的另一示例性实施方式中，所述制剂在体外试验(其中，根据《韩国药典》中规定的一般试验指南，使桨叶在50rpm下旋转)中显示出的控释速率为1小时45%～65%、12小时65%～85%和24小时85%以上。此处，速释层包覆在缓释层表面上。
在本发明的另一示例性实施方式中，所述制剂为通过混合速释层和缓释层而制得的小丸型片剂或多重片剂(multi tablet)。
在本发明的另一示例性实施方式中，所述制剂为填充有速释层与缓释层的混合物的胶囊。
在本发明的另一示例性实施方式中，在使用健康的人的体内试验中，所述制剂的醋氯芬酸的最大血液浓度(Cmax)为30μg/ml～60μg/ml，血液浓度-时间曲线下的面积(AUCt)(分别)为5h*μg/ml～15h*μg/ml和30h*μg/ml～60h*μg/ml，到达峰值浓度的时间(Tmax)为1.2h～3h。
[有益效果]
本发明的以包含速释层和缓释层的双层结构形成的口服施用片剂显示出快速的镇痛和抗炎效果，并且在口服施用时在相当长的时间内将活性成分和有效活性代谢物保持在均匀一致的血清浓度，从而降低了施用频率、提高了患者对药物的适应性并由此提高了依从性。
附图说明
图1a和1b是根据各类增溶剂的醋氯芬酸溶解度和软化物质(softeningsubstance)(例如双氯芬酸)的含量的图；
图2a至2f是显示出本发明的与速释层部分中所含的赋形剂(示于表4中)对应的对醋氯芬酸的脆碎度(friability)、硬度、流动性、崩解性和溶出情况的测试结果图；
图3a至3e是显示出与实验例3中确定的速释层配方和表5中所示的缓释层配方对应的硬度测试、流动性测试和溶出测试的结果的图；
图4是显示出本发明的与表6所示的速释层配方和缓释层配方对应的制剂的溶出速率测试结果的图；
图5是显示出本发明的与表7所示的HPMC含量对应的醋氯芬酸缓释制剂的溶出速率测试结果的图；
图6是显示出本发明的与表8所示的卡波姆含量对应的醋氯芬酸缓释制剂的溶出速率测试结果的图；
图7是显示出本发明的与表9所示的包含在速释层和缓释层中的醋氯芬酸的含量对应的醋氯芬酸缓释制剂的溶出速率测试结果的图；
图8是显示出本发明的与表10所示的增溶剂含量对应的醋氯芬酸缓释制剂的溶出速率测试结果的图；
图9a至9d是显示出本发明的与表10所示的pH对应的醋氯芬酸缓释制剂的溶出速率测试结果的图；
图10是显示出本发明的与表10所示的增溶剂的重量对应的、通过测量药代动力学系数得到的对样品制剂4、5、6和7以及市售的AirtalTM(Daewoong Pharmaceuticalco.,Ltd.)的临床前试验的结果的图；和
图11是显示出本发明的通过测量药代动力学系数得到的对样品制剂7和市售的AirtalTM(Daewoong Pharmaceutical co.,Ltd.)的临床试验结果的图。
具体实施方式
在下文中将对本发明的组合物进行详细描述。
在本发明中，术语“醋氯芬酸”涵盖了所有下述类型的化合物，这些化合物包括：药学上可用的醋氯芬酸盐，双氯芬酸，9种代谢物(包括4-羟基醋氯芬酸、4-羟基双氯芬酸、5-羟基醋氯芬酸、5-羟基双氯芬酸等)，和能够在活体内经代谢变成双氯芬酸的它们的衍生物。
包含在口服制剂中的醋氯芬酸的含量可以是200mg，包含在速释层中的醋氯芬酸的含量可以是40mg～100mg、优选为70mg～90mg，包含在缓释层中的醋氯芬酸的含量可以是100mg～160mg、优选为110mg～130mg。本文中，包含在速释层和缓释层中的醋氯芬酸的含量总和可以是300mg～800mg、最优选为450mg～470mg，从而满足高起始血液浓度并一致性地保持有效的血液浓度。此外，由于上述含量，口服制剂可以每日施用一次。
本发明的控释醋氯芬酸制剂还包含代谢物和醋氯芬酸衍生物的任何混合物和复合物以及含有含速释层和缓释层的制剂，并提供了制备双层、双重或多层的口服制剂以提供药物组合物的方法。
具体而言，该口服制剂可以使用复合片剂压制机、多层片剂压制机或双重片剂压制机通过以下方式来制备：混合醋氯芬酸、控释用聚合物基材和添加剂，从而制得湿的和干的缓释颗粒，并且将润滑剂与包含所述缓释颗粒和醋氯芬酸的每一种的混合物混合。
作为本发明的代表性实例，由速释层和缓释层构成的双层片剂可以以多层片剂的形式通过以下方式来制备：对缓释层进行初次压制以形成片剂，在其上填充用于速释层的配制物，对速释层进行二次压制以形成片剂。此处，对速释层的压制不必在压制缓释层后进行。因此，在首先将速释层压制成片剂之后，填充用于形成缓释层的颗粒，并可以进行将缓释层压制成片剂。作为另一选择，速释层和缓释层可以依次填充或以相反顺序填充，随后压制一次以形成片剂。
另外，本发明的片剂可以以由速释层和缓释层组成的三层片剂的形式形成，或者可以以包含速释层用组合物和缓释层用组合物的混合组合物且同时具有速释特性和缓释特性的单层片剂的形式形成。作为另一选择，所述片剂可以以包含缓释核心的多重片剂形式通过以下方式制得：使缓释层形成核心，并用速释层包围所述缓释层。
用于本发明的口服制剂中的控释用基材包括“pH依赖性聚合物基材”和“pH非依赖性聚合物基材”。“pH非依赖性聚合物基材”是指通过与pH变化无关地吸收水分来控制和延迟药物释放的物质，“pH依赖性聚合物基材”是指通过敏感地响应于pH变化而吸收水分来控制和延迟药物释放的物质。
控释用聚合物可以是任何药学上可用的聚合物，其可以包括选自由下述物质组成的组的一种或至少两种的混合物：由羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠组成的纤维素衍生物，环氧丙烷及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(分子量：90，产品名Povidone K-90)，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯的聚合物(市售的“Eudragit”)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸酯的衍生物(例如卡波姆)，单硬脂酸甘油酯，和泊洛沙姆。优选的是，控释用聚合物包含选自由HPMC、卡波姆、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇组成的组的一种或至少两种的混合物。
当使用一般的控释用聚合物时，药物的溶出速率并不均一，且该聚合物并不适合于缓释片剂，因为大部分有效成分都在施用初期释放了。为了解决这些问题，使用HPMC和卡波姆作为本发明中的控释用聚合物和控释用辅助聚合物。
作为HPMC，许多具有不同粘度的产品是已知的，而且缓释醋氯芬酸片剂的溶出速率可以通过调节HPMC的粘度来调节。包含在本发明的缓释醋氯芬酸片剂中的HPMC可以是具有高粘度的HPMC，所述高粘度可以是60,000cps～140,000cps、优选为80,000cps～120,000cps。如果该粘度小于60,000cps，则片剂的尺寸会变得更大，如果该粘度大于140,000cps，则HPMC难以均匀地与药物混合。
含有药物有效成分的缓释片剂在溶出时发生溶胀。在此情况下，如果控释用聚合物的基质不牢固，则部分基质可能会受到腐蚀，从而使片剂崩解，这会造成药物的快速释放。因此，药物的快速释放可能会引起患者的头痛或潮红。针对该问题，在本发明中使用了HPMC和卡波姆的混合物来作为控释用聚合物。当卡波姆与HPMC一起用作药物的控释用聚合物时，其具有加固缓释片剂中的基质并在片剂溶胀时保持该片剂的形状及该片剂的基质的效果。因此，防止了对片剂的腐蚀，并且均一地保持了溶出速率。
为了制备能够每日施用一次的缓释醋氯芬酸片剂，HPMC与卡波姆的重量比可以是1:1至30:1。如果该重量比小于1:1，则难以在片剂中形成基质，由此使延迟药物释放的效果变差；然而，如果该比重大于30:1，则药物的溶出速率在碱性条件下下降，由此使得控释用聚合物之间的均匀混合变得困难。
在本发明的示例性实施方式中，基于缓释层的总重量，作为pH非依赖性聚合物基材使用的HPMC的量可以是10～60重量份、优选为40～55重量份。
此外，在用于本发明的口服制剂中的pH依赖性聚合物基材中，当在酸性条件(胃中)下溶出的体系以pH依赖性的方式起作用时，会形成水凝胶来包围药物，因此使药物的释放得到控制。用于本发明的制剂中的pH依赖性聚合物基材可以是海藻酸的水溶性盐(例如海藻酸钠)、聚丙烯酸及其衍生物(例如卡波姆)和优选的羧基乙烯基聚合物。
在本发明的示例性实施方式中，基于缓释层的总重量，本文所用的pH依赖性聚合物的量可以是2～10重量份、优选为2～6重量份。
已知的是，HPMC和卡波姆根据其分子量而用于多种制药用途[《Handbook ofPharmaceutical Excipients》,Raymond C Rowe、Paul J sheskey和Paul weller编,2003,第4版,APhA]。
另外，本发明的口服制剂中所使用的崩解剂用来吸收水分、刺激该制剂的崩解并改进醋氯芬酸的溶出。能够用于本发明的制剂中的崩解剂包括选自由下述物质组成的组的一种或混合物：交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉[淀粉1500或Prejel]、微晶纤维素、交聚维酮、交联的聚维酮及其他市售的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、羧甲基纤维素的钙盐和氮盐、胶体二氧化硅(气相二氧化硅和胶体二氧化硅)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、粉末纤维素、淀粉和海藻酸钠。
优选的是，崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、微晶纤维素、交聚维酮或市售的聚乙烯吡咯烷酮。更优选的是，崩解剂为交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素，特别而言，它们的至少两种的混合物是最有效的崩解剂。还可以通过药学上可用的方法将崩解剂添加到固体口服制剂中，而为了更快速地释放制剂，还可以使用第二崩解剂。基于其总重量，崩解剂的用量可以是4.5～10重量份、优选为6～8重量份。
此外，在本发明的口服制剂中使用的润滑剂提高该口服制剂的可塑性，并且可以是(但不限于)硬脂酸镁、氧化硅(SiO2)、胶体硅(Cabo-SIL)或滑石。基于口服制剂的总重量，润滑剂的用量可以是6～20重量份。
本发明的缓释口服制剂可以包含市售的药物添加剂，其可以是乳糖、糖、甘露醇、乳糖或山梨糖醇，且在必要时还包含防腐剂或稳定剂。
在制备本发明的湿颗粒时添加到粉末混合物中的溶剂可以是选自由水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇组成的组的一种或混合物，且优选为水与乙醇的混合物或乙醇。
在本发明的口服制剂中使用的增溶剂用来通过增强在酸性条件下不溶且不稳定的醋氯芬酸的溶解度和稳定性来提高胃液中的生物利用度。
本文中的增溶剂可以是但不限于泊洛沙姆、有机酸及有机酸盐甘油单酯衍生物、甘油酯及其衍生物、二乙二醇酯、山梨醇酯、碳酸盐及聚氧乙烯醚、Gelucire44/14、聚乙二醇、Brij、Labrafil和十二烷基硫酸钠，它们均可商购获得。
在对水中的和pH为1.2、4.0和6.8的溶出溶液中的药物溶出情况进行比较时，现有技术中的醋氯芬酸口服制剂显示出依赖于pH的不同溶出曲线。此外可以证实，在酸性条件下会产生醋氯芬酸的软化物质。因此，为了解决这一问题，将稳定剂与增溶剂一起使用，从而确保了在酸性条件(pH为1.2的胃液)下的适合溶解度和稳定性，并且甚至在pH升高时也显示出均一的溶出曲线和稳定性。
在对口服制剂的溶出曲线和药理学行为进行比较时，示例性实施方式的复合制剂的药理学活性在比格犬(beagle dog)中得到了证实，从而推测出在人类中体现药物效果时醋氯芬酸的溶解度增加和稳定性增强的效果。实验结果可以证实，在醋氯芬酸的药理学行为根据体外溶出曲线而发生变化，适当的醋氯芬酸体外溶出模式产生了适当的醋氯芬酸体内药理学活性。
使用900ml人造肠液(《韩国药典》，第9版，用于崩解测试的第二液体，pH 6.8)作为溶出溶液，用每分钟50转的桨法(《韩国药典》，第9版，用于溶解测试的第二方法)来溶出由速释部分(immediate-release outlet)和缓释部分(slow-release outlet)(二者包含相同的活性成分)构成的双层片剂，在溶解测试开始后1、12和24小时内的溶出速率分别为45%～65%、65%～85%和85%以上。
在下文中将参照实施例对本发明进行详细描述。然而，本发明的技术构思并不限于以下实施例。
[实验例1]
为了证实醋氯芬酸与赋形剂之间的相互作用和相容性，进行了以下测试：
手动混合200mg醋氯芬酸与每种赋形剂之后，在室温下进行1小时的加速测试，使混合物在湿度为75%的气氛中静置1个月，进行含量测试和软化物质测试。测试结果示于表1中。
[表1]
[实验例2]
醋氯芬酸的增溶程度通过以下测试方法来测量。
将20mg醋氯芬酸分散在40ml水中，随后通过添加10mg增溶剂来使之溶解。在室温下静置醋氯芬酸悬浮液24小时，随后用0.45μm膜过滤器进行过滤。而后，使过滤物流过HPLC来确认醋氯芬酸的溶解度和软化物质。其结果示于表2中。
UV检测器：Jasco UV-975
波长：282nm
柱：Haisil ODS 15cm*4.6mm
流动相：-65%MeOH:35%0.02M磷酸二氢钾
流速：1.0ml/分钟
进样体积：20μl
[表2]
Figure BDA00002500628100121
将醋氯芬酸添加在每种赋形剂溶液中(mg/ml)(n=3,平均值±S.D.)用于确认醋氯芬酸的软化物质的结果示于表3中。
[表3]
Figure BDA00002500628100131
相关物质的%根据醋氯芬酸的含量来确定
[实验例3]
速释层部分的形成通过测量醋氯芬酸与每种赋形剂之间的物理性质来确定。
-测试方法
针对将醋氯芬酸与每种赋形剂混合进而与润滑剂混合而制得的混合物进行流动性测试、硬度测试和脆碎度测试，从而选择适合的赋形剂。测试结果示于表4中。
[表4]
Figure BDA00002500628100141
Figure BDA00002500628100151
Figure BDA00002500628100161
Figure BDA00002500628100171
Figure BDA00002500628100181
Figure BDA00002500628100191
根据该测试结果，就物理性质而言，交聚维酮和泊洛沙姆分别为最适合的崩解剂和增溶剂，且这两种成分的比率最优选为1.2:1至1.7:1。可以注意到，当包含超出上述比率的这两种成分时，配方在溶出速率方面是不适合的。
[实验例4]
缓释层部分的配方通过测量实验例3所确定的速释层配方中的醋氯芬酸与每种赋形剂之间的物理性质来确定。
-制备缓释层颗粒的方法
在充分混合100.0mg药物(醋氯芬酸)和每种赋形剂之后，将85.0mg作为聚合物基材的HPMC添加到粉末混合器中并在其中均匀混合，随后用乙醇进行喷射，由此制得湿颗粒。
使用10ml乙醇制备了100个典型片剂。必要时，可以将少量的该配方的聚合物基材溶解在水或醇的溶剂混合物中，随后用来使粉末形成颗粒。
在烘箱中于60℃充分干燥制得的颗粒，并将颗粒均匀研磨，随后向其中添加硬脂酸镁来使该制剂塑化。使用双层片剂旋转压片机将速释层的混合颗粒压制成含有醋氯芬酸的双层片剂。
该制剂的缓释层部分的配方用表4所确定的速释层部分的F38来确定。根据测试结果，颗粒在制备双层片剂期间的流动性和片剂的硬度根据乳糖和微晶纤维素的含量而升高，并具有持续24小时的溶出速率，将比率约为4:1的HPMC 2280和2910成分一起用作pH非依赖性聚合物基材。参照测试结果，可以确认，来自缓释部分的醋氯芬酸的溶出曲线取决于缓释基材HPMC和卡波姆的含量比。因此，如以下实验例5中所述，确认了与添加的HPMC与卡波姆之比对应的溶出曲线。根据以下测试，似乎优选的是F28、F29和F30。
[表5]
Figure BDA00002500628100201
Figure BDA00002500628100211
Figure BDA00002500628100221
Figure BDA00002500628100231
Figure BDA00002500628100241
[实施例1～14]制剂配方的确定
按表6所示的配方对速释层成分的混合物进行初次压制以获得硬度约为2～3kp的片剂，在初次压制后填充缓释层成分，并进行二次压制以获得硬度约为8～12kp的片剂，从而制得双层片剂。用下述方法对所制得的试样进行体外溶出测试。
确定缓释部分的配方为实验例4中的F30，并进行实验例5来确定赋形剂的具体含量。可以发现，当同时一并制得缓释层和速释层时，在缓释部分中单独使用的HPMC2208显示出比作为缓释基材使用的HPMC2208和HPMC2209的混合物更加优选的溶出曲线。此外，当添加作为水溶性添加剂使用的PVP K30时，获得了进一步优选的溶出曲线。另外，从由缓释部分和速释部分组成的、在实验例3所确定的其配方中仅包含Flowlac的双层片剂获得了更优选的溶出曲线。
-溶出速率测试
试样：实施例中制得的双层片剂
用于溶出测试的液体：在《韩国药典》的崩解测试中使用的第二液体(pH 6.8)，900ml，37±0.5℃
溶出方法：在《韩国药典》的溶出测试中使用的第二方法(桨法)，每分钟50转
[表6]
Figure BDA00002500628100251
[实验例5]确认根据HPMC和卡波姆的含量的溶出曲线
双层片剂通过以下方式制得：对按表7所示组成的速释层和缓释层的比例混合的成分进行压制，使其硬度为约8～12kp。用下述方法对所制得的试样进行体外溶出速率测试。测试结果证实，醋氯芬酸的溶出曲线随着pH非依赖性聚合物基材HPMC2208在缓释部分中含量的升高而逐渐下降。经确定，在各实施例中，实施例2为适合的，因为在实施例2所用的HPMC2208的含量下，显示出持续24小时均匀一致的醋氯芬酸溶出曲线。观察到了实施例2中的配制物的溶出速率因另一卡波姆(作为缓释基材)含量升高而发生的变化，因此确定，就根据卡波姆重量的醋氯芬酸溶出曲线而言，与实施例2明显不同的实施例7和实施例8是适合的。
-溶出速率测试
试样：实施例中制得的双层片剂
用于溶出测试的液体：在《韩国药典》的崩解测试中使用的第二液体(pH 6.8)，900ml，37±0.5℃
溶出方法：在《韩国药典》的溶出测试中使用的第二方法(桨法)，每分钟50转
根据HPMC含量的溶出曲线
[表7]
Figure BDA00002500628100261
根据卡波姆含量的溶出曲线
[表8]
Figure BDA00002500628100271
[实验例6]确认根据速释层与缓释层的含量比的溶出曲线
双层片剂通过以下方式制得：制备实施例1～14中所述的速释层部分和缓释层部分的各自的混合颗粒，由此按表9所示的配方将速释层和缓释层的成分混合，并将混合的成分压制成硬度约为8～12kp的片剂。用下述测试方法对压制成的试样进行体外溶出速率测试。进行该测试是为了观察根据于基于表8中实施例8的速释层与缓释层中的醋氯芬酸含量比的溶出速率。在显示出醋氯芬酸的早期溶出速率和24小时均匀溶出曲线的配方中，缓释部分和速释部分中的醋氯芬酸比为3:1至1:1、优选为1.3:1。即，似乎最适合的配方是表4中的样品4。
-溶出速率测试
试样：实施例中制得的双层片剂
用于溶出测试的液体：在《韩国药典》的崩解测试中使用的第二液体(pH 6.8)，900ml，37±0.5℃
溶出方法：在《韩国药典》的溶出测试中使用的第二方法(桨法)，每分钟50转
[表9]
[实验例7]确认根据增溶剂用量的溶出曲线
双层片剂通过以下方式制得：根据表10所示配方中所用的增溶剂的量将成分混合，并将混合的成分压制成硬度约为8～12kp的片剂。用下述测试方法对压制成的试样进行体外溶出速率测试。为了确认醋氯芬酸的最理想的早期溶出速率，通过提高增溶剂的量观察了溶出速率的变化。使用提高醋氯芬酸溶解度并产生更小量的软化物质的泊洛沙姆作为增溶剂，且证实了醋氯芬酸的早期溶出速率随着泊洛沙姆的含量增加而升高。然而，通过以下测试可以注意到，当泊洛沙姆的含量增加到一定水平时，具体而言，当泊洛沙姆基于片剂的总重量份的含量比率超过37.5:1时，醋氯芬酸的早期溶出速率不再升高。
-溶出速率测试
试样：实施例中制得的双层片剂
用于溶出测试的液体：在《韩国药典》的崩解测试中使用的第二液体(pH 6.8)，900ml，37±0.5℃
溶出方法：在《韩国药典》的溶出测试中使用的第二方法(桨法)，每分钟50转
[表10]
[实验例8]确认根据pH的溶出曲线
双层片剂通过以下方式制得：制备实验例7中测试的样品6的速释层和缓释层的混合颗粒，并将该混合颗粒压制成片剂。用下述测试方法对压制成的试样和市售的片剂AirtalTM(作为醋氯芬酸100mg/片，Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.)进行体外测试，从而确认醋氯芬酸缓释片剂的根据pH变化的溶出曲线。据观察，在本发明的样品6使用泊洛沙姆作为增溶剂、使用卡波姆作为pH依赖性聚合物基材、使用HPMC2208作为pH非依赖性聚合物基材时，显示出了与pH无关的均匀一致的溶出。此外，对比较例中的市售的一片AirtalTM片剂的溶出曲线与样品6的溶出曲线一并进行了确认，并且清楚地证实了样品6和AirtalTM的试样之间存在溶出曲线差异。AirtalTM显示出了在pH 1.2时的低溶出曲线和pH 6.8时的高溶出曲线，这与醋氯芬酸的物理性质相同，而与样品6的试样不同。另一方面，在pH 1.2和pH 4.0下样品6的试样显示出比用作比较例的AirtalTM高10%的溶出速率。由此结果，预期样品6的试样在活体中的酸性条件下会显示出比比较例AirtalTM更高的吸收。此外，在pH 6.8和在水中，样品6的试样显示出保持得比比较例AirtalTM更均匀更一致的溶出曲线，因此预期醋氯芬酸的生物利用度会持续24小时一致。
-溶出速率测试
试样：实施例中制得的双层片剂
用于溶出测试的液体：在《韩国药典》的崩解测试中使用的第二液体(pH 6.8)，900ml，37±0.5℃
溶出方法：在《韩国药典》的溶出测试中使用的第二方法(桨法)，每分钟50转
[实验例9]根据增溶剂用量的临床前试验
通过下述临床前试验用实验例7中的样品6的醋氯芬酸缓释片剂确认了根据增溶剂的量(增容程度)的醋氯芬酸药代动力学(PK)。当根据下述试验方法用比较例的AirtalTM片剂和样品6从比格犬来确认醋氯芬酸的PK时，可以证实，同体外结果一样，随着增溶剂泊洛沙姆的含量升高到一定水平，由于缓释制剂，醋氯芬酸的Cmax增大且Tmax延迟。这据预期是与本发明的技术问题的解决方案对应的结果，且基于上述试验从临床试验中确认了最佳效果，这是本发明的最终目标。
-试验方法
将试验物质(醋氯芬酸200mg)和100mg市售AirtalTM以片剂剂型逐一地口服施用给每只比格犬(n=6)，并在预定的时刻从每只犬采集血样，从而分离出血清。随后，测量了比格犬的血清中的醋氯芬酸浓度。使用BA Calc 2007程序估算了以下药代动力学参数：AUCt(从施用时间(t)至测量最终血液浓度的血液浓度——时间曲线下的面积)，AUC∞(从施用时间至无穷大时间的血液浓度——时间曲线下的面积)，Cmax(最大血液浓度)，tmax(达到最大血液浓度的时间)，和t1/2(血液中的清除半衰期)。用AUC∞和Cmax除以剂量含量而获得的值表示为AUCi/剂量C和max/剂量，AUCt与AUCi之比表示为AUCt/AUCi。物质之间的显著性通过置信区间为95%的学生t检验来确认，结果示于表9中。
[实验例10]根据优化的制剂配方的临床试验
为了评估市售的醋氯芬酸片剂AirtalTM(作为醋氯芬酸100mg片剂，DaewoongPharmaceutical Co.,Ltd.)与实验例7中的样品6的试样之间的药效等价性，根据临床试验规程的选择与排除标准选择了42位20～55岁的健康男性志愿者，并将他们分为6组，每组7人，并对他们在第一、第二和第三阶段在下述条件下进行随机化、公开化、单次施用3次治疗、3阶段的Williams设计临床试验。其结果示于表11中。
-测试条件
试样：实验例7和AirtalTM片剂
每组的受试对象：6组，每组7人，共42人
[表11]
Figure BDA00002500628100311
施用：
在第一阶段的施用日(第1天)，每日2次向A组的受试对象空腹施用一片由Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.制造的AirtalTM，每日1次向B组的受试对象餐后施用一片实验例7，每日1次向C组的受试对象空腹施用一片实验例7，每日1次向D组受试对象餐后施用一片实验例7，每日1次向E组的受试对象空腹施用一片实验例7，每日2次向F组的受试对象空腹施用一片由Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.制造的AirtalTM。
在7天的停药期后，在第二阶段的施用日(第8天)，每日1次向A组的受试对象空腹施用一片实验例7，每日2次向B组的受试对象空腹施用一片由DaewoongPharmaceutical Co.,Ltd.制造的AirtalTM，每日2次向C组的受试对象餐后施用一片实验例7，每日1次向D组受试对象空腹施用一片实验例10，每日2次向E组的受试对象空腹施用一片由Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.制造的AirtalTM，每日1次向F组的受试对象餐后施用一片实验例7。
在7天的停药期后，在第三阶段的施用日(第15天)，每日1次向A组的受试对象餐后施用一片实验例7，每日1次向B组的受试对象空腹施用一片实验例7，每日2次向C组的受试对象空腹施用一片由Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.制造的AirtalTM，每日2次向D组受试对象空腹施用一片由Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.制造的AirtalTM，每日1次向E组的受试对象餐后施用一片实验例7，每日1次向F组的受试对象空腹施用一片实验例7。
血样采集时间：
AirtalTM：在每个阶段，前剂量(0小时)、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、12,5、13、13.5、14、14.5、15、16、18、20和24小时(共22次)
实验例7：在每个阶段，前剂量(0小时)、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、20和24小时(共17次)
对药代动力学特性的评估：
在施用由Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.制造的AirtalTM和实验例7的片剂后，持续24小时测量血液醋氯芬酸浓度，随后评估以下药代动力学参数：
评估参数：
第一评估参数—Cmax、AUCt(t=24)
第二评估参数—tmax、t1/2、AUC∞
[表12]
Figure BDA00002500628100321
如表12所示，从对实验例7的双层片剂和作为醋氯芬酸片剂的市售AirtalTM之间的药效等价性的测试可见，两种制剂都表现出置信区间为90%的药效等价效果。
虽然已参照本发明的某些示例性实施方式展示并描述了本发明，但是本领域人员将理解，可以在本发明中作出各种形式上与细节上的变化而不脱离所附权利要求所限定的本发明的范围。

Claims (8)

1.一种用于口服施用的醋氯芬酸控释制剂，其包含：
速释层，所述速释层包含醋氯芬酸、增溶剂、水溶性添加剂、崩解剂、填充剂和速效赋形剂；和
缓释层，所述缓释层包含醋氯芬酸、增溶剂和控释用基材，
其中，所述控释用基材采用重量比为1:1至30:1的羟丙基甲基纤维素(HPMC)与卡波姆的混合物，且所述制剂每日施用1次。
2.如权利要求1所述的制剂，其中，所述HPMC的粘度为80,000cps～120,000cps。
3.如权利要求1所述的制剂，其中，所述速释层包含含量为40mg～100mg的醋氯芬酸，所述缓释层包含含量为100mg～160mg的醋氯芬酸。
4.如权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂包含选自由下述物质组成的组的至少一种化合物来作为增溶剂：泊洛沙姆、有机酸及有机酸盐甘油单酯衍生物、甘油酯及其衍生物、二乙二醇酯、山梨醇酯、碳酸盐及聚氧乙烯醚、Gelucire 44/14、聚乙二醇的烃钠、Brij和Labrafil、十二烷基硫酸钠、以及它们的混合物。
5.如权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂在体外试验中的受控溶出速率为1小时45%～65%、12小时65%～85%和24小时85%以上，在所述体外试验中，根据《韩国药典》中规定的一般试验方法，使桨叶在50rpm/分钟下旋转；并且所述缓释层的表面包覆有所述速释层。
6.如权利要求5所述的制剂，其中，所述制剂为通过混合速释层和缓释层而制得的小丸型片剂或多重片剂。
7.如权利要求5所述的制剂，其中，所述制剂为通过填充所述速释层和所述缓释层的成分的混合物而制得的胶囊。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制剂，其中，在使用健康的人的体内试验中，所述制剂显示的醋氯芬酸的最大血液浓度(Cmax)为30μg/ml～60μg/ml，血液浓度-时间曲线下的面积(AUCt)为5h*μg/ml～15h*μg/ml，AUC∞为30h*μg/ml～60h*μg/ml，到达峰值浓度的时间(Tmax)为1.2h～3h。
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