NO333572B1 - Ropinirolholdig hydrofil/lipofil polymer matriksdoseringsformulering - Google Patents

Ropinirolholdig hydrofil/lipofil polymer matriksdoseringsformulering Download PDF

Info

Publication number
NO333572B1
NO333572B1 NO20024919A NO20024919A NO333572B1 NO 333572 B1 NO333572 B1 NO 333572B1 NO 20024919 A NO20024919 A NO 20024919A NO 20024919 A NO20024919 A NO 20024919A NO 333572 B1 NO333572 B1 NO 333572B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
layer
tablet
controlled release
ropinirole
barrier
Prior art date
Application number
NO20024919A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024919L (no
NO20024919D0 (no
Inventor
Ubaldo Conte
Lauretta Maggi
Guy Vergnault
Pascal Grenier
Original Assignee
Jagotec Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26332740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO333572(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from IT2000MI000852A external-priority patent/IT1318470B1/it
Priority claimed from IT2000MI001963A external-priority patent/IT1318687B1/it
Application filed by Jagotec Ag filed Critical Jagotec Ag
Publication of NO20024919D0 publication Critical patent/NO20024919D0/no
Publication of NO20024919L publication Critical patent/NO20024919L/no
Publication of NO333572B1 publication Critical patent/NO333572B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

En oral doseringsform som omfatter en farmasøytisk tablett med ett eller flere lag, hvor ett av disse bærer en aktive substans, formuleringen av nevnte tablett omfatter ulike prosentandeler av hydrofile og lipofile polymermaterialer og adjuvanssubstanser. Tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en frigivningshastighet som er uavhengig av mengdene aktiv substans som er tilstede i tabletten.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en doseringsformulering eller en tablett som omfatter en blandet matriks av hydrofile og lipofile bestanddeler som er istand til å kontrollere frigivelseshastigheten av et eller flere terapeutisk aktive midler fra formuleringen/tabletten.
De senere årene har det vært betydelig innsats på det farmasøytiske teknologiområdet innen forskning rettet mot fremstilling av innovative farmasøytiske former som er ment til administrering av aktive substanser, både i behandling av mennesker og innen veterinærområdet. Et av de fundamentale aspektene ved de innovative kvalitetene til farmasøytiske doseringsformer og/eller fremstilte formuleringssystemer, er den potensielle målrettingen av frigivningen av legemiddelet (eller den aktive substansen) til et spesifikt virkningssete og/eller frigivning av slike aktive substanser med en a priori programmerbar hastighet som kan fastsettes ved egnede " in vitro " tester.
Andre sektorer er også interesserte i disse tekniske områdene, ikke bare den humane helsesektoren, men også den veterinærmedisinske og agrikultursektoren, særlig med hensyn til den kontrollerte frigivelsen av kunstgjødsler, ugressdrepere, insektsdrepende midler og/eller spesifikke beskyttelsesmidler for visse kulturer.
Det finnes mange eksempler innen det farmasøytiske fagområdet som beskriver fremstillingen av farmasøytiske former som er i stand til å frigi det aktive prinsippet (aktive substans) med nullte oredens kinetikk ("zero kinetics"). Dette betyr at det aktive prinsippet avgis fra den farmasøytiske formen ved en konstant hastighet over tid, og i en programmerbar tidsperiode, hvilket er velkjent for ekspertene på området. Spesielt kan frigivelsen av et legemiddel uttrykkes ved følgende empiriske relasjon:
fraksjonen av legemiddel som er frigitt (Mt/Mo) er proporsjonal med en konstant K som avhenger av diffusjonskoeffisienten i matriksen, mens konstanten n avhenger av svel-lingskarakteristikkene og relakseringshastigheten til polymerkjedene på svellingsfron-ten. Det finnes mange eksempler på slike farmasøytiske former som for eksempel, er nevnt i bindet til S. Dimitriu "Polysaccharides in medical applications", M. Dekker, New York 1996.
Det finnes mange eksempler og farmasøytiske anvendelser som angår doseringsformer som er anvendelige for ulike administreringsformer, nemlig oral, transdermal, vaginal og okulær. Det er opplagt at, gitt den ekstreme viktigheten og den utbredte anvendelsen av oral legemiddeladministrering, de mer tallrike og differensierte utførelsesformene er de som retter seg mot frigivelsen av det aktive prinsippet i mage-tarmkanalen, for eksempel OROS-systemet som er beskrevet i US 4 160 020.
Ytterligere fremgang på dette området er også tilveiebragt ved de orale doseringsforme-ne som er beskrevet i US 4 839 177 og US 5 422 123 (ekvivalent med henholdsvis EP-A-0226884 og EP-A-0432607) som beskriver fremstillingen av farmasøytiske former til oral anvendelse som er i stand til å garantere frigivelsen av det aktive prinsippet ved en konstant frigivelseshastighet, dvs. i henhold til nullkinetikk (n = 0 i den ovennevnte formelen). Særlig beskriver disse dokumentene fremstillingen av et behandlingssystem som består av, i dets enkleste form, en hydrofil matriks som inneholder et legemiddel og egnede resipienter som er istand til å tillate frigivningen av det aktive prinsippet med ulike hastigheter (dvs. med kontrollert frigivelseshastigheter).
Nødvendige bestanddeler som er viktige for å sørge for nedsatt frigivelse av det aktive prinsippet, er de hydrofile polymerene som kan være geleaktige og som er i stand til å svelle i kontakt med vann og/eller vandige væsker og danne et geleaktig lag som det aktive prinsippet spres fra, i samsvar med Fickian type kinetikk.
Det terapeutiske systemet som er beskrevet over i US 4 839 177 og US 5 422 123 kjennetegnes ved at en del av nevnte matriks er dekket av en impermeabel barriere (som er oppnådd ved anvendelsen av en polymerfilm som er uløselig i vann og vandige medier som i US 4 389 177 eller ved at et materiallag og/eller en polymermaterialblanding på-føres ved kompresjon (eventuelt granulater som er oppnådd i samsvar med kjente tek-nikker) og på den måten gir impermeabilitet og/eller i alle tilfeller hindrer frigivelsen av legemiddelet som bæres i matriksformen, danner den beskyttede overflaten i en for-håndsbestemt tidsperiode (slik som i US 5 422 123). Resultatet er at frigivelsen av det aktive prinsippet som finnes i den hydrofile matriksen, kun forekommer fra den frie overflaten av laget som inneholder den aktive substansen i direkte kontakt med oppløs-ningsmiddelet. Et slikt system kjennetegnes av at det aktive prinsippet som bæres i nevnte farmasøytiske former, avgis med en hastighet som stort sett viser seg å være konstant over tid (null-frigivelseskinetikk) som er fremhevet i kravene til det nevnte patentet.
Andre tablettformuleringer har sørget for frigivelsen av et eller flere legemidler med forskjellige frigivelseshastigheter (WO 94/06416) ved passende formulering av lagene i multilagstabletten. Alternative fasede legemiddelfrigivelsessystemer har beskrevet anvendelsen av en impermeabel membran for å kontrollere tiden av legemiddelfrigivelse (US 5 487 901), et fullstendig dekke av et biodegraderbart polymermateriale (US 6 027 748) eller et mer solid lag for kontrollerte permeabilitetsmaterialer (EP-A-0788790). Allikevel beskrives ytterligere multilagstabletter, hvori tabletten viser en høy økning i volum ved kontakt med innholdet i magen, for å tilveiebringe forlengete gastriske opp-holdstider (EP-A-0795324).
I mange behandlingsprosedyrer ved behandling av kroniske sykdommer, må imidlertid pasienten ta legemidler i forlengede tidsperioder, og må til tider følge komplekse posologiske mønstre ved å ta to eller flere farmasøytiske former i løpet av 24 timer. Slike komplekse og distinkte behandlingsmodeller har dårlig støtte og følges ikke ofte av pa-sienter som ikke er innlagt på sykehus, faktisk er avviket fra den riktige overholdelsen av den posologiske modellen hyppig og velkjent i tilfellet med utepasienter og et slikt avvik er direkte proporsjonalt med kompleksiteten og antallet administreringer som kreves eller som er anbefalt i løpet av dagen. I behandlingen av kroniske sykdommer, for eksempel hypertensjon, må legemidlenes posologi justeres i forhold til sykdomstil-standens alvorlighet og på den måten persontilpasses de spesifikke terapeutiske behove-ne hos det berørte individet.
Av betydning i mange patologiske modeller er anmodningen fra medisinsk hold om å lage tilgjengelige farmasøytiske former med et svært differensiert innhold av aktivt prinsipp (for å kunne fremme posologiens persontilpasning) som imidlertid er istand til å frigi legemiddelet med liknende eller ekvivalent hastighet og frigivelseskinetikk, uavhengig av mengden aktiv substans som bæres.
Derfor vil tilgjengeligheten av farmasøytiske former som kan frigi ulike doser av samme legemiddelet med samme eller liknende hastighet, gi det medisinske personalet en løsning på et viktig terapeutisk problem med betydelig sosial relevans i behandlingsty-pen som det er rettet mot. Slike doseringsformer kan tillate optimalisering av legemid-delbruk og biologisk aktive substanser generelt.
Det er nå oppdaget at ved å benytte en bestemt formulering og farmasøytisk form som består av en multilagstablett som fortrinnsvis inneholder to til tre lag, er det mulig å oppnå en liknende eller identisk frigivelseshastighet selv når nevnte tablett inneholder svært forskjellige mengder av den samme aktive substansen.
Orginaliteten av den nye, fremstilte utførelsesformen, i tillegg til de morfologiske og praktiske kjennetegnene til det nye terapeutiske systemet, illustreres bedre i følgende detaljerte beskrivelse.
I samsvar med et første trekk av oppfinnelsen, er det tilveiebragt en multilagstablett, med kontrollert frigivelse som omfatter: (a) et aktivt lag som inneholder: (i) 0,05-20 vekt-% ropinirol, innbefattende farmasøy-tisk akseptable salter derav, (ii) hydrofile polymersubstanser som sveller og/eller gelerer og/eller eroderer ved kontakt med vandige væsker, (iii) lipofile substanser og (iv) 5 til 50 vekt-% adjuvanssubstanser, hvori vektforholdet mellom de hydrofile polymersubstansene og de lipofile substansene i det nevnte aktive laget er i området på
7:1 til 1:1 og
(b) et eller flere barrierelag som begrenser frigivelsesoverflaten av det aktive laget, hvor barrierelagene inneholder en eller flere av: hydrofile polymersubstanser som sveller og/eller gelerer og/eller eroderer ved kontakt med vandige væsker, lipofile substanser og adjuvanssubstanser, hvor tabletten eventuelt er belagt.
Multilagstabletter i samsvar med foreliggende oppfinnelse, er i stand til å tilveiebringe
vesentlig ekvivalent (eller identisk) frigivelseskinetikk for den samme aktive substansen når den formuleres i ulike mengder i laget som inneholder den aktive substansen i multilagstabletten. De farmasøytiske tablettene ifølge oppfinnelsen har fordelen at de frigir den bårede aktive substansen på en programmert måte, fortrinnsvis unngås også feno-menet med dosedumping, og de er derfor istand til å møte spesifikke terapeutiske behov med den gradvise og kontrollerte frigivelsen av den aktive substansen.
Multilagstablettene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som tolags tabletter, trelags tabletter eller med høyere antall lag dersom det er nødvendig. Minst ett lag vil inneholde den aktive substansen som skal frigis fra tabletten og minst ett lag vil være en barriere eller et supportlag med hensyn til laget som inneholder den aktive substansen. Mulige konstruksjoner av multilagstabletter er vist i figurene 1 til 9. Tablettene kan ha et totalt vesentlig sirkulært tverrsnitt eller de kan ha et mer ovalt tverrsnitt eller en hvilken som helst egnet geometrisk form, for eksempel rettlinjet. Tabletten kan også være formet som en kaplett (kapselformet tablett). Det vil være åpenbart at det finnes mange potensielle anordninger av lagene i multilagstablettene.
Laget som inneholder den aktive substansen kan refereres til som det aktive laget, selv om det bør bemerkes at flere enn en aktiv substans kan formuleres i en tablett ifølge foreliggende oppfinnelse. Laget som stort sett ikke inneholder en aktiv substans kan refereres til som et barrierelag eller et supportlag.
En enkelt to-lags tablett er vist i figur 1, hvor en lateral overflate i det aktive substansinneholdende laget (prikket) er dekket av et barrierelag (skravert). En variasjon av denne konstruksjonen er vist i figur 2, hvor to barrierelag dekker begge de eksponerte laterale overflater i det aktiv substans-inneholdende laget. I figur 3 dekker et enkelt barrierelag en lateral overflate og siden i det aktive laget. Barrierelaget er vist som til stedeværende i form av en ring i figur 4 som omgir den aktive kjernen og i figur 5 er det vist en aktiv kjerne som består av to aktive lag som er omgitt av en ring av et barrierelag.
I figur 6 er det vist en tre-lags tablett i hvilken det er et første barrierelag (3) med en eksponert øvre lateral overflate og sider som er ved siden av et andre aktivt lag (2) med begge laterale overflater dekket og siden av laget eksponert, som igjen er ved siden av et andre aktivt lag (1) hvor den underste laterale overflaten og siden er eksponert. De to aktive lagene kan inneholde forskjellige aktive substanser eller samme aktive substans i ulike mengder. Figur 7 viser en alternativ oppstilling av utførelsesformen i figur 6, hvor det aktive substanslaget (5) er fullstendig inne i barrierelaget (6) og det andre aktive substanslaget (4). I figur 8 er en liknende tre-lags tablett vist, hvori barrierelaget (8) er satt imellom de to aktive substansinneholdende lag (9) og (7).
En annen tre-lags tablett (kaplett) konstruksjon er også vist i figur 9, hvori tabletten har to eksterne barrierelag (10, 12) og et aktivt substansinneholdende lag (11) som er satt inn mellom barrierelagene.
I noen tablettkonifgurasjoner kan barrierelaget også inneholde en aktiv substans slik at det virker som et barrierelag med hensyn til et første lag inneholdende aktiv substans, men som i seg selv er et aktiv substansinneholdende lag. I slike utførelsesformer er den aktive substansen i de aktive lagene stort sett forskjellige i de separate lagene, selv om man også kan se for seg oppstillinger hvori den samme aktive substansen er til stede i de separate lagene i ulike mengder.
Barrierelaget(ene) er tenkt å begrense frigivelsesoverflaten til det aktive laget for å tillate at nevnte bårede aktive substans frigis fra den eneste udekkede overflaten ved kontakt med oppløsningsmediumet og/eller de biologiske væskene i henhold til kinetikk som irt vitro kan programmeres ifølge presise fremgangsmåter som vil bli trukket frem i de gitte eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Enhver farmasøytisk aktiv substans som er egnet til oral administrering i form av en
tablett kan tenkes formulert i en tablett ifølge foreliggende oppfinnelse. En aktiv substans er derfor et farmasøytikum (legemiddel) med en terapeutisk anvendelse. I følge foreliggende oppfinnelse er imidlertid det farmasøytisk aktive stoffet som formuleres i multilagstabletten ropinirol.
Ropinirol, dets kjemiske struktur, fremgangsmåte til fremstilling og terapeutisk anvendelse derav er mer utfyllende beskrevet i EP-A-0299602, EP-A-0300614, WO 91/16306, WO 92/00735 og WO 93/23035."Ropinirol" slik som det er omtalt heri, er definert som å omfatte farmasøytisk akseptable salter derav. Mest foretrukket er ropinirol som anvendes i tabletten i form av hydrokloridsaltet. Ropinirol markedsføres i dag som HCl-saltet i en hurtigfrigivelsestablett til behandling av Parkinsons sykdom (se også EP-A-0299602). Ropinirol kan syntetiseres ved den fordelaktige fremgangsmåten som er beskrevet i WO 91/16306.
I utførelsesformer av oppfinnelsen kan mengde ropinirol som er til stede, inkludert far-masøytisk akseptable salter derav, være opp til 12.0 mg, fortrinnsvis fra 0.75 mg til 12.0 mg, målt som mengde ropinirolbase til stede, bortsett fra den eventuelle mengden av syre (for eksempel saltsyre, HC1) tilsatt for å danne et hvilket som helst ropinirolsalt. Mengde ropinirol som er til stede, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, kan være opp til 12.0 mg, fortrinnsvis fra 0.75 mg til 12.0 mg, målt som mengde ropinirolbase til stede pr. 150 mg av det aktive laget som er til stede. Se eksempel 13 til 18 nedenfor.
I alle tilfeller kan matriksene fremstilles slik at de bærer hvilken som helst type av det aktive prinsippet fra hvilke farmasøytiske former nødvendigvis kan være istand til å frigi også svært forskjellige mengder aktive substanser med samme frigivelseskinetikk.
I tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse kan den aktive substansen, dvs. ropinirol, som skal bæres, ha et stort løselighetsintervall i vann, f. eks. mellom 0.01 mg/L opp til 3000 g/L, fortrinnsvis mellom 10 mg/L opp til 1000 g/L (ropinirol har løselighet på 133 g/L) eller mellom 0.01 mg/L opp til 100 g/L.
Den aktive substansens innhold er fortrinnsvis i en vektprosentandel på 0.05 % til 50 % av det aktive laget, mer foretrukket er områdene til de aktive substansene 0.05 % til 40 %, 0.05 % til 30 %, 0.05 % til 10 %, 0.05 % til 20 %.
Naturlige eller syntetiske hydrofile polymersubstanser kan anvendes i fremstillingen av nevnte aktive lag som er biokompatible og/eller biodegraderbare materialer og farma-søytisk akseptable, f. eks. polyvinylpyrrolidon spesielt ikke-kryssbundet pyrrolidon (f. eks. med molekylvekt på 30 000 - 400 000), hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på fra 100 000 til 4 000 000, natriumkarboksymetylcellulose (f. eks. ikke-kryssbundet f. eks. typisk molekylvekt 90 000 - 700 000), karboksymetylstivelse, ka-liummetakrylat-divinylbenzenkopolymer, hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt mellom 2 000 og 4 000 000, polyetylenglykoler med forskjellige molekylvekter fortrinnsvis mellom 200 og 15 000 (mer foretrukket 1000 - 15 000) og polyoksyetyle-ner med molekylvekter opp til 20 000 000 (mer foretrukket 400 000 - 7 000 000), kar-boksyvinylpolymerer, poloxamerer (polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymer), polyvinylalkoholer, glukaner, karrageenaner, skleroglukaner, mannaner, galaktomanna-ner, gellaner, xantaner, algininsyre og derivater (f. eks. natrium- eller kalsiumalginat, propylenglykolalginat), polyaminosyrer (f. eks. gelatin), metylvinyl-eter/maleinsyreanhydridkopolymer, karboksymetylcellulose og derivater (f. eks. kalsiumkarboksymetylcellulose), etylcellulose, metylcellulose, stivelse og stivelsederiva-ter, alfa-, beta- eller gamma-syklodekstrin og dekstrinderivater (f. eks. dekstrin) generelt. Den hydrofile polymersubstansen er derfor en som kan beskrives som en polymer med kontrollert frigivelse eller en polymersubstans som er i stand til å oppnå kontrollert frigivelse (CR).
Mer foretrukket, for å oppnå fordelaktig kontrollert frigivelse av den aktive substansen, omfatter de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget en eller flere av følgende: hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på fra 100 000 til 4 000 000, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) med en molekylvekt mellom 2 000 og 4 000 000 (mer foretrukket en molekylvekt mellom 10 000 og 1 500 000, allikevel mer foretrukket en molekylvekt mellom 20 000 og 500 000, mest foretrukket molekylvekt omkring 250 000), etylcellulose eller metylcellulose. Den mest foretrukne kontrollerte frigivelsespo-lymeren er HPMC.
Hydrofile polymersubstanser slik som natriumkarboksymetylcellulose og/eller kalsiumkarboksymetylcellulose som virker som viskositetsøkende midler/polymerer eller "kurv-dannelses" ("cage-forming") komponenter er også foretrukne komponenter f. eks. av det aktive laget. Tilveiebringelse av disse viskositetsøkende polymerene i det aktive laget er foretrukket fordi disse hjelper å redusere "dose-dumping" effekter som en gang iblant ses med løselige aktive substanser (f. eks. ropinirol), hvorved en signifi-kant minoritet av den aktive substansen kan frigis fra det aktive laget den første (si) timen etter oral administrering. Derfor er det til dette formålet foretrukket at de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget omfatter natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose eller et derivat (f. eks. kalsiumkarboksymetylcellulose), hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på fra 100 000 til 4 000 000, en karboksyvinylpolymer, en carrageenan, en xantan, aginsyre eller et derivat (f. eks. natrium- eller kalsiumalginat, propylenglykolalginat), etylcellulose, metylcellulose, dekstrin og/eller maltodekstrin. Mest foretrukket til dette formålet er natriumkarboksymetylcellulose (NaCMC) (f. eks. ikke-kryssbundet med typisk molekylvekt 90 000 - 700 000). Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av andre ekvivalente polymerer som er i stand til å virke som viskositetsøkende midler og/eller "kurv-dannende" komponenter.
Det er mer foretrukket at de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget omfatter både de ovenfor nevnte foretrukne kontrollerte frigivelsespolymerene og de ovenfor angitte viskositetsøkende polymerene. Det er derfor foretrukket at de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget omfatter: (a) en eller flere av følgende: hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på fra 100 000 til 4 000 000, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) med en molekylvekt mellom 2 000 og 4 000 000, etylcellulose eller metylcellulose og (b) natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose eller derivater (f. eks. kalsiumkarboksymetylcellulose), hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på fra 100 000 til 4 000 000, en karboksyvinylpolymer, en carrageenan, en xantan, alginsyre eller et derivat (f. eks. natrium- eller kalsiumalginat, propylenglykolalginat), etylcellulose, metylcellulose, dekstrin og/eller maltodekstrin.
Derfor, mens polymeren med kontrollert frigivelse (a) slik som HPMC, fremdeles sveller og/eller gradvis gelerer i omkring den første timen etter oral administrering av tabletten, når den kan være mindre effektiv i kontroll av frigivelsen av løselige aktive substanser i form av ropinirol fra det aktive laget, reduserer den viskositetsøkende polymeren (b) slik som en natriumkarboksymetylcellulose (NaCMC) frigivelsen av den aktive substansen fra det aktive laget. Uten å være bundet av teori, kan ioniske viskositetsfor-sterkere, slik som NaCMC, også interagere med hydroksypropylgruppene til for eksempel HPMC for synergistisk å booste hydreringen og svellingsraten til HPMC hvilket fører til høyere gelstyrke.
Derfor er den mest foretrukne kombinasjonen at de hydrofile polymere substansene i det aktive laget omfatter (eller er) HMPC og natriumkarboksymetylcellulose, spesielt når den aktive substansen har en høy (f. eks. fra 10 mg/L til 1 000 g/L) løselighet i vann, slik tilfellet er for ropinirol.
Fortrinnsvis har de hydrofile polymere substansene en HLB-verdi på minst 10 (se A. Gennaro og J. Remington, Remington^s Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 304 (1990) og W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Che-mists, vol. 1, s. 311, 1949 for HLB-verdier og målinger derav). Nevnte hydrofile polymersubstanser utgjør mellom 1 % og 75 % av vekten til det aktive laget, men er fortrinnsvis til stede i en prosentvis mengde på mellom 5 % og 65 % og/eller mellom 30 og 75 %, mer foretrukket 43 - 75 % eller 43 - 67 % eller 43 - 65 %. Enhver HPMC som er til stede i det aktive laget er fortrinnsvis til stede i omkring 40 - 63 vekt% av det aktive laget. Dersom de viskositetsøkende polymerene som er nevnt over, slik som natriumkarboksymetylcellulose, er til stede, er de fortrinnsvis til stede i opp til 20 vekt% av det aktive laget, mer foretrukket (spesielt for NaCMC) 3-20 vekt%, 5-20 vekt%, 7-15 vekt% eller omkring 10 vekt% av det aktive laget.
For alle polymerene som er nevnt, er forskjellige typer kommersielt tilgjengelige som er kjennetegnet av ulike kjemiske, fysiske, løselighets- og geleringsegenskaper. Spesielt hva hydroksypropylmetylcellulose angår, kan ulike typer med en ulik molekylvekt anvendes (molekylvekt mellom 1 000 og 4 000 000, fortrinnsvis med molekylvekt fra 2 000 til 4 000 000, mer foretrukket mellom 10 000 og 1 500 000, enda mer foretrukket mellom 20 000 og 500 000, mest foretrukket omkring 250 000) og med forskjellige grader av substitusjon. Nevnte typer hydroksypropylmetylcellulose har differensierte kjennetegn som hovedsakelig er eroderbare eller istand til å gelere, avhengig av viskositeten og gradene av substitusjon ("degrees of substitution", D.S.) i polymerkjeden. Gelerbare HPMCer (f. eks. Methocel K grader) er fortrukket fremfor eroderbare HPMCer (f. eks. Methocel E grader). Polyetylenglykolene og polyoksyetylenene viser identisk opptreden; faktisk korresponderer ulike hydrofile og geleringsegenskaper med ulike molekylvekter.
Molekylvekten til polymerer og 2%-viskositeten til polymerer kan være direkte korre-lert ("METHOCEL™ in Aqueous Systems for Tablet Coating", s. 12, utgitt av The Dow Chemical Company - www. dow. com - METHOCEL™ er et varemerke til The Dow Chemical Company), hvor viskositeten til en polymer defineres som viskositeten til en 2 % vandig løsning ved 20°C målt som mPa sekunder. Viskositet måles i Pascal-sekunder (SI enheter) eller i poise (c.g.s enheter), hvor 1 centipoise = IO"<3>Pa. sek. Derfor har for eksempel METHOCEL™Kl 00M en tilnærmet molekylvekt på 246 000 og en korresponderende 2 %-viskositet på 100 000 mPa.sek (basert på en gjennomsnittlig viskositet på 80 000 til 120 000 mPa.sek), METHOCEL™K4M har en tilnærmet molekylvekt på 86 0000 og en korresponderende 2 %-viskositet på 4 000 mPa.sek og METH0CEL™K100LV har en tilnærmet molekylvekt på 27 0000 og en korresponderende 2 %-viskositet på 100 mPa.sek. Av denne grunn kan de foretrukne molekylvekt-områdene til polymersubstansene, for eksempel hydroksypropylmetylcellulosepolymerene, angis uttrykt som viskositet.
Et foretrukket viskositetsområde for hydroksypropylmetylcellulosepolymerene som er angitt over, kan være i området på fra 50 til 150 000 mPa.sek, hensiktsmessig 80 000 til 120 000 mPa.sek (f. eks. K100M slik som i de aktive lagene og barrierelagene i eksemplene 13-21). Dette gjelder både det aktive laget (diskutert over) eller barrie-re/supportlaget(ene) (diskutert nedenfor).
I en alternativ utførelsesform kan viskositetsområdet for hydroksypropylmetylcellulosepolymerene i det aktive og/eller barrierelaget(ene) være i området på fra 50 til 25 000 mPa.sek (inkludert Methocels K4M, K15M, K100LV) for å oppnå en hurtigere frigivel-sesrate. I denne utførelsesformen har fortrinnsvis noen eller alle HPMC polymerene en viskositet i området på fra 1000 til 25 000 mPa.sek (inkludert Methocels K4M & K15M, men ikke K100LV eller K100M). Mer foretrukket er HPMC polymerer med en viskositet i området på fra 1000 til 25 000 mPa.sek, til stede i det aktive laget eller barrierelaget i en prosent på fra 5 til 50 vekt% av det aktive laget eller barrierelaget. Spesielt har eksemplene 22 og 23 nedenfor henholdsvis 10 % og 40 vekt% av slik HPMC (K4M) i sine barrierelag, som gir en litt hurtigere frigivelsesprofil in vitro enn den for ca. 45 vekt% K100M HPMC som er til stede i barrierelagene i eksemplene 13 - 18 og 19-21, idet inter alia den aktive substansen, dvs. ropipnirol, migrerer hurtigere gjennom barrierelagene. Fortrinnsvis er delen av HPMCer med lav viskositet, med en viskositet fra 50 til < 1000 mPa.sek viskositet (inkludert Methocel K100LV), som er til stede i de aktive eller barriere lagene, mindre enn 30 vekt% av laget - f. eks. har eksempel 22 20 vekt% av slik HPMC (K100LV) så vel som 10 vekt % K4M HPMC i barrierelaget. Opp til 30 % lawiskositets HPMC i aktive lag eller barrierelag kan øke vannopptaket og hjelpe gelering, øke matriksviskositeten og senke frigivelsesraten, men større mengder er ikke foretrukket.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen er det tilveiebragt en tablett slik som tidligere angitt, hvori det aktive laget inneholder polymermateriale med langsomme svel-lings- og/eller gelerings- og/eller erosjons- og/eller løselighetsegenskaper.
Et fundamentalt kjennetegn ved tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse, er at det til formuleringen av begge lagene som inneholder den aktive substansen og barrierelagene, benyttes lipofile substanser, for eksempel naturlig fett (kokosnøtt, soya, kakao) som sådant eller helt eller delvis hydrogenert, bivoks, polyetoksylert bivoks, mono-, bi- og trisubstituerte glycerider, glycerylpalmitostearat, glycerylbehenat (glyceryltribehenat C69H134CC>6, f. eks. Compritrol 888, hvor behensyre = docosaninsyre = C21H43COOH), dietylenglykolpalmitostearat, polyetylenglykolstearat, polyetylenglykolpalmitostearat, cetylpalmitat, mono- eller di- glycerylbehenat (glycerylmonobehenat eller glyceryldi-behenat), fettalkoholer assosiert med polyetoksylatfettalkoholer, cetylalkoholer, stearinsyre, mettede eller umettede fettsyrer og deres hydrogenerte derivater, hydrogenert lakserolje og lipofile substanser generelt. I spesielt foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen, er de lipofile substansene valgt fra hydrogenert lakserolje og glycerylbehenat.
De lipofile substansene har fortrinnsvis en HLB-verdi på mindre enn 10, mer foretrukket mindre enn 5.
De lipofile substansene utgjør mellom 1% og 70 % av det aktive lagets vekt, men er fortrinnsvis til stede i en prosent mellom 5 % og 55 %, mer foretrukket 5 - 35%.
Vektforholdet mellom innholdet av hydrofile polymersubstanser og lipofile substanser i laget som inneholder den aktive substansen, er mellom 10:1 og 0.5:1 (dvs. i området på 10:1 til 0.5:1), passende mellom 10:1 og 1:1 (dvs. i området på 10:1 til 1:1), men fortrinnsvis mellom 7:1 og 1:1 (dvs. i området på 7:1 til 1:1).
Foruten de forannevnte hydrofile polymerene og de lipofile substansene, kan lipofile og/eller substanser med amfifile egenskaper anvendes i formuleringen, hvori den hydrofile delen kan være representert ved glycerolmolekyler eller andre polyalkoholer eller polyetylenglykolmolekyler (PEG) med molekylvekt mellom 100 og 10 000, mens den lipofile delen er representert av umettede og/eller mettede fettsyrer i hydrogenert, vege-tabilsk form. Assosieringen av den hydrofile delen med den lipide kjeden oppnås ved forestringsreaksjoner eller delvis alkolyse av hydrogenerte vegetabilske oljer med PEG molekyler eller glycerol eller andre polyoler. På denne måten oppnås forbindelser som er kjennetegnet ved en ulik hydrofilisitetsgrad som kan fastslås ved måling av Hydrofil- Lipofil Balansen (HLB). Triglycerider med en HLB-verdi mellom 1 og 2, diglycerider med HLB mellom 2 og 3, monoglycerider med HLB mellom 3 og 4, PEG diestere med HLB mellom 6 og 15, PEG monoestere med HLB mellom 10 og 17 er tilgjengelige. I praksis vil økning av HLB-verdiene øke den hydrofile tendensen og åpenbart senke den lipofile tendensen. Tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor også inneholde polymersubstanser med en lipofil natur.
Avslutningsvis kan adjuvanser som normalt anvendes i farmasøytisk teknikk benyttes, for eksempel fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, glidemidler og ikke-festende typer, for eksempel stivelse, mannitol, laktose, sorbitol, xylitol, talkum, stearinsyre, natriumbenzoat, magnesiumstearat, kolloidal silika, maltodekstrin og andre ek-sipienter som er kjent for en fagmann på området.
For å fremme penetreringen av vann og/eller vandige væsker i laget eller kjernen innfø-res hydrofile fortynningsmidler, for eksempel mannitol, laktose, stivelser av ulik opp-rinnelse, sorbitol, xylitol eller substanser med fuktingsegenskaper og/eller de som generelt fremmer penetrering av vann i det faste stoffet, innføres fortrinnsvis i formuleringen.
Dessuten kan fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, buffere, ikke-festende substanser, glidemidler og plastiske substanser benyttes så vel som andre som er i stand til å gi nevnte lag de ønskede kjennetegn, som blir bedre illustrert i eksemplene som er an-ført senere.
Nevnte adjuvanser er fortrinnsvis til stede i en prosentmengde mellom 5 % og 50 %, fortrinnsvis fra 10 % til 40 % eller 20 % til 50 % eller 20 % til 35 % av vekten til nevnte aktive lag. Vektforholdet mellom den aktive substansen (i) og den til adjuvanskompo-nenten (iv) i det aktive laget kan være i området på fra 0.001 : 1 og 4 : 1, hensiktsmessig på fra 0.003:1 til 3:1.
Polymersubstansene som benyttes i fremstillingen av barrierelaget i assosiasjon med andre adjuvanser, er i stand til å tilveiebringe en barriere (påført ved kompresjon) som viser seg å være impermeabel for den medbragte aktive substansen i det underliggende laget i en tidsperiode som fullstendig avhenger av dets sammensetning, og kan variere fra 1 time til tilnærmet 20 - 24 timer eller mer. I et slikt tilfelle forekommer frigivelse av den aktive substansen i de angitte periodene (f. eks. i løpet av den første timen etter oral administrering/neddykking i vandige væsker) kun fra overflaten av tabletten som ikke er dekket av barrieren. "Impermeabilitet" må oppfattes i samsvar med dette. I løpet av den første timen etter oral administrering eller neddykking i vandige væsker (f. eks. vann), skjer frigivelsen av den aktive substansen fortrinnsvis vesentlig kun fra overflaten av tabletten som ikke er dekket av barrieren.
For å teste impermeabiliteten av barrierelaget i frigivelsen av den aktive substansen, kan ulike tester utføres av en fagmann på det farmasøytiske tablettformuleringsområdet. En slik test kan imidlertid være basert på selektiv belegging av de frie overflatene i det aktive laget med en egnet substans, slik som et enterisk belegg (for eksempel "Eudragit") eller et voksaktig materiale (for eksempel bivoks) slik at normal frigivelse av aktive doser ikke forekommer gjennom disse overflatene. En in vitro løselighetstest kan så utføres, i hvilke det kan tas ut prøver av oppløsningsvæsken ved passende tidspunkt. På denne måten kan tidspunktet bestemmes ved hvilket frigivelse av den aktive substansen gjennom barrierelaget ved interaksjonen av komponentsubstansene i barrierelaget med de vandige omgivelsene, bestemmes (det vil si tidspunktet ved hvilket polymerene i barrierelaget tillater frigivelse). Alternativt kan de frie overflatene i barrierelaget(ene) belegges selektivt slik som over og en løselighetstest utføres. Frigivelsesprofilen som oppnås vil korrespondere med den til en ikke-belagt tablett opp til tidspunktet ved hvilket den aktive substansen var i stand til å trenge igjennom barrierelaget og frigis fra den ubelagte tabletten.
Som angitt over, kan barrierelaget legges oppå en eller flere frie overflater av det aktive laget i tabletten. Stort sett vil barrierelaget danne et lag for å dekke en eller flere laterale overflater i det aktive laget. I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes tabletter hvori et eller flere barrierelag anvendes for å dekke en eller begge overflatene eller basene i det aktive laget. Slike anordninger tilveiebringer derfor en bi-lags eller en tri-lags tablett.
De naturlige syntetiske hydrofile polymermaterialene som er anvendelige i formuleringen av barrierelaget, kan velges blant de som er oppgitt til fremstillingen av det aktive laget. Nevnte polymere substanser kan være til stede i en prosent på 5 til 90 % med hensyn til vekten av nevnte lag, men fortrinnsvis mellom 25 % og 85 %.
Når nevnte polymere substanser anvendes individuelt eller blandet sammen og blandet med de lipofile substansene, er de i stand til å frembringe impermeabliteten i frigivelsen av det medbragte aktive prinsippet i det underliggende laget i et intervall som kan variere fra 1 time til tilnærmet 20-24 timer eller mer avhengig av sammensetningen.
Til fremstillingen av barrierelaget kan slike lipofile substanser velges fra de som er oppgitt til fremstillingen av det aktive laget. Nevnte lipofile substanser kan være til stede i en prosent på mellom 5 % og 70 % med hensyn til den totale vekten av nevnte lag, men fortrinnsvis mellom 5 % og 55 %.
Vektforholdet mellom hydrofob svelling og/eller gelering og/eller eroderbare polymere substanser og lipofile substanser i barrierelaget kan være i området på 1:1 og 7.5:1, passende på fra 1.5:1 til 4:1, og fortrinnsvis 2:1 til 3.5:1.
Nevnte barrierelag, påført ved kompresjon, kan ha en tykkelse på mellom 0.1 og 4.5 mm. Fremstilling av matriksen kan utføres ved kompresjonen av pulver eller granulære blandinger, for eksempel ved blanding etterfulgt av tørrkompresjon eller våtgranulering etterfulgt av kompresjon og idet det fortrinnsvis arbeides mellom 1000 og 5000 Kg/cm<2>.
Stort sett kan fremstilling av tabletter foregå gjennom direkte kompresjon, dvs. en blanding av tørre pulvere som komprimeres, men dette kan noen ganger forårsake kvalitets-utfordringer slik som segregering, dårlig flyt etc. Disse utfordringene kan forbedres ved anvendelse av granuleringsteknikker på alle eller deler av bestanddelene i blandingen.
Granulering er en fremgangsmåte hvori pulverpartikler agglomereres sammen for å danne granuler. Dette kan utføres for å:
1. forbedre flytegenskapene i en pulverblanding,
2. forebygge segregering av bestanddelspulvere (forbedre homogeniteten),
3. forbedre kompresjonskarakteristikker,
4. oppnå fortetning av pulverblandinger og/eller
5. oppnå endring i partikkelstørrelse/form/hydrofile egenskaper
Tabletten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved tørrgranulering. Tørrgranulering er granulering ved kompresjon av pulver enten ved slugging eller valsekomprimering. Det er vesentlig en fortetningsprosess.
Slugging er når en rå kompakt masse (slug) fremstilles til en gitt vekt/tykkelse med en gitt diameter av slug. Disse sluggene reduseres så enten ved gitrings eller kommute-ringsmølle for å fremstille granuler med den ønskede partikkelstørrelse/det ønskede partikkelstørrelsesområdet.
Valsekomprimering eller Chilsonering er når en pulverblanding tvinges via en spiral mellom 2 valser (som kan være glatt eller med spor). Komprimering av dette materialet kontrolleres av matingshastigheten til valsene og den hydrauliske kraften til valsene som presses sammen. Den resulterende komprimerte massen (som kalles et bånd eller strimmel) reduseres enten i en gitrings eller kommuteringsmølle for å fremstille granuler med den ønskede partikkelstørrelse/det ønskede partikkelstørrelsesområdet.
Når tørrgranulering anvendes, skiller adjuvansene seg ofte litt fra hverandre sammenlignet med våtgranulering. For eksempel anvender man fortrinnsvis spray-tørket laktose som fortrinnsvis inneholder amorf laktose (dvs. Fast-Flo laktose, Seppic, Paris, Frankri-ke) istedet for laktosemonohydrat (som ofte anvendes i våtgranulering).
Tabletten ifølge oppfinnelsen fremstilles imidlertid fortrinnsvis ved våtgranulering. Granulering er den mest anvendte granuleringsteknikken og omfatter pulverfortetning og/eller agglomerering ved inkorporering av en granuleringsvæske/medium til pulver-blandingen. Våtgranulering kan være vannbasert eller løsemiddelbasert, f. eks. basert på organiske løsemidler. Skjær er avhengig av hastigheten til granulatorskovl/blad gjennom pulveret. Ulike blanderutforminger er tilgjengelige, for eksempel:
Våt høy skjær, (roterende høye skjærkrefter (Fielder))
Våt lav skjær, (roterende lave skjærkrefter (Planetary mikser))
Våt lav skjær rundkast ("tumble"), (sprayer inn i rundkasteblander med/uten for-sterker)
Ekstrudering, (vått faststoff presses gjennom klassifisert skjerm)
Roterende granulatorer, (sfæronisering, marumerisering - roterende plate eller vegger i en beholder)
Spraygranulering i et fluidiseringssjikt eller
Spray tørrgranulering.
Til formulering av nevnte lag-barriere som kan utføres ved kompresjon, inkluderer mulige adjuvanser, spesielt fortynningsmidler, de som tradisjonelt anvendes i fremstilling av faste former. For eksempel kan magnesiumstearat, stearinsyre, natriumstearat, talkum, natrium benzoat, borsyre, polyetylenglykoler og/eller kolloidal silika anvendes.
I tillegg kan fortynningsmidler, smøremidler, ikke-festende substanser og andre substanser anvendes som er i stand til å gi nevnte lag de ønskede egenskaper, som vil illustreres i eksemplene som er anført senere. Andre mulige komponenter omfatter substanser som er i stand til å gi en farge til det endelige tablettlaget som er fremstilt og formulert i multilagstabletten, for eksempel jernoksid (gult jernoksid).
I tillegg kan en dekking anvendes på nevnte ferdige tabletter ved en beleggingssprosess og/eller hvilken som helst prosess som er velkjent for eksperter på området. Et eksempel på et belegg er "OPADRY OY-S-28876 WHITE". OPADRY OY-S-28876 WHITE er 63 % HPMC 2910 6Cp, 7 % PEG 400, 30 % Ti02. Røde/rosa (0.01 - 0.25 %) og/eller gule (0.1 til 1.5 %) fargestoffer kan også tilsettes (jernoksider), HPMC varierende mellom 61-66 %. Et alternativt blått belegg anvender 31-32 % hver av HPMC 2910 3cP og HMPC 2910 5cP, 8 % PEG400, 23-24 % Ti02, 1 % polysorbat og indigotinn som blått fargestoff ved 4-5 %.
Et fargelag eller en film av gastroresistent og enteroløselig polymermateriale kan også anvendes på nevnte ferdige tabletter for å tillate aktiveringen av systemet kun etter tabletten har nådd tolvfingertarmsystemet. Farmasøytiske systemer av sistnevnte type kan utnyttes for utførelse av tabletter som er spesifikt utformet for å frigi det aktive prinsipp i den siste delen av tarmene, dvs. på tykktarmnivå. For å oppnå gastroresistens, kan polymermaterialer slik som celluloseacetoftalat, celluloseacetopropionat, cellulosetrimelli-tat, polymerer og akryl- og metakrylkopolymerer anvendes med forskjellige molekylvekter og med løselighet som avhenger av ulike pH-verdier. Nevnte materialer kan anvendes på den ferdige farmasøytiske formen (aktivt lag og barrierelag) ved den klassis-ke beleggingsprosessen, ved utnytting av løsninger i organiske løsemidler eller vandige dispergeringer og spraying eller fluidiseringssjiktforstøvning. Nevnte gastro-resistente og enteroløselige materialer kan på samme måte utnyttes i forbindelse med retarde-ringspolymerer.
En innovativ utførelsesform er kjennetegnet ved at det er mulig å oppnå det krevde terapeutiske systemet ved anvendelse av produksjonsteknologier som for tiden er i bruk, dvs. systemet kan umiddelbart settes opp på et industrielt nivå.
I visse foretrukne utførelsesformer kan den hydrofile polymersubstansen omfatte hydroksypropylmetylcellulose med molekylvekt 2 000 til 4 000 000, natriumkarboksymetylcellulose eller kalsiumkarboksymetylcellulose.
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåter til behandling som omfatter en tablett slik som beskrevet heri. Denne fremgangsmåten kan omfatte administre-ringen av en tablett slik som definert heri til en pasient/menneske som har behov for det. Sykdommen som behandles er Parkinsons sykdom,og den aktive substansen er som nevnt ropinirol egnet for behandlingen av denne tilstanden. Ifølge slike fremgangsmåter, kan en eller flere multilagstabletter administreres en gang daglig til mennesket som har behov for en slik behandling, eller en enkelt multilagstablett kan administreres en gang daglig. Ropiniroltabletten med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse er forventet å være fordelaktig sammenlignet med den markedsførte hurtigfrigivelses ("immediate-release", IR) ropinirolformuleringen, på grunn av at den bør tillate mer konstant og/eller lavere systemisk konsentrasjon / Cmaxi løpet av en 24-timers periode, unngår behovet for å ta ropinirol tre ganger daglig som er til stede med IR-tabletten og bør unngå noen av bivirkningene som er mulige når IR ropinirol administreres. Se spesielt den fordelaktige tilnærmede 24 timer in v/Yro-frigivelsen som er vist inter alia i ropinirol eksempler 13-18 heretter, dette er nær-optimalt for Parkinsons sykdom.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en tablett slik som angitt heri, hvori den aktive substansen omfatter eller er ropinirol, i fremstillingen av et medikament til behandlingen av Parkinsons sykdom i et menneske. Oppfinnelsen tilveiebringer også en slik tablett til anvendelse i behandlingen av Parkinsons sykdom.
Foretrukne trekk for det andre og etterfølgende aspekter ifølge oppfinnelsen er som for det første aspektet mutatis mutandis.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet ved henvisning til de følgende eksemplene og figurene som er tilveiebrakt med det formål å illustrere oppfinnelsen. Det er referert til et antall figurer hvori: Figur 1 viser et tverrgående snitt gjennom en bilags-tablett hvori barrierelaget er vist med skravering og laget som inneholder den aktive substansen med prikker. Figur 2 viser et tverrgående snitt gjennom en trilags-tablett som har øvre og nedre barrierelag og et sentral aktiv lag. Figur 3 viser et tverrgående snitt gjennom en tolags-tablett hvori barrierelaget belegger en lateral overflate og siden av det aktive laget. Figur 4 viser et tverrgående snitt gjennom en tolags-tablett hvori barrierelaget er til stede som en ring rundt den aktive kjernen. Figur 5 viser et tverrgående snitt gjennom en tablett ifølge figur 4 hvori den aktive kjernen består av to ulike aktive lag. Figur 6 viser et tverrgående snitt gjennom en trilags-tablett hvori barrierelaget (3) ligger oppå aktivt lag (2) som igjen ligger oppå aktivt lag (1). Figur 7 viser et tverrgående snitt gjennom en trilags-tablett hvori det første aktive laget (5) finnes inni barrierelaget (6) og et andre aktivt lag (4). Figur 8 viser et tverrgående snitt gjennom en trilags-tablett hvori barrierelaget (8) er til stede innskutt mellom aktive lag (9) og (7). Figur 9 viser plan, vertikalprojeksjon av side og ende i en trelags kaplett, hvori et aktivt substanslag (11) er innskutt mellom barrierelag (10, 12), et tverrsnitt er vist gjennom linje X-X. Figur 10 viser en oppløselighetsprofil ved sammenligning av replikasjonsbatcher i doser på 0.75 mg ropinirol som er målt som effektiv fri base for å undersøke beleggets innvirkning på frigivelse - resultater er vist som "□" for tablett P00K39E, "0" for tablett P00K40E, "A" for tablett P00K41E, "■" for tablett C511, "♦" for tablett C519 og "A" for tablett C529. Resultatene er vist som prosent legemiddelfrigivelse (%) over tid (timer). Figur 11 viser en oppløselighetsprofil ved sammenligning av replikasjonsbatcher i doser på 6 mg ropinirol som er målt som effektiv fri base for å undersøke beleggets innvirkning på frigivelse - resultater er vist som "□" for tablett P00K45E, "0" for tablett P00K46E, "A" for tablett P00K47E, "■" for tablett C530, "♦" for tablett C531 og "A" for tablett C532. Resultatene er vist som prosent legemiddelfrigivelse (%) over tid (timer). Figur 12 viser en oppløselighetsprofil ved sammenligning av replikasjonsbatcher i doser på 12 mg ropinirol som er målt som effektiv fri base for å undersøke beleggets innvirkning på frigivelse - resultater er vist som "□" for tablett P00K42E, "0" for tablett P00K43E, "A" for tablett P00K44E, "■" for tablett C512, "♦" for tablett C534 og "A" for tablett C535. Resultatene er vist som prosent legemiddelfrigivelse (%) over tid (timer). Figur 13 viser dose innvirkning på belagt tablett som er vist som en sammenligning av oppløselighetsprofiler av ropinirol i doser på 0.75 mg, 6 mg og 12 mg som er målt som effektive frie baser (resultater av replikasjonsbatcher). Resultater er vist som prosent legemiddel frigitt (%) over tid (timer) hvor tabletter C511, C519 og C529 er 0.75 mg ropinirol vist som , hvor tabletter C530, C531 og C532 er 6 mg ropinirol vist som og hvor tabletter C512, C534 og C535 er 12 mg ropinirol vist som " ".
Referanseeksempel 1: Systemer som består av en enkelt tolags- tablett - 4. 0 mg pindolol
I eksempel 1 inneholder det første laget 4 mg pindolol (langsom frigivelse), det andre laget består av et "barriere"lag.
Ka) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget inneholdende 4. 0 mg pindolol med langsom frigivelse
Totalt inneholder det aktive laget 52.2 vekt % hydrofile polymerer (PVP + HPMC) som kan gelere, svelle og/eller erodere.
Bland pindolol, mannitol, hydroksipropylcellulose og glycerylbehenat, fukt med en vandig løsning av 20 % polyvinylpyrrolidon. La det passere gjennom en 25-masket sil, tørk i en væskesjikt tørker (Aeromatic mod. Strea) til konstant vekt oppnås, la passere gjennom den samme maskesilen igjen. Tilsett smøremiddelet og silika og bland ved turbulens i 10 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat l(a)) med gode flyt- (glid) og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
Kb) Fremstilling av granulatet som utgjør det andre laget ( barrierelaget)
Bland hydroksypropylmetylcellulose, glycerylbehenat og laktose, løs fargestoffene forsiktig. Fukt med en vandig løsning av 5 % polyvinylpyrrolidon. La det passere over en 25-masket sil, tørk i en ovn ved 30°C i tilnærmet 2 timer. La det passere over den 25-maskete silen igjen. Tørk til konstant vekt oppnås. Tilsett kolloidalt silika og magnesiumstearat til granulatet som er oppnådd og bland ved turbulens i 15 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat l(b)) med gode glide- og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
l( c) Fremstilling av tolagss<y>stemene ( ved kompresjon)
Granulatene som er oppnådd slik som tidligere angitt og ifølge velkjente modeller for eksperter på området, settes på matningsboksene i en roterende kompresjonsmaskin som er egnet til fremstilling av multilagstabletter (f. eks. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). Spesielt settes granulatet som er beskrevet i del l(b) i den første, mens granulatet slik som beskrevet i del l(a) settes på i den andre matningsboksen. Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler som er 9 mm i diameter.
Maskinen er innstilt slik at den produserer tolags systemer som består av en initiell 100 mg granulatbarriere, et andre lag på 131.4 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 4.0 mg pindolol). Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås tolagstabletter med en gjennomsnittsvekt på 231.4 mg som hver inneholder 4.0 mg aktivt prinsipp. Tabell 1 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 1.
Referanseeksempel 2: Systemer som består av en enkelt tolags- tablett - 8. 0 mg pindolol I eksempel 2 inneholder det første laget (langsom frigivelse) 8 mg pindolol, det andre laget består av et "barriere"lag.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 1 del l(a), den eneste endringen er å doble mengden av det aktive prinsippet. Det andre laget (barriere) holdes identisk både kvalitativt og kvantitativt, slik som beskrevet i eksempel 1 i del l(b). Når det arbeides slik som beskrevet i del l(c), fremstilles tolags-tabletter som består av initielle mengder på 100 mg granulat barriere (barriere), et andre lag på 135.4 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 8.0 mg pindolol). Derfor oppnås tolags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 235.4 mg som hver inneholder 8.0 mg av det aktive prinsippet. Tabell 1 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 2.
Referanseeksempel 3: Systemer som består av en enkelt tolags- tablett - 16. 0 mg pindolol
I eksempel 3 er tolags-tablettsystemet slik som beskrevet i eksempler 1 og 2, men inneholder 16.0 mg pindolol.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 1 del l(a), den eneste endringen er at det inneholder 16.0 mg av det aktive prinsippet, derfor inneholder 143.4 mg granulat 16.0 mg pindolol. Det andre laget (barriere) holdes identisk både kvalitativt og kvantitativt, slik som beskrevet i eksempel 1 i del l(b). Når det arbeides slik som beskrevet i del l(c), fremstilles tolags-tabletter som består av initielle mengder på 100 mg granulat barriere, et andre lag på 143.4 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 16.0 mg pindolol). Derfor oppnås tolags-tabletter med et gjennomsnittsvekt på 243.4 mg som hver inneholder 16.0 mg av det aktive prinsippet. Tabell 1 inneholder data som er relatert til frigivningsverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 3.
Referanseeksempel 4: Systemer som består av en enkelt tolags- tablett - 24 mg pindolol
I eksempel 4 er tolags-tablettsystemet slik som beskrevet i eksempler 1 og 2, men inneholder 24.0 mg pindolol.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 1 del l(a), den eneste endringen er at det inneholder 24 mg av det aktive prinsippet, derfor inneholder 151.4 mg granulat
24.0 mg pindolol. Det andre laget (barriere) holdes identisk både kvalitativt og kvantitativt, slik som beskrevet i eksempel 1 i del l(b). Når det arbeides slik som beskrevet i del l(c), fremstilles tolags-tabletter som består av initielle mengder på 100 mg granulat barriere, et andre lag på 151.4 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 24.0 mg pindolol). Derfor oppnås tolags-tabletter med et gjennomsnittsvekt på 251.4 mg som hver
inneholder 24.0 mg av det aktive prinsippet. Tabell 1 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 4.
Referanseeksempel 5: Systemer som består av en enkelt tolags- tablett - 32. 0 mg pindolol
I eksempel 5 er tolags-tabletten slik som beskrevet i eksempler 1 og 2, men inneholder 32.0 mg pindolol.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 1 del l(a), den eneste endringen er at det inneholder 32.0 mg av det aktive prinsippet, derfor inneholder 159.4 mg granulat 32.0 mg pindolol og 43 vekt % av hydrofile polymerer (PVP + HPMC) som kan gelere, svelle og/eller erodere fullstendig eller 40 vekt% (mer eksakt 39.5 vekt%) HPMC.
Det andre laget (barriere) holdes identisk både kvalitativt og kvantitativt, slik som beskrevet i eksempel 1 i del l(b). Når det arbeides slik som beskrevet i del l(c), fremstilles tolags-tabletter som består av initielle mengder på 100 mg granulat barriere, et andre lag på 159.4 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 32.0 mg pindolol). Derfor oppnås tolags-tabletter med et gjennomsnittsvekt på 259.4 mg som hver inneholder 32.0 mg av det aktive prinsippet. Tabell 1 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 5.
Oppløsningstest av tabletter som er fremstilt i referanseeksemplene 1 til 5
For å vurdere frigivelseskarakteristikkene til det aktive prinsippet fra tolags-tablettene som er angitt i eksemplene 1-5, benyttes innretning 2, skovl (USP XXIII), som arbeider ved 100 rpm. og benytter 900 ml 0.1 M saltsyre ved 37°C som oppløsningsvæske. Frigivelsen av det aktive prinsippet etterfølges av HPLC ved 227 nm som benytter en automatisk prøvetaking og lesesystem. Resultatene av forsøkene som er utført er angitt i tabell 1.
Det er mulig å se at frigivelsen av legemiddelet fra de fremstilte systemene nedsettes og frigivelsen av hele legemiddelet tar tilnærmet 20 timer. I tillegg er det klart at frigivel seskinetikk ikke er vesentlig modifisert på noe innholdsnivå av aktiv substans i tablettene. Slik opptreden er i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
Referanseeksempel 6: Systemer som består av en trelags- tablett - 4 mg molsidomin
I eksempel 6 fremstilles en trelags-tablett hvor det første laget består av 80 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 4 mg molsidomin, det tredje laget består av 100 mg av et "barriere"lag.
6( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstill ingen av laget inneholdende 4. 0 mg molsidomin med langsom frigivelse
Totalt inneholder det aktive laget 66.8 vekt% (dvs. 67 vekt%) hydrofile polymerer (PVP + HPMC) som kan gelere, svelle og/eller erodere.
Bland molsidomin, mannitol, hydroksypropylmetylcellulose og glycerylbehenat, fukt med en vandig løsning av 20 % polyvinylpyrrolidon. La det passere over en 25-masket sil, tørk i en væskesjikt tørker (Aeromatic mod. Strea) til konstant vekt oppnås, la passere gjennom den samme maskesilen igjen. Tilsett silikaen og bland i en kubisk mikser i 45 minutter, tilsett deretter magnesiumstearat og bland i ytterligere 15 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat 6(a)) med gode glide- og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
6( b) Fremstilling av granulatet som utgjør barrierelagene
Bland hydroksypropylmetylcellulose, glycerylbehenat og laktose, løs fargestoffet forsiktig. Fukt med en vandig løsning av 5 % polyvinylpyrrolidon. La det passere over en 25-masket sil, tørk i en ovn (komfyr) ved 30°C i tilnærmet 2 timer. La det passere over den 25-maskede silen igjen. Tørk til konstant vekt oppnås. Tilsett kolloidalt silika og magnesiumstearat til granulatet som er oppnådd, og bland ved turbulens i 15 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat 6(b)) med gode glide- og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
6( c) Fremstilling av trelagssystemene ( ved kompresjon)
Granulatene som er oppnådd slik som tidligere angitt og ifølge velkjente modeller for alle eksperter på området, settes på matningsboksene i en roterende kompresjonsmaskin som er egnet til fremstilling av trelags-tabletter (f. eks. Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK). Spesielt settes granulatet som er beskrevet i del 6(b) i den første og tredje matningsboksene, mens granulatet som er beskrevet i del 6(a) settes på i den andre matningsboksen. Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler som er 8 mm i diameter.
Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 80.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 95.33 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 4.0 mg molsidomin) og et tredje lag på 100.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelagstabletter med en gjennomsnittsvekt på 275.33 mg som hver inneholder 4.0 mg aktivt prinsipp. Tabell 2 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i referanseeksempel 6.
Referanseeksempel 7: Systemer som består av en enkelt trelags tablett - 8. 0 mg molsidomin
I eksempel 7 inneholder det første laget 80 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 8 mg molsidomin, det tredje laget består av 100 mg av et "barriere"lag.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 6 del 6(a), den eneste endringen er å doble mengden av det aktive prinsippet, et slikt granulat utgjør det andre laget i tre-lags-tabletten. Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 6 i del 6(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler med 8 mm i diameter.
Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 80.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 99.33 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 8.0 mg molsidomine) og et tredje lag på 100.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelagstabletter med en gjennomsnittsvekt på 279.33 mg som hver inneholder 8.0 mg aktivt prinsipp. Tabell 2 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i referanseeksempel 7.
Referanseeksempel 8: Systemer som består av en enkelt trelags- tablett - 16. 0 mg molsidomin
I eksempel 8 består det første laget av 80 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 16 mg molsidomin, det tredje laget består av 100 mg av et "barriere"lag. Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 6 del 6(a), den eneste endringen er å doble mengden av det aktive prinsippet, et slik granulat utgjør det andre laget i trelags-tabletten.
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 6 i del 6(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler med 8 mm i diameter. Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 80.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 107.33 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 16.0 mg molsidomin) og et tredje lag på 100.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 287.33 mg som hver inneholder 16.0 mg aktivt prinsipp. Tabell 2 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i referanseeksempel 8.
Referanseeksempel 9: Systemer som består av en enkelt trelags- tablett - 20 mg molsidomin
I eksempel 9 består det første laget av 80 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 20 mg molsidomin, det tredje laget består av 100 mg av et "barriere"lag. Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 6 del 6(a), den eneste endringen er å doble mengden av det aktive prinsippet, et slik granulat utgjør det andre laget i trelags-tabletten. Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 6 i del 6(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler med 8 mm i diameter.
Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 80.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 111.33 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 20.0 mg molsidomine) og 57.2 vekt% av hydrofile polymerer (PVP + HPMC) som kan gelere, svelle og/eller erodere eller 54 vekt% HPMC og et tredje lag på 100.0 mg av granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 291.33 mg som hver inneholder 20.0 mg aktivt prinsipp. Tabell 2 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i referanseeksempel 9.
O ppløsningstest av tabletter som er fremstilt i referanseeksemplene 6 til 9
For å vurdere frigivningskarakteristikker til det aktive prinsippet fra trelags-tablettene som er angitt i eksemplene 6 til 9, benyttes innretning 2, skovl (USP XXIII) som arbeider ved 100 rpm. og benytter 900 ml destillert vann ved 37°C som oppløsningsvæske. Frigivningen av det aktive prinsippet etterfølges av UV-spektrofotometrisk måling ved 331 nm ved anvendelse av et automatisk prøvetakings og lesesystem. Resultatene av forsøkene som er utført er angitt i tabell 2.
Det er mulig å se at frigivningen av legemiddelet fra de fremstilte systemene nedsettes og frigivningen av hele legemiddelet tar tilnærmet 20 timer. I tillegg er det klart at frigi-velseskinetikken ikke er vesentlig modifisert på noe innholdsnivå av aktiv substans i
tablettene. Slik opptreden er i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
Referanseeksempel 10: Systemer som består av en enkelt trelags tablett - 0. 1 mg moksonidina
I eksempel 10 består det første laget av 100 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 0.1 mg moksonidina, det tredje laget består av 100 mg av et "barriere"lag.
10( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget inneholdende 0. 1 mg av moksonidina med langsom frigivelse
Totalt inneholder det aktive laget 56.7 vekt% av hydrofile polymerer (PVP + HPMC) som kan gelere, svelle og/eller erodere.
Bland moksonidina, laktose, hydroksypropylcellulose og glycerylbehenat, fukt med en løsning av 20 % polyvinylpyrrolidon. La det passere over en 25-masket sil, tørk i en væskesjikt tørker (Aeromatic mod. Strea) til konstant vekt oppnås, la passere gjennom den samme maskesilen igjen. Tilsett silikaen og bland i en kubisk blander i 45 minutter, tilsett deretter magnesiumstearat og bland i ytterligere 15 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat 10(a)) med gode glide- og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
10( b) Fremstilling av granulatet som utgjør barrierelagene
Sammensetningen og granulatet som er beskrevet i referanseeksempel 6(b) er benyttet.
Bland hydroksypropylmetylcellulose, glycerylbehenat og laktose og løs fargestoffet forsiktig. Fukt med en vandig løsning av 5 % polyvinylpyrrolidon. La det passere over en 25-masket sil, tørk i en ovn (komfyr) ved 30°C i tilnærmet 2 timer. La det passere over den 25-maskede silen igjen. Tørk til konstant vekt oppnås. Tilsett kolloidalt silika og magnesiumstearat til granulatet som er oppnådd, og bland ved turbulens i 15 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat 10(b)) med gode glide- og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
10( c) Fremstilling av trelagssystemene ( ved kompresjon)
Granulatene som er oppnådd slik som tidligere angitt og ifølge velkjente modeller for alle eksperter på området, settes på matningsboksene i en roterende kompresjonsmaskin som er egnet til fremstilling av trelags-tabletter (f. eks. Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK). Spesielt settes granulatet som er beskrevet i del 10(b), i den første og tredje matningsboksene, mens granulatet som er beskrevet i del 10(a), settes på i den andre matningsboksen. Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler med en diameter på 9 mm. Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 100.00 mg granulatbarriere, et andre lag på 97.00 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 0.1 mg moksonidina) og et tredje lag på 100.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelagstabletter med en gjennomsnittsvekt på 297.00 mg som hver inneholder 0.1 mg aktivt prinsipp. Tabell 3 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 10.
Referanseeksempel 11: Systemer som består av en enkelt trelags tablett - 0. 30 mg moksonidina
I referanseeksempel 11 består det første laget av 100 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) av 97.00 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 0.30 mg moksonidina), det tredje laget består av 100 mg av et "barriere"lag.
1 l( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget inneholdende 0. 30 mg av moksonidina med langsom frigivelse
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i referanseeksempel 10 del 10(a), den eneste endringen er å tredoble mengden av det aktive prinsippet, et slikt granulat utgjør det andre laget i trelags-tabletten.
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i referanseeksempel 6 i del 6(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler med 9 mm diameter. Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 100.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 97.00 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 0.30 mg moksonidina) og et tredje lag på 100.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelagstabletter med en gjennomsnittsvekt på 297.00 mg som hver inneholder 0.3 mg aktivt prinsipp. Tabell 3 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i referanseeksempel 11.
Referanseeksempel 12: Systemer som består av en enkelt trelags tablett - 1. 2 mg moksonidina
I referanseeksempel 12 består det første laget av 100 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 1.2 mg moksonidina, det tredje laget består av 100 mg av et "barriere"lag.
12( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget inneholdende 1. 2 mg av moksonidina med langsom frigivelse
Totalt inneholder det aktive laget 56.7 vekt% av hydrofile polymerer (PVP + HPMC) som kan gelere, svelle og/eller erodere.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i referanseeksempel 11 del 1 l(a), den eneste endringen er å firedoble mengden av det fraktede aktive prinsippet, et slikt granulat ut-gjør det andre laget i trelags-tabletten.
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i referanseeksempel 6 i del 6(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler som er 9.0 mm i diameter. Maskinen er innstilt slik at den produserer trelags systemer som består av en initiell 100.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 97.00 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 1.20 mg moksonidina) og et tredje lag på 100.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 297.00 mg som hver inneholder 1.20 mg aktivt prinsipp. Tabell 3 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i referanseeksempel 12.
O ppløsningstest av tabletter som er fremstilt i referanseeksemplene 10 til 12
For å undersøke frigivelseskarakteristikkene til det aktive prinsippet fra trelags-tablettene som er angitt i referanseeksemplene 10-12, benyttes innretning 2, skovl (USP XXIII) som arbeider ved 100 rpm. og 900 ml destillert vann ved 37°C som oppløs-ningsvæske. Frigivelsen av det aktive prinsippet etterfølges av HPLC ved 230 nm som benytter et automatisk Hewlett-Packard system med dioderekke-detektor. Resultatene av forsøkene som er utført, er angitt i tabell 3.
Det er mulig å se at frigivelsen av legemiddelet fra de fremstilte systemene nedsettes og frigivelsen av hele legemiddelet tar tilnærmet 20 timer. I tillegg er det klart at frigivelseskinetikkene ikke er vesentlig modifisert selv om innholdet av aktiv substans i tablettene varierer med 120 %. Slik opptreden er i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 13: Systemer som består av en enkelt trelags tablett - 0. 75 mg ropinirol
I eksempel 13 består det første laget av 130 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 0.86 mg Ropinirol HC1 som er lik 0.75 mg base, det tredje laget består av 120 mg av et "barriere"lag.
13( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av baselaget med langsom frigivelse inneholdende 0. 86 mg av Ropinirol HC1 lik 0. 75 mg base
Totalt inneholder det aktive laget 51 vekt% av hydrofile polymerer (PVP + HPMC) som kan gelere, svelle og/eller erodere eller 56 vekt% dersom man inkluderer maltodekstrin.
Bland Ropinirolen og en del av laktosen i 20 minutter i en egnet blandingsgranulator (type Niro-Fielder PMA). Tilsett hydroksypropylmetylcellulosen, natriumkarboksymetylcellulose, hydrogenert lakserolje, maltodekstrin og resten av laktosen og bland i 10 minutter, fukt med vann (tilnærmet 30 % av vekten til produktene som benyttes). Granulatet som oppnås tørkes i en væskesjikt tørker (type Niro-Fielder PMA) til konstant vekt oppnås. La det passere over en 0.800 mm-masket sil oscillerende granulator igjen. Tilsett silikaen og bland i en kubisk blander i 20 minutter, tilsett deretter magnesiumstearat og bland i ytterligere 10 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat 13(a)) med gode glide- og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
13( b) Fremstilling av granulatet som utgjør barrierelagene
Bland hydroksypropylmetylcellulose, glycerylbehenat og mannitol og løs fargestoffet forsiktig. Fukt med en vandig løsning av 5 % polyvinylpyrrolidon. La det passere over en 25-masket sil, tørk i en ovn (komfyr) ved 30°C i tilnærmet 2 timer. La det passere over den 25-maskede silen igjen. Tørk til konstant vekt oppnås. Tilsett kolloidalt silika og magnesiumstearat til granulatet som er oppnådd, og bland ved turbulens i 15 minutter. På denne måten oppnås et granulat (granulat 13(b)) med gode glide- og komprimeringsegenskaper. Granulatet undergår komprimeringstrinnet slik som beskrevet senere.
13( c) Fremstilling av trelagssystemene ( ved kompresjon)
Granulatene som er oppnådd slik som tidligere angitt og ifølge velkjente modeller for alle eksperter på området, settes på matningsboksene i en roterende kompresjonsmaskin som er egnet til fremstilling av trelags-tabletter (f. eks. Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK). Spesielt settes granulatet som er beskrevet i del 13(b) i den første og tredje matningsboksene, mens granulatet som beskrevet i del 13(a) settes på i den andre matningsboksen. Kompresjonsmaskinen er utstyrt med lett konkave sirkulære stempler med en diameter på 9 mm.
Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 130.00 mg granulatbarriere, et andre lag på 150 mg som inneholder det aktive prinsippet (0.86 mg Ropinirol HC1 lik 0.75 mg base) og et tredje lag på 120.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelagstabletter med en gjennomsnittsvekt på 400.00 mg som hver inneholder 0.86 mg Ropinirol HC1, som hver er lik 0.75 mg base. Tabell 4 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 13.
Eksempel 13A - Variasjon av eksempel 13
I en alternativ utførelsesform av eksempel 13, gjøres fremstillingen av granulatet til det aktive laget 13(a) på følgende måte: Bland HPMC, ropinirol, laktose, Na CMC, hydrogenert lakserolje og maltodekstrin i 6 minutter i en egnet blandingsgranulator (type Niro-Fielder PMA). Fukt med vann (tilnærmet 30 % av vekten til produktene som benyttes). Granulene som oppnås tørkes i en væskesjikt tørker (type Niro-Fielder TSG 2) til vanninnholdet er mellom 1 og 4.5%. La det passere over en 1.57 mm masket sil. Tilsett silikaen og bland i en kubisk blander i 20 minutter, tilsett deretter magnesiumstearat og bland i ytterligere 2 minutter.
I denne alternative utførelsesformen fremstilles granulatet til barrierelaget 13(b) på føl-gende måte: Bland mannitol, fargestoffet, glycerylbehenat, HPMC og PVP i 6 minutter i en egnet blandingsgranulator (type Niro-Fielder PMA). Fukt med vann (tilnærmet 25 % av vekten til produktene som benyttes). Granulene som oppnås tørkes i en væskesjikt tørker (type Niro-Fielder TSG 2) til vanninnholdet er mellom 1.1 og 2.7 %. La det passere over en 1.57 mm masket sil i en kjegleformet mølle (konusmølle). Tilsett silika og bland i en kubisk blander i 20 minutter, tilsett deretter magnesiumstearat og bland i ytterligere 2 minutter.
I ytterligere alternative utførelsesformer, kan de ovenfor angitte alternative fremgangs-måtene også anvendes, mutatis mutandis, med bestanddelene/formuleringene i hvilket som helst av eksemplene 14 til 23 heri.
Eksempel 14: Systemer som består av en enkelt trelags- tablett - 1. 00 mg ropinirol
I eksempel 14 består det første laget av 130 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 1.14 mg Ropinirol HC1 som er lik 1.00 mg base, det tredje laget består av 120 mg av et "barriere"lag.
14( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget med langsom frigivelse som inneholder 1. 14 mg av Ropinirol HC1 lik 1. 00 mg base
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 13 i del 13(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære lett konkave sirkulære stempler som er 9.0 mm i diameter.
Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell
130.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 150 mg som inneholder 1.14 mg av Ropinirol HC1 (lik 1.00 mg Ropinirol base) og et tredje lag på 120.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 400.00 mg som hver inneholder 1.14 mg av Ropinirol HC1, som er lik 1.00 mg base. Tabell 4 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 14.
Eksempel 15: Systemer som består av en enkelt trelags- tablett - 3. 00 mg ropinirol
I eksempel 15 består det første laget av 130 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 3.42 mg Ropinirol HC1 som er lik 3.00 mg base, det tredje laget består av 120 mg av et "barriere"lag.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 13, del 13(a), hvor den eneste endringen er å øke mengden av det aktive prinsipp og redusere laktoseinnholdet med samme mengde. Et slikt granulat utgjør det andre laget i trelagstabletten.
15( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget med langsom frigivelse som inneholder 3. 42 mg av Ropinirol HC1 lik 3. 00 mg base
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 13 i del 13(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære lett konkave sirkulære stempler som er 9.0 mm i diameter.
Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell
130.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 150 mg som inneholder 3.42 mg av Ropinirol HC1 (lik 3.00 mg Ropinirol base) og et tredje lag på 120.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelagstabletter med en gjennomsnittsvekt på 400.00 mg som hver inneholder 3.42 mg av Ropinirol HC1 som hver er lik 3.00 mg base. Tabell 4 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 15.
Eksempel 16: Systemer som består av en enkelt trelags- tablett - 6. 00 mg ropinirol
I eksempel 16 består det første laget av 130 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 6.84 mg Ropinirol HC1 som er lik 6.00 mg base, det tredje laget består av 120 mg av et "barriere"lag.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 13, del 13(a), hvor den eneste endringen er å øke mengden av det aktive prinsipp og redusere laktoseinnholdet med samme mengde. Et slikt granulat utgjør det andre laget i trelags-tabletten.
16( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget med langsom frigivelse inneholdende 6. 84 mg av Ropinirol HC1 som er lik 6. 00 mg base
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 13 i del 13(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære lett konkave sirkulære stempler som er 9.0 mm i diameter. Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 130.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 150 mg som inneholder 6.84 mg av Ropinirol HC1 (lik 6.00 mg Ropinirol base) og et tredje lag på 120.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 400.00 mg som hver inneholder 6.84 mg av Ropinirol HC1 som er lik 6.00 mg base. Tabell 4 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra
tablettene i eksempel 16.
Eksempel 17: Systemer som består av en enkelt trelags- tablett - 9. 00 mg ropinirol I eksempel 17 består det første laget av 130 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 10.26 mg Ropinirol HC1 som er lik 9.00 mg base, det tredje laget består av 120 mg av et "barriere"lag.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 13, del 13(a), hvor den eneste endringen er å øke mengden av det aktive prinsipp og redusere laktoseinnholdet med samme mengde. Et slikt granulat utgjør det andre laget i trelags tabletten.
17 ( a ) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget med langsom frigivelse som inneholder 10. 26 mg av Ropinirol HC1 lik 9. 00 mg base
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 13 i del 13(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler som er 8 mm i diameter. Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 130.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 150 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 9.00 mg Ropinirol base) og et tredje lag på 120.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 400.00 mg som hver inneholder 9.00 mg aktivt prinsipp. Tabell 4 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 17.
Eksempel 18: Systemer som består av en enkelt trelags- tablett - 12. 00 mg ropinirol I eksempel 18 består det første laget av 130 mg av et "barriere"lag, det andre laget (langsom frigivelse) inneholder 13.68 mg Ropinirol HC1 som er lik 12.00 mg base, det tredje laget består av 120 mg av et "barriere"lag.
Et granulat fremstilles slik som beskrevet i eksempel 13 del 13(a), hvor den eneste endringen er å øke mengden av det aktive prinsippet og redusere laktoseinnholdet med samme mengde. Et slikt granulat utgjør det andre laget i trelags-tabletten.
18( a) Fremstilling av granulatet som er benyttet i fremstillingen av laget med langsom frigivelse som inneholder 13. 68 mg av Ropinirol HC1 som er lik 12. 00 mg base
Til det første og tredje laget (barriere) benyttes et kvalitativt og kvantitativt identisk granulat, slik som beskrevet i eksempel 13 i del 13(b). Kompresjonsmaskinen er utstyrt med sirkulære konkave stempler som er 8 mm i diameter. Maskinen er innstilt slik at den produserer trelagssystemer som består av en initiell 130.0 mg granulatbarriere, et andre lag på 150 mg som inneholder det aktive prinsippet (lik 12.00 mg Ropinirol base) og et tredje lag på 120.0 mg granulatbarriere. Når det arbeides slik som beskrevet tidligere, oppnås trelags-tabletter med en gjennomsnittsvekt på 400.00 mg som hver inneholder 12.00 mg aktivt prinsipp. Tabell 4 inneholder data som er relatert til frigivelsesverifiseringen av det aktive prinsippet fra tablettene i eksempel 18.
O ppløsningstest av tabletter som er fremstilt i eksemplene 13 til 18
For å undersøke frigivelseskarakteristikkene til det aktive prinsippet fra trelags-tablettene som er angitt i eksemplene 13-18, benyttes innretning 2, skovl (USP XXIII)
som arbeider ved 100 rpm. og 500 ml av en vandig bufferløsning av sitrat (pH 4.0) ved 37°C som oppløsningsvæske. Frigivelsen av det aktive prinsippet etterfølges av HPLC-måling ved 250 nm, ved anvendelse av et automatisk prøvetakings og avlesningssystem. Resultatene av forsøkene som er utført, er angitt i tabell 4.
Det er mulig å se at frigivelsen av legemiddelet fra de fremstilte systemene nedsettes og frigivelsen av mesteparten av legemiddelet tar tilnærmet 24 timer.
I tillegg er det klart at frigivelseskinetikkene ikke er vesentlig modifisert ved noe innhold av aktiv substans i tablettene. Slik opptreden er i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 19: Fremstilling av rund tablettformulering av ropinirol
Tablettformuleringer av ropinirol som en rund tablett ble utført på følgende måte. Tabletten omfatter et øvre support- eller barrierelag (1), et aktivt lag (2) og et nedre support-eller barrierelag (3). HPMC er en forkortelse for hydroksypropylmetylcellulose.
Supportlag (1)
Aktivt lag ( 2)
Uttrykt som tre tablettstyrke-formuleringer av ropinirol med 0.75 mg, 1 mg eller 3 mg pr. tablett, måles ropinirol som effektiv base til stede. Supportlag (3)
Det rensede vannet som er tilsatt som granuleirngsvæske forblir ikke i det ferdige produktet, og er indikert ved referansetegnet "b".
Eksempel 20: Fremstilling av ropinirol kaplett- formulering
Tablettformuleringer av ropinirol som en kaplett ble fremstilt på følgende måte. Tabletten omfatter et øvre support- eller barrierelag (1), et aktivt lag (2) og et nedre support-eller barrierelag (3) slik som vist i figur 9 (hvori referansetall 10, 12 representerer barrierelagene og 11 det aktive laget). HPMC er en forkortelse for hydroksypropylmetylcellulose. Uttrykt som fire tablettstyrke-formuleringer av ropinirol med 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg eller 12 mg pr. tablett, måles ropinirol som effektiv base til stede.
Supportlag ( 1)
Aktivt lae (2)
Supportlag ( 3) Filmbelegg
Det rensede vannet som er tilsatt som granuleringsvæske eller beleggingsvæske forblir ikke i det ferdige produktet, og er indikert ved referansetegnet "c". OPADRY OY-S-28876 HVIT er 63 % HPMC 2910 6cP, 7 % PEG 400, 30 % Ti02. Røde/rosa (0.01-0.25 %) og/eller gule (0.1 til 1.5 %) fargestoffer kan også tilsettes (jernoksider), med HPMC varierende mellom 61-66 %. Et alternativt blått belegg anvender 31-32 % hver av HPMC 2910 3cP og HPMC 2910 5cP, 8 % PEG400, 23-24 % Ti02,1% polysorbat og indigotinn som blåfarge med 4-5 %.
Eksempel 21: Fremstilling av ropinirol kaplett- formulering
Tablettformuleringer av ropinirol som en kaplett ble fremstilt på følgende måte. Tabletten omfatter et øvre support- eller barrierelag (1), et aktivt lag (2) og et nedre support-eller barrierelag (3) slik som i eksempel 20. Uttrykt som fire tablettstyrke-formuleringer av ropinirol med 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg eller 12 mg pr. tablett, måles ropinirol som effektiv base til stede.
Supportlag (1)
Aktivt lag ( 2)
Suooortlae (3) Filmbelegg
Det rensede vannet som er tilsatt som granuleringsvæske eller beleggingsvæske forblir ikke i det ferdige produktet, og er indikert ved referansetegnet "d".
Eksempel 22 og 23: Fremstilling av ropinirol kaplett- formulering
Tablettformuleringer av ropinirol som en kaplett ble fremstilt på følgende måte. Tabletten omfatter et øvre support- eller barrierelag (1), et aktivt lag (2) og et nedre support-eller barrierelag (3) slik som i eksemplene 20 og 21. Eksempelformuleringer 22 og 23 er beskrevet som en enkelt-tablettstyrke formulering, hver med 0.75 mg ropinirol pr. tablett, ropinirol målt som effektiv base til stede (0.855 mg målt som HC1 saltet). Man kan se at eksemplene 22 og 23 omfatter identiske aktive lag som det 0.75 mg-ropinirol aktive laget i eksempel 19, men forskjellige barrierelag fra eksempel 19, med forskjellige
mengder og kvaliteter av HPMC i barrierelagene, erstatning av mannitol med laktose og lavere mengder glycerylbehenat. Som det går frem, har eksemplene 22 og 23 henholdsvis 10 % og 40 vekt% K4M HPMC i sine barrierelag, hvilket gir en litt hurtigere frigiv-ningsprofil in vitro enn med ca. 45 vekt% K100M HPMC til stede i barrierelagene i
eksemplene 13-18 og 19-21, da ropinirol inter alia migrerer hurtigere gjennom barrierelagene. Eksempel 22 har 20 vekt% K100LV HPMC så vel som 10 vekt% K4M HPMC i barrierelaget - HPMC med lav viskositet (LV) i barrierelaget kan øke vannopptaket og hjelpe geletering, øke viskositeten i matriksen og senke frigivelseshastigheten.
Supportlag (1) i eksemplene 22, 23
Aktivt lag i eksemplene 22 og 23
Uttrykt som tre tablettstyrke-formuleringer av ropinirol med 0.75 mg pr. tablett ropinirol målt som effektiv base til stede. Supportlag (3) i eksemplene 22, 23
Det rensede vannet som er tilsatt som granuleringsvæske eller beleggingsvæske forblir ikke i det ferdige produktet, og er indikert ved referansetegnet "c".
Merk: Det aktive laget i hvert av eksemplene 22 og 23 over kan erstattes av de aktive lagene i eksemplene 20 og 21 ved anvendelse av 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg og 12 mg ropinirol målt som effektiv base til stede.
Merk: I alle ropinirol-eksemplene 13-18 og 19-23, kan høyere doser på opp til 24 mg ropinirol pr. dag administreres ved f. eks. 2x12 mg tabletter. Andre doser f. eks. 4 mg pr. dag kan administreres ved anvendelse av 1 x 1 mg og 1 x 3 mg tablett pr. dag. Også i hvilket som helst av eksemplene 13-23, kan forskjellige doser på for eksempel 0.25 mg, 0.5 mg og 2 mg ropinirol anvendes i det aktive laget ved å variere mengden av laktose mens man holder den totale vekten av det aktive laget konstant.
Eksempel 24: Videre studier av kaplett- fremstilling og legemiddeloppløsningsprofiler De følgende videre studier av kaplett-fremstilling er presentert for å vise legemiddel-oppløsningsprofiler for ropinirol-kapletter som inneholder 0.75 mg, 6 mg eller 12 mg ropinirol målt som effektiv base til stede.
Merk:
a = forblir ikke i det endelige produktet
0.855 mg ropinirol HC1 tilsvarer 0.75 mg ropinirol base
6.840 mg ropinirol HC1 tilsvarer 6.00 mg ropinirol base
13.680 mg ropinirol HC1 tilsvarer 12.00 mg ropinirol base
Legemiddelfrigivelsesprofilene måles ved anvendelse av standardteknikker. Resultatene er som følger (resultater er presentert uttrykt som prosent legemiddel som er frigitt ved gitte tidsintervaller i timer):

Claims (34)

1. Multilagstablett med kontrollert frigivelse,karakterisertved at den omfatter: (c) et aktivt lag som inneholder: (i) 0,05-20 vekt-% ropinirol, innbefattende farmasøy-tisk akseptable salter derav, (ii) hydrofile polymersubstanser som sveller og/eller gelerer og/eller eroderer ved kontakt med vandige væsker, (iii) lipofile substanser og (iv) 5 til 50 vekt-% adjuvanssubstanser, hvori vektforholdet mellom de hydrofile polymersubstansene og de lipofile substansene i det nevnte aktive laget er i området på 7:1 til 1:1 og (d) et eller flere barrierelag som begrenser frigivelsesoverflaten av det aktive laget, hvor barrierelagene inneholder en eller flere av: hydrofile polymersubstanser som sveller og/eller gelerer og/eller eroderer ved kontakt med vandige væsker, lipofile substanser og adjuvanssubstanser, hvor tabletten eventuelt er belagt.
2. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 1, hvor det aktive stoffet er ropinirolhydroklorid.
3. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvori nevnte hydrofile polymersubstanser (ii) er til stede i en prosentandel på mellom 30 og 75 vekt-% av det aktive laget.
4. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvori nevnte lipofile polymersubstanser (iii) er til stede i en prosentandel på mellom 5 % og 55 % av vekten til nevnte aktive lag.
5. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 hvori nevnte adjuvanser (iv) er til stede i en prosentandel på mellom 10 % til 40 % av vekten til nevnte aktive lag.
6. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori nevnte hydrofile polymersubstanser omfatter et farmasøytisk akseptabelt biokompatibelt og/eller biodegraderbart materiale, inkludert ikke-kryssbundet polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på 100 000 til 4 000 000, natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylstivelse, kaliummetakrylat-divinylbenzenkopolymer, hydroksypropylmetylcellulose med molekylvekt mellom 2 000 og 4 000 000, en polyetylenglykol med molekylvekt mellom 200 og 15 000, en polyoksyetylen med molekylvekt på opp til 20 000 000, en karboksyvinylpolymer, en poloxamer (polyoksyetylen-polyoksypropylenkopolymer), en polyvinylalkohol, et glu-kan, et carrageenan, en skleroglukan, en mannan, en galaktomannan, gellaner, xantaner, algininsyre og/eller et derivat derav, polyaminosyrer, metylvinyl-eter/maleinsyreanhydrid kopolymer, karboksymetylcellulose og/eller et derivat derav, etylcellulose, metylcellulose, stivelse, et stivelsesderivat, alfa, beta eller gamma syklodekstrin og/eller et dekstrinderivat.
7. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 6, hvori de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget innbefatter: (a) en eller flere av følgende: hydroksypropylcellulose med en molekylvekt mellom 100 000 og 4 000 000; hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) med en molekylvekt mellom 2 000 og 4 000 000, etylcellulose eller metylcellulose; og (b) natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose eller derivater, hydroksypropylcellulose med en molekylvekt på fra 100 000 til 4 000 000, en karboksyvinylpolymer, et carragenan, et xantan, alginsyre eller et derivat, etylcellulose, metylcellulose, dekstrin og/eller maltodekstrin.
8. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 7, hvori de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget innbefatter hydroksypropylmetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose.
9. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 8, hvori de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget innbefatter hydroksypropylmetylcellulose som har en molekylvekt i området mellom 20 000 og 500 000 eller en 2% viskositet i området 80 000 til 120 000 mPa.sek.
10. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 9, hvor de hydrofile polymersubstansene i det aktive laget omfatter hydroksypropylmetylcellulose som har en molekylvekt på ca. 250 000.
11. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 10, hvor hydroksypropylmetylcellulosen i det aktive laget er en gelerbar hydroksypropylmetylcellulose.
12. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor nevnte lipofile substanser omfatter et naturlig fett som sådant eller helt eller delvis hydrogenert, bivoks, polyetoksylert bivoks, et mono-, bi- eller trisubstituert gly-cerid, glycerylpalmitostearat, glycerylbehenat, dietylenglykolpalmitostearat, et polyetylenglykolstearat, et polyoksyetylenglykolpalmitostearat, glyceryl monopalmitostearat, cetylpalmitat, polyetylenglykol palmitostearat, mono- eller di-glyceryl behenat, en fettalkohol assosiert med en polyetoksylat fettalkohol, cetylalkohol, stearinsyre, en mettet eller umettet fettsyre eller et hydrogenert derivat derav og/eller hydrogenert lakserolje.
13. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 12, hvor den lipofile substansen til stede i det aktive laget er valgt fra hydrogenert lakserolje og glycerylbehenat.
14. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 1, hvori det aktive stoffet er ropinirol innbefattende farmasøytisk akseptable salter derav inneholdt i en prosentdel på 0,05 % til 20 % av vekten til det aktive laget, (ii) den hydrofile polymersubstansen omfatter hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller kalsiumkar-boksymetylcllulose, (iii) den lipofile substansen omfatter hydrogenert lakserolje eller glycerylbehenat, og (iv) adjuvanssubstansene er til stede i en prosent på 5 % til 50 % av vekten til det aktive laget, og vektforholdet mellom de hydrofile polymersubstansene og de lipofile substansene som er til stede i det aktive laget er i området på fra 7:1 til 1:1.
15. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori vektforholdet mellom hydrofile, svellende og/eller gelerende og/eller eroderbare polymersubstanser og lipofile substanser inneholdt i barrierelaget er i området 1:1 til 7,5:1.
16. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori mengden av ropinirol til stede, innbefattende farmasøytisk akseptable salter derav, er opp til 12,0 mg, målt som mengden av ropinirolbase til stede.
17. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 16, hvori mengden av ropinirol til stede, innbefattende farmasøytisk akseptable salter derav, er fra 0,75 mg til 12 mg, målt som mengden av ropinirolbase til stede.
18. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor nevnte ene eller flere barrierelag på pålagt på en eller begge overflater (baser) av det aktive laget.
19. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 18, hvor et barrierelag er påført på begge overflater (baser) av det aktive laget.
20. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori frigivelsen av ropinirol under den første timen etter oral administrering eller neddykking i vandige væsker finner sted i det vesentlige utelukkende fra overflaten av tabletten som ikke er dekket av ett eller flere barrierelag.
21. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 1, som består av et aktivt lag og to barrierelag, idet ett barrierelag er påført på hver overflate (base), hvori det aktive laget veier ca. 150 mg og består i det vesentlige av opp til 12 mg ropinirol HC1 (målt som mengden ropinirolbase til stede), HPMC type 2208 (100 000 eps), 10% karboksymetylcellulosenatrium, 5% maltodekstrin, 10% hydrogenert lakserolje, 1% magnesium stea rat, 0,6% kolloidalt silisiumdioksid og laktosemonohydrat quantum sufficiat, og hvori barrierelagene veier mellom 120-170 mg, idet barrierelagene består i det vesentlige av 23,6% mannitol, 25% glycerylbehenat, 5% polyvinylpyrrolidon, 1% magnesiumstearat, 0,4% kolloidalt silisiumdioksid, HPMC type 2208 (100 OOOcps) og eventuelt et fargemiddel ana quantum sufficiat, hvori tabletten med kontrollert frigivelse eventuelt er filmbelagt med ca. 13,80 mg av et beleggingsmiddel.
22. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 21, hvori det aktive laget veier 150 mg og består av opp til 12 mg ropinirol HC1 (målt som mengden ropinirolbase til stede), 41% HPMC type 2208 (100 000 eps), 10% karboksymetylcellulosenatrium, 5% maltodekstrin, 10% hydrogenert lakserolje, 1% magnesium stearat, 0,6% kolloidalt silisiumdioksid og laktosemonohydrat quantum sufficiat, og hvori barrierelagene veier mellom 120-170 mg, idet barrierelagene består av 23,6% mannitol, 25% glycerylbehenat, 5% polyvinylpyrrolidon, 1% magnesiumstearat, 0,4% kolloidalt silisiumdioksid, HPMC type 2208 (100 OOOcps) og eventuelt et fargemiddel ana quantum sufficiat, hvori tabletten med kontrollert frigivelse eventuelt er filmbelagt med ca. 13,80 mg av et beleggingsmiddel.
23. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 21 eller krav 22, hvori ett barrierelag veier ca. 170 mg og det andre barrierelaget veier ca. 140 mg.
24. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 23, hvori ett barrierelag veier 170 mg og det andre barrierelaget veier 140 mg.
25. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 23 eller 24, hvori nevnte tablett er filmbelagt medl3,80 mg av et beleggingsmiddel.
26. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 21 eller krav 22, hvori ett barrierelag veier ca. 130 mg og det andre barrierelaget veier ca. 120 mg.
27. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 26, hvori ett barrierelag veier 130 mg og det andre barrierelaget veier 120 mg.
28. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 26 eller 27, hvor nevnte tablett er ubelagt.
29. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av krav 21 til 28, hvor nevnte barrierelag inneholder et fargemiddel.
30. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge krav 29, hvor fargemiddelet er gult jern (III) oksid.
31. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av krav 21 til 30, hvor mengden ropinirol HC1 i det aktive laget er 0,75 - 12 mg, målt som mengden av ropinirol fri base som er til stede.
32. Multilagstablett med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori tablettfremstillingen utføres ved kompresjon av pulveret eller den granulære blandingen og hvor det arbeides mellom 1000 og 5000 kg/cm<2>.
33. Anvendelse av ropinirol ved fremstilling av en multilagstablett med kontrollert frigivelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 32, for behandling av Parkinsons sykdom.
34. Anvendelse ifølge krav 33, hvori multilagstabletten med kontrollert frigivelse administreres en gang pr. dag til et menneske som har behov for slik behandling.
NO20024919A 2000-04-14 2002-10-11 Ropinirolholdig hydrofil/lipofil polymer matriksdoseringsformulering NO333572B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000852A IT1318470B1 (it) 2000-04-14 2000-04-14 Matrici polimeriche idrofile/lipofile, in grado di cedere sostanzefarmacologiamente attive a velocita' predeterminata.
IT2000MI001963A IT1318687B1 (it) 2000-09-07 2000-09-07 Matrici polimeriche idrofile/lipofile, in grado di cedere sostanzefarmacologicamente attive a velocita' predeterminata.
PCT/GB2001/001726 WO2001078688A1 (en) 2000-04-14 2001-04-12 Hydrophilic/lipophilic polymeric matrix dosage formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024919D0 NO20024919D0 (no) 2002-10-11
NO20024919L NO20024919L (no) 2002-12-06
NO333572B1 true NO333572B1 (no) 2013-07-08

Family

ID=26332740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024919A NO333572B1 (no) 2000-04-14 2002-10-11 Ropinirolholdig hydrofil/lipofil polymer matriksdoseringsformulering

Country Status (24)

Country Link
US (4) US20030180359A1 (no)
EP (4) EP1681051B1 (no)
JP (2) JP5073907B2 (no)
KR (4) KR100823392B1 (no)
CN (1) CN1198598C (no)
AR (1) AR030557A1 (no)
AT (1) ATE401867T1 (no)
AU (3) AU779623B2 (no)
BR (1) BRPI0110038C1 (no)
CA (1) CA2405508C (no)
CZ (1) CZ303943B6 (no)
DE (1) DE60134964D1 (no)
DK (1) DK1272167T3 (no)
ES (2) ES2580043T3 (no)
HK (1) HK1053602A1 (no)
HU (1) HU228269B1 (no)
IL (2) IL152184A0 (no)
MX (1) MXPA02010151A (no)
NO (1) NO333572B1 (no)
NZ (1) NZ521902A (no)
PL (1) PL202689B1 (no)
PT (1) PT1272167E (no)
SI (1) SI1272167T1 (no)
WO (1) WO2001078688A1 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
US7130822B1 (en) * 2000-07-31 2006-10-31 Cognos Incorporated Budget planning
GB0125088D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Smithkline Beecham Cork Ltd New use
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
ITMI20020514A1 (it) * 2002-03-12 2003-09-12 Jagotec Ag Sistema terapeutico per il rilascio controllato di uno o piu' principi attivi
EP1603540A2 (en) * 2003-03-14 2005-12-14 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
PL1628642T3 (pl) † 2003-05-14 2007-01-31 Aptalis Pharma Ltd Kontrolowane uwalnianie lekarstwa z kompozycji odpornej in vivo na mechaniczny stres
GB0319874D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Novel formulation
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
US20050202079A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Mylan Pharmaceuticals Inc. Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation
WO2005118166A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20060024368A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Reza Fassihi Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
US20060078621A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Wedinger Robert S Method of providing customized drug delivery systems
JP5258297B2 (ja) * 2004-11-19 2013-08-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 個人別に療法を合わせるために可変用量の薬物併用製品を特注で調剤する方法
EP1830791B1 (en) * 2004-11-19 2014-09-10 GlaxoSmithKline LLC Pharmaceutical product
EP2319499A1 (en) 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US20070185233A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
US20090239972A1 (en) * 2005-11-09 2009-09-24 Jayanth Rajaiah Denture Adhesive Compositions and Methods
US20070185236A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive compositions
US20070185237A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
US20090238776A1 (en) * 2005-11-09 2009-09-24 Arif Ali Baig Oral Care Compositions and Methods
US7834066B2 (en) * 2005-11-09 2010-11-16 The Procter & Gamble Company Denture adhesive articles
US20070185232A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
US20070129460A1 (en) * 2005-11-09 2007-06-07 Jayanth Rajaiah Denture adhesive articles
US20070185235A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-09 Jayanth Rajaiah Denture adhesive compositions
US20100317763A1 (en) * 2005-11-09 2010-12-16 Jayanth Rajaiah Denture Adhesive Articles
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
KR100816064B1 (ko) * 2006-08-16 2008-03-24 주식회사 케이티앤지 홍삼이 함유된 다중 정제 및 이의 제조방법
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
CA2662122A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Jagotec Ag Controlled release solid oral dosage formulations comprising nisoldipine
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
WO2008085484A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
GB0709541D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Jagotec Ag Pharmaceutical excipient
AU2008286914B2 (en) * 2007-08-13 2014-10-02 Ohemo Life Sciences Inc. Abuse resistant drugs, method of use and method of making
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
SI22849A (sl) * 2008-08-01 2010-02-26 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Ropinirolni pripravek
WO2010015911A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release pharmaceutical compositions of ropinirole and process for preparation thereof
WO2010023693A2 (en) * 2008-09-01 2010-03-04 Lupin Limited Novel controlled release compositions of ropinirole
PT2323633E (pt) * 2008-09-04 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Composição farmacêutica estável para a administração optimizada de um inibidor de união de hiv
EP2163240A1 (en) 2008-09-12 2010-03-17 Universita' Degli Studi Di Genova A method for the production of bioadhesive compact matrices
CA2738414C (en) * 2008-09-29 2014-05-27 Wockhardt Research Centre Extended release dosage form of ropinirole
WO2010044108A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Rubicon Research Private Limited Controlled release formulations of ropinirole
US20100233259A1 (en) * 2008-12-12 2010-09-16 Pascal Grenier Dosage form of ropinirole
US7927264B2 (en) * 2009-07-24 2011-04-19 Fitness Iq Llc Low-impact inertial exercise device
CN102470123B (zh) * 2009-09-19 2013-08-28 浙江华海药业股份有限公司 含有多巴胺受体激动剂的药物组合物
CA2792523C (en) * 2010-03-09 2018-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
RU2564947C2 (ru) 2010-03-10 2015-10-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Зубопротезные адгезионные композиции
WO2012049324A2 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Straumann Holding Ag New emd formulation comprising pga
GR1007629B (el) 2011-07-13 2012-06-29 Φαρματεν Αβεε, Φαρμακευτικο σκευασμα ελεγχομενης αποδεσμευσης ενος μη εργολινικου αγωνιστη της ντοπαμινης
MX367055B (es) 2012-06-26 2019-08-02 Del Mar Pharmaceuticals El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa.
US9155695B2 (en) 2013-03-14 2015-10-13 Medtronic, Inc. Injectable ropinirole compositions and methods for making and using same
US11571390B2 (en) 2013-03-15 2023-02-07 Othemo Life Sciences, Inc. Abuse deterrent compositions and methods of use
PL3096759T3 (pl) * 2014-01-22 2022-06-13 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Preparaty pridopidyny o zmodyfikowanym uwalnianiu
WO2015187746A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Expandable gastroretentive dosage form
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
FR3026012B1 (fr) 2014-09-23 2017-12-01 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Administration par voie orale d'au moins une substance active pharmaceutique et/ou antigenique
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
JP7071748B2 (ja) 2016-12-02 2022-05-19 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 胃内滞留システム
JP7147262B2 (ja) * 2017-05-23 2022-10-05 大正製薬株式会社 固形製剤
JP7296084B2 (ja) 2017-12-04 2023-06-22 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 長時間作用型胃滞留システム
US10744087B2 (en) 2018-03-22 2020-08-18 Incarda Therapeutics, Inc. Method to slow ventricular rate
JP7516738B2 (ja) * 2018-11-06 2024-07-17 大正製薬株式会社 多層錠
KR102536511B1 (ko) * 2020-06-25 2023-05-26 (주) 넥스팜코리아 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제와 그 제조 방법
JP7098008B2 (ja) * 2021-02-02 2022-07-08 ライオン株式会社 積層錠剤及びその製造方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4452808A (en) 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
US4574082A (en) 1983-07-29 1986-03-04 Revlon, Inc. One-phase silicone-based cosmetic products containing wax
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
IT1201136B (it) * 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
GB8714371D0 (en) 1987-06-19 1987-07-22 Smith Kline French Lab Process
US5032406A (en) 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
EP0384541A1 (en) 1989-02-24 1990-08-29 Gist-Brocades N.V. Long active food grade oxygen scavenger that can withstand pasteurization
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5268181A (en) * 1989-04-13 1993-12-07 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of using niacin to control nocturnal cholesterol synthesis
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JP2772695B2 (ja) 1990-01-26 1998-07-02 日水製薬株式会社 ３層錠
GB9008605D0 (en) 1990-04-17 1990-06-13 Smith Kline French Lab Process
US5190763A (en) 1990-05-07 1993-03-02 Alza Corporation Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement
US5221536A (en) * 1990-05-07 1993-06-22 Alza Corporation Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement
GB9015095D0 (en) 1990-07-09 1990-08-29 Smith Kline French Lab Therapeutic method
US5422121A (en) * 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
JPH04360826A (ja) 1991-06-07 1992-12-14 Bayer Yakuhin Kk 放出制御製剤
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5186818A (en) 1991-08-12 1993-02-16 Exxon Research And Engineering Company Catalytic processes
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5308729A (en) * 1992-04-30 1994-05-03 Lexmark International, Inc. Electrophotographic liquid developer with charge director
WO1993023035A2 (en) 1992-05-18 1993-11-25 Smithkline Beecham Plc Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and parkinson's disease
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
ATE184198T1 (de) 1993-05-11 1999-09-15 Spirig Ag Festes bismut- und amoxycillinhaltiges arzneipräparat und seine verwendung
IT1265074B1 (it) * 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
US5387110A (en) 1993-11-12 1995-02-07 International Business Machines Corporation Reversible dual media adapter cable
IT1265240B1 (it) * 1993-11-30 1996-10-31 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare
US5395626A (en) * 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US5496836A (en) * 1994-05-05 1996-03-05 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders
US5633011A (en) * 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5645858A (en) * 1994-10-06 1997-07-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
GB9511366D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
IT1282576B1 (it) 1996-02-06 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
DE19626045C2 (de) 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
CA2264250C (en) * 1996-08-29 2005-07-05 Synthelabo Tablet with controlled release of alfuzosin hydrochloride
DE19640062B4 (de) * 1996-09-28 2006-04-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Orale Zubereitung, enthaltend in einer in wässrigem Medium quellbaren Matrix wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff
IT1289160B1 (it) * 1997-01-08 1998-09-29 Jagotec Ag Compressa farmaceutica completamente rivestita per il rilascio controllato di principi attivi che presentano problemi di
JP5170723B2 (ja) * 1997-01-10 2013-03-27 アボット・ラボラトリーズ 活性薬剤の制御放出用錠剤
US6756056B2 (en) * 1997-04-08 2004-06-29 Alan A. Rubin Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa
FR2766708B1 (fr) * 1997-07-30 2000-05-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
AU4319799A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US6183779B1 (en) * 1999-03-22 2001-02-06 Pharmascience Inc. Stabilized pharmaceutical composition of a nonsteroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
US6218421B1 (en) * 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
JP4360826B2 (ja) 2003-04-24 2009-11-11 シャープ株式会社 半導体膜およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL202689B1 (pl) 2009-07-31
US20100003320A1 (en) 2010-01-07
US7927624B2 (en) 2011-04-19
KR100823392B1 (ko) 2008-04-17
CN1198598C (zh) 2005-04-27
BRPI0110038B8 (pt) 2019-07-16
HK1053602A1 (en) 2003-10-31
JP2009029813A (ja) 2009-02-12
PL365837A1 (en) 2005-01-10
AU779623B2 (en) 2005-02-03
ES2580043T3 (es) 2016-08-18
AU4857601A (en) 2001-10-30
US20110177167A1 (en) 2011-07-21
MXPA02010151A (es) 2003-09-10
BRPI0110038C1 (pt) 2021-05-25
AR030557A1 (es) 2003-08-27
KR20030023859A (ko) 2003-03-20
EP1272167B1 (en) 2008-07-23
CZ303943B6 (cs) 2013-07-10
KR20090094406A (ko) 2009-09-04
CA2405508A1 (en) 2001-10-25
US8460706B2 (en) 2013-06-11
ATE401867T1 (de) 2008-08-15
CZ20023415A3 (cs) 2003-05-14
JP5073907B2 (ja) 2012-11-14
JP5420207B2 (ja) 2014-02-19
DK1272167T3 (da) 2008-09-08
HUP0300530A2 (hu) 2003-09-29
AU779623C (en) 2001-10-30
EP1681051B1 (en) 2016-04-06
WO2001078688A1 (en) 2001-10-25
KR20080047630A (ko) 2008-05-29
EP1272167A1 (en) 2003-01-08
KR20070065922A (ko) 2007-06-25
US20070264336A1 (en) 2007-11-15
AU2009230759A1 (en) 2009-11-19
IL152184A (en) 2009-08-03
IL152184A0 (en) 2003-05-29
BR0110038A (pt) 2002-12-31
CN1427717A (zh) 2003-07-02
CA2405508C (en) 2011-02-01
AU2005201805B2 (en) 2009-07-23
SI1272167T1 (sl) 2008-12-31
KR101158968B1 (ko) 2012-06-21
NZ521902A (en) 2004-03-26
EP2343060A1 (en) 2011-07-13
JP2003530423A (ja) 2003-10-14
BRPI0110038B1 (pt) 2019-02-19
US8303986B2 (en) 2012-11-06
EP3175848A1 (en) 2017-06-07
US20030180359A1 (en) 2003-09-25
HU228269B1 (en) 2013-02-28
HUP0300530A3 (en) 2006-07-28
AU2005201805A1 (en) 2005-05-26
EP1681051A1 (en) 2006-07-19
ES2307608T3 (es) 2008-12-01
PT1272167E (pt) 2008-08-12
DE60134964D1 (de) 2008-09-04
NO20024919L (no) 2002-12-06
NO20024919D0 (no) 2002-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333572B1 (no) Ropinirolholdig hydrofil/lipofil polymer matriksdoseringsformulering
US20030021846A1 (en) Active ingredient-containing floating forms comprising polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone, their use and production
NO175763B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat hvor DL-tryptofan, eventuelt i kombinasjon med fumarsyre, anvendes som hjelpestoffer
MX2012011022A (es) Formas de dosis de liberacion controlada para substancias de farmaco de alta dosis, solubles en agua e higroscopicas.
MXPA06003450A (es) Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo.
US20040247676A1 (en) Use of multi-layer controlled-release tablet comprising ropinirole for the manufacture of medicament for the treatment of fibromyalgia
Tiwari et al. Oral drug delivery system: a review
US20050163845A1 (en) System for the controlled release of active ingredients
Patil et al. A basic approach on sustained release drug delivery system
Nouh et al. Formulation and bioavailability of controlled release salbutamol sulphate tablets using natural additives.
Dalvi et al. Novel approach and current application of bilayer tablet-A review
Shree et al. Fabrication and Applications of Raft-Forming System-An Emerging Trend in Gastro-retentive Drug Delivery System
Nanjibhai Formulation and Evaluation of Antidiabetc Matrix Tablets
Rameshgiri Development and Evaluation of Controlled Release Matrix Tablets of Diltiazem Hydrochloride Using Natural Polymers
WO2008102235A1 (en) Controlled release formulations of alfuzosin
BASAVARAJ Master of Pharmacy In Pharmaceutics

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired