PT2323633E - Composição farmacêutica estável para a administração optimizada de um inibidor de união de hiv - Google Patents
Composição farmacêutica estável para a administração optimizada de um inibidor de união de hiv Download PDFInfo
- Publication number
- PT2323633E PT2323633E PT09792207T PT09792207T PT2323633E PT 2323633 E PT2323633 E PT 2323633E PT 09792207 T PT09792207 T PT 09792207T PT 09792207 T PT09792207 T PT 09792207T PT 2323633 E PT2323633 E PT 2323633E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- composition
- hpmc
- compound
- prodrug
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 50
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 70
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 70
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 26
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 26
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 23
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 14
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 27
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 9
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- YHVQIDWAIRCSOQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitrotetrazol-2-ium chloride Chemical compound [Cl-].[O-][N+](=O)N1C=[NH+]N=N1 YHVQIDWAIRCSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 229940031307 selzentry Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/062—Organo-phosphoranes without P-C bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL PARA A ADMINISTRAÇÃO OPTIMIZADA DE UM INIBIDOR DE UNIÃO DE HIV"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma formulação de comprimido que proporciona um perfil de farmacocinética apropriada (PK) para o tratamento de infecção por HIV, e mais particularmente, a uma formulação de libertação prolongada altamente estável que contém um inibidor de ligação de HIV e hidroxipropil metilcelulose com não inibidores de enzima que é eficaz contra HIV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A infecção por HIV-1 (virus de imunodeficiência humana -1) permanece um medicai problema médico maior, com perto de 45 milhões de pessoas infectadas no mundo inteiro no final de 2007. O número de casos de HIV e SIDA (sindrome da imunodeficiência adquirida) tem crescido rapidamente. Em 2005, por exemplo, aproximadamente 5,0 milhões de novas infecções foram notificadas, e 3,1 milhões de pessoas morreram de SIDA. Os fármacos actualmente disponíveis para o tratamento de HIV incluem inibidores de nucleósido transcriptase reversa (RT) ou combinações de pílulas individuais aprovadas: zidovudina (ou AZT ou Retrovir®) , didanosina (ou Videx®) , stavudina (ou Zerit®) , lamivudina (ou 3TC ou Epivir®) , zalcitabina (ou DDC ou Hivid®) , abacavir succinato (ou Ziagen®) , Tenofovir disoproxil fumarato sal (ou Viread®) , emtricitabina (ou FTC ou Emtriva®) , Combivir® (contém -3TC plus AZT), Trizivir® (contém abacavir, lamivudina, e zidovudina), Epzicom® (contém abacavir e lamivudina), Truvada® (contém Viread® e Emtriva®) ; inibidores de não nucleósido transcriptase reversa: nevirapina (ou Viramune®) , delavirdina (ou Re-scriptor®) e efavirenz (ou Sustiva®) , Atripla® (Truvada® + 2
Sustiva®) , e etravirina, e inibidores protease peptidomimética ou formulações aprovadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir e Ritonavir), darunavir, atazanavir (Reyataz®) , e tipranavir (Aptivus®) , e inibidores integrase tal como raltegravir (Isentress®) , e inibidores de entrada tal como enfuvirtida (T — 2 0) (Fuzeon®) e maraviroc (Selzentry®) .
Além disso, inibidores de ligação de HIV são uma nova subclasse de compostos antivirais que se ligam à glicoproteina de superfície HIV gpl20, e interfere com a interacção entre a proteína de superfície gp 120 e o receptor de célula hospedeira CD4. Assim, evitam que HIV se una à célula T CD4 humana, e bloqueiam a replicação de HIV no primeiro estágio do ciclo de vida do HIV. As propriedades de inibidores de ligação de HIV foram melhoradas num esforço para obter compostos com utilidade maximizada e eficácia como antiviral agentes.
Um composto de inibidor de ligação de HIV, em particular, mostrou agora considerável destreza contra HIV. Este composto é conhecido como l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-l-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina. É exposto e descrito no documento US 20050209246. O composto é representado pela fórmula a seguir:
O composto anterior é o pró-fármaco de éster de fosfato do composto precursor a seguir, 1-(4-benzoil-piperazin-l-il)-2-[4-metoxi-7-(3-metil-[1,2,4] triazol-l-il)-lH-pirralo [2,3-c] piridina-3-il]-etano-1,2-diona, que é exposto e 3 descrito no documento U.S. 7.354.924,
0 pró-fármaco de éster de fosfato é desenhado para ser hidrolisado por fosfatase alcalina endógena ao composto precursor imediatamente antes de absorção. Fosfatase alcalina está presente tanto no estado ligado como não ligado no intestino grosso e delgado. Se enzima não ligada em ambiente intestinal ou colónico é absorvido numa forma farmacêutica de libertação prolongada tal como um comprimido de matriz, a enzima poderia teoricamente causar hidrólise prematura in situ do pró-fármaco. Se o pró-fármaco é hidrolisado dentro do comprimido, isto poderia impedir a absorção subseguente adeguada do composto precursor pelo corpo. Isto, por sua vez, poderia significar dosagem aumentada ou pior, terapêutica falida. 0 que é portanto necessário na técnica é uma forma farmacêutica que contém o composto de pró-fármaco de inibidor de ligação de HIV l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil] -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina. Esta formulação deveria ser estável e adequada para libertação prolongada, e desejavelmente não conter inibidores de enzima, e ainda proteger o composto de pró-fármaco de hidrólise dentro da forma farmacêutica após a administração oral. Também são necessários novos métodos de tratamento contra infecção por HIV usando um forma de comprimido estável do composto de pró-fármaco identificado anteriormente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona uma composição farmacêutica, um 4 comprimido que contém o composto l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-lfí-l, 2, 4-triazol-l-il)-l-[ (fosfonooxi) metil] -lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioxoetil]-piperazina, e hidroxipropil metil celulose (HPMC) que tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 100 cP, em que a composição não contém quaisquer inibidores de enzima e tal HMPC está presente em tal composição numa quantidade de 10-50 % em peso. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que contém o pró-fármaco de éster de fosfato composto l-benzoil-4- [2- [4-metoxi-7- (3-metil-lfí-l, 2, 4- triazol-l-il) -1- [ (fosfonooxi) metil] -lfí-pirrolo [2,3- c] piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, e hidroxipropil metil celulose (HPMC) que tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 100 cP, em que a composição não contém quaisquer inibidores de enzima e protege o pró-fármaco de conversão prematura ao composto precursor antes de e após administração.
Numa forma de realização adicional é proporcionada uma composição farmacêutica que consiste essencialmente no composto l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lfí-1,2,4- triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-lfí-pirrolo[2,3— c] piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, HPMC que tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 2000 cP, celulose microcristalina, dióxido de silicio e estearato de magnésio, em que a composição não contém quaisquer inibidores de enzima.
Também é proporcionado no presente documento uma composição farmacêutica que consiste essencialmente no composto l-benzoil-4-[2-[4-metoxi- 7-(3- metil- 1H- 1,2,4-triazol- 1- il)- 1-[ (fosfonooxi) metil]- lfí-pirrolo [2,3-c] piridin- 3- il]- 1,2- dioxoetil ]-piperazina, HPMC que tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 3000 cP, celulose microcristalina, dióxido de silicio e estearato de magnésio, em que a composição não contém qualquer inibidor 5 de enzima, e adicionalmente em que o composto dentro da composição é substancialmente resistente a hidrólise pela enzima fosfatase alcalina.
Também é proporcionado um método para tratar um mamífero infectado com o vírus HIV que compreende administrar a dito mamífero uma quantidade eficaz antiviral de um ou mais das composições expostas anteriormente.
Além disso, é exposto um método para preparar uma composição farmacêutica, que compreende misturar o composto l-benzoil-4-[ 2 - [4-metoxi-7-(3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina juntamente com HPMC que tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 2000 cP na ausência de quaisquer inibidores de enzima. A presente invenção é diriqida a estes, bem como outros fins importante, descritos a seguir no presente documento. A composição da invenção de acordo com suas várias formas de realização permitirá libertação prolongada do pró-fármaco de inibidor de ligação de HIV tanto in vitro como in vivo. Além disso, a composição da invenção protegerá o pró-fármaco de inibidor de ligação de HIV dentro da forma farmacêutica de hidrólise enzimática. 0 perfil de libertação in vivo resultante levará a um perfil de plasma-tempo optimizado. 0 mecanismo de protecção parece ser complexo e relacionado com a formulação como um todo, e não somente com um dos excipientes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO O composto de inibidor de ligação de HIV conhecido como l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2, 4-triazol-1 — i1)—1—[(fosfonooxi)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina é um pró-fármaco de éster de fosfato como exposto a seguir: 6
É desenhado para ser hidrolisado pela fosfatase alcalina endógena ao composto precursor a seguir imediatamente antes de absorção:
0 pró-fármaco de éster de fosfato tem mostrado agora que hidrolisa rapidamente ao composto precursor quando fosfatase alcalina está presente em solução. Com a finalidade reduzir a frequência de dosagem, l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-l-[(fosfonooxi)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioxoetil]-piperazina agora foi formulado em um estável, comprimido de libertação prolongada de matriz hidrófila. A formulação de comprimido tem mostrado que incha e forma um gel quando exposto a meios aquosos. 0 composto de pró-fármaco de éster de fosfato l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil] -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina é então libertado do comprimido hidratado em solução via processos de difusão e/ou erosão ao longo de um período estendido.
Agora também foi mostrado que a matriz hidrófila do comprimido protege o pró-fármaco de éster de fosfato de hidrólise in situ ao composto precursor dentro do comprimido hidratado. Isto permite que libertação do pró- 7 fármaco ocorre ao longo de um período de tempo estendido que leva a um perfil de f armacocinét ica desejado sem a necessidade de incorporar inibidores de enzima na formulação. Se o pró-fármaco era para ser hidrolisados dentro o comprimido, o composto precursor resultante estaria indisponível para absorção e o perfil de farmacocinética desejado não seria alcançado.
Assim, a composição da invenção proporciona Uma formulação de libertação prolongada que contêm l-benzoil-4-[2-[4-metoxi- 7 —(3 — metil- 1H- 1,2,4- triazol- 1- il)- 1-[ (fosfonooxi) metil]- lH-pirrolo [2,3-c] piridin- 3- i1 ] — 1,2- dioxoetil]-piperazina. A formulação contém cerca de 20 - 90 % em peso do composto. Numa forma de realização mais preferida, é proporcionado cerca de 50 - 85 % em peso do composto. Ainda mais preferentemente, a formulação contém cerca de 60 - 75 % em peso do composto de pró-fármaco de éster.
Enquanto uma gama de sais solúveis em água alternativos do pró-fármaco de éster de fosfato pode ser empregado, a forma de sal tris de l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-l-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]pirid-em-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, em particular, é preferido para utilização no presente documento.
Também incluído na formulação está hidroxipropil metil celulose (HPMC). HPMC é um polímero grau farmacêutico que é utilizado na formação de formulações de libertação prolongada. A HPMC está presente na composição numa quantidade de cerca de 10-50 % em peso da mesma. Mais preferentemente, a quantidade de HPMC é cerca de 15-40 % em peso. Ainda mais desejavelmente, a composição contém cerca de 20-30 % em peso de HPMC. É preferido que a HPMC utilizada como parte da composição da invenção tenha uma viscosidade hidratada relativamente alta. Preferentemente, a viscosidade de uma solução a 2 % de HPMC em água deveria ser pelo menos cerca de 100 centipoise (cP). Ainda mais preferentemente, a viscosidade deveria ser pelo menos cerca de 2000 cP. Mais desejavelmente, a viscosidade da HPMC que é incluído na formulação deveria ser pelo menos cerca de 3000 cP. Em algumas formas de realização, é ainda mais preferido que a HPMC tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 4000 cP. É também preferido que a viscosidade da HPMC não exceda cerca de 10.000 cP, embora em algumas aplicações, um limite superior de viscosidade de cerca de 50, 000 cP, ou ainda cerca de 120,000 cP pode ser adequado. É também preferível que a HPMC usada como parte da invenção tenha uma substituição metoxi que seja substancialmente superior ao grau de substituição hidroxipropoxi na molécula. Por exemplo, HPMC que tem cerca de 22 % de substituição metoxi e cerca de 8 % de substituição hidroxipropoxi é altamente preferido para utilização no presente documento.
Além dos componentes anteriores, incluindo a HPMC, a composição da invenção contém um ou mais excipientes adicionais. Estes excipientes são desejavelmente escolhidos para ajudar no desenvolvimento da matriz de formulação final. Excipientes incluem cargas, auxiliares de fluidez, deslizantes, lubrificantes, aglutinantes, diluentes, desintegrastes, conservantes e similares. Estes podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, dióxido de silício, e estearato de magnésio. Materiais de revestimento por filme com grau farmacêutico podem também ser utilizados. Outros excipientes disponíveis ao perito na especialidade podem também ser utilizados no presente documento. Este(s) excipiente(s) adicional(is)estão presentes na formulação numa quantidade de cerca de 0,01 a 15 % em peso da mesma. Mais preferentemente, a quantidade de excipiente(s) adicional(is) é dentro do intervalo range de cerca de 0,5 a 9 10 % em peso da formulação final.
Numa forma de realização adicional em que uma potência de comprimido de inferior a cerca de 600 mg é requerida, uma quantidade de lactose ou outros excipientes solúveis podem ser incluídos na formulação em lugar de pró-fármaco.
Como indicado anteriormente, a formulação não contém quaisquer inibidores de enzima. Foi mostrado surpreendentemente agora que o composto de pró-fármaco, normalmente altamente susceptível a hidrólise pela enzima fosfatase alcalina, é estável na formulação final e não é hidrolisado in situ na matriz do comprimido. Ao invés disso, o composto pode ser adequadamente libertado do comprimido ao longo de um período de tempo estendido para conversão adequada a o composto precursor, e subsequente absorção pelo corpo. Esta conversão ao composto precursor ocorre logo antes da absorção somente, e não dentro da própria forma farmacêutica. A composição no presente documento descrita e exposta pode ser preparada pela mistura do composto de pró-fármaco l-benzoil-4-[2-[4-metoxi- 7-(3- metil-1Η- 1,2,4-triazol-l-il)- 1-[ (f osf onooxi) metil]-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin- 3-i1]— 1,2- di-oxoetil]-piperazina juntamente com o(s) excipiente(s) adicional(is) de acordo com métodos disponíveis no estado da técnica. Depois disso, a HPMC pode ser combinada com os outros componentes, e a formulação final pode ser comprimida em comprimidos usando uma prensa de comprimido. Numa forma de realização alternativa, a HPMC é misturada juntamente ao mesmo tempo com o pró-fármaco e excipientes adicionais. Materiais de revestimento com filme podem também ser aplicados sobre a superfície do comprimido formado deste modo, se for desejado. A formulação de comprimido é altamente estável ao armazenamento, e também permite que o pró-fármaco éster seja libertado de maneira fiável da matriz do comprimido ao longo de um período estendido no intestino, preferentemente ao longo de do 10 período desde cerca de 4 até 24 horas, mais preferentemente cerca de 8 a 24 horas, e ainda mais preferentemente, de cerca de 12 a 24 horas.
Como exposto anteriormente, o composto de pró-fármaco na composição no presente documento exposto é substancialmente resistente a hidrólise pela enzima fosfatase alcalina. Isto significa que existe menos de cerca de 1 % conversão do composto de pró-fármaco dentro da matriz do comprimido após cerca de 5 horas de exposição à quantidade de enzima fosfatase alcalina (de intestino de porco) a uma concentração de cerca de 1 mg/mL. A composição da invenção pode ser administrada por via oral a seres humanos num intervalo de dosagem de cerca de 1 a 100 mg/kg peso corporal em doses divididas, normalmente ao longo de um período estendido de dias, semanas, meses ou mesmo anos. Um intervalo de dosagem preferido é de cerca de 1 a 20 mg/kg de peso corporal por via oral em doses singulares ou divididas diariamente. Outro intervalo de dosagem preferido é de cerca de 1 a 40 mg/kg de peso corporal em doses singulares ou divididas diariamente. Ainda outro intervalo de dosagem preferido é desde cerca de 600 - 1200 mg total duas vezes ao dia. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específica e frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variada e dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto, a estabilidade metabólica e extensão de acção desse composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade da condição particular, e o hospedeiro sob terapêutica.
Também são contempladas no presente documento combinações da formulação exposta no presente documento, de acordo com suas várias formas de realização, juntamente com um ou mais outros agentes úteis no tratamento de SIDA. Por exemplo, as composições desta memória descritiva pode ser 11 eficazmente administrado, seja em períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes dos antivirais contra SIDA, imunomoduladores, anti-infectivos, ou vacinas disponíveis no estado da técnica, incluindo aquelas expostas no presente documento nos antecedentes da invenção.
Os seguintes exemplos ilustram um ou aspectos preferidos da invenção,
Exemplo 1: Uma formulação de comprimido de libertação prolongada de 600 mg
Ingrediente Função mg por comprimido Pró-fármaco API 725* HPMC (4000 cP) Polímero de libertação prolongada 283 Celulose Auxiliar de 95 microcristalina compressão Dióxido de Deslizante 17 silício Estearato de Lubrificante 10 magnésio *Sal tris equivalente a 600 mg de ácido livre
Exemplo 2: Uma formulação de comprimido de libertação longada de 600 mg alternativa Ingrediente Função mg por comprimido Pró-fármaco API 725* HPMC (4000 cP) Polímero de libertação prolongada 85 HPMC (100 CP) Polímero de libertação prolongada 198 12
Celulose Auxiliar de 95 microcristalina compressão/Carga Dióxido de Deslizante 17 silício Estearato de Lubrificante 10 magnésio *Sal tris equivalente a 600 mg de ácido livre
Exemplo 3: Uma formulação de comprimido de libertação prolongada de 600 mg alternativa_
Ingrediente Função mg por comprimido Pró-fármaco API 725* HPMC (4000 cP) Polímero de libertação prolongada 28 HPMC (100 cP) Polímero de libertação prolongada 255 Celulose Auxiliar de 101 microcristalina compressão/Carga Dióxido de Deslizante 13 silício Estearato de Lubrificante 10 magnésio *Sal tris equivalente a 600 mg de ácido livre
Exemplo 4: Uma formulação de comprimido de libertação prolongada de 600 mg alternativa_
Ingrediente Função mg por comprimido Pró-fármaco API 725* HPMC (4000 cP) Polímero de libertação prolongada 283 Celulose Auxiliar de 103 microcristalina compressão/Carga 13
Dióxido de silício Deslizante 9 Estearato de magnésio Lubrificante 10 *Sal tris equivalente a 600 mg de ácido livre
Exemplo 5: Uma formulação de libertação prolongada de 200 mg _ _
Ingrediente Função mg por comprimido Pró-fármaco API 242* HPMC (4000 CP) Polímero de libertação prolongada 283 Celulose Auxiliar de 34 microcristalina compressão/carga Lactose Carga 562 Dióxido de Deslizante 4 silício Estearato de Lubrificante 7 magnésio *Sal tris equivalente a 200 mg de ácido livre
Exemplo 6: Uma formulação de comprimido de libertação prolongada de 600 mg_
Ingrediente Função mg por comprimido Pró-fármaco API 725* HPMC (4000 cP) Polímero de libertação prolongada 283 Celulose Auxiliar de 95 microcristalina compressão Dióxido de silício Deslizante 17 14
Estearato de magnésio Lubrificante 10 Opadry II 85F Revestimento de filme 34 *Sal tris equivalente a 600 mg de ácido livre
Exemplo 7: Perfis de libertação de fármaco in vitro por exemplo Usando Formulações de Comprimido de Libertação prolongada Aparelho USP Tipo 1 Com Cestas Giratórias a 100 rpm e um pH 6,8 Tampão fosfato.
Os Comprimidos dos Exemplos 1 a 6 permitem a libertação de fármaco ao longo de 10 a 24 horas. Esta libertação lenta é desenhada para permitir que as concentrações plasmáticas do composto precursor sejam mantidas a um nivel terapêutico durante um período prolongado de tempo. 0 perfil de libertação para a cápsula de libertação imediata é incluído para propósitos ilustrativos.
Exemplo 8: Comprimidos do Exemplo 1 Administrados como vim Dose única a Voluntários humanos Resultando num Perfil Concentração em plasma - tempo desejado. 15
Os comprimidos de libertação prolongada mantêm concentrações plasmáticas de composto precursor a níveis terapêuticos por todo o período de dosagem de 12 horas. Isto não é conseguido via dosagem da cápsula de libertação imediata (perfil mostrado anteriormente para propósitos ilustrativos). Além disso, os comprimidos de libertação prolongada distribuem um pico inferior de concentração (Cmax) em comparação com as cápsulas de libertação imediata. Isto é desejável para minimizar Cmax relacionada a eventos adversos.
Exemplo 9: Fosfatase alcalina é mostrada que rapidamente converte pró-fármaco a composto precursor em tampão Tris-HC1 de pH 7,0.
Pró-fármaco de éster de fosfato foi dissolvido em tampão Tris-HCl de pH 7,0 a uma concentração de 0,72 mg/mL. Fosfatase alcalina de porco (1 mg/mL) foi adicionada a uma alíquota da solução. 2,5 horas após a adição de enzima um amostra foi analisada. Os resultados no Quadro a seguir confirmam que fosfatase alcalina é activa em tampão Tris-HCl pH 7,0 e rapidamente hidrolisa o pró-fármaco de éster de fosfato ao composto precursor. 16
Descrição da amostra Área de pico Área de do pró- pico do fármaco* precursor* Amostra inicial de 99,9 % 0,1% solução de pró-fármaco (sem enzima) amostra de 2,5 h de solução contendo enzima 0,0% 100,0 % * expresso como percentagem com relação a área de pico total para pró-fármaco e precursor
Exemplo 10: Fosfatase alcalina é mostrada que permeia e permanece biologicamente activa num matriz de gel de HPMC hidratada
Para determinar se a polímero de HPMC hidratado age como um barreira para a entrada de enzima na camada de gel, discos de HPMC contendo um substrato de enzima foram preparados. Compactos de HPMC (viscosidade 4000 cP) contendo 5-bromo-4-cloro-3-indoilo dissódio, BCIP (substrato de enzima) e cloreto de nitrotetrazolio azul, NBT (reagente de cor) foram hidratados em tampão Tris-HCl de pH 7,0 contendo 1 mg/mL de fosfatase alcalina. Um precipitado púrpura foi observado dentro do gel após 3 horas, confirmando actividade da enzima contra o substrato de BCIP o compacto. Isto confirma que a fosfatase alcalina é capaz de entrar no gel de HPMC desde a solução e é biologicamente activa na mesma. A HPMC portanto, não age como uma barreira difusão para o fármaco.
Exemplo 11: A Estabilidade do pró-fármaco de éster de fosfato é Demonstrada em Comprimidos hidratados de Exemplo 3 na Presença de Fosfatase alcalina.
Comprimidos do Exemplo 3 foram usados em testes de dissolução com tampão Tris-HCl de pH 7,0 contendo fosfatase alcalina de porco (1 mg/mL). Aparelho USP Tipo 1 com cestas giratórias foi empregado a 100 rpm. A 2,5 horas e 4,5 horas 17 após o início da experiência, comprimidos foram retirados do tampão e submetidos a trituração e extracção com solvente para analisar o pró-fármaco e compostos parentais. Amostras do meio de dissolução foram também analisadas. 0 quadro a seguir mostra as áreas de pico de HPLC associadas a pró-fármaco e composto precursor de amostras de comprimido e solução tampão. A alta razão de área de pico do precursor com relação à área de pico do pró-fármaco em amostras de solução tampão confirma a rápida conversão do pró-fármaco em composto precursor dentro da solução contendo enzima. A razão muito baixa de área de pico do precursor com relação a área de pico do pró-fármaco após a extracção do comprimido indica que não ocorreu conversão substancial do pró-fármaco ao composto precursor dentro do comprimido hidratado ao longo da duração da experiência. Isto confirma a protecção do pró-fármaco da conversão mediada por fosfatase alcalina dentro do comprimido hidratado.
Descrição da amostra Área de pico do pró-fármaco* Área de pico do precursor* amostra de 2,5 h de meio de dissolução 1,3 % 98,7 % 2,5 h de extracção de comprimido 99, 8 % 0,2 % amostra de 4,5 h de meio de dissolução 1,1% 98,9 % 4,5 h de extracção de comprimido 99, 7 % 0,3 % * expresso como percentagem com relação c total para pró-fármaco e precursor área de pico
Exemplo 12: A Estabilidade do pró-fármaco de éster de fosfato é Demonstrada dentro de Comprimidos hidratados de Exemplo 4 na Presença de Fosfatase alcalina.
Comprimidos de Exemplo 4 foram usados em testes de 18 dissolução com tampão Tris-HCl de pH 7,0 contendo fosfatase alcalina de porco (1 mg/mL) como descrito no Exemplo 11. Comprimidos e amostras de meio de dissolução foram retirados a 3 horas e 7 horas após o inicio da experiência. O quadro a seguir mostra as áreas de pico de HPLC associadas a pró-fármaco e composto precursor de comprimido e amostras de solução tampão. Como em Exemplo 11, rápida conversão do pró-fármaco a precursor foi observada dentro do meio de dissolução e nenhuma conversão substancial do pró-fármaco ao precursor foi observado dentro do comprimido hidratado. Isto confirma a protecção do pró-fármaco de fosfatase alcalina dentro de formulações contendo diferentes graus de viscosidade de HPMC e portanto camadas de gel hidratadas de diferente viscosidades.
Descrição da amostra Área de pico do pró-fármaco* Área de pico do precursor* amostra de 3 h de meio de dissolução 8,3 % 91,7 % 3 h de extracção de comprimido 99,6 % 0,4 % amostra de 7 h de meio de dissolução 6,5 % 93,5 % 7 h de extracção de comprimido 98,3 % 1,7% * expresso como percentagem com relação pico total para pró-fármaco e precursor a área de
Exemplo 13: A Estabilidade do pró-fármaco de éster de fosfato em Exemplo 4 é mostrada que é Independente de efeitos de pH Local
Experiências de libertação de fármaco in vitro realizadas em tampão Tris-HCl de pH 7,0 contendo 0,5 % de indicador Universal mostram a camada de gel hidratada dos comprimidos de Exemplo 4 são ácidas (aproximadamente pH 3). Para confirmar se o pH ácido inibe a enzima, comprimidos do 19 Exemplo 4 basificados foram criados por substituição do pró-fármaco ácido com basic Tris básico dentro da fórmula do comprimido como mostrado a seguir. Quando são hidratados em tampão Tris-HCl de pH 7,0, estes comprimidos foram mostrados que têm uma camada de gel fracamente básica (aproximadamente pH 8) . Este pH é esperado que esteja dentro do intervalo aceitável para actividade da enzima.
Ingrediente Função mg por comprimido Exemplo 4 basifiçado Exemplo 4 não modificado Pró-fármaco API 591* 725** Tris Base 136 0 HPMC (4000 cP) Polímero de libertação prolongada 283 283 Celulose microcristalina Auxiliar de compressão/Carga 101 103 Dióxido de silício Deslizante 9 9 Estearato de magnésio Lubrificante 10 10 * Sal tris equivalente a 489 mg de ácido livre ** Sal tris equivalente a 600 mg de ácido livre
Os comprimidos do Exemplo 4 basificados foram usados em testes de dissolução com tampão Tris-HCl de pH 7,0 contendo fosfatase alcalina de porco (1 mg/mL) como descrito no Exemplo 12. Comprimidos e amostras de meio de dissolução foram retirados a 3 horas e 7 horas após o início da experiência e analisadas.
Os resultados a seguir mostram nenhuma conversão substancial do pró-fármaco em precursor ocorrendo dentro dos comprimidos basificados. Isto confirma que a estabilização do pró-fármaco dentro da camada de gel foi não modulada pelo pH como seria esperado. 20
Descrição da amostra Área de pico do pró-fármaco* Área de pico do precursor* amostra de 3 h de meio de dissolução 2,0% 98,0 % 3 h de extracção de comprimido 99,0 % 1,0 % amostra de 7 h de meio de dissolução 1,1% 98, 9 % 7 h de extracção de comprimido 98,0 % 2,0% * expresso como percentagem com relação a área de pico total para pró-fármaco e precursor
Exemplo 14: Fosfatase alcalina é mostrada que é Activa numa formulação Onde o pró-fármaco foi substituído pelo composto precursor
Para investigar se a inibição de actividade de enzima é observada em comprimidos contendo substâncias de fármaco diferentes de o pró-fármaco, compactos pesando 200 mg foram preparados contendo fármaco precursor e o substrato de enzima, BCIP/NBT, numa formulação de libertação prolongada. BCIP/NBT foi incluído para detectar actividade de fosfatase alcalina nas formulações. Compactos contendo pró-fármaco foram também preparados para comparação. Na formulação de pró-fármaco, Tris é incluído no mesmo para ajustar o pH para dentro de um intervalo aceitável para actividade de enzima (aproximadamente pH 8) . Isto não é necessário na formulação de fármaco precursor, já que pH já é esperado que esteja dentro do intervalo aceitável. A actividade de enzima demonstrada em tampão Tris-HCl (ref. Exemplo 9) sugere fortemente que o próprio Tris não seja um inibidor de enzima, e não seria esperado ter um impacto directo na actividade da enzima. 21
Ingrediente Função mg por compacto formulação Precursor Pró-fármaco formulação Pró-fármaco API — 105, 9 Precursor API 85, 9 — Tris Base - 24, 0 HPMC (4000 cP) Polímero de libertação prolongada 49,9 49,9 Celulose microcristalina Auxiliar de compressão/Carga 60,2 16,2 Dióxido de silicio Deslizante 1,6 1,6 Estearato de magnésio Lubrificante 1,8 1,8 BCIP Substrato de enzima 0, 2 0, 2 NBT Produto de cor 0,4 0,4
Compactos foram hidratados em tampão Tris-HCl de pH 7,0 contendo 1 mg/mL fosfatase alcalina de porco. Após 3 horas de hidratação, uma coloração azul/púrpura forte por todo o gel foi observada nos compactos contendo molécula precursor indicando um alto nivel de actividade de enzima nos mesmos. Por comparação coloração muito leve foi observada em compactos contendo pró-fármaco indicando nível de actividade de enzima muito baixo. Estes resultados confirmam que fosfatase alcalina é activa na formulação contendo o fármaco precursor e não na formulação contendo pró-fármaco.
Quando considerado juntamente, os resultados nos Exemplos 9 a 14 implicam um complexo sistema em que uma inibição inesperada de actividade de fosfatase alcalina 22 ocorre dentro de uma formulação de libertação prolongada contendo a molécula de pró-fármaco de união de HIV. 23
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 20050209246 A [0004] • US 7354924 B [0004]
Claims (15)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica na forma de um comprimido que compreende o pró-fármaco de éster de fosfato de um inibidor de ligação de HIV, l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-l-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo [2,3-c] piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, e hidroxipropil metil celulose (HPMC) que tem uma viscosidade hidratada de pelo menos cerca de 100 cP, que proporciona uma absorção prolongada desejada do composto precursor quando é administrado a seres humanos, contribui para estabilidade do pró-fármaco contra fosfatase alcalina enquanto ainda está contido na forma farmacêutica sob condições pós-administração, e em que a dita composição não contém quaisquer inibidores de enzima e a dita HPMC está presente na dita composição numa quantidade de 10-50% em peso.
2. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto está presente na dita composição numa quantidade de 20 - 90% em peso.
3. A composição de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto está presente numa quantidade de 50-85% em peso.
4. A composição de acordo com a reivindicação 3, em que o dito composto está presente numa quantidade de 60-75% em peso.
5. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a dita HPMC está presente numa quantidade de 15-40% em peso.
6. A composição de acordo com a reivindicação 5, em que a dita HPMC está presente numa quantidade de 20-30% em peso. 2
7. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a dita HPMC tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 2000 cP, pelo menos cerca de 3000 cP ou pelo menos cerca de 4000 cP.
8. A composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um ou mais excipientes adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.
9. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que os ditos excipientes adicionais estão presentes numa quantidade de 15% em peso da dita composição.
10. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a dita viscosidade da HMPC não excede cerca de 120 000 cP.
11. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto está na forma de um sal tris.
12. A composição de acordo com a reivindicação 1, útil para tratar a infecção por HIV, que adicionalmente compreende uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento da SIDA seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral contra a SIDA; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) outro inibidor da entrada de HIV.
13. Um método para preparar uma composição farmacêutica na forma de um comprimido, que compreende misturar o composto l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2, 4-triazol-l-il) -1- [ (fosfonooxi)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2- 3 dioxoetil]-piperazina juntamente com HPMC que tem uma viscosidade de pelo menos cerca de 2000 cP na ausência de quaisquer inibidores de enzima e comprimir a dita composição num comprimido.
14. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento de um mamífero infectado com o vírus HIV.
15. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 14, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz antiviral da dita composição, em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento da SIDA seleccionado a partir do grupo que consiste em um agente antiviral contra a SIDA; um agente anti-infeccioso; um imunomodulador; e outro inibidor da entrada de HIV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9413108P | 2008-09-04 | 2008-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2323633E true PT2323633E (pt) | 2012-05-29 |
Family
ID=41726353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT09792207T PT2323633E (pt) | 2008-09-04 | 2009-09-03 | Composição farmacêutica estável para a administração optimizada de um inibidor de união de hiv |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100056540A1 (pt) |
| EP (1) | EP2323633B1 (pt) |
| JP (1) | JP5638527B2 (pt) |
| CN (1) | CN102143739B (pt) |
| AT (1) | ATE550016T1 (pt) |
| CA (1) | CA2735008C (pt) |
| CY (1) | CY1112816T1 (pt) |
| DK (1) | DK2323633T3 (pt) |
| ES (1) | ES2383149T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20120441T1 (pt) |
| NL (1) | NL301118I2 (pt) |
| PL (1) | PL2323633T3 (pt) |
| PT (1) | PT2323633E (pt) |
| SI (1) | SI2323633T1 (pt) |
| SM (1) | SMT201200029B (pt) |
| WO (1) | WO2010028108A2 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9248139B2 (en) * | 2011-12-21 | 2016-02-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Co-processing method and formulations for HIV attachment inhibitor prodrug compound and excipients |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023265A (en) * | 1990-06-01 | 1991-06-11 | Schering Corporation | Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides |
| US5124327A (en) * | 1991-09-06 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | HIV reverse transcriptase |
| JP2686215B2 (ja) * | 1993-04-28 | 1997-12-08 | 信越化学工業株式会社 | 徐放性錠剤 |
| US5424329A (en) * | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| CA2173818A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-11 | Francois Chouinard | Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose |
| US6476034B2 (en) * | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
| US20020061892A1 (en) * | 2000-02-22 | 2002-05-23 | Tao Wang | Antiviral azaindole derivatives |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| US6825201B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
| US20040063744A1 (en) * | 2002-05-28 | 2004-04-01 | Tao Wang | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
| US7745625B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
| GT200500375A (es) * | 2004-12-20 | 2006-11-28 | Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios | |
| US7601715B2 (en) * | 2005-06-22 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein |
| US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
-
2009
- 2009-09-03 EP EP09792207A patent/EP2323633B1/en active Active
- 2009-09-03 AT AT09792207T patent/ATE550016T1/de active
- 2009-09-03 PL PL09792207T patent/PL2323633T3/pl unknown
- 2009-09-03 WO PCT/US2009/055820 patent/WO2010028108A2/en active Application Filing
- 2009-09-03 ES ES09792207T patent/ES2383149T3/es active Active
- 2009-09-03 DK DK09792207.4T patent/DK2323633T3/da active
- 2009-09-03 CN CN200980135118.2A patent/CN102143739B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-03 CA CA2735008A patent/CA2735008C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-03 JP JP2011526181A patent/JP5638527B2/ja active Active
- 2009-09-03 US US12/553,310 patent/US20100056540A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-03 SI SI200930268T patent/SI2323633T1/sl unknown
- 2009-09-03 PT PT09792207T patent/PT2323633E/pt unknown
-
2012
- 2012-05-23 HR HRP20120441AT patent/HRP20120441T1/hr unknown
- 2012-06-01 CY CY20121100500T patent/CY1112816T1/el unknown
- 2012-06-19 SM SM201200029T patent/SMT201200029B/xx unknown
-
2014
- 2014-12-11 US US14/567,554 patent/US20150158891A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-26 NL NL301118C patent/NL301118I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1112816T1 (el) | 2016-02-10 |
| JP5638527B2 (ja) | 2014-12-10 |
| CA2735008C (en) | 2016-11-29 |
| JP2012502042A (ja) | 2012-01-26 |
| US20100056540A1 (en) | 2010-03-04 |
| CN102143739A (zh) | 2011-08-03 |
| SMT201200029B (it) | 2012-09-07 |
| NL301118I2 (nl) | 2022-02-22 |
| PL2323633T3 (pl) | 2012-08-31 |
| EP2323633B1 (en) | 2012-03-21 |
| NL301118I1 (pt) | 2021-07-23 |
| WO2010028108A3 (en) | 2010-09-02 |
| WO2010028108A2 (en) | 2010-03-11 |
| US20150158891A1 (en) | 2015-06-11 |
| SI2323633T1 (sl) | 2012-07-31 |
| ES2383149T3 (es) | 2012-06-18 |
| EP2323633A2 (en) | 2011-05-25 |
| HRP20120441T1 (hr) | 2012-06-30 |
| CN102143739B (zh) | 2014-12-17 |
| ATE550016T1 (de) | 2012-04-15 |
| CA2735008A1 (en) | 2010-03-11 |
| DK2323633T3 (da) | 2012-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6588915B2 (ja) | Ａｚｄ９２９１を含む医薬組成物 | |
| US10772888B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor | |
| KR100794427B1 (ko) | 직접 압축형 중합체 정제 코어 | |
| WO2004054574A1 (ja) | 経口固形医薬 | |
| JP2019011334A (ja) | アタザナビルおよびコビシスタットのｈｉｖ治療製剤 | |
| JP2022162149A (ja) | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 | |
| WO2010110436A1 (ja) | 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤 | |
| JP5638527B2 (ja) | Ｈｉｖ結合阻害剤の最適な送達のための安定な医薬組成物 | |
| JP2008531531A (ja) | 方法 | |
| US11000481B2 (en) | Composite preparation of mosapride and rabeprazole | |
| RU2674978C2 (ru) | Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида | |
| WO2003051364A1 (en) | Amlopidine bezylate tablets with improved stability | |
| TW200906383A (en) | Sustained-release formulation comprising metformin acid salt | |
| KR20100093685A (ko) | 도네페질 수지 착체 | |
| TW202410892A (zh) | 包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－甲酸的口服複合調合物 | |
| RU2543322C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения | |
| TWI484955B (zh) | 治療包括人類之哺乳動物中第２型糖尿病的醫藥組成物 | |
| EP1296646A2 (en) | Oral pharmaceutical compositions containing terbinafine | |
| Gohel et al. | Design and Evaluation of Novel Dosage Form of Rifampicin and Isoniazid with Improved Functionality | |
| CN101461810A (zh) | 一种含有拉呋替丁的口服固体药物组合物 | |
| TW201213331A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of type 2 diabetes | |
| JP2009542806A (ja) | 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法 |