JP2012502042A - Hiv結合阻害剤の最適な送達のための安定な医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
上記化合物は、以下の親化合物、1-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1H-ピラロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-エタン-1,2-ジオンのリン酸エステルプロドラッグであり、米国特許第7,354,924号にて説明され、記載されており、その全体が本明細書に取り込まれる:
それは、吸収直前に内在性アルカリホスファターゼにより以下の親化合物:
リン酸エステルプロドラッグは現在、アルカリホスファターゼが溶液中に存在する場合、親化合物に急速に加水分解することが示されている。投薬の頻度を減らすために、1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジンは現在、安定な親水性マトリックスの持続放出錠剤内に処方されている。錠剤製剤は、水媒体に曝露されると、膨潤し、ゲルを形成することが示されている。そして、リン酸エステルプロドラッグ化合物1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジンは、水和した錠剤から長期間にわたる拡散および/または浸食工程を経て溶液に放出される。
実施例1から6に由来する錠剤は、10から24時間にわたり薬物を放出させる。このゆっくりした放出は、親化合物の血漿濃度が治療レベルで長時間維持できるように設計されている。即時放出カプセルの放出プロファイルを例示のために含めた。
リン酸エステルプロドラッグをpH7.0のトリス−HCl緩衝液で0.72mg/mLの濃度まで溶解させた。ブタアルカリホスファターゼ(1mg/mL)を一定分量(aliquot)の溶液に添加した。酵素添加の2.5時間後にサンプルを解析した。以下の表における結果は、アルカリホスファターゼがpH7.0のトリス−HCl緩衝液中で活性であり、リン酸エステルプロドラッグを親化合物に急速に加水分解することを確認する。
水和したHPMCポリマーが酵素のゲル層への侵入に対して障壁(barrier)として作用するかどうか調べるために、酵素基質を含むHPMCディスク(Disc)を調製した。5-ブロモ-4-クロロ-3-インドイル二ナトリウム、BCIP(酵素基質)および4-ニトロブルーテトラゾリウムクロライド、NBT(発色試薬)を含むHPMC(粘度4000cP)のコンパクト(compact)を、1mg/mLのアルカリホスファターゼを含むpH7.0のトリス−HCl緩衝液で水和させた。3時間後のゲル内に紫色の沈殿物が見られ、コンパクト中でBCIP基質に対する酵素活性を確認した。このことは、アルカリホスファターゼが溶液からHPMCゲルに侵入することができ、そこで生物学的活性を示すことを立証する。それゆえ、HPMCは薬物に対して拡散障壁として作用することはない。
実施例3の錠剤を、ブタアルカリホスファターゼ(1mg/mL)を含むpH7.0のトリス−HCl緩衝液を用いる溶出試験にて用いた。USPタイプ1装置を、100rpmで回転バスケットと共に用いた。実験開始2.5時間および4.5時間後に、錠剤を緩衝液から取り出し、破砕および溶媒抽出にかけてプロドラッグおよび親化合物を解析した。溶出溶媒サンプルもまた解析した。
実施例4の錠剤を、実施例11に記載されるように、ブタアルカリホスファターゼ(1mg/mL)を含むpH7.0のトリス−HCl緩衝液を用いる溶出試験で用いた。錠剤および溶出溶媒サンプルを実験開始3時間後および7時間後に取り出した。
0.5%の万能指示薬を含むpH7.0のトリス−HCl緩衝液中で行ったインビトロ薬物放出実験は、実施例4の錠剤の水和ゲル層が酸性(およそpH3)であることを示す。酸性pHが酵素を阻害するかどうか確認するために、以下に示すように、錠剤製剤内にて酸性プロドラッグを塩基性トリスで置き換えることによって塩基性の実施例4の錠剤を調製した。pH7.0のトリス−HCl緩衝液で水和させた場合、これらの錠剤は弱い塩基性ゲル層(およそpH8)を有することが示された。このpHは、酵素活性についての許容範囲内であると考えられる。
**600mgの遊離酸に相当するトリス塩
酵素活性の阻害がプロドラッグ以外の原薬を含む錠剤中で見られるかどうか調べるために、持続放出製剤中に親薬物および酵素基質であるBCIP/NBTを含む、200mgの重量であるコンパクトを調製した。BCIP/NBTを含ませて製剤中のアルカリホスファターゼ活性を検出した。プロドラッグを含むコンパクトもまた、比較のために調製した。プロドラッグ製剤において、トリスを前記製剤に含ませて酵素活性の許容範囲内までpH(およそpH8)を調整する。これは、pHがすでに許容範囲内であると考えられるときには、親薬物製剤において必要ではない。トリス−HCl緩衝液中で示した酵素活性(実施例9参照)は、トリス自体が酵素阻害剤でないことを強く示唆し、酵素活性に対する直接の影響を与えることが考えられないであろう。
Claims (27)
- HIV結合阻害剤のリン酸エステルプロドラッグ、1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジン、および少なくとも約100cPの水和した(hydrated)粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む医薬組成物であって、ヒトに投与する場合に親化合物の所望の持続吸収を供し、投与後の条件下で製剤内に残存するアルカリホスファターゼに対するプロドラッグの安定性を供するものであって、前記組成物が酵素阻害剤を全く含まないものである医薬組成物
- 前記化合物が、約20〜90重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項1記載の組成物。
- 前記化合物が、約50〜85重量%の量で存在する、請求項2記載の組成物。
- 前記化合物が、約60〜75重量%の量で存在する、請求項3記載の組成物。
- 前記HPMCが、約10〜50重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項1記載の組成物。
- 前記HPMCが、約15〜40重量%の量で存在する、請求項5記載の組成物。
- 前記HPMCが、約20〜30重量%の量で存在する、請求項6記載の組成物。
- 前記HPMCが、少なくとも約2000cPの粘度を有する、請求項1記載の組成物。
- 前記HPMCが、少なくとも約3000cPの粘度を有する、請求項8記載の組成物。
- 前記HPMCが、少なくとも約4000cPの粘度を有する、請求項8記載の組成物。
- 1種類またはそれ以上のさらなる賦形剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 前記さらなる賦形剤が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項11記載の組成物。
- 前記さらなる賦形剤が、前記組成物の約5〜15重量%の量で存在する、請求項12記載の組成物。
- 前記化合物が、錠剤の形態である、請求項1記載の組成物。
- 前記HPMCの粘度が、約120000cPを超えるものではない、請求項1記載の組成物。
- 前記化合物が、トリス塩の形態である、請求項1記載の組成物。
- 化合物1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジン、少なくとも約2000cPの粘度を有するHPMC、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから本質的になる医薬組成物であって、前記組成物が酵素阻害剤を全く含まないものである医薬組成物。
- 前記HPMCが、約4000cPの粘度を有する、請求項17記載の組成物。
- 前記化合物が、約60〜70重量%の量で存在する、請求項18記載の組成物。
- HIVによる感染を治療するに有用である請求項1記載の組成物であって、
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染薬;
(c)免疫賦活剤;および
(d)その他のHIV侵入阻害剤
からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬をさらに含む、組成物。 - 化合物1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジン、少なくとも約3000cPの粘度を有するHPMC、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから本質的になる医薬組成物であって、前記組成物が酵素阻害剤を全く含まないものであって、さらに、前記組成物中の前記化合物が、酵素アルカリホスファターゼによる加水分解に実質的に抵抗性を示すものである、医薬組成物。
- 酵素阻害剤の非存在下において、化合物1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジンを、少なくとも約2000cPの粘度を有するHPMCと共に混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
- 前記組成物を錠剤中に圧縮する工程をさらに含む、請求項21記載の方法。
- HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に、抗ウイルス有効量の請求項1記載の組成物を投与することを特徴とする方法。
- 前記哺乳動物に、AIDS抗ウイルス薬;抗感染薬;免疫賦活剤;およびその他のHIV侵入阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬と組み合わせて、抗ウイルス有効量の前記組成物を投与することを特徴とする、請求項23記載の方法。
- リン酸エステルプロドラッグをアルカリホスファターゼによるインシトゥー加水分解から保護し、プロドラッグの最適なインビボ放出を提供して所望のインビボ薬物動態プロファイルを生じる、新規な持続放出製剤。
- HIV結合阻害剤のリン酸エステルプロドラッグ、1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジン、および少なくとも約100cPの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む医薬組成物であって、前記組成物が酵素阻害剤を全く含まないものであって、さらに、前記組成物が前記リン酸エステルプロドラッグの親化合物を全く含まないものである、医薬組成物。
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