CN102143739A - 用于最优化传递hiv附着抑制剂的稳定的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
一种药用组合物，其含有化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约100cP的粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
Description
发明领域
本发明涉及新的制剂，其提供用于治疗HIV感染的适当的药代动力学特征，且更特别是涉及高度稳定的含HIV附着抑制剂和羟丙基甲基纤维素而无酶抑制剂的缓释制剂，所述制剂有效对抗HIV。
发明背景
HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是主要的医学问题，2007年底全世界有接近四千五百万人感染HIV-1。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)病例数迅速攀升。例如，在2005年，报告约五百万新感染病例，且三百一十万人死于AIDS。当前可获得的用于治疗HIV的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单个药丸的组合：齐多夫定(或AZT或Retrovir
)、去羟肌苷(didanosine)(或Videx
)、司他夫定(或Zerit
)、拉米夫定(或3TC或Epivir
)、扎西他滨(或DDC或Hivid
)、琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen
)、富马酸替诺福韦酯(或Viread)、恩曲他滨(或FTC或Emtriva
)、Combivir
(含-3TC加AZT)、Trizivir
(含阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom
(含阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada
(含Viread
和Emtriva)；非-核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(或Viramune
)、地拉韦啶(或Rescriptor
)和依法韦仑(efavirenz)(或Sustiva
)、Atripla
(Truvada
+Sustiva
)和依曲韦林(etravirine)和拟肽蛋白酶抑制剂或已批准的制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦、Kaletra
(洛匹那韦和利托那韦)、达芦那韦、阿扎那韦(Reyataz
)和替拉那韦(Aptivus
)和整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)(Isentress
)以及进入抑制剂，诸如恩夫韦肽(T-20)(Fuzeon
)和马拉韦罗(maraviroc)(Selzentry
)。
此外，HIV附着抑制剂是结合至HIV表面糖蛋白gp120的新的抗病毒化合物的亚类，并且干扰表面蛋白gp120和宿主细胞受体CD4之间的相互作用。因而，它们防止HIV附接至人CD4 T-细胞，并在HIV生命周期的第一阶段阻止HIV复制。已经改善HIV附着抑制剂的性质，以努力获得作为抗病毒剂的具最大实用性和有效性的化合物。
特别地，一个HIV附着抑制剂化合物现在已经显示抗HIV的相当强大的功效。已知该化合物为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪。其在US 20050209246(其全文通过引用结合于本文)中被提出并描述。该化合物以下式表示：
以上化合物是以下母体化合物，1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-乙烷-1，2-二酮(其在U.S.7,354,924(其全文通过引用结合于本文)中被提出和描述)的磷酸酯前药：
设计通过内源性碱性磷酸酯酶使磷酸酯前药在吸收前立即水解为母体化合物。碱性磷酸酯酶在小肠和大肠中以结合和未结合的两种状态存在。如果在小肠或结肠环境中未结合的酶吸收进缓释剂型，诸如骨架片剂(matrix tablet)，酶可在理论上在原位引起前药过早水解。如果前药在片剂中水解，这样可能阻止后来的机体对母体化合物的足量吸收。这样依次可能意味着增加的给药的剂量，或者更坏的是导致治疗失败。
由此本领域需求的是含HIV附着抑制剂前药化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪的剂型。该制剂应该是稳定的并适宜延迟释放，并且希望不含酶抑制剂，而仍然保护前药化合物免于口服后在剂型中水解。目前，使用以上确定的前药化合物的稳定的片剂形式治疗HIV感染的新的方法也是需要的。
发明简述
本发明提供含化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约100cP粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的药用组合物，其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
本发明也提供含磷酸酯前药化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约100cP粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的药用组合物，其中所述组合物不含任何酶抑制剂并保护前药在给药之前和之后免于过早转化为母体化合物。
在又一个实施方案中，提供基本由化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪、具有至少约2000cP粘度的HPMC、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁组成的药用组合物，其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
本发明也提供基本由化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪、具有至少约3000cP粘度的HPMC、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁组成的药用组合物，其中所述组合物不含任何酶抑制剂，并且其中在组合物中的化合物还基本抵抗由酶碱性磷酸酯酶的水解。
还提供用于治疗HIV病毒感染的哺乳动物的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的一个或多个以上提及的组合物。
此外，提出用于制备所述药用组合物的方法，所述方法包括使化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪与具有至少约2000cP粘度的HPMC一起，在无任何酶抑制剂存在下混合。
本发明涉及这些以及下文描述的其它的重要结果。
依据其多个实施方案的本发明组合物将允许HIV附着抑制剂前药在体外和体内均延迟释放。此外，本发明组合物将保护剂型中的HIV附着抑制剂前药免于酶水解。作为结果的体内释放分布将导致最优化的血浆-时间分布曲线图(profile)。保护的机制似乎在总体上是复杂的并涉及制剂，并不仅涉及其中一种赋形剂。
实施方案的详述
已知为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪的HIV附着抑制剂化合物是磷酸酯前药，如以下提出：
设计在吸收前立即通过内源性碱性磷酸酯酶使所述化合物水解为母体化合物：
现在当碱性磷酸酯酶存在于溶液时，磷酸酯前药已经显示出快速水解为母体化合物。为了减少给药的频率，现在已经将1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪配制成稳定的亲水性骨架缓释片。该片剂制剂已经显示当暴露于水性介质中时溶胀并形成凝胶。然后，磷酸酯前药化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪从水合的片剂经由扩散和/或侵蚀过程经延长的时期释放入溶液中。
现在也已经显示，片剂的亲水性骨架保护磷酸酯前药在水合的片剂中免受在位水解成母体化合物。此允许前药的释放发生于整个延长的时期，导致需要的药代动力学特征，而无需将酶抑制剂掺入制剂中。如果使前药在片剂中水解，则得到的母体化合物将难以获得吸收，因而不能获得需要的药代动力学特征。
因此，本发明组合物提供含1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪的缓释制剂。该制剂含按重量计约20-90％的所述化合物。在更优选的实施方案中，提供按重量计约50-85％的所述化合物。尤其更优选地，该制剂含按重量计约60-75％的前药酯化合物。
虽然可使用磷酸酯前药的一系列备选的水溶性盐，但是1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪的三甲醇氨基甲烷盐(tris salt)形式在本案中是特别优选使用的。
也纳入制剂的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC是在形成缓释制剂中应用的药用级聚合物。HPMC以按其重量计约10-50％的量存在于组合物中。更优选地，HPMC的量按重量计为约15-40％。尤其更理想的是，组合物含按重量计约20-30％的HPMC。
优选的是，所应用的作为本发明组合物的一部分的HPMC具有相当高的水合粘度(hydrated viscosity)。优选地，2％的HPMC水溶液的粘度应该为至少约100厘泊(cP)。尤其更优选地，粘度应该至少为约2000cP。更理想地，纳入制剂中的HPMC的粘度应该至少为约3000cP。在某些实施方案中，甚至更优选地，HPMC具有的粘度为至少约4000cP。也优选的是，HPMC的粘度不超过约10,000cP，尽管在某些应用中，粘度的上限为约50,000cP，或者甚至约120,000cP可为适宜的。
还优选的是，用作本发明的部分的HPMC具有甲氧基取代，其充分高于羟基丙氧基在分子上取代度。例如，具有约22％的甲氧基取代和约8％羟基丙氧基取代的HPMC高度优选适宜本文使用。
除了包括HPMC的前述成分外，本发明组合物含一个或多个其它的赋形剂。希望选择这些赋形剂以帮助最终制剂骨架的发展。赋形剂包括填充剂、流动性助剂、助流剂、滑润剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂等。这些可选自微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。也可使用药用级薄膜包衣。对于专业技术人员而言，其它可利用的赋形剂也可在本文中应用。这些另外的赋形剂以按其重量计约0.01至15％的量存在于制剂中。更优选地，另外的赋形剂的量基于最终制剂的重量计在约0.5至10％的范围内。
在另外的实施方案中，其中低于约600mg的效力的片剂是所需要的，在制剂中可包含一定量的乳糖或其它可溶性赋形剂以替代前药。
如以上提出的，制剂不含任何酶抑制剂。目前已经令人惊讶地显示，正常情况下非常容易受酶碱性磷酸酯酶的水解影响的前药化合物，在最终制剂中是稳定的并不在片剂骨架之中原位水解。相反，所述化合物可经延长的时间段从片剂适宜地释放，以适度转化为母体化合物，以及随后由机体吸收。这种向母体化合物的该转化仅发生在刚吸收前，且不在剂型自身内部。
依据本领域可获得的方法，可通过使前药化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑基-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪与另外的赋形剂一起混合，制备本文描述和提出的组合物。此后，可将HPMC与其他组分汇合在一起，并且可使用压片机将最终制剂压制成片剂。在备选的实施方案中，同时将HPMC与前药和另外的赋形剂一起混合。如果需要，也可将薄膜衣料施加于这样形成的片剂表面。
片剂制剂具有高度贮存稳定性，并且还允许前药酯在肠道中经延长的时间段，优选经从约4至24小时，更优选约8至24小时和甚至更优选约12至24小时的时期从片剂骨架可靠地释放。
如以上提出的，本文提出的组合物中的前药化合物充分抵抗酶碱性磷酸酯酶的水解。这意味着在暴露于浓度为约1mg/mL的量的碱性磷酸酯酶(来自猪肠)约5小时后，片剂骨架中有不到约1％的前药化合物转化。
本发明组合物可以约1至100mg/kg体重的剂量范围，经多个分剂量口服给予人，正常地在数天、数周、数月或甚至数年的延长的时间段内给药。一个优选的剂量范围为单次或多次分剂量口服每天约1至20mg/kg体重。另一个优选的剂量范围为单次或多次分剂量每天约1至40mg/kg体重。再一个优选的剂量范围是每天两次总共约600-1200mg。然而，应该理解的是，任何具体患者的特别的剂量水平和给药频率可以不同，并将取决于多种因素，包括化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药物联合、具体病症的严重程度和接受治疗的宿主。
本文还期望依据其多个实施方案，将本案提出的制剂与一个或多个治疗AIDS有用其它药物联合。例如，可或者在暴露之前和/或者在暴露之后的期间，有效地与本领域可获得的有效量的抗AIDS病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗，包括那些在本发明背景中所提到的药物联合给予本公开的组合物。
以下实施例举例说明本发明的一个或优选的方面，而不应该视为是对其范围的限制：
实施例1：600mg缓释片制剂
| 成分 | 功能 | 每片mg |
| 前药 | API | 725* |
| HPMC(4000cP) | 缓释聚合物 | 283 |
| 微晶纤维素 | 压片助剂 | 95 |
| 二氧化硅 | 助流剂 | 17 |
| 硬脂酸镁 | 滑润剂 | 10 |
*与600mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
实施例2：备选的600mg缓释片制剂
| 成分 | 功能 | 每片mg |
| 前药 | API | 725* |
| HPMC(4000cP) | 缓释聚合物 | 85 |
| HPMC(100cP) | 缓释聚合物 | 198 |
| 微晶纤维素 | 助压剂/填充剂 | 95 |
| 二氧化硅 | 助流剂 | 17 |
| 硬脂酸镁 | 滑润剂 | 10 |
*与600mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
实施例3：备选的600mg缓释片制剂
| 成分 | 功能 | 每片mg |
| 前药 | API | 725* |
| HPMC(4000cP) | 缓释聚合物 | 28 |
| HPMC(100cP) | 缓释聚合物 | 255 |
| 微晶纤维素 | 压片助剂/填充剂 | 101 |
| 二氧化硅 | 助流剂 | 13 |
| 硬脂酸镁 | 滑润剂 | 10 |
*与600mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
实施例4：备选的600mg缓释片制剂
| 成分 | 功能 | 每片mg |
| 前药 | API | 725* |
| HPMC(4000cP) | 缓释聚合物 | 283 |
| 微晶纤维素 | 压片助剂/填充剂 | 103 |
| 二氧化硅 | 助流剂 | 9 |
| 硬脂酸镁 | 滑润剂 | 10 |
*与600mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
实施例5：200mg缓释片制剂
| 成分 | 功能 | 每片mg |
| 前药 | API | 242* |
| HPMC(4000cP) | 缓释聚合物 | 283 |
| 微晶纤维素 | 压片助剂/填充剂 | 34 |
| 乳糖 | 填充剂 | 562 |
| 二氧化硅 | 助流剂 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 滑润剂 | 7 |
*与200mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
实施例6：600mg缓释片制剂
| 成分 | 功能 | 每片mg |
| 前药 | API | 725* |
| HPMC(4000cP) | 缓释聚合物 | 283 |
| 微晶纤维素 | 压片助剂 | 95 |
| 二氧化硅 | 助流剂 | 17 |
| 硬脂酸镁 | 滑润剂 | 10 |
| Opadry II 85F | 薄膜包衣 | 34 |
*与600mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
实施例7：体外药物释放曲线图，例如采用带有转篮的美国1型设备(USP Type 1 Apparatus With Baskets Rotating)以100rpm和pH6.8磷酸盐缓冲液的缓释片制剂。
实施例1至6的片剂允许经10至24小时释放。设计该缓慢释放是为使母体化合物的血浆浓度能够在延长的时间段维持在治疗水平。为了说明性目的，包括即释胶囊剂的释放曲线图。
实施例8：得自实施例1的片剂以单次剂量给予人志愿者-导致所需的血浆浓度-时间曲线图。
该缓释片在整个12小时的给药期间均维持母体化合物血浆浓度于治疗水平。此并非通过给予即释胶囊剂(为了说明性目的，以上显示其分布曲线)实现的。此外，与即释胶囊剂比较，缓释片以较低峰浓度(Cmax)释放。此期望使Cmax相关不良事件最小化。
实施例9：显示在pH 7.0Tris-HCl(三羟基氨基甲烷盐酸盐)缓冲液中碱性磷酸酯酶使前药快速转化为母体化合物
将磷酸酯前药溶解于pH 7.0Tris-HCl(三羟基氨基甲烷盐酸盐)缓冲液中至浓度为0.72mg/mL。将猪碱性磷酸酯酶(1mg/mL)加至一等分试样溶液中。加酶2.5小时后，分析样品。下表中的结果证实，碱性磷酸酯酶在pH 7.0Tris-HCl缓冲液中具有活性，并迅速将磷酸酯前药水解为母体化合物。
| 样品说明 | 前药峰面积* | 母体化合物峰面积* |
| 前药的初始样品(无酶) | 99.0％ | 0.1％ |
| 2.5hr后的含酶溶液样品 | 0.0％ | 100.0％ |
*表示为相对于前药和母体的总峰面积的百分率
实施例10：显示碱性磷酸酯酶在水合HPMC凝胶骨架中渗透和保留生物学活性
为了确定水合的HPMC聚合物是否在酶进入凝胶层中起屏障作用，制备含酶作用物的HPMC圆盘。将含5-溴-4-氯-3-吲哚基二钠，BCIP(酶作用物)和氯化硝基四唑NBT(显色剂)的HPMC(粘度4000cP)的压实片(Compact)在含1mg/mL碱性磷酸酯酶的pH 7.0Tris-HCl缓冲液中水合。3小时后在凝胶中观察到紫色沉淀，证实酶针对压实片中的BCIP酶作用物的活性。此证实了碱性磷酸酯酶能够从溶液进入HPMC凝胶并且在那里发挥生物学活性。因此HPMC不对药物起扩散屏障作用。
实施例11：在碱性磷酸酯酶存在下，在实施例3的片剂水合中证明磷酸酯前药的稳定性。
将实施例3的片剂用于在含猪碱性磷酸酯酶(1mg/mL)的pH 7.0Tris-HCl(三羟基氨基甲烷盐酸盐)缓冲液中的溶解试验。使用带有转篮(于100rpm)的美国1型设备。在开始实验后2.5小时和4.5小时，从缓冲液移除片剂并将片剂碾碎，经用溶剂提取以分析前药和母体化合物。也分析溶解介质的样品。
下表显示与来自片剂和缓冲溶液样品的前药和母体化合物相关的HPLC峰面积。缓冲液溶液样品中的母体峰面积与前药峰面积的高比率证实，在含酶溶液中，前药迅速转化为母体化合物。自片剂提取后的母体峰面积对前药峰面积的非常低比率，预示前药向母体化合物的基本转化在实验期间发生在水合片剂中。此证实保护前药在水合片剂中免于碱性磷酸酯酶-介导的转化。
| 样品说明 | 前药峰面积* | 母体化合物峰面积* |
| 溶解介质的2.5hr的样品 | 1.3％ | 98.7％ |
| 2.5hr片剂提取物 | 99.8％ | 0.2％ |
| 溶解介质的4.5hr的样品 | 1.1％ | 98.9％ |
| 4.5hr片剂提取物 | 99.7％ | 0.3％ |
*表示为相对于前药和母体的总峰面积的百分率
实施例12：在碱性磷酸酯酶存在下，在实施例4的片剂水合中证明磷酸酯前药的稳定性。
如在实施例11中描述的，将实施例4的片剂用于在含猪碱性磷酸酯酶(1mg/mL)的pH 7.0Tris-HCl缓冲液中的溶解试验中。在实验开始后3小时和7小时移除片剂和溶解介质的样品。
下表显示与来自片剂和缓冲溶液样品的前药和母体化合物相关的HPLC峰面积。如在实施例11中的那样，观察到在溶解介质中的前药迅速转化为母体，而在水合片剂中没有观察到前药向母体的实质性转化。此证实保护前药在含不同的粘度级别的HPMC并因此具有不同粘度的水合凝胶层的制剂中不受碱性磷酸酯酶的影响。
| 样品说明 | 前药峰面积* | 母体化合物峰面积* |
| 溶解介质的3hr的样品 | 8.3％ | 91.7％ |
| 3hr片剂提取物 | 99.6％ | 0.4％ |
| 溶解介质的7hr的样品 | 6.5％ | 93.5％ |
| 7hr片剂提取物 | 98.3％ | 1.7％ |
*表示为相对于前药和母体的总峰面积的百分率
实施例13：显示实施例4中的磷酸酯前药的稳定性与局部pH效应无关
在含0.5％通用指示剂的pH 7.0Tris-HCl缓冲液中实施的体外药物释放实验显示，实施例4片剂的水合凝胶层为酸性(大约pH 3)。为了证实酸性pH是否抑制该酶，在如下显示的片剂制剂中，通过用碱性三甲醇氨基甲烷取代酸性前药制备碱化的实施例4片剂。当在pH7.0Tris-HCl缓冲液中水合时，这些片剂显示具有薄弱的碱性凝胶层(大约pH 8)。期望该pH在酶活性可接受的范围内。
*与489mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
**与600mg游离酸等价的三甲醇氨基甲烷盐
将碱化的实施例4片剂用于溶解试验中，如在实施例12中描述的，所述试验在含猪碱性磷酸酯酶(1mg/mL)的pH 7.0Tris-HCl缓冲液中实施。在实验开始后3小时和7小时移除片剂和溶解介质的样品并分析。
以下结果显示，在碱化的片剂中没有发生前药向母体的实质性转化。此证实凝胶层中的前药是稳定的，如期望的那样不受pH调节。
| 样品说明 | 前药峰面积* | 母体化合物峰面积* |
| 溶解介质的3hr的样品 | 2.0％ | 98.0％ |
| 3hr片剂提取物 | 99.0％ | 1.0％ |
| 溶解介质的7hr的样品 | 1.1％ | 98.9％ |
| 7hr片剂提取物 | 98.0％ | 2.0％ |
*表示为相对于前药和母体的总峰面积的百分率
实施例14：显示碱性磷酸酯酶在前药被母体化合物替代的制剂中的活性
为了研究在含药物物质而不是前药的片剂中是否观察到酶活性的抑制，制备重200mg的、在缓释制剂中含母体药物和酶作用物BCIP/NBT的压实片。包含BCIP/NBT是为了检测制剂中碱性磷酸酯酶活性。为比较起见，也制备含前药的压实片。在前药制剂中，包含三甲醇氨基甲烷是为了调节pH至酶活性可接受的范围内(大约pH 8)。此在母体药物制剂中并非是必须的，因为pH已经期望在可接受的范围内。在Tris-HCl缓冲液(参考实施例9)证明的酶活性强烈提示，三甲醇氨基甲烷本身不是酶抑制剂，且不应期望对酶活性具有直接的影响。
将压实片在含1mg/mL猪碱性磷酸酯酶的pH 7.0Tris-HCl缓冲液中水合。3小时水合后，观察到含母体分子的压实片中凝胶通体有强烈的蓝色/紫色着色，预示其中具有高水平的酶活性。通过比较，在含前药的压实片中观察到非常轻微的着色，提示示非常低水平的酶活性。这些结果证实，碱性磷酸酯酶在含母体药物的制剂中具活性而在含前药的制剂中不具活性。
当一起考虑时，实施例9至14中的结果意味着复杂系统，其中不期望的对碱性磷酸酯酶活性的抑制发生在含HIV附着前药分子的缓释制剂之中。
先前的描述仅为示例性的，而不应该被理解为以任何方式限制本发明的范围和基本原则。实际上，从先前的说明书和实施例，本领域专业技术人员将明了除了在本文显示和描述的那些之外的本发明各种修改。这样的修改也意欲落入所附的权利要求书范围内。
Claims (27)
1.一种药用组合物，其包含HIV附着抑制剂的磷酸酯前药，1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约100cP水合粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，当将其给予人时提供母体化合物需要的延时吸收，提供在给药后的状态下仍包含在剂型中的前药抗碱性磷酸酯酶的稳定性，和其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述化合物以按重量计约20-90％的量存在于所述组合物中。
3.权利要求2的组合物，其中所述化合物以按重量计约50-85％的量存在。
4.权利要求3的组合物，其中所述化合物以按重量计约60-75％的量存在。
5.权利要求1的组合物，其中所述HPMC以按重量计约10-50％的量存在于所述组合物中。
6.权利要求5的组合物，其中所述HPMC以按重量计约15-40％的量存在。
7.权利要求6的组合物，其中所述HPMC以按重量计约20-30％的量存在。
8.权利要求1的组合物，其中所述HPMC的粘度至少为约2000cP。
9.权利要求8的组合物，其中所述HPMC的粘度至少为约3000cP。
10.权利要求8的组合物，其中所述HPMC的粘度至少为约4000cP。
11.权利要求1的组合物，其还包含一个或多个另外的赋形剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述另外的赋形剂选自微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁。
13.权利要求12的组合物，其中所述另外的赋形剂以按所述组合物重量计约5-15％的量存在。
14.权利要求1的组合物，其中所述组合物呈现为片剂的形式。
15.权利要求1的组合物，其中所述HMPC的粘度不超过约120,000cP。
16.权利要求1的组合物，其中所述化合物呈现为三甲醇氨基甲烷盐的形式。
17.一种药用组合物，其基本由化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪、具有至少约2000cP粘度的HPMC、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁组成，其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述HPMC具有约4000cP的粘度。
19.权利要求18的组合物，其中所述化合物以按重量计约60-70％的量存在。
20.用于治疗HIV感染的权利要求1的组合物，其还包含抗病毒有效量的AIDS治疗剂，所述AIDS治疗剂选自：
(a)AIDS抗病毒剂；
(b)抗感染剂；
(c)免疫调节剂；和
(d)另一种HIV进入抑制剂。
21.一种药用组合物，其基本由化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪、具有至少约3000cP的粘度的HPMC、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁组成，其中所述组合物不含任何酶抑制剂，并且其中所述化合物在所述组合物中还基本抵抗酶碱性磷酸酯酶的水解。
22.一种用于制备药用组合物的方法，其包括使化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪与具有至少约2000cP的粘度的HPMC在无任何酶抑制剂存在下一起混合。
23.权利要求21的方法，其还包括将所述组合物压制成片剂的步骤。
24.一种治疗由HIV病毒感染的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的如权利要求1中要求的组合物。
25.权利要求23的方法，其包括给予所述哺乳动物与抗病毒有效量的AIDS治疗剂组合的抗病毒有效量的所述组合物，所述AIDS治疗剂选自AIDS抗病毒剂；抗感染剂；免疫调节剂；和另一种HIV进入抑制剂。
26.一种新的缓释制剂，其保护磷酸酯前药免于在原位被碱性磷酸酯酶水解，并提供最优化地体内释放前药，导致所需的体内药代动力学特征。
27.一种药用组合物，其包含HIV附着抑制剂的磷酸酯前药，1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约100cP粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中所述组合物不含任何酶抑制剂，并且其中所述组合物还不包含所述磷酸酯前药的任何母体化合物。
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