JP2003530423A

JP2003530423A - 親水性／親油性のポリマー性マトリクス投与製剤

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Publication number: JP2003530423A
Application number: JP2001575989A
Authority: JP
Inventors: ベルグノール、ギー; グルニエ、パスカル; マギー、ローレッタ; コンテ、ウバルド
Original assignee: ヤゴテックアーゲー
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2003-10-14
Anticipated expiration: 2021-04-12
Also published as: NO20024919L; JP2009029813A; JP5420207B2; IL152184A0; HU228269B1; US20030180359A1; HUP0300530A3; ES2580043T3; HUP0300530A2; US20110177167A1; EP1272167A1; EP3175848A1; DK1272167T3; CN1427717A; BRPI0110038B1; MXPA02010151A; CN1198598C; SI1272167T1; CA2405508A1; KR20090094406A

Abstract

(57)【要約】【解決手段】１以上の層を有し、そのうちの１層が生物学的に活性な物質を保持する医薬錠剤を含む経口製剤で、該錠剤の製剤は、親水性及び親油性材料、並びに佐剤を異なる割合で含む。本発明の錠剤は、錠剤中の活性物質の量とは無関係な速度で活性物質を放出する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、親水性及び親油性成分の混合マトリックスを含む投与製剤又は錠剤
であって、１以上の治療的に活性な薬剤が該製剤又は錠剤から放出される速度を
調節することができる投与製剤又は錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】

近年、ヒトの治療及び獣医学の両分野において、活性な物質を投与することを
意図して、画期的な剤形を調製することを目的とした製薬技術分野の研究に多大
な努力が払われてきた。医薬剤形及び／又は調製した製剤系の画期的な特性の基
本的側面の１つとして、特異的な作用部位を目標として薬物（又は活性物質）を
放出し得ること、及び／又は適切なｉｎｖｉｔｒｏでの試験によって評価する
ことができるアプリオリにプログラム可能な速度で、かかる活性物質を放出し得
ることがある。

【０００３】ヒトの健康に関する部門だけでなく、他の部門、すなわち獣医及び農業部門も
、これらの技術分野、特に、肥料、除草剤、殺虫剤、及び／又は特定の培養物の
ための特異的な保護剤の徐放に対して興味を寄せている。

【０００４】０次速度式に従って活性成分（活性物質）を放出することができる剤形の調製
について記述した例が製薬部門には多数存在する。当分野の専門家には周知であ
るが、このことは、医薬中に保持された活性成分が、当該剤形によって、プログ
ラム可能な期間中、一定の速度で放出されることを意味する。特に、薬物の放出
は次の経験的な関係式Ｍ_ｔ／Ｍ_０＝Ｋｔ^ｎによって表すことができ、放出された薬物の分率（Ｍ_ｔ／Ｍ_０）は、マトリック
ス中の拡散係数に依存する定数Ｋに比例し、一方、定数ｎは膨潤する最前面にあ
る高分子鎖の膨潤特性と緩和速度に依存する。このような剤形の例は多数存在し
、例えば、Ｓ．Ｄｉｍｉｔｒｉｕ編「Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｎ
ｍｅｄｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ
ｅｗＹｏｒｋ１９９６の巻に引用されている。

【０００５】異なる投与形態、すなわち経口、経皮、膣、及び眼球に利用可能な剤形に関す
る例及び医薬への応用例が多数存在している。もちろん、経口薬物投与が極めて
重要であり、且つ広く行なわれているため、胃腸管中に活性成分を放出すること
を目的とした態様（例えば、米国特許第４，１６０，０２０号に記載されたＯＲ
ＯＳシステム）の数が多く、種類も多岐にわたっている。

【０００６】米国特許第４，８３９，１７７号及び米国特許第５，４２２，１２３号（それ
ぞれＥＰ−Ａ−０２２６８８４号及びＥＰ−Ａ−０４３２６０７号の対応特許）
に記載の経口用医薬剤形によっても本分野にさらなる進歩がもたらされており、
一定の放出速度、すなわち０次の速度式（上式でｎ＝０）に従って活性成分を確
実に放出することができる経口用剤形の調製について記述している。特に、これ
らの文献は、活性成分を様々な速度で（すなわち、調節された放出速度で）放出
させることができ、最も簡易な形態の場合、薬物と好適な賦形剤とを含有する親
水性マトリックスからなる治療系の調製について記述している。

【０００７】活性成分を緩徐に放出させる上で重要な構成成分は親水性ポリマーであって、
これはゲル化してもよく、さらに水及び／又は水性流体と接触すると膨潤するこ
とができ、そこからフィック型の速度式に従って活性成分が拡散するゲル化層を
形成する。

【０００８】上記の米国特許第４，８３９，１７７号及び米国特許第５，４２２，１２３号
に記載された治療系は、マトリックスの一部分が不透過性のバリヤー（米国特許
第４，８３９，１７７号のように水及び水性媒体に不溶性のポリマーフィルムを
適用することによって得られる）によって覆われること、又は材料及び／又はポ
リマー性材料混合物の層が圧縮によって付けられる（おそらくは既知の技術に従
って得られる顆粒）ことを特徴とし、これによって不透過性を付与し、及び／又
はいかなる場合でもマトリックス中に保持された薬物が防護された表面から放出
されるのを所定期間妨げる（米国特許第５，４２２，１２３号のように）。その
結果、親水性マトリックス中に保持された活性成分は、活性物質を含有する層の
溶解媒体と直接接触している開放表面のみから放出されることになる。こうした
システムは、引用した特許の請求範囲に強調されているように、前記剤形中に保
持された活性成分が、一般に長期間一定な（０次の放出速度式）速度で放出され
ることを特徴とする。

【０００９】他の錠剤製剤では、多層錠剤中の層を適正に製剤することによって、１以上の
薬物を異なる放出速度で放出する（国際公開第９４／０６４１６号）。薬物を段
階的に放出する他のシステムとしては、不透過性膜を使用して薬物放出の時間を
調節するもの（米国特許第５，４８７，９０１号）、生分解性ポリマー材料で完
全にコートするもの（米国特許第６，０２７，７４８号）、あるいは透過性の調
節された材料のより頑強な層をさらに有するもの（ＥＰ−Ａ−０７８８７９０号
）がある。さらに、胃中の滞在時間を延ばすように錠剤が胃の内容物と接触する
と体積が増加する多層錠剤についての記述もある（ＥＰ−Ａ−０７９５３２４号
）。

【００１０】しかし、多くの治療用プロトコールにおいて、患者は長期間にわたって慢性疾
患の治療のために薬物を服用しなければならず、時には、複雑な薬量パターンに
従って、２４時間にわたり複数の剤形を服用しなければならないこともある。こ
うした複雑で独特な治療モデルはあまり支持されておらず、入院していない患者
が遵守していることはまれである。実際、外来患者が薬量モデルを正しく守らな
くなることは非常に多く、良く知られたことであって、その日に必要とされ又は
推奨される投与の複雑さと回数に正比例して患者は薬量モデルを遵守しなくなる
。例えば、慢性疾患の治療、例えば高血圧症において、薬物の薬量は病状の重篤
度に関連して調節しなければならず、したがって患者個人特有の治療上の必要性
に応じて個別化しなければならない。

【００１１】多くの病理モデルにとって重要なことは、（薬量を個別化しやすいように）活
性成分含量が細かく分けられた剤形で、保持される活性物質の量とは無関係に、
ほぼ同じか全く同じ速度及び放出速度式で薬物を放出することができる剤形を利
用可能にすることを医学界が要請していることである。

【００１２】したがって、同一薬物の異なる投与量を同じかほぼ同じ速度で放出することが
できる剤形を使用することが可能となれば、それが目標とするタイプの治療法に
関して、治療上の重要な課題に対する社会的に至当な解決策が医学界にもたらさ
れるであろう。このような剤形は、一般に薬物使用と生物学的に活性な物質の最
適化を可能にするであろう。

【００１３】多層錠剤、好ましくは２層又は３層の層を含む多層錠剤からなる特定の製剤及
び剤形を利用すると、たとえその錠剤が非常に異なる量の同一活性物質を保持し
ていても、同様又は同一の放出速度を得られることが今回発見された。

【００１４】新しい治療システムの形態学的及び実用的な特性に加え、以下の詳細な記述の
中で考案した新しい態様の独創性につきさらに説明を加える。

【００１５】

【発明の実施の形態】

本発明の一側面によれば、（ａ）（ｉ）活性物質と、（ｉｉ）水性液体と接触すると膨潤及び／又はゲル
化及び／又は侵食する親水性ポリマー物質と、（ｉｉｉ）親油性物と、（iv）佐
剤とを含有する一の活性層であって、前記活性層に含有される前記親油性物質に
対する前記親水性ポリマー物質の重量比が１０：１〜０．５：1の範囲にある活
性層と、（ｂ）水性液体、親油性物質、及び佐剤と接触すると膨潤及び／又はゲル化及
び／又は侵食する１以上の親水性ポリマー物質を含有する１以上のバリヤー層と
を備えた多層錠剤、特に多層調節放出性錠剤が提供される。

【００１６】本発明に従って調製される多層錠剤は、多層錠剤中の活性物質含有層における
同一の活性物質を異なる量で処方する場合、実質的に等価な（又は同一の）放出
速度式を与えることができる。本発明の医薬錠剤は、保持された活性物質をプロ
グラムされた態様で放出し、好ましくはさらに過量放出の現象を回避するという
利点を有し、したがって、活性物質を緩やかに徐放的に放出することによって特
定の治療上のニーズに対処することができる。

【００１７】本発明の多層錠剤は、２層錠剤、３層錠剤、又は必要ならば４層以上の錠剤と
して調製することができる。少なくとも１層は錠剤から放出させるべき活性物質
を含有し、少なくとも１層は活性物質含有層に対するバリヤー層又は支持層であ
ろう。実施可能な多層錠剤の構成を図１〜９に示す。錠剤は全体として実質的に
円形の断面とすることができ、あるいはこれより楕円形の断面又は他の適切な任
意の幾何形状、例えば直線の形状をとることができる。錠剤は、キャプレット（
カプセル型の錠剤）の形状でも良い。多層錠剤においては、多くの層配列が可能
であることを理解されたい。

【００１８】活性物質含有層は、活性層と呼ぶことができるが、本発明の錠剤中には複数の
活性物質を処方することができることに留意されたい。活性物質を一般に含有し
ない層は、バリヤー層又は支持層と呼ぶことができる。

【００１９】簡単な２層錠剤を図１に示すが、活性物質含有層（点付き）の側面の１つが１
層のバリヤー層（斜線付き）で覆われている。この構成の変形例は図２に示され
ており、２つのバリヤー層が活性物質含有層の露出した両側面を覆っている。図
３では、単一のバリヤー層が、活性層の１つの側面と側端を覆っている。図４で
はバリヤー層が環状の形で存在して活性物質のコアを囲んでおり、図５では２つ
の活性層からなる活性物質のコアが環状のバリヤー層に囲まれる。

【００２０】図６は３層錠剤を示しており、上方側面と側端が露出した第１のバリヤー層（
３）が、層の両側面が覆われ側端が露出した第２の活性層（２）に隣接しており
、ついで第２の活性層（２）は底部側面が露出し、且つ側端が露出した第２の活
性層（１）に隣接する。２つの活性層は、異なる活性物質又は異なる量の同じ活
性物質を含有することができる。図７は図６の態様の別の配列例であり、活性物
質層（５）は全体がバリヤー層（６）と第２の活性物質層（４）の中にある。図
８は類似の３層錠剤であり、バリヤー層（８）が２つの活性物質含有層（９）と
（７）との間に挟まれる。

【００２１】図９には、同じく、別の３層錠剤（キャプレット）の構成が示されており、該
錠剤は２層の外面バリヤー層（１０，１２）と、そのバリヤー層の間に挟まれた
１層の活性物質層（１１）とを有する。

【００２２】錠剤の幾つかの構成では、第１の活性物質含有層に対してバリヤー層として作
用するが、それ自体も活性物質含有層であるように、バリヤー層に活性物質を含
有させてもよい。一般に、こうした実施態様においては、活性層中の活性物質は
層が異なると異なるが、同じ活性物質が別の活性層中に異なる量で存在するよう
な配置も考えられる。

【００２３】バリヤー層は、溶解媒体及び／又は生物学の体液に接触したときに、本発明の
所定の実施例で強調されているように、厳密な方法によってインビトロでプログ
ラムすることができる速度式に従って、露出した表面のみから保持された活性物
質を放出できるように、活性層の放出面を限定する意味がある。

【００２４】錠剤の形で経口投与するのに好適な薬学的に活性なあらゆる物質を、本発明の
錠剤中に処方することができる。したがって、活性物質は、治療用途を有する医
薬品（薬物）であり、このような物質には、例えば食餌療法用の診断等の非治療
用途のために投与される物質も含まれる。

【００２５】前記活性物質は好ましくは慢性疾患を治療するための物質とすることができ、
例えば、心臓血管系に作用する薬物、抗不整脈薬、強心薬、血管拡張薬、カルシ
ウム拮抗薬、血圧降下薬、例えば中枢及び末梢作用を有する抗アドレナリン性物
質又は細動脈筋系に作用する物質、鎮痛性の物質、レニン−アンギオテンシン系
に作用する物質、血圧降下薬及び関連する利尿薬、抗パーキンソン病薬、利尿薬
及びアルツハイマー病の治療用薬物、抗ヒスタミン薬、及び／又は抗ぜん息薬で
ある。

【００２６】このような剤形において使用できる活性物質の例としては、プロプラノロール
、アテノロール、ピンドロール、ロピニロール、プラゾシン、ラミプリル、スピ
ラプリル；スピロノラクトン、メチプラノロール、モルシドミン、モキソニジン
（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎａ）、ナドロール、ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ
）、レボドパ、メトプロロール、チモロールがある。特に好ましい態様において
は、前記活性物質（ｉ）は、その薬学的に許容される塩を含むロピニロールを含
むか、又はその薬剤的に許容される塩を含むロピニロールである。

【００２７】ロピニロール、その化学構造、その製造方法、及びその治療上の利用は、ＥＰ
−Ａ−０１１３９６４号（実施例２を参照のこと）、ＥＰ−Ａ−０２９９６０２
号、ＥＰ−Ａ−０３００６１４号、国際公開第９１／１６３０６号、国際公開第
９２／００７３５号、及び国際公開第９３／２３０３５号にさらに十分に記載さ
れており、これらの内容を参照により本明細書に組み込む。本明細書において「
ロピニロール」とは、薬学的に許容されるその塩を含むと定義される。錠剤に使
用されるロピニロールは、最も好ましくは塩酸塩の形である。ロピニロールは現
在、パーキンソン病治療用の速効性錠剤中の塩酸塩として市販されている（ＥＰ
−Ａ−０２９９６０２号も参照のこと）。ロピニロールは国際公開９１／１６３
０６に記載されている有利な方法によって合成することができる。

【００２８】前記活性物質がロピニロールを含むか、又は前記活性物質がロピニロールであ
る本発明の実施態様においては、ロピニロール（その薬学的に許容される塩を含
む）の量は、任意のロピニロール塩を形成するために加えられる任意量の酸（例
えば、塩酸、ＨＣｌ）を除いたロピニロール塩基の量として測定したときに、１
２．０ｍｇ以下、好ましくは０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇの量とすることができ
る。ロピニロール（その薬学的に許容される塩を含む）の量は、ロピニロール塩
基の量として測定したときに、活性層１５０ｍｇ当たり１２．０ｍｇ以下、好ま
しくは０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇの量とすることができる。以下、実施例１３
〜１８を参照されたい。

【００２９】鎮痛物質には、ステロイド系抗炎症剤とオピオイド系鎮痛剤と非ステロイド系
抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）とが含まれるがこれらに限定されない。この鎮痛物質
は、アセチルサリチル酸、サリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン、ナプ
ロキセン、ナプロキセンナトリウム、フルビプロフェン、インドプロフェン、ケ
トプロフェン、ピロキシカム、ディクロフェナック、ディクロフェナックナトリ
ウム、エトドラック、ケトロラック、又は薬学的に許容される塩及び／又は誘導
体、又はその混合物のような、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり得
る。

【００３０】他の適切な鎮痛物質には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロ
ジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、べジトラミド、ブプレノルフィン、
ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、
デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロ
モルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、
ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エ
チルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘ
ロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン
、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファ
ン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メ
トポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン
、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノル
ピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾ
シン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピ
ミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロ
ピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、及び薬
学的に許容できる塩及び／又は誘導体、又はその混合物などのオピオイド鎮痛剤
が含まれるが、これらに限定されない。

【００３１】血圧降下薬には、ジルチアゼム、トラピジル、ウラピジル、ベンズヨーダロン
（ｂｅｎｚｉｏｄａｒｏｎｅ）、ジピリダモール、リドフラジン、ナフチドロフ
リルオキサレート、ペルヘキセリンマレアート、塩酸オキシフェドリンが含まれ
得る。抗ヒスタミン及び／又は抗喘息薬には、エフェドリン、テルフェナジン、
テオフィリン又はクロルフェニラミンが含まれ得る。

【００３２】いかなる場合でも、同一の放出キネティクスを有する活性物質を著しく異なる
量で放出することを可能とする剤形が必要であり得る任意のタイプの活性成分を
保持するマトリクスを調製することができる。

【００３３】本特許出願の錠剤において、保持すべき前記活性物質は、例えば、０．０１ｍ
ｇ／Ｌ〜３０００ｇ／Ｌ、好ましくは１０ｍｇ／Ｌ〜１０００ｇ／Ｌ（例えば、
ロピ二ロールは、１３３ｇ／Ｌの溶解度を有する）又は、０．０１ｍｇ／Ｌ〜１
００ｇ／Ｌというように、水に対して、著しく広い範囲の溶解性を有し得る。

【００３４】好ましくは、前記活性層の０．０５重量％〜５０重量％の割合で、より好まし
くは０．０５重量％〜４０重量％、０．０５重量％〜３０重量％、０．０５重量
％〜１０重量％、０．０５重量％〜２０重量％の割合で活性物質を含有する。

【００３５】生体適合性及び／又は生分解性材料及び薬学的に許容される天然又は合成親水
性ポリマー物質、例えばポリビニルピロリドン、特に非架橋性ポリビニルピロリ
ドン（分子量の例として、３０，０００〜４００，０００）、分子量１００，０
００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム（例えば、非架橋性、例えば、典型的な分子量として９０
，０００−７００，０００）、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウ
ム−ジビニルベンゼンコポリマー、分子量２，０００〜４，０００，０００のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは分子量２００〜１５，０００（
より好ましくは、１０００〜１５０００）の異なる分子量を有するポリエチレン
グリコール、及び分子量２０，０００，０００以下（より好ましくは４００，０
００〜７，０００，０００）のポリオキシエチレン、カルボキシビニルポリマー
、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、ポ
リビニルアルコール、グルカン、カラゲナン、スクレログルカン、マンナン、ガ
ラクトマンナン、ジェラン、キサン（ｘａｎｔｈａｎ）、アルギン酸及びその誘
導体（例えば、アルギン酸ナトリウム又はカルシウム、アルギン酸プロピレング
リコール）、ポリアミノ酸（例えばゼラチン）、メチルビニルエーテル／無水マ
レイン酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム）、エチルセルロース、メチルセルロース
、デンプン及びデンプン誘導体、アルファ又はベータ又はガンマシクロデキスト
リン及び一般的デキストリン誘導体（例えばデキストリン）などを前記活性層の
調製に使用することができる。従って、親水性ポリマー物質は、調節放出性ポリ
マー又は放出制御（ＣＲ）可能なポリマー物質として挙げることができる。

【００３６】より好ましくは、活性物質が有利な放出制御を達成するためには、前記活性層
中の親水性ポリマー物質は、分子量１００，０００〜４，０００，０００のヒド
ロキシプロピルセルロース、分子量２，０００から４，０００，０００（より好
ましくは、分子量１０，０００〜１，５００，０００、さらにより好ましくは、
分子量２０，０００〜５００，０００、最も好ましくは、分子量約２５０，００
０）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース又
はメチルセルロースを１以上含有する。最も好ましい調節放出性ポリマーは、Ｈ
ＰＭＣである。

【００３７】増粘剤／ポリマー又は「ケージ形成（ｃａｇｅｆｏｒｍｉｎｇ）」成分とし
て作用するカルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はカルボキシセルロ
ースカルシウムのような親水性ポリマー物質も、例えば活性層の好ましい成分で
ある。経口投与後の最初の（概ね）一時間で無視できない量の活性物質を活性層
から放出し得る可溶性活性物質（例えばロピニロール）においてしばしば起こる
「過量放出（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）」効果の抑制が増粘性ポリマーによ
り促進されるため、活性層にこれらの増粘性ポリマーを与えることが好ましい。
従って、この目的のためには、活性層の前記親水性ポリマー物質はカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその誘導体（例え
ばカルボキシメチルセルロースカルシウム）、分子量１００，０００〜４，００
０，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カラ
ゲナン、キサン、アルギン酸又はその誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム又
はカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、エチルセルロース、メチル
セルロース、デキストリン及び／又はマルトデキストリンを含むことが好ましい
。この目的のために最も好ましいのは、カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ＮａＣＭＣ）（例えば、非架橋性、例えば、典型的な分子量が９０，０００〜
７００，０００のもの）である。本発明は、増粘剤及び／又は「ケージ形成」成
分として作用可能な他の同等なポリマーの使用をも包含する。

【００３８】活性層中の前記親水性ポリマー物質が上記の好ましい調節放出性ポリマー及び
前に定義した増粘性ポリマーをともに含有することがより好ましい。従って、活
性層の前記親水性ポリマー物質は、下記のものを含有することが好ましい。

【００３９】（ａ）以下のものを一以上：分子量１００，０００〜４，０００，０００のヒ
ドロキシプロピルセルロース、分子量２，０００〜４，０００，０００のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース又はメチルセル
ロース、及び、（ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース
又はその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム）、分子量１０
０，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
ビニルポリマー、カラゲナン、キサン、アルギン酸又はその誘導体（例えばアル
ギン酸ナトリウム又はカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、エチル
セルロース、メチルセルロース、デキストリン及び／又はマルトデキストリン。

【００４０】従って、錠剤を経口投与した後の最初の一時間前後、ＨＰＭＣのような調節放
出性ポリマー（ａ）はなお徐々に膨潤し、及び／又はゲル化するが、活性層から
ロピニロールなどの溶解性活性物質が徐放される効果が弱い場合には、カルボキ
シメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）のような増粘性ポリマー（ｂ）によって、活
性層からの活性物質の放出が抑制される。理論に拘泥するものではないが、Ｎａ
ＣＭＣのようなイオン性増粘剤も、例えばＨＰＭＣのヒドロキシプロピル基と相
互作用してＨＰＭＣの水和及び膨潤率を相乗作用的に増大させ、ゲル強度を高め
るであろう。

【００４１】従って、とりわけロピニロールのように活性物質が水に対して高い溶解性（例
えば、１０ｍｇ／Ｌ〜１０００ｇ／Ｌ）を有する場合には、活性層中の前記親水
性ポリマー物質はＨＭＰＣ及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有す
る（又は活性層の親水性ポリマー物質はＨＰＭＣ及びカルボキシメチルセルロー
スナトリウムである）のが最も好ましい組み合わせである。

【００４２】好ましくは、前記親水性ポリマー物質は、少なくともＨＬＢ値が１０である（
Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ及びＪ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、ＭａｃｋＰｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，３０４（１９９０）
及び、Ｗ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｓｏｃ．ＣｏｓｍｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓ
ｔｓ，ｖｏｌ．１，３１１ページ、１９４９、ＨＬＢｖａｌｕｅｓａｎｄ
ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｔｈｅｒｅｏｆ参照）。前記親水性ポリマー物質は、
前記活性層の１重量％〜７５重量％を占めるが、好ましい含有率は５重量％〜６
５重量％、及び／又は３０重量％〜７５重量％、より好ましい含有率は、４３〜
７５重量％、又は４３〜６７重量％、又は４３重量％〜６５重量％である。活性
層に存在するＨＰＭＣはいずれも、好ましくは活性層に対して約４０〜６３重量
％で存在する。カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの上述の増粘性ポリ
マーが存在するのであれば、活性層に対して２０重量％以下で存在することが好
ましいが、（特にＮａＣＭＣの場合には）活性層に対して３〜２０重量％、５〜
２０重量％、７〜１５重量％又は約１０重量％の割合で存在することがより好ま
しい。

【００４３】ここに挙げた全ポリマーに対して、異なる化学的、物理的、溶解性及びゲル化
特性を有する異なるタイプのポリマーが市販されている。特に、異なる分子量を
有する（分子量が、１，０００〜４，０００，０００、好ましくは、２，０００
〜４，０００，０００、さらにより好ましくは、１０，０００から１，５００，
０００、さらにより好ましくは、２０，０００〜５００，０００、最も好ましく
は、約２５０，０００）様々なタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースを
使用でき、且つ、それらは置換度が異なる。前記タイプのヒドロキシプロピルメ
チルセルロースは、粘性及びポリマー鎖に存在する置換度（Ｄ．Ｓ．）に応じて
、主として侵食可能であるか、ゲル化可能であるかという点で多岐にわたる特性
を有している。侵食可能なＨＰＭＣｓ（例えば、ＭｅｔｈｏｃｅｌＥグレー
ド）よりもゲル化可能なＨＰＭＣ（例えば、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫグレード）
が好ましい。ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンは、同一の挙動を
示す。実際、親水性及びゲル化特性の相違は分子量の相違に対応する。

【００４４】ポリマー分子量とポリマーの２％粘性は、直接的に相関し得る（“ＭＥＴＨＯ
ＣＥＬ^ＴＭｉｎＡｑｕｅｏｕｓＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＴａｂｌｅｔ
Ｃｏａｔｉｎｇ”，１２頁，ＴｈｅＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎ
ｙより出版、ｗｗｗ．ｄｏｗ．ｃｏｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭは、ＴｈｅＤ
ｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙの商標である）。この場合、ポリマー
粘性は、ｍＰａ．ｓｅｃｏｎｄｓとして測定される摂氏２０度での２％水溶液の
粘性として定義される。粘性は、Ｐａｓｃａｌｓｅｃｏｎｄｓ（ＳＩ単位）又
はｐｏｉｓｅ（ｃ．ｇ．ｓ．単位）で測定される。ここで、１ｃｅｎｔｉｐｏｉ
ｓｅ＝１０^−３Ｐａ，ｓｅｃである。従って、例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭＫ
１００Ｍは、分子量約２４６，０００、対応する２％粘性が１００，０００ｍＰ
ａ．ｓｅｃ（８０，０００から１２０，０００ｍＰａ．ｓｅｃの平均粘性を基に
している）である。ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭＫ４Ｍは、分子量約８６，０００、対
応する２％粘性が４，０００ｍＰａ．ｓｅｃであり、ＭＥＴＨＨＯＣＥＬ^ＴＭＫ
１００ＬＶは、分子量約２７，０００、対応する２％粘性が１００ｍＰａ．ｓｅ
ｃである。この理由から、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー
などの好ましい分子量範囲のポリマー物質はまた、粘性によっても定義され得る
。

【００４５】前に定義したようなヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーに対する一
つの好ましい粘性範囲は、５０〜１５０，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲、好適に
は、８０，０００〜１２０，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲（例えば、Ｋ１００Ｍ
、実施例１３−２１の活性及びバリヤー層におけるように）であり得る。このこ
とは、活性層（上述）又はバリヤー／支持層（後述）の何れに対しても当てはま
る。

【００４６】他の実施態様では、放出速度をより高速化するために、活性及び／又はバリヤ
ー層のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーに対する粘性範囲を５０〜
２５，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲（ＭｅｔｈｏｃｅｌｓＫ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ，
Ｋ１００ＬＶを含む）に設定しうる。この実施態様において、好ましくは、一部
又は全部のＨＰＭＣポリマーが１０００〜２５，０００ｍＰａ．ｓｅｃ（Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌｓＫ４Ｍ及びＫ１５Ｍを含むが、Ｋ１００ＬＶ又はＫ１００Ｍを含
まない）の範囲の粘性を有する。より好ましくは、活性又はバリヤー層に対して
５〜５０重量％の割合で、１０００〜２５，０００ｍＰａ．ｓｅｃの範囲の粘性
を有するＨＰＭＣポリマーが前記活性層又はバリヤー層中に存在する。特に、下
記の実施例２２及び２３では、とりわけ、例えばロピニロールなどの活性物質が
バリヤー層をより速く移動するので、実施例１３−１８及び１９−２１のバリヤ
ー層中に存在する約４５重量％のＫ１００ＭＨＰＭＣよりもｉｎｖｉｔｒｏ
でわずかに速い放出特性を与えるバリヤー層においては、それぞれ１０〜４０重
量の％のこのようなＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）が使用される。好ましくは、活性又はバ
リヤー層中に含まれる、５０〜１０００ｍＰａ．ｓｅｃ未満の粘性を有する低粘
性ＨＰＭＣｓ（ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１００ＬＶを含む）の割合は、その層に対
して３０重量％未満である。例えば、実施例２２では、バリヤー層中に１０重量
％のＫ４ＭＨＰＭＣだけではなく、２０重量％のこのようなＨＰＭＣ（Ｋ１０
０ＬＶ）を有している。活性層又はバリヤー層中に３０％を超えない低粘性ＨＰ
ＭＣが存在すると水分の取り込みを増加させ、ゲル化を助けて、マトリクス粘性
を向上させ且つ放出速度を低下させることができるが、それ以上の量は好ましく
ない。

【００４７】本発明の他の実施態様において、先に定義したような錠剤を提供する。その錠
剤において、活性層には、緩徐に膨潤及び／又はゲル化し、及び／又は侵食し、
及び／又は溶解性を有するポリマー物質が含有されている。

【００４８】本発明の錠剤の基本的な性質は、活性物質を含有する層及びバリヤー層の両層
を処方するために、例えばそのままの状態の天然脂肪（ココナツ、大豆、ココア
）又ははこれを全部若しくは一部水素化したもの、蜜ろう、ポリエトキシル化蜜
ろう、モノ置換、ジ置換、及びトリ置換グリセリド、パルミトステアリン酸グリ
セリル、ベヘン酸グリセリル（トリベヘン酸グリセリル、Ｃ_６９Ｈ_１３４ＣＯ_６、例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｒｏｌ８８８、ここでベヘン酸＝ドコサン酸＝Ｃ_２１Ｈ_４３ＣＯＯＨ）、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸
ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、パル
ミトステアリン酸ポリオキシエチレン−グリコール、モノパルミトステアリン酸
グリセリル、パルミチン酸セチル、ベヘン酸モノグリセリル又はベヘン酸ジグリ
セリル（モノベヘン酸グリセリル又はジベヘン酸グリセリル）、ポリエトキシレ
ート脂肪アルコールに関連する脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリン
酸、飽和又は不飽和脂肪酸及びそれらの水素化誘導体、硬化ヒマシ油及び一般的
な親油性物質などの親油性物質が利用されるということである。本発明のある好
ましい実施態様では、硬化ヒマシ油及びベヘン酸グリセリルから選択される親油
性物質が使用される。

【００４９】好ましくは、前記親油性物質は１０未満の、より好ましくは５未満のＨＬＢ値
を有する。

【００５０】好ましくは、前記親油性物質は、活性層の１重量％〜７０重量％の割合を占め
るが、好ましくは、５％〜５５％、より好ましくは５〜３５％の割合で存在する
。

【００５１】活性物質含有層における親水性ポリマー物質と親油性物質含量との重量比は、
１０：１〜０．５：１（つまり、１０：１〜０．５：１の範囲で）であり、好適
には、１０：１〜１：１（つまり、１０：１から１：１の範囲で）であるが、好
ましくは、７：１〜１：１（つまり、７：１から１：１の範囲で）である。

【００５２】前に挙げた親水性ポリマー及び親油性物質以外に、親油性及び／又は両親媒性
の物質を前記製剤に使用しうる。この場合、親水性部分はグリセロール分子又は
他のポリアルコール又は分子量１００〜１０，０００のポリエチレングリコール
分子（ＰＥＧ）によって与えられるのに対して、親油性部分は、硬化植物油類に
おける不飽和及び／又は飽和脂肪酸によって与えられる。親水性部分の脂肪鎖と
の結合は、エステル化反応又はＰＥＧ分子又はグリセロール又は他のポリオール
による硬化植物油の部分的アルコーリシスによって得られる。このようにして、
異なる親水度を有することを特徴とした化合物を得ることができ、該化合物は親
水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を測定することによって評価することができる
。トリグリセリドは、１乃至２のＨＬＢ値を有するトリグリセリド、２乃至３の
ＨＬＢ値を有するジグリセリド、３乃至４のＨＬＢ値を有するモノグリセリド、
６乃至１５のＨＬＢを有するＰＥＧジエステル、１０乃至１７のＨＬＢ値を有す
るＰＥＧモノエステルが使用可能である。実際に、ＨＬＢ値が増加すると、親水
性傾向が向上し、親油性傾向が明確に低下する。従って、本発明の錠剤には親油
性の性質を持つポリマー物質も含まれる。

【００５３】最後に、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤及び、例えば、デンプ
ン、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、タルク、ステア
リン酸、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイダルシリカ、
マルトデキストリン及び当業者に公知である他の賦形剤のような非粘着型物質な
ど、製剤技術において標準的に使用される佐剤を用いうる。

【００５４】層内又は核内への水及び／又は水性液体の浸透を促進するために、例えばマン
ニトール、ラクトース、由来の異なるデンプン、ソルビトール、キシリトールな
どの親水性希釈剤を導入するか、又は湿潤性を有する物質及び／又は一般的に固
体への水の浸透を促進する物質を製剤中に保持させることが好ましい。

【００５５】加えて、後に引用する実施例においてより詳しく説明されているように、前記
層に所望の特性を与えることが可能な物質とともに、希釈剤、結合剤、潤滑剤、
緩衝液、非粘着物質、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、及び可塑物質を用いるこ
とができる。

【００５６】前記佐剤は、好ましくは、前記活性層の５重量％〜５０重量％、好ましくは１
０重量％〜４０重量％、又は２０重量％〜５０重量％、又は２０重量％〜３５重
量％の割合で含有される。活性層における佐剤成分（ｉｖ）重量比に対する活性
物質（ｉ）の重量比は、０．００１：１〜４：１の範囲、好適には０．００３：
１〜３：１の範囲であり得る。

【００５７】他の佐剤を伴うバリヤー層を調製するために使用するポリマー物質は、その組
成物に厳密に依存する期間中（これは１時間から約２０〜２４時間以上にわたっ
て変動し得る）、その下層中に保持された活性物質に対して不浸透性となるバリ
ヤー（圧縮によって付与される）を与えることができる。このような場合、前述
の期間中（例えば、経口投与後最初の一時間、又は水様液体中に浸透してから最
初の一時間）、活性物質の放出は、バリヤーによって被覆されていない錠剤表面
からしか起こらない。「不浸透性」は、そのように解釈しなければならない。好
ましくは、経口投与後の最初の一時間又は水性液体（例えば、水）中に浸透した
後の最初の一時間、活性物質の放出は、実質的には、バリヤーによって被覆され
ていない錠剤表面からしか起こらない。

【００５８】薬学的錠剤の処方の当業者であれば、活性物質の放出に対する前記バリヤー層
の不浸透性を試験するために様々な適切な試験を思いつくことができるであろう
。しかしながら、このような試験の一つは、これらの表面を通じて活性成分の通
常の放出が起こらないように、腸溶コート（例えば、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」）、
又はろう様物質（例えば、蜜ろう）などの適切な物質で、活性層の開放表面を選
択的にコーティングすることに基づく試験であり得る。次に、ｉｎｖｉｔｒｏ
における溶解試験を行い得る。この溶解試験では、適切な時点で溶解液を採取し
得る。このようにして、バリヤー層の構成物質と周囲の液体との相互作用を通じ
て、活性物質がバリヤー層を通過して放出される時点（すなわち、バリヤー層の
ポリマーが放出される時点という）を決定することができる。あるいは、上記の
ようにバリヤー層の開放表面を選択的に被覆することが可能であり、溶解試験を
行うことが可能である。得られた放出特性は、活性物質がバリヤー層を透過し非
被覆錠剤から放出され得る時点まで、非被覆錠剤の放出特性に相当することにな
ろう。

【００５９】上記のように、錠剤中の前記活性層の一以上の開放表面の上にバリヤー層を重
層してもよい。一般的に、バリヤー層は、活性層の一以上の側面を被覆する層を
形成するであろう。本発明の好ましい実施態様では、一以上のバリヤー層を使用
して活性層の一方又は双方の表面又は基部が被覆された錠剤を提供する。従って
、そのような配置によって、二重層又は三重層の錠剤が提供される。

【００６０】バリヤー層処方に使用可能な天然の合成親水性ポリマー物質は、活性層の調製
のために挙げた物質中から選択することができる。前記層の総重量に対して前記
ポリマー物質を５〜９０重量％の割合で存在させることが可能であるが、２５重
量％〜８５重量％の割合で存在させることが好ましい。

【００６１】個別に使用される前記ポリマー物質、又は互いに混合して、及び親油性物質と
混合して使用される前記ポリマー物質は、その組成に応じて１時間から２０〜２
４時間以上の間を変動し得る時間、その下の層に含まれる活性因子の放出に対す
る不浸透性をもたらし得る。

【００６２】バリヤー層を調製する場合には、このような親油性物質は、活性層調製用に列
挙した物質の中から選択し得る。前記親油性物質は、前記層の総重量に対して５
重量％〜７０重量％の割合で存在し得るが、５重量％〜５５重量％の間で存在す
ることが好ましい。

【００６３】バリヤー層に含有される親油性物質に対する膨潤及び／又はゲル化及び／又は
侵食可能な疎水性ポリマー物質の重量比は、１：１〜７．５：１、好適には１．
５：１〜４：１、及び好ましくは２：１〜３．５：１の範囲でありうる。

【００６４】圧縮によって付与された前記バリヤー層は、０．１〜４．５ｍｍの厚さを有し
得る。例えば、混合してから乾燥圧縮することによって、又は湿式造粒してから
圧縮することによって、好ましくは１０００〜５０００Ｋｇ／ｃｍ^２で圧縮する
ことにより、粉末又は顆粒混合物を圧縮してマトリックスの調製を行い得る。

【００６５】一般的に、錠剤形成は、直接的圧縮、すなわち乾燥粉末の混合物を圧縮して行
われるが、この工程により偏析、低流動性などの品質上の問題が起こる場合があ
る。成分の混合の全部又は一部に対して造粒技術を用いることでこれらの問題を
改善することができる。

【００６６】造粒は、粉末粒子を凝集させて顆粒を形成する工程である。これは、次の目的
で行い得る。１．粉末混合物の流動性を向上させる２．成分粉末の偏析を防ぐ（均一性を向上させる）３．圧縮特性を向上させる４．粉末混合物の緻密化させる、及び／又は５．粒子サイズ／形状／親水性を変化させる。

【００６７】本発明の錠剤は、乾燥造粒によって調製し得る。乾燥造粒とは、スラッギング
又はローラー圧縮の何れかによって粉末を圧縮させることによる造粒である。乾
燥造粒は、本質的には緻密化工程である。

【００６８】スラッギングでは、未精製コンパクト（スラグ）を、あるスラグ直径に対する
所定の重量／厚さを有するようにする。次に、磨砕式ミル又はコミューティング
式ミルのいずれかでこれらのスラグを縮小させて、必要なサイズ／範囲の粒子を
産生する。

【００６９】ローラー圧縮あるいはチルソネーティング（Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｉｎｇ）とは
、（滑らかな、又は有溝の）２つのローラー間の螺旋状部を介して粉末状の混合
物に力をかけることである。該物質の圧縮は、ローラーに対する送り速度及び共
に押されているローラーの液圧力によって調節される。次に、得られたコンパク
ト（リボン又はストリップと呼ばれる）を磨砕式ミル又はコミューティング式ミ
ルのいずれかによって縮小させて、必要な粒子サイズ／範囲の顆粒を得る。

【００７０】乾燥造粒を使用する場合には、湿式造粒と比べて佐剤が若干異なることが多い
。例えば、ラクトース一水和物（湿式造粒において使用されることが多い）の代
わりに、好ましくは無定形のラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｌａｃｔ
ｏｓｅ、Ｓｅｐｐｉｃ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を含有する噴霧乾燥したラ
クトースを使用するのが好ましい。

【００７１】しかしながら、好ましくは、本発明の錠剤は湿式造粒によって調製される。湿
式造粒は、最も広く使用されている造粒技術であり、粉末状の混合物に造粒液／
媒質を取り込ませることよって粉末緻密化及び／又は凝集させることを含む。湿
式造粒は、水をベースとしたものであるか、溶媒をベースとしたもの（例えば、
有機溶媒をベースとする）であり得る。せん断は、粉末を通過する造粒装置のパ
ドル／ブレードの速度に依存する。様々なデザインのミキサー、例えば、湿式高せん断、（高いせん断力で回転する（Ｆｉｅｌｄｅｒ））湿式低せん断、（低いせん断力で回転する（Ｐｌａｎｅｔａｒｙｍｉｘｅｒ
））湿式低せん断回転、（タンブルミキサーに対して噴霧する、増倍用のバー（ｉ
ｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒｂａｒ）あり／なし）押し出し加工、（湿潤固体を分別スクリーンから押し出す）回転式造粒装置、（球形化、マルメリゼーション−回転ディスク又は容器壁）流動床中での噴霧造粒、又は、噴霧乾燥造粒が利用可能である。

【００７２】圧縮によって付与され得る前記層−バリヤーを処方する場合には、佐剤、特に
希釈剤となり得る物質には、固形物の調製に慣例的に使用されている物質が含ま
れる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリ
ウム、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリエチレングリコール及び／又
はコロイダルシリカを使用しうる。

【００７３】後述の実施例においてより詳細に説明されているように、希釈剤に加えて、前
記層に所望の特性を与えることができる潤滑、非粘着性及び流動促進物質、及び
その他の物質を使用し得る。考えられる他の成分には、例えば鉄酸化物（黄色酸
化第２鉄）など、多層錠剤中に調製し処方される最終製品たる錠剤の層を着色し
得る物質が含まれる。

【００７４】さらに、当業者に周知のコーティング工程及び／又は他の任意の工程によって
、前記完成した錠剤を被覆することが可能となろう。コーティングの例は、「Ｏ
ＰＡＤＲＹＯＹ−Ｓ−２８８７６ＷＨＩＴＥ」である。ＯＰＡＤＲＹＯＹ
−Ｓ−２８８７６ＷＨＩＴＥは、６３％のＨＰＭＣ２９１０６ｃＰ、７％の
ＰＥＧ４００、３０％のＴｉＯ２である。赤／ピンク（０．０１〜０．２５％
）及び／又は黄色（０．１〜１．５％）の着色剤を添加することもでき（鉄酸化
物）、ＨＰＭＣ含有量は６１％から６６％の間で変化する。他の青色コーティン
グは、ＨＰＭＣ２９１０３ｃＰ及びＨＰＭＣ２９１０５ｃＰをそれぞれ
３１〜３２％、８％のＰＥＧ４００、２３〜２４％のＴｉＯ２、１％のポリソル
ベート、及び青色色素としてインジゴチンを４〜５％を用いている。

【００７５】錠剤が十二指腸−腸管に到達してから初めて系が活性化されるように、非胃溶
性及び腸溶性ポリマー物質の着色層又はフィルムを前記完成錠剤に用いてもよい
。特に腸管の後半部分、すなわち大腸のレベルで活性成分を放出するように設計
された錠剤を得るために、後者のタイプの医薬系を使用することができる。非胃
溶性にするために、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、ト
リメリト酸セルロース、ポリマー、及びアクリルとメタクリルのコポリマー等の
分子量が異なり、異なるｐＨ値に応じた溶解性を有するポリマー物質を使用する
ことができる。有機溶媒又は水性分散系の溶液を使用し、噴霧又は流動床噴霧を
行い、古典的コーティング工程によって完成剤形（活性層及びバリヤー層）に前
記物質を付与することができる。前記胃不溶性及び腸溶性物質は、同様に、遅延
凝固ポリマー（ｒｅｔａｒｄｅｒｐｏｌｙｍｅｒ）と共に使用することもでき
る。

【００７６】ある革新的実施態様は、現在使用されている製造技術を使用することによって
特許請求の範囲に記載の治療系を与えることができること、すなわち、直ちに工
業レベルで該系を立ち上げることが可能なことを特徴とする。

【００７７】本発明の錠剤のある好ましい実施態様は前述した錠剤を備え、該錠剤において
、前記活性層は成分（ｉ）乃至（ｉｖ）からなり、前記活性剤は前記活性層の０
．０５重量％〜２０重量％の割合で存在し、前記佐剤物質は前記活性層の５重量
％〜５０重量％の割合で存在し、親油性物質に対する親水性ポリマー物質の重量
比は７：１〜１：１の範囲にある。

【００７８】あるいは、前記活性層は実質的に成分（ｉ）乃至（ｉｖ）からなり、前記活性
剤は前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で存在し、前記佐剤物質は
活性層の５重量％〜５０重量％の割合で存在し、親油性物質に対する親水性ポリ
マー物質の重量比は７：１〜１：１の範囲にある。

【００７９】ある好ましい実施態様において、親水性ポリマー物質は、分子量が２，０００
〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメ
チルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含有し
得る。

【００８０】前記活性物質がロピ二ロールである実施態様において、前記錠剤は、（ｉ）活
性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で存在するロピニロールと、（ｉｉ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである親水性ポリマー物質と、（ｉ
ｉｉ）硬化ヒマシ油又はベヘン酸グリセリルである親油性物質と、（ｉｖ）活性
層の５重量％〜５０重量％の割合で存在する佐剤物質とを備え、親油性物質に対
する親水性ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１の範囲にあることを特徴とす
る。

【００８１】本発明は、本明細書中に記載されているように、錠剤を具備する治療方法にも
及ぶ。本発明の第二の側面によれば、疾病を治療する方法であって、その治療を
必要とする患者／ヒトに対して本明細書中に明記されているような錠剤を投与す
ることを備えた方法を提供する。好ましい実施態様において、治療される疾患は
パーキンソン病であり、前記活性物質は、ロピニロール又はかかる症状を治療す
るためのその他の治療剤を含有しているか、活性物質自体がロピニロール又はか
かる症状を治療するその他の治療剤である。このような方法によれば、とりわけ
ロピニロールを用いれば、このような治療を必要とするヒトに対して、一層以上
の多層錠剤を一日一回投与することができ、又は、単一の多層錠剤を一日一回投
与することができる。本発明の調節放出性ロピニロール錠剤は、２４時間にわた
って、全身濃度／Ｃｍａｘを、より定常的に及び／又はより低くするはずであっ
て、ロピニロールを一日３回服用する即時放出（ＩＲ）錠剤を不要とし、ＩＲロ
ピニロールを投与した場合に起こり得る副作用の一部を回避することができるは
ずなので、市販されているロピニロール即時放出（ＩＲ）製剤と比較して有利で
あると思われる。とりわけ、ロピニロールの下記実施例１３〜１８に示されてい
る約２４時間の有利なｉｎｖｉｔｒｏ放出を特に参照されたい。これは、パー
キンソン病に対してほぼ最適である。

【００８２】本発明は、ヒトのパーキンソン病の治療用医薬における本明細書に記載の錠剤
の使用であって、前記活性物質がロピ二ロールを含むか、又は前記活性物質がロ
ピ二ロールである使用も提供する。本発明は、パーキンソン病の治療に使用する
ためのこのような錠剤も提供する。

【００８３】本発明の第二の側面及び以降の側面に対する好ましい特徴は、第一の側面に準
じる。

【００８４】ここで、以下の実施例及び図面を参照しながら本発明についてさらに説明を加
えるが、以下の実施例及び図面は例示にすぎず、本発明を限定するものと解釈し
てはならない。図面は番号によって参照される。

【００８５】例１：単一の二層錠剤からなる系−４．０ｍｇピンドロール例１では、第一の層は４ｍｇのピンドロール（徐放性）を含有し、第二の層は
「バリヤー」層からなる。

【００８６】１（ａ）４．０ｍｇの徐放性ピンドロールを含有する層の調製に利用した顆粒の調製

【表１】

【００８７】前記活性層は、合計で５２．２重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵
食可能な親水性ポリマー（ＰＶＰ+ＨＰＭＣ）を含有する。

【００８８】ピンドロール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びベヘン酸
グリセリルを混合し、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らす。２５メッシ
ュの篩にかけ、重量が一定するまで液体床乾燥器（Ａｅｒｏｍａｔｉｃｍｏｄ
．Ｓｔｒｅａ）で乾燥し、再度、同メッシュの篩にかける。前記潤滑剤とシリ
カを加え、ターブラー中で１０分間混合する。このようにして、良好な流れ（す
べり）及び圧縮特性の顆粒（顆粒１(ａ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧
縮工程に供される。

【００８９】１（ｂ）第２層(バリヤー層)を構成する顆粒の調製

【表２】

【００９０】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル及びラクトースを
混合し、慎重に色素を分散させる。５％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせる
。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）の中で約２時間乾燥させる
。２５メッシュの篩に再度かける。重量が一定になるまで乾燥する。得られた顆
粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラー中で１
５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（顆
粒１（ｂ））が得られる。該顆粒は、後述のように、圧縮工程に供される。

【００９１】１（ｃ）二層系の調製（圧縮による）多層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、ＭａｎｅｓｔｙＬａｙｅ
ｒ−Ｐｒｅｓｓ、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、ＵＫ）のフィードボックスの中に、前述
のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得られた顆粒を入
れる。詳しくは、１（ｂ）の箇所で記載した顆粒を第一のフィードボックスに入
れ、１（ａ）の箇所で記述した顆粒を第二のフィードボックスに入れる。前記圧
縮機械は直径９ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備している。

【００９２】前記機械は、顆粒のバリヤーである１００ｍｇの層、活性成分（ピンドロール
４．０ｍｇと等しい）を含有する１３１．４ｍｇの第二の層からなる二層系を製
造するように設定される。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が４．０ｍｇの活
性成分を含有する平均重量２３１．４ｍｇの二層錠剤が得られる。表１には、例
１の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。

【００９３】例２：単一の二層錠剤からなる製剤系−８．０ｍｇピンドロール例２では、第一の層（徐放性）は８ｍｇのピンドロールを含有し、第二の層は
「バリヤー」層からなる。

【００９４】保持されている活性成分の量を二倍にした以外は、例１の１（ａ）の箇所の記
載どおりに顆粒を調製する。第二層（バリヤー）は、質的にも量的にも例１の１
（ｂ）の箇所の記載と同一にする。１（ｃ）の箇所の記載に従って作業を行うと
、１００ｍｇの初期量の顆粒バリヤー（バリヤー）、活性成分（ピンドロール８
．０ｍｇと等しい）を含有する１３５．４ｍｇの第二の層からなる二層錠剤が調
製される。従って、各錠剤が８．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２３５．
４ｍｇの二層錠剤が得られる。表１には、例２の錠剤からの前記活性成分の放出
の検証に関するデータが記載されている。

【００９５】例３：単一の二層錠剤からなる系−１６．０ｍｇピンドロール例３では、二層錠剤系は例１及び２の記述どおりであるが、１６．０ｍｇのピ
ンドロールを含有している。

【００９６】１６ｍｇの活性成分を保持させたこと以外は、例１の１（ａ）の箇所の記載ど
おりに顆粒を調製する。従って、１４３．４ｍｇの顆粒は１６．０ｍｇのピンド
ロールを含有する。第二の層（バリヤー）は、質的にも量的にも、例１の１（ｂ
）の箇所の記述と同一とする。１（ｃ）の箇所の記載どおりに作業を行って、１
００ｍｇの初期量の顆粒バリヤー、活性成分（ピンドロール１６．０ｍｇと等し
い）を含有する１４３．４ｍｇの層からなる二層錠剤が調製される。従って、各
錠剤が１６．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２４３．４ｍｇの二層錠剤が
得られる。表１には、例３の錠剤からの活性成分の放出の検証に関するデータが
記載されている。

【００９７】例４：単一の二層錠剤からなる系−２４ｍｇのピンドロール例４では、二層錠剤系は、例１及び２の記載どおりであるが、２４．０ｍｇのピ
ンドロールを含有する。

【００９８】２４ｍｇの活性成分を保持させる以外は、例１の１（ａ）の箇所の記述どおり
に顆粒を調製する。従って、１５１．４ｍｇの顆粒は２４．０ｍｇのピンドロー
ルを含有する。第二の層（バリヤー）は、質的にも量的にも、例１の１（ｂ）の
記載と同一とする。１（ｃ）の箇所の記載どおりに作業を行って、初期量１００
ｍｇの顆粒のバリヤー、活性成分（ピンドロール２４．０ｍｇと同じ）を含有す
る１５１．４ｍｇの第二の層からなる二層錠剤が調製される。従って、各錠剤が
２４．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２５１．４ｍｇの二層錠剤が得られ
る。表１には、例４の錠剤からの活性成分の放出の検証に関するデータが記載さ
れている。

【００９９】例５：単一の二層錠剤からなる系−３２．０ｍｇのピンドロール例５では、二層錠剤は例１及び２の記述どおりであるが、３２．０ｍｇのピン
ドロールを含有する。

【０１００】３２．０ｍｇの活性成分を保持させること以外は、例１の１（ａ）の箇所の記
載どおりに顆粒を調製する。従って、１５９．４ｍｇの顆粒は、３２．０ｍｇの
ピンドロール及び４３重量％の完全なゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可
能な親水性ポリマー物質（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）又は４０重量％（より正確には３
９．５重量％）のＨＰＭＣを含有する。

【０１０１】第二の層（バリヤー）は、質的にも量的にも、例１の１（ｂ）の箇所の記述と
同一とする。１（ｃ）の箇所の記載どおりに作業を行って、１００ｍｇの初期量
の顆粒バリヤー、活性成分（３２．０ｍｇのピンドロールと等しい）を含有する
１５９．４ｍｇの第二の層からなる二層錠剤が調製される。従って、各錠剤が３
２．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２５９．４ｍｇの二層錠剤が得られる
。表１には、例５の錠剤からの活性成分の放出の検証に関するデータが記載され
ている。

【０１０２】例１〜５で調製された錠剤の溶出試験例１〜５に記述した前記二層錠剤からの活性成分の放出特性を評価するために
、器具２を使用し、毎分１００回転でへら（ＵＳＰ２３）を作動させ、３７℃
、０．１Ｍの塩酸９００ｍＬを溶解液として利用する。活性成分放出後に、自動
サンプリング及び読み取りシステムを利用して、２２７ｎｍでＨＰＬＣ分析を行
う。実施した実験結果を表１に示す。

【０１０３】

【表３】

【０１０４】調製した前記系からの薬物の放出が減速し、薬物が全て放出されるのに約２０
時間かかることが指摘できる。さらに、前記錠剤中に存在する活性物質のどの含
量レベルにおいても、放出速度が実質的に変化していないことが明確である。か
かる挙動は、本発明に適うものである。

【０１０５】例６：三層錠剤からなる系−４ｍｇのモルシドミン例６では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層から成り、第二の層（徐放性
）は４ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー層」か
らなる三層錠剤を調製する。

【０１０６】６（ａ）４．０ｍｇの徐放性モルシドミンを含有する層の調製に利用した顆粒の調製

【表４】

【０１０７】前記活性層は、合計で６６．８重量％（すなわち６７重量％）のゲル化可能、
膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）を含有す
る。

【０１０８】モルシドミン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びベヘン酸
グリセリルを混合し、２０％のポリビニルピロリドン溶液で湿らせる。２５メッ
シュの篩にかけ、重量が一定になるまで液体床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃｍ
ｏｄ．Ｓｔｒｅａ）中で乾燥して、再度、同メッシュの篩にかける。シリカを
加えて、キュービックミキサー中で４５分間混合し、その後、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、さらに１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び
圧縮特性を有する顆粒（顆粒６(ａ)）が得られる。該顆粒は、後述のように、圧
縮工程に供される。

【０１０９】６（ｂ）バリヤー層を構成する顆粒の調製

【表５】

【０１１０】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、及びラクトース
を混合し、慎重に色素を分散させる。５％のポリビニルピロリドン水溶液で湿ら
せる。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）の中で約２時間乾燥さ
せる。２５メッシュの篩に再度かける。一定重量になるまで乾燥する。得られた
顆粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラー中で
１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（
顆粒６(ｂ)）が得られる。該顆粒は、後述のように、圧縮工程に供される。

【０１１１】６（ｃ）前記三層システムの調製（圧縮による）三層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、ＭａｎｅｓｔｙＬａｙｅ
ｒ−ＰｒｅｓｓＬＰ３９、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ, ＵＫ）のフィードボックスの
中に、前述のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得られ
た顆粒を入れる。詳しくは、前記第一及び第三のフィードボックスの中に、６（
ｂ）の箇所で記載した顆粒を入れ、６（ａ）に記載の顆粒は前記第二のフィード
ボックスに入れる。前記圧縮機械は直径８ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備する。

【０１１２】前記機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリアー、活性成分（４．０ｍｇのモル
シドミンと同じ）を含有する９５．３３ｍｇの第二の層、及び１００．０ｍｇの
顆粒バリヤーである第三の層からなる三層システムを製造するように設定されて
いる。前述のとおりに作業を行うと、各錠剤が活性成分４．０ｍｇを含有する２
７５．３３ｍｇの平均重量を有する三層錠剤が得られる。表２には、例６の錠剤
からの活性成分の放出の検証に関するデータが記載されている。

【０１１３】例７：単一の三層錠剤からなる系−８ｍｇのモルシドミン例７では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性
）は８ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層か
らなる。

【０１１４】保持されている活性成分の量を二倍にする以外は、例６の６（ａ）の箇所の記
載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は前記三層錠剤の第二の層を構成す
る。第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６
（ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径８ｍｍの凹型円
形穿孔装置を装備している。

【０１１５】前記機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成分（８．０ｍｇのモル
シドミンと等しい）を含有する９９．３３ｍｇの第二の層、及び１００．０ｍｇ
の顆粒バリアーの第３の層からなる三層系を製造するように設定されている。前
述どおりに作業を行うと、各錠剤が８．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２
７９．３３ｍｇの三層錠剤が得られる。表２には、例７の錠剤からの活性成分の
放出の検証に関連するデータが記載されている。

【０１１６】例８：単一の三層錠剤からなる系−１６ｍｇのモルシドミン例８では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性
）は１６ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層
からなる。保持されている活性成分の量を二倍にする以外は、例６の６（ａ）の
箇所の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は前記三層錠剤の第二の層
を構成する。

【０１１７】第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（
ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径８ｍｍの凹型円形
穿孔装置を装備している。該機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成
分を含有する１０７．３３ｍｇの第二の層（１６．０ｍｇのモルシドミンと等し
い）、及び１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第３の層からなる三層系を製造する
ように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が１６．０ｍｇの活
性成分を含有する平均重量２８７．３３ｍｇの三層錠剤が得られる。表２には、
例８の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている。

【０１１８】例９：単一の三層錠剤からなる系−２０ｍｇのモルシドミン例９では、第一の層は８０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐放性
）は２０ｍｇのモルシドミンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層
からなる。保持されている活性成分の量を二倍にする以外は、例６の６（ａ）の
箇所の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は前記三層錠剤の第二の層
を構成する。第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも
例６の６（ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径８ｍｍ
の凹型円形穿孔装置を装備している。

【０１１９】該機械は、最初８０．０ｍｇの顆粒バリヤー、活性成分と５７．２重量％のゲ
ル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食可能な親水性ポリマー（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ
）又は５４重量％のＨＰＭＣとを含有する１１１．３３ｍｇの第二の層（２０．
０ｍｇのモルシドミンと等しい）、１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第３の層か
らなる三層系を製造するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各
錠剤が２０．０ｍｇの活性成分を含有する平均重量２９１．３３ｍｇの三層錠剤
が得られる。表２には、例９の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデー
タが記載されている。

【０１２０】例６〜９で調製された錠剤の溶出試験３１１ｎｍでＵＶ分光光度計による分析を行う。実施した実験の結果を表２に
示す。

【０１２１】

【表６】

【０１２２】調製した前記系からの薬物の放出が減速し、薬物が全て放出されるのに約２０
時間かかることが指摘できる。さらに、前記錠剤中に存在する活性物質のどの含
量レベルにおいても、放出速度が実質的に変化していないことが明確である。か
かる挙動は、本発明に適うものである。

【０１２３】例１０：単一の三層錠剤からなる系−０．１ｍｇのモキソニジン例１０では、第一の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐
放性）は０．１ｍｇのモキソニジンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤ
ー」層からなる。

【０１２４】１０（ａ）０．１ｍｇの徐放性モキソニジンを含有する層の調製に利用した顆粒の調製

【表７】

【０１２５】該活性層は、合計で５６．７重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食
可能な親水性ポリマー物質（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）を含有する。

【０１２６】モキソニジン、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びベヘン酸グ
リセリルを混合し、２０％ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。２５メッシ
ュの篩にかけ、重量が一定になるまで液体床乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃｍｏ
ｄ．Ｓｔｒｅａ）中で乾燥させ、再度、同じメッシュの篩にかける。シリカを
加え、キュービックミキサー中で４５分間混合した後、ステアリン酸マグネシウ
ムを加え、さらに１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特
性を有する顆粒（顆粒１０(ａ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧縮工程に
供される。

【０１２７】１０（ｂ）バリヤー層を構成する顆粒の調製例６（ｂ）に記述の組成と顆粒を利用する。

【０１２８】

【表８】

【０１２９】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、及びラクトース
を混合し、慎重に色素を分散させる。５％のポリビニルピロリドン水溶液で湿ら
せる。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）中で約２時間乾燥させ
る。２５メッシュの篩に再度かける。一定重量になるまで乾燥する。得られた顆
粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラーの中で
１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆粒（
顆粒１０(ｂ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧縮工程に供される。

【０１３０】１０（ｃ）三層系の調製（圧縮による）三層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、ＭａｎｅｓｔｙＬａｙｅ
ｒ−ＰｒｅｓｓＬＰ３９、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、ＵＫ）のフィードボックス
の中に、前述のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得ら
れた顆粒を入れる。詳しくは、１０（ｂ）の箇所で記載した顆粒を第一及び第三
のフィードボックスに入れ、１０（ａ）の箇所で記述した顆粒を第二のフィード
ボックスに入れる。前記圧縮機械は直径９ｍｍの凹型円形穿孔装置を装備してい
る。前記機械は、最初１００ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分を含有する９７．
００ｍｇの第二の層（０．１０ｍｇのモキソニジンと等しい）と、１００．００
ｍｇの顆粒バリアの第三の層からなる三層系を製造するように設定される。前述
のとおりに作業を行うと、各錠剤が０．１ｍｇの活性成分を含有する平均重量２
９７．００ｍｇの三層錠剤が得られる。表３には、例１０の錠剤からの活性成分
の放出の検証に関連するデータが記載されている。

【０１３１】例１１：単一の三層錠剤からなる系−０．３０ｍｇのモキソニジン例１１では、第一の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなり、９７．００ｍ
ｇの第二の層（徐放性）は活性成分を含有し（０．３０ｍｇのモキソニジンと等
しい）、第三の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなる。１１（ａ）０．３ｍｇの徐放性モキソニジンを含有する層の調製に利用した顆粒
の調製

【表９】

【０１３２】保持されている活性成分の量を三倍にした以外は、例１０の１０（ａ）の箇所
の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は、三層錠剤の前記第二の層を
構成する。

【０１３３】第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（
ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径９．０ｍｍの凹型
円形穿孔装置を装備している。前記機械は、最初１００．０ｍｇの顆粒バリヤー
、活性成分を含有する９７．００ｍｇの第二の層（０．３ｍｇのモキソニジンと
等しい）、及び１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第三の層からなる三層系を製造
するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が０．３ｍｇの
活性成分を含有する平均重量２７９．００ｍｇの三層錠剤が得られる。表３には
、例１１の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載されている
。

【０１３４】例１２：単一の三層錠剤からなる系−１．２ｍｇのモキソニジン例１２では、第一の層は１００ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐
放性）は１．２ｍｇのモキソニジンを含有し、第三の層は１００ｍｇの「バリヤ
ー」層からなる。

【０１３５】１２（ａ）１．２ｍｇの徐放性モキソニジンを含有する層の調製に利用した顆粒の調製

【表１０】

【０１３６】該活性層は、合計で５６．７重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又は侵食
可能な親水性ポリマー物質（ＰＶＰ＋ＨＰＭＣ）を含有する。

【０１３７】保持されている活性成分の量を四倍にした以外は、例１１の１１（ａ）の箇所
の記載どおりに顆粒を調製する。このような顆粒は、三層錠剤の第二の層を構成
する。

【０１３８】第一の層及び第三の層（バリヤー）については、質的にも量的にも例６の６（
ｂ）の箇所の記載と同一の顆粒を用いる。前記圧縮機械は直径９．０ｍｍの凹型
円形穿孔装置を装備している。前記機械は、最初１００．０ｍｇの顆粒バリヤー
、活性成分を含有する９７．００ｍｇの第二の層（１．２０ｍｇのモキソニジン
と等しい）、及び１００．０ｍｇの顆粒バリアーの第三の層からなる三層系を製
造するように設定されている。前述どおりに作業を行うと、各錠剤が１．２０ｍ
ｇの活性成分を含有する平均重量２９７．００ｍｇを有する三層錠剤が得られる
。表３には、例１２の錠剤からの活性成分の放出の検証に関連するデータが記載
されている。

【０１３９】例１０〜１２で調製された錠剤の溶出試験例１０〜１２に記載した前記三層錠剤からの活性成分の放出特性を評価するた
めに、器具２を利用し、毎分１００回転でへら（ＵＳＰ２３）を作動させ、３
７℃の蒸留水９００ｍＬを溶解液として利用する。活性成分放出後に、ヒューレ
ットパッカード社製自動ダイオードアレイ検出器を利用して、２３０ｎｍでＨＰ
ＬＣ分析を行う。実施した実験の結果を表３に示す。

【０１４０】

【表１１】

【０１４１】調製した前記系からの薬物の放出が減速し、薬物が全て放出されるのに約２０
時間かかることが指摘できる。さらに、前記錠剤中に存在する活性物質の含量が
１２０％変動するとしても、放出速度は実質的に変化していないことが明確であ
る。かかる挙動は、本発明に適うものである。

【０１４２】例１３：単一の三層錠剤からなる系−０．７５ｍｇのロピニロール例１３では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐
放性）は０．７５ｍｇ塩基相当のロピニロール塩酸０．８６ｍｇを含有し、第三
の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。

【０１４３】１３（ａ）０．７５ｍｇ塩基相当の０．８６ｍｇロピニロール塩酸を含有する
徐放性基剤層の調製に利用した顆粒の調製

【表１２】

【０１４４】該活性層は、合計で、５１重量％又はマルトデキストリンを含有する場合には
５６重量％のゲル化可能、膨潤可能、及び／又侵食可能な親水性ポリマー物質（
ＨＰＭＣ＋ＣＭＣナトリウム）を含有する。

【０１４５】適切な混合造粒機（Ｎｉｒｏ−ＦｉｅｌｄｅｒＰＭＡタイプ）中で、前記ロ
ピニロールとラクトースの一部を２０分間混合する。ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、硬化ヒマシ油、マルトデ
キストリン、及び残りはラクトースを加えて１０分間混合し、水（用いた前記製
品の重量の約３０％）で湿らせる。得られた顆粒は、重量が一定になるまで液体
床乾燥機（Ｎｉｒｏ−ＦｉｅｌｄｅｒＴＳＧ２タイプ）中で乾燥させる。造粒
機を再度振動させて０．８００ｍｍのメッシュの篩にかける。シリカを加えてキ
ュービックミキサー中で２０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え
てさらに１０分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有す
る顆粒（顆粒１３(ａ)）が得られる。該顆粒は後述のように圧縮工程に供される
。

【０１４６】１３（ｂ）バリヤー層を構成する顆粒の調製

【表１３】

【０１４７】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、及びマンニトー
ルを混合し、慎重に色素を分散させる。５％のポリビニルピロリドンの水溶液で
湿らせる。２５メッシュの篩にかけ、３０℃のオーブン（炉）の中で約２時間乾
燥させる。２５メッシュの篩に再度かける。一定重量になるまで乾燥する。得ら
れた顆粒にコロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを加え、ターブラー
中で１５分間混合する。このようにして、良好なすべり及び圧縮特性を有する顆
粒（顆粒１３（ｂ））が得られる。該顆粒は、後述のように、圧縮工程に供され
る。

【０１４８】１３（ｃ）前記三層システムの調製（圧縮による）三層錠剤の製造に適した回転式圧縮機械（例えば、ＭａｎｅｓｔｙＬａｙｅ
ｒ−ＰｒｅｓｓＬＰ３９、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ, ＵＫ）のフィードボックスの
中に、前述のように及びすべての当業者にとって周知である様式に従って得られ
た顆粒を入れる。詳しくは、前記第一及び第三のフィードボックスの中に、１３
（ｂ）の箇所で記載した顆粒を入れ、一方、１３（ａ）の箇所で記載した顆粒を
前記第二のフィードボックスに入れる。前記圧縮機械は直径９ｍｍの僅かに凹型
の円形穿孔装置を装備する。

【０１４９】前記機械は、最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分を含有する１５
０ｍｇの第二の層（０．７５ｍｇ塩基に相当する０．８６ｍｇのロピニロール塩
酸）と、１２０．０ｍｇの顆粒バリアの第三の層からなる三層系を製造するよう
に設定される。前述のとおりに作業を行うと、各錠剤が０．８６ｍｇのロピニロ
ール塩酸（それぞれ０．７５ｍｇの塩基に相当する）を含有する平均重量４００
．００ｍｇの三層錠剤が得られる。表４には、例１３の錠剤からの活性成分の放
出の検証に関連するデータが記載されている。

【０１５０】例１３Ａ―例１３の変法例１３の他の実施様態では、前記活性層１３（ａ）用の顆粒の調製は下記のよ
うに行われる。

【０１５１】ＨＰＭＣ、ロピニロール、ラクトース、ＣＭＣナトリウム、硬化ひまし油、及
びマルトデキストリンを適切な混合造粒機（ＮｉｒｏＦｉｅｌｄｅｒＰＭＡ
タイプ）中で６分間混合する。水（用いた製品の重量の約３０％）で湿らせる。
得られた顆粒は、含水量が１％〜４．５％になるまで液体床乾燥機（Ｎｉｒｏ
ＦｉｅｌｄｅｒＴＳＧ２タイプ）中で乾燥させる。円錐型粉砕機中で１．５７
ｍｍメッシュの篩にかける。シリカを加えてキュービックミキサー中で２０分間
混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに２分間混合する。

【０１５２】この別の実施様態では、バリヤー層１３（ｂ）用の顆粒の調製は下記のように
行われる。

【０１５３】マンニトール、色素、ベヘン酸グリセリル、ＨＰＭＣ、及びＰＶＰを適切な混
合造粒機（ＮｉｒｏＦｉｅｌｄｅｒＰＭＡタイプ）中で６分間混合する。水
（使用した製品の重量の約２５％）で湿らせる。得られた顆粒は、含水量が１．
１％〜２．７％になるまで液体床乾燥機（ＮｉｒｏＦｉｅｌｄｅｒＴＳＧ２
タイプ）中で乾燥させる。円錐型粉砕機中で１．５７ｍｍメッシュの篩にかける
。シリカを加えて、キュービックミキサー中で２０分間混合した後、ステアリン
酸マグネシウムを加え、さらに２分間混合する。

【０１５４】さらに別の実施様態では、以下の例１４〜２３の成分／処方を用いて、上記の
代替的な操作に適切な変更を加えてこれを使用することも可能である。

【０１５５】例１４単一の三層錠剤からなる系−１．００ｍｇのロピニロール例１４では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐
放性）は１．１４ｍｇのロピニロール塩酸塩（１．００ｍｇのロピニロール塩基
に相当）を含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。

【０１５６】顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点
は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減
することである。こうした顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。

【０１５７】１４（ａ）１．１４ｍｇのロピニロール塩酸塩（１．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製

【表１４】

【０１５８】第一の層及び第三の層（バリヤー）については、例１３の１３（ｂ）の箇所に
記載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径９ｍｍの僅か
に凹型の円形穿孔装置を装備している。

【０１５９】最初１３０．０ｍｇの第一の顆粒バリヤーと、１．１４ｍｇのロピニロール塩
酸塩（１．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の
層と、１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の層とからなる三層系を製造できる
ように前記圧縮機を設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量
を有し、それぞれが１．１４ｍｇのロピニロール塩酸塩（１．００ｍｇのロピニ
ロールに相当）を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１４の錠剤から放出され
る活性成分の検査に関するデータを示す。

【０１６０】例１５：単一の三層錠剤からなる系−３．００ｍｇのロピニロール例１５では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐
放性）は３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（３．００ｍｇの塩基に相当）を含
有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。

【０１６１】顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点
は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減
することである。こうした顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。

【０１６２】１５（ａ）３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（３．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製

【表１５】

【０１６３】第一の層及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記
載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径９ｍｍの僅かに
凹型の円形穿孔装置を装備している。

【０１６４】最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（
３．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、
１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の層とからなる三層系を製造できるように
前記圧縮機を設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し
、それぞれが３．４２ｍｇのロピニロール塩酸塩（３．００ｍｇの塩基のロピニ
ロール塩基に相当）を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１５の錠剤から放出
される活性成分の検査に関するデータを示す。

【０１６５】例１６単一の三層錠剤からなる系−６．００ｍｇのロピニロール例１６では、第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、第二の層（徐
放性）は６．８４ｍｇのロピニロール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基
に相当）を含有し、第二の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる。

【０１６６】顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点
は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減
することである。このような顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。

【０１６７】１６（ａ）６．８４ｍｇのロピニロール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製

【表１６】

【０１６８】第一の層及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記
載の通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径９ｍｍの僅かに
凹型となった円形穿孔装置を備えている。最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと
、６．８４ｍｇのロピニロール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当
）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の
層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮機をセットする。前述のように
して、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞれが６．８４ｍｇのロピニロ
ール塩酸塩（６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する三層錠剤を得
る。表４に、例１６の錠剤から放出される活性成分の検査に関するデータを示す
。

【０１６９】例１７：単一の三層錠剤からなる系−９．００ｍｇのロピニロール例１７では、前記第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、前記第二
の層（徐放性）は１０．２６ｍｇのロピニロール塩酸塩（９．００ｍｇのロピニ
ロール塩基に相当）を含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からなる
。

【０１７０】顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通り調製するが、唯一の変更点は
、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減す
ることである。このような顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。

【０１７１】１７（ａ）１０．２６ｍｇのロピニロール塩酸塩（９．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製

【表１７】

【０１７２】第一及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記載の
通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径８ｍｍの環状凹型穿
孔装置を装備する。最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分（９．００
ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．
０ｍｇの顆粒バリヤーの第三の層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮
機を設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞ
れが９．００ｍｇの活性成分を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１７の錠剤
から放出される活性成分の検査に関するデータを示す。

【０１７３】例１８：単一の三層錠剤からなる系−１２．００ｍｇのロピニロール例１８では、前記第一の層は１３０ｍｇの「バリヤー」層からなり、前記第二
の層（徐放性）は１３．６８ｍｇのロピニロール塩酸塩（１２．００ｍｇのロピ
ニロール塩基に相当）を含有し、第三の層は１２０ｍｇの「バリヤー」層からな
る。

【０１７４】顆粒は、例１３の１３（ａ）の箇所に記載の通りに調製するが、唯一の変更点
は、保持する活性成分の量を増加し、それと同じ量だけラクトースの含量を削減
することである。こうした顆粒は三層錠剤の第二の層を構成する。

【０１７５】１８（ａ）１３．６８ｍｇのロピニロール塩酸塩（１２．００ｍｇのロピニロール塩基に相当）を含有する徐放性の層を調製するために利用する顆粒の調製

【表１８】

【０１７６】第一及び第三の層（バリヤー）としては、例１３の１３（ｂ）の箇所に記載の
通り、質的及び量的に同一の顆粒を用いる。圧縮機は、直径８ｍｍの円形凹型穿
孔機を備える。最初１３０．０ｍｇの顆粒バリヤーと、活性成分（１２．００ｍ
ｇのロピニロール塩基に相当）を含有する１５０ｍｇの第二の層と、１２０．０
ｍｇの顆粒バリヤーの第三層とからなる三層系を製造できるように前記圧縮機を
設定する。前述のようにして、４００．００ｍｇの平均重量を有し、それぞれが
１２．００ｍｇの活性成分を含有する三層錠剤を得る。表４に、例１８の錠剤か
ら放出される活性成分の検査に関するデータを示す。

【０１７７】例１３〜１８で調製した錠剤の溶解試験例１３〜１８に記した三層錠剤からの活性成分の放出特性を評価するために、
装置２を使用し、へら（ＵＳＰＸＸＩＩＩ）を１００ｒｐｍで運転し、溶解液
として３７℃のクエン酸の水性緩衝溶液（ｐＨ４．０）５００ｍＬを用いた。活
性成分の放出は、ＨＰＬＣを用いて波長２５０ｎｍにて測定し、自動サンプリン
グと自動読取システムを利用して追跡した。実施した実験の結果を表４に示す。

【０１７８】

【表１９】

【０１７９】調製した系からの薬物放出がスローダウンし、薬物の大部分が放出されるのに
約２４時間を要することがわかる。

【０１８０】さらに、放出速度式が錠剤中の活性成分の任意含量において実質的に変わらな
いことが明らかである。こうした挙動は、本発明に適うものである。

【０１８１】例１９：ロピニロールの円形錠剤の調製円形の錠剤として、ロピニロール錠剤製剤を以下のようにして調製した。錠剤
は、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及び下部支持層又はバリ
ヤー層（３）を含む。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの略語
である。

【０１８２】支持層（１）

【表２０】

【０１８３】活性層（２）有効ロピニロール塩基として測定されたロピニロールが錠剤当たり０．７５ｍ
ｇ、１ｍｇ、又は３ｍｇである３通りのロピニロール錠剤成分含量の処方を示す
。

【０１８４】

【表２１】

【０１８５】支持層（３）

【表２２】

【０１８６】顆粒化液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符号「ｂ」で示されて
いる。

【０１８７】例２０：ロピニロールキャプレット処方の調製ロピニロール錠剤製剤をキャプレットとして以下のように調製した。錠剤は、
図９（ここで符号１０と１２はバリヤー層を示し、同１１は活性層を示す）に示
すように、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及び下部支持層又
はバリヤー層（３）を含む。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の略語である。有効ロピニロール塩基として測定されたロピニロールが錠剤当た
り１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ又は１２ｍｇである４通りのロピニロール錠
剤成分含量処方を示す。

【０１８８】支持層（１）

【表２３】

【０１８９】活性層（２）

【表２４】

【０１９０】支持層（３）

【表２５】

【０１９１】フィルムコーティング

【表２６】

【０１９２】顆粒化液又はコーティング液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符
号「ｃ」で示す。ＯＰＡＤＲＹＯＹ−Ｓ−２８８７６ＷＨＩＴＥは、ＨＰＭ
Ｃ２９１０６ｃＰが６３％、ＰＥＧ４００が７％、Ｔｉ０_２が３０％である。
赤／ピンク（０．０１〜０．２５％）及び／又は黄色（０．１〜１．５％）の着
色剤も添加することができ（酸化鉄）、ＨＰＭＣは６１〜６６％の間で変動する
。別の青色コーティングは、ＨＰＭＣ２９１０３ｃＰ又はＨＰＭＣ２９１０
５ｃＰのいずれかを３１〜３２％、ＰＥＧ４００を８％、Ｔｉ０_２を２３〜２
４％、ポリソルベートを１％、青色色素としてインジゴチンを４〜５％使用する
。

【０１９３】例２１：ロピニロールキャプレット処方の調製ロピニロールの錠剤製剤をキャプレットとして以下のように調製した。錠剤は
、例２０と同様に、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及び下部
支持層又はバリヤー層（３）を含む。存在する有効塩基として測定された錠剤ロ
ピニロール当たり１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ又は１２ｍｇの４通りの錠剤
ロピニロール成分含量処方を示す。この実施例は、支持層又はバリヤー層中に黄
色酸化第二鉄が欠如している以外は例２０と同じである。

【０１９４】支持層（１）

【表２７】

【０１９５】活性層（２）

【表２８】

【０１９６】支持層（３）

【表２９】

【０１９７】フィルムコーティング

【表３０】

【０１９８】顆粒化液又はコーティング液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符
号「ｄ」で示す。

【０１９９】例２２及び２３：ロピニロールキャプレット処方の調製ロピニロールの錠剤製剤をキャプレットとして以下のように調製した。錠剤は
、例２０、２１と同様に、上部支持層又はバリヤー層（１）、活性層（２）、及
び下部支持層又はバリヤー層（３）を含む。２２及び２３の製剤の例を、それぞ
れ有効ロピニロール塩基として測定したロピニロール錠剤当たり０．７５ｍｇ（
塩酸塩として０．８５５ｍｇ）である単一の錠剤成分含量処方として示す。明ら
かなように、例２２及び２３は、例１９のロピニロールが０．７５ｍｇの活性層
と同一の活性層を含むが、バリヤー層は例１９のものと異なっており、バリヤー
層中のＨＰＭＣの量とグレードが異なり、マンニトールがラクトースで置き換え
られており、ベヘン酸グリセリルの量が少ない。明らかなように、例２２及び２
３は、それぞれ１０重量％及び４０重量％のＫ４ＭＨＰＭＣをバリヤー層中に
有しており、それは実施例１３〜１８及び１９〜２１のバリヤー層中に存在する
約４５重量％のＫ１００ＭＨＰＭＣよりもｉｎｖｉｔｒｏで僅かに速い放出
プロフィールを与え、とりわけロピニロールがバリヤー層を通ってより速く移動
する。例２２では、１０重量％のＫ４ＭＨＰＭＣに加え２０重量％のＫ１００
ＬＶＨＰＭＣをバリヤー層中に有するが、バリヤー層中の低粘度（ＬＶ）のＨ
ＰＭＣは吸水量を増し、ゲル化を助け、マトリックスの粘度を増加させ、放出速
度を減少させることがある。

【０２００】例２２及び２３の支持層（１）

【表３１】

【０２０１】例２２及び２３の活性層（２）有効ロピニロール塩基として測定された錠剤ロピニロール当たり０．７５ｍｇ
である三通りの錠剤成分含量のロピニロール処方を示す。

【０２０２】

【表３２】

【０２０３】例２２及び２３の支持層（３）

【表３３】

【０２０４】顆粒化液又はコーティング液として含まれる純水は完成品中には残留せず、符
号「ｃ」で示す。注：上記各例２２及び２３の活性層は、存在する有効塩基として測定された１ｍ
ｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ及び１２ｍｇのロピニロールを用いる例２０及び２
１の活性層で置き換えることができる。注：例１３〜１８及び１９〜２３のすべてのロピニロールの実施例では、例えば
１２ｍｇの錠剤２個を用いることによって、１日当たり最高で２４ｍｇのロピニ
ロールというより多い投与量を投与することができる。他の投与量、例えば１日
当たり４ｍｇを、１日当たり１ｍｇの錠剤を１個、３ｍｇの錠剤を１個用いて投
与することができる。また、例１３〜２３のすべてにおいて、活性層の全重量を
一定に維持しつつ、ラクトースの量を変えることによって、例えば０．２５ｍｇ
、０．５ｍｇ及び２ｍｇの異なる投与量のロピニロールを活性層中で使用するこ
とができる。

【０２０５】例２４キャプレットの調製及び薬剤の溶解プロフィールに関する更に進んだ研究キャプレットの調製に関する以下の更に進んだ研究によって、存在する有効塩
基として測定した０．７５ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇのロピニロールを含有するロ
ピニロールキャプレットの薬物溶解プロフィールを示す。

【０２０６】

【表３４】

【０２０７】注：ａ＝完成品には残留しない。０．８５５ｍｇのロピニロール塩酸塩は、０.７５ｍｇのロピニロール塩基に相
当。６．８４０ｍｇのロピニロール塩酸塩は、６.００ｍｇのロピニロール塩基に相
当。１３．６８０ｍｇのロピニロール塩酸塩は、１２．００ｍｇのロピニロール塩基
に相当。

【０２０８】薬物放出プロフィールは、標準の技術を用いて測定した。結果は以下の通りで
あった（結果は、任意の時間間隔で放出される薬物の百分率で表した）。

【０２０９】

【表３５】

【０２１０】

【表３６】

【０２１１】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、二層錠剤の横断面を示しており、網掛けがバリヤー層を示し、小点が
活性物質含有層を示す。

【図２】図２は、上部及び下部バリヤー層を有し、中央部活性層を有する三層錠剤の横
断面を示す。

【図３】図３は、バリヤー層が活性層の側面及び側端を被覆している二層錠剤の横断面
を示す。

【図４】図４は、バリヤー層が活性コアの周囲に環状リングとして存在する二層錠剤の
横断面を示す。

【図５】図５は、活性コアが二つの異なる活性層からなる図４の錠剤の横断面を示す。

【図６】図６は、バリヤー層（３）が活性層（２）上に重層され、活性層（２）が順次
活性層（１）に重層された三層錠剤の横断面を示す。

【図７】図７は、第一の活性層（５）がバリヤー層（６）と第二の活性層（４）の中に
含まれる三層錠剤の横断面を示す。

【図８】図８は、バリヤー層（８）が活性層（９）と（７）の間に挿入された三層錠剤
の横断面を示す。

【図９】図９は、活性物質層（１１）がバリヤー層（１０、１２）の間に挿入された三
層キャプレットの平面図、側方立面図、及び端部立面図を示す。断面図は、線Ｘ
−Ｘでの断面を示す。

【図１０】図１０は、溶解特性の比較を示す。放出に対するコーティングの影響を調べる
ために、有効な遊離塩基として測定した０．７５ｍｇ用量のロピニロールの反復
バッチ。錠剤Ｐ００Ｋ３９Ｅの結果は「白四角」として、錠剤Ｐ００Ｋ４０
Ｅは「白菱形」として、錠剤Ｐ００Ｋ４１Ｅは「白三角」として、錠剤Ｃ５１
１は「黒四角」として、錠剤Ｃ５１９は「黒菱形」として、錠剤Ｃ５２９は
、「黒三角」として示されている。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出され
た薬物の割合（％）として示されている。

【図１１】図１１は、溶解特性の比較を示す。放出に対するコーティングの影響を調べる
ために有効な遊離塩基として測定した６ｍｇ用量のロピニロールの反復バッチ。
錠剤Ｐ００Ｋ４５Ｅの結果は「白四角」として、錠剤Ｐ００Ｋ４６Ｅは「白菱
形」として、錠剤Ｐ００Ｋ４７Ｅは「白三角」として、錠剤Ｃ５３０は「黒
四角」、錠剤Ｃ５３１は「黒菱形」、錠剤Ｃ５３２は「黒三角」として示さ
れている。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出された薬物の割合（％）とし
て示されている。

【図１２】図１２は、溶解特性の比較を示す。放出に対するコーティングの影響を調べる
ために有効な遊離塩基として測定した１２ｍｇ用量のロピニロールの反復バッチ
。錠剤Ｐ００Ｋ４２Ｅに対する結果は「白四角」として、錠剤Ｐ００Ｋ４３
Ｅは「白菱形」として、錠剤Ｐ００Ｋ４４Ｅは「白三角」として、錠剤Ｃ５
１２は「黒四角」として、錠剤Ｃ５３４は「黒菱形」として、錠剤Ｃ５３５
は「黒三角」として示されている。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出され
た薬物の割合（％）として示されている。

【図１３】図１３は、遊離塩基として測定した０．７５ｍｇ、６ｍｇ及び１２ｍｇ用量の
ロピニロールの溶解特性の比較として表された、被覆錠剤に対する投与量の影響
を示す（反復バッチの結果）。結果は、時間（ｈｏｕｒ）に対する放出された薬
物の割合（％）として示されている。錠剤Ｃ５１１，Ｃ５１９及びＣ５２９は
０．７５ｍｇロピ二ロールであり「実線」で、錠剤Ｃ５３０、Ｃ５３１及びＣ
５３２は６ｍｇロピ二ロールであり「一点鎖線」で、錠剤Ｃ５１２、Ｃ５３４及
びＣ５３５は１２ｍｇロピ二ロールであり、「破線」で示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4045 Ａ６１Ｋ 31/4045 31/506 31/506 31/517 31/517 31/5377 31/5377 31/585 31/585 38/55 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 7/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/08 9/08 9/12 9/12 25/02 １０５ 25/02 １０５ 25/16 25/16 25/28 25/28 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マギー、ローレッタイタリア国、アイ−27100 パビア、ビア・フォルペルティ３ (72)発明者コンテ、ウバルドイタリア国、アイ−21052 ブスト・アルシツィオ、ビア・トレビグリオ６Ｆターム(参考） 4C076 AA40 BB01 CC01 CC11 CC17 DD37M DD38 DD41C DD41M DD45M DD46M EE02M EE06M EE09M EE15M EE16M EE23M EE30M EE33M EE36M EE38M EE39M EE41M EE45M EE48M EE53M EE55M FF31 4C084 AA03 BA44 DC40 MA05 MA35 MA52 NA12 ZA422 ZC172 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC13 BC42 BC50 DA13 GA02 GA07 GA09 GA10 GA12 MA03 MA05 MA35 MA52 NA12 ZA02 ZA16 ZA26 ZA36 ZA37 ZA39 ZA42 ZA83 4C206 AA01 AA02 FA18 FA19 FA21 FA56 GA09 GA22 MA03 MA05 MA55 MA72 NA12 ZA02 ZA16 ZA26 ZA36 ZA37 ZA39 ZA42 ZA83

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）（ｉ）活性物質と、（ii）水性液体と接触すると膨潤
及び／又はゲル化及び／又は侵食する親水性ポリマー物質と、（iii）親油性物
質と、（iv）佐剤とを含有する一の活性層であって、前記活性層に含有される前
記親油性物質に対する前記親水性ポリマー物質の重量比が１０：１〜０．５：1
の範囲にある活性層と、（ｂ）水性液体、親油性物質、及び佐剤と接触すると膨潤及び／又はゲル化及
び／又は侵食する１以上の親水性ポリマー物質を含有する１以上のバリヤー層と
を備えた多層徐放性錠剤。
【請求項２】前記活性層に含有される前記親油性物質に対する前記親水性
ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１の範囲にある、請求項１に記載の多層錠
剤。
【請求項３】前記親水性ポリマー物質（ii）を前記活性層の重量の１％〜
７５％、好ましくは５％〜６５％の割合で含有する、請求項１又は２に記載の多
層錠剤。
【請求項４】前記親油性物質（iii）を前記活性層の重量の１％〜７０％
、好ましくは５％〜５５％の割合で含有する、請求項１から３のいずれか一項に
記載の多層錠剤。
【請求項５】前記佐剤（iv）を前記活性層の重量の５％〜５０％、好まし
くは１０％〜４０％の割合で含有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の
多層錠剤。
【請求項６】前記活性層中の前記佐剤（iv）に対する前記活性物質（ｉ）
の重量比が０．００１：１〜４：１、好ましくは０．００３：1〜３：１の範囲
にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の多層錠剤。
【請求項７】前記一以上のバリヤー層が前記活性層の一方又は両方の表面
（ベース）に付けられている、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項８】前記バリヤー層に含有される親油性物質に対する、膨潤し、
及び／又はゲル化し、及び／又は侵食する親水性ポリマー物質の重量比が１：１
〜７．５：１、好適には１．５：1〜４：１、好ましくは２：１〜３．５：１の
範囲にある前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項９】前記活性物質（ｉ）を前記活性層の０．０１重量％〜７０重
量％、好ましくは０．０５重量％〜５０重量％の重量割合で含有する、前記請求
項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項１０】前記活性物質（ｉ）を前記活性層の０．０５重量％〜２０
重量％の割合で含有する、請求項９に記載の多層錠剤。
【請求項１１】前記活性層が、緩徐な膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵
食及び／又は溶解特性を有するポリマー材料を含有する、前記請求項のいずれか
に記載の多層錠剤。
【請求項１２】前記活性層が親油性の性質を有するポリマー物質をさらに
含有する、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項１３】前記親水性ポリマー物質が、非架橋ポリビニルピロリドン
、分子量が１００，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタ
クリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、分子量２，０００〜４，００
０,０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２００〜１５，００
０のポリエチレングリコール、分子量２０，０００，０００以下のポリオキシエ
チレン、カルボキシビニルポリマー、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレンコポリマー）、ポリビニルアルコール、グルカン、カラゲナン
、スクレログルカン、マンナン、ガラクトマンナン、ジェラン、キサン、アルギ
ン酸及び／又はその誘導体、ポリアミノ酸、メチルビニルエーテル／無水マレイ
ン酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース及び／又はその誘導体、エチルセ
ルロース、メチルセルロース、デンプン、デンプン誘導体、アルファ又はベータ
又はガンマシクロデキストリン及び／又はデキストリン誘導体を含む薬学的に許
容される生体適合性及び／又は生分解性材料を含む、前記請求項のいずれかに記
載の多層錠剤。
【請求項１４】前記親油性物質が、天然脂肪（例えばココナツ、大豆、カ
カオ）又はその全部若しくは一部を水素化したもの、蜜ろう、ポリエトキシル化
蜜ろう、モノ置換グリセリド、ジ置換グリセリド、トリ置換グリセリド、パルミ
トステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸ジエチ
レングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸
ポリオキシエチレングリコール、モノパルミトステアリン酸グリセリル、パルミ
チン酸セチル、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ベヘン酸モノグ
リセリル、ベヘン酸ジグリセリル、ポリエトキシレート脂肪アルコールに付随す
る脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、飽和又は不飽和脂肪酸又
はそれらの水素化誘導体、及び／又は硬化ヒマシ油を含む、前記請求項のいずれ
かに記載の多層錠剤。
【請求項１５】前記活性物質が、慢性疾患を処置するための治療薬、例え
ば心臓血管系に作用する薬物、抗不整脈薬、強心薬、血管拡張薬、血圧降下薬、
中枢及び末梢作用の抗アドレナリン性物質又は細動脈筋系に作用する物質、レニ
ン−アンギオテンシン系に作用する物質、血圧降下薬及び関連する利尿薬、抗パ
ーキンソン病薬、利尿薬及びアルツハイマー病治療用薬物である、前記請求項の
いずれかに記載の多層錠剤。
【請求項１６】前記活性物質が、プロプラノロール、アテノロール、ピン
ドロール、ロピニロール、プラゾシン、ラミプリル、スピラプリル；スピロノラ
クトン、メチプラノロール、モルシドミン、モキソニジン、ナドロール、ナドキ
ソロール、レボドパ、メトプロロール、又はチモロール（薬学的に許容されるこ
れらの塩を含む）から選択される、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項１７】前記錠剤の調製が、粉末若しくは顆粒状の混合物を圧縮し
、かつ１０００〜５０００ｋｇ／ｃｍ^２で作動することによって行われる、前記
請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項１８】前記活性層中に存在する前記親油性物質が、硬化ヒマシ油
及びベヘン酸グリセリルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の多層錠
剤。
【請求項１９】前記活性物質が、ロピニロール（薬学的に許容されるその
塩を含む）を含むか、又はロピニロール（薬学的に許容されるその塩を含む）で
ある、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項２０】ロピニロール（薬学的に許容されるその塩を含む）の量が
、ロピニロール塩基の量として測定したときに１２．０ｍｇ以下である、請求項
１９に記載の多層錠剤。
【請求項２１】ロピニロール（薬学的に許容されるその塩を含む）の量が
、ロピニロール塩基の量として測定したときに０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇであ
る、請求項１９に記載の多層錠剤。
【請求項２２】前記活性層が成分（ｉ）〜（iv）からなり、前記活性物質
を前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有し、前記佐剤を前記活
性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有し、かつ前記活性層に含有される前記
親油性物質に対する前記親水性ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１の範囲に
ある、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項２３】前記活性層が成分（ｉ）〜（iv）から実質的になり、前記
活性物質を前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有し、前記佐剤
を前記活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有し、かつ前記活性層に含有さ
れる前記親油性物質に対する前記親水性ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１
の範囲にある、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項２４】前記親水性ポリマー物質が、分子量２，０００〜４，００
０，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含む、前記請求項
のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項２５】（ｉ）前記活性物質が前記活性層の０．０５重量％〜２０
重量％の割合で含有されるロピニロールであり、（ii）前記親水性ポリマー物質
がヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含み、（iii）前記親油性物
質が硬化ヒマシ油又はベヘン酸グリセリルを含み、（iv）前記佐剤を前記活性層
の５重量％〜５０重量％の割合で含有し、かつ前記活性層に含有される前記親油
性物質に対する前記親水性ポリマー物質の重量比が７：１〜１：１の範囲にある
、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項２６】前記活性物質が前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％
の割合で含有されるロピニロールであり、かつ前記活性層中の前記親水性ポリマ
ー物質がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース
ナトリウムを含む、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤。
【請求項２７】前記活性層が成分（ｉ）〜（iv）からなり、 −前記活性物質が前記活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有され
るロピニロールであり、 −前記佐剤を前記活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有し、 −前記活性層中の前記親水性ポリマー物質がヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、 −前記活性層に含有される前記親油性物質に対する前記親水性ポリマー物質の
重量比が７：１〜１：１の範囲にある、前記請求項のいずれかに記載の多層錠剤
。
【請求項２８】パーキンソン病の治療方法であって、かかる治療を必要と
するヒトに、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の１以上の多層錠剤を投
与することを備えた方法。
【請求項２９】請求項２８に記載の方法であって、かかる治療を必要とす
るヒトに、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の１以上の多層錠剤を１日
に１回投与することを備えた方法。
【請求項３０】請求項１９から２７のいずれか一項に記載の単一の多層錠
剤を１日に１回投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】請求項1から２７のいずれか一項に記載の多層錠剤であっ
て、 −前記１以上のバリヤー層が、前記活性層の一方又は両方の表面（ベース）に
付けられており、 −水性液体と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する請求項１３
に記載の親水性ポリマー物質を含有し、 −親油性物質を含有する多層錠剤
【請求項３２】請求項1から２７又は３１のいずれか一項に記載の多層錠
剤であって、前記１以上のバリヤー層が、 −前記活性層の一方又は両方の表面（ベース）に付けられており、 −水性液体と接触すると膨潤及び／又はゲル化及び／又は侵食する親水性ポリ
マー物質と、親油性物質とを含有し、かつ、 −経口投与してから又は水性液体（例えば水）に浸漬してから１時間の間に、
前記一以上のバリヤー層によって覆われていない前記錠剤の表面のみから前記活
性物質が実質的に放出されるようにした多層錠剤。
【請求項３３】バリヤー層が前記活性層の両表面（ベース）に付いた、請
求項1から２７又は３１から３２のいずれか一項に記載の多層錠剤。