JPS63303966A - パーキンソン疾患治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 λ哩Δ立腎 本発明は、哺乳類の中枢神経系の疾患の治療、特に、パ
ーキンソン疾患の治療に用いるある種のインドロン誘導
体に関する。

発明の背景 パーキンソン疾患は、筋肉が硬直し、かつ、鈍くなり、
運動がぎこちなく、かつ、困難になり、一群の筋肉の調
節不能な周期的な復学が特徴的な振動または震えを生じ
る自発的運動の障害である。

該症状は、脳内の前シナプスドーパミン作用性ニューロ
ンの変性により生じるものと考えられている。

それによるニューロン活性の間の化学的神経伝達物質ド
ーパミンの適切な遊離の欠如は、パーキンソン症状を生
じる。

近年、パーキンソン症候群に最も広く用いられている治
療は、欠如したドーパミンと代替することにより間接的
に作用するドーパミンの面駆体、Ｌ−ＤＯＰＡの投与で
ある。しかし、Ｌ、−ＤＯＰＡの使用は不都合を伴う。

例えば、患者は、しばしば、ジスキネジーおよびオン−
オフ作用のような副作用に苦しみ、Ｌ−ＤＯＰＡと共に
カルビドーパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ）またはベンズアセ
ライド（ｂｅｎｚ−ａｓｅｒｉｄｅ）のような末梢性ド
ーパ−デカルボキシラーゼ抑制剤を投与する必要がある
。これらの抑制剤はレボドーパのドーパミンへの末梢的
分解を抑制し、したがって、より多くの薬剤の脳への進
入を可能にし、かつ、末梢的副作用を制限する。そのよ
うな治療は患者の生活の質を改善するが、病気の進行を
停止させない。さらに、そのような治療は、悪心、嘔吐
、腹部膨張および精神医学的副作用（例えば、中毒性錯
乱状態、パラノイアおよび幻覚）を包含する多くの有害
作用を伴う。

別の形態の治療として、後シナプスドーパミン作用剤、
例えば、ブロモクリプチン（ｂｒｏｓｏ−ｃｒｉｐｔｉ
ｎｅ）のような麦角アルカロイドの投与があるが、この
方法も副作用を伴う。例えば、ブロモクリプチンを投与
した患者は、しばしば、ジスキネジー精神医学的問題を
経験し、少数の場合、血管痙章現象およびアンギナを経
験する。さらに、ブロモクリプチンは、また、幻覚のよ
うな精神医学的副作用を生じる。

前記の観点から、パーキンソン症候群の治療に有効な安
全な薬剤の供給の必要性が引き続き存在することは明白
である。

心血管剤としての有用性を有する前シナプスＤ１作用剤
として公知のある種のインドロン誘導体（ＥＰ１１３９
６４−Ｂ参照）が、また、脳における後シナプスＤ！作
用剤であり、したがって、パーキンソン症候群の治療に
おいて有用性を有することが期待されることが今回判明
した。

かかる化合物は、ドーパミン作用剤に関してしばしば見
られる主要な行動作用を生じる可能性がないとして以前
に報告されている（ガラガー、シイ。

ジュニアら、ジャーナル・オフ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｇ　ａｌｌａｇｈｅｒ、　Ｇ　、　Ｊ　ｒ、ｅ
ｔ　ａｔ、　Ｊ　、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、２８．１５３３〜１５３６（１９８５）
参照）ので、この発見は特に興味深いものである。

さらに、本発明の化合物は、中枢神経系に対して追加の
効果、すなわち、抗抑制剤および不安緩解剤作用を示す
ことが見出されている点で公知のドーパミン作用剤より
も明らかに予期しない利点を示す。さらに、前臨床試験
は、該化合物がジスキネジーを引き起こす傾向がほとん
どないことを示していると考えられる。特に、最新の治
療を受けている患者は、また、通常、別の抗抑制剤治療
を受ける必要があるので、本発明の化合物の抗抑制剤お
よび不安緩解剤作用は有利であると考えられる。したが
って、単一化合物のかかる特性の存在は、かかる別個の
治療の必要性を減少させうる。

したがって、本発明は、パーキンソン疾患の治療用薬剤
の調製に用いる式： ［式中、いずれもの基Ｒは水素または炭素数ｌ〜４のア
ルキル、Ｒ１およびＲ１は、それぞれ、水素または炭素
数１〜４のアルキル、Ｒ３は水素またはヒドロキシなら
びにｎは１〜３を意味する］で示される化合物およびそ
の医薬上許容される塩を提供するものである。

好ましくは、両方の基Ｒは炭素数１〜４のアルキル、特
に、プロピルならびにＲ１およびＲｔは、共に水素であ
る。

好適には、Ｒ３はヒドロキシであり、好ましくは、Ｒ３
は水素である。

特に、本発明は、パーキンソン症候群の治療における両
方の基Ｒがプロピル、ＲＩ　Ｓｎ２およびＲ３が水素な
らびにｎが２である化合物、すなわち、４−（２−ジ−
ｎ−プロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ）−インドロ
ンまたはその医薬上許容される塩の使用に関する。

好適な塩は当業者に明らかであり、例えば、酸付加塩、
好ましくは、塩酸塩を包含する。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、Ｅ
Ｐ１１３９６４−Ｈに記載された方法によりて製造する
ことができる。

パーキンソン症候群の治療に用いる場合、該化合物は、
標準医薬組成物中に配合する。それらは、経口的、非経
口的、経直腸的または桂皮的に投与しうる。

経口投与した場合活性である式（１）の化合物およびそ
の医薬上許容される塩は、液体、例えば、ンロツプ、懸
濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼン
ジとして処方しうる。

液体処方は、通常、適当な液体担体、例えば、エタノー
ル、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレング
リコール、オイル類または水中の該化合物または医薬上
許容される塩と懸濁剤、保存剤、フレーバー剤または着
色剤の懸濁液または溶液からなる。

錠剤の形態の組成物は、固体処方を製造するために通常
用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて製造しう
る。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム
、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースを包含する。

カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化法を用い
て製造しうる。例えば、該活性成分を含有するペレット
は、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカ
プセルに充填しうる。別法として、分散系または懸濁液
は、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セ
ルロース、珪酸塩またはオイル類を用いて製造し得、つ
いで該分散系または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに
充填しうる。

非経口的（すなわち、注射または点滴により）に投与し
た場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上
許容される塩は、溶液または懸濁液として処方しうる。

非経口投与用組成物は、滅菌水性担体または非経口的に
許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中
の該活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法として
、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与の直前に適当な溶媒
で復元しうる。

代表的な坐剤組成物は、この方法にて投与した場合に活
性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される
塩と重合グリコール類、ゼラチン類もしくはカカオバタ
ーまたは他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪
などの結合および／または滑沢剤からなることを特徴と
する。

代表的な経皮処方は、クリーム、軟膏、ローションまた
はペーストのような通常の水性または非水性ビヒクルか
らなり、プラスター、パッチまたはメンブレンの形態で
ある。

好ましくは、該組成物は、単位投与形態である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜５０Ｒ９
（および非経口投与については、好ましくは、０．１−
１５ｍ９を含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩
基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。

成人患者に対する１日の投与量は、例えば、経口投与に
ついてはｌ１９〜１１０Ｏｘの間、好ましくは、１次９
〜５０Ｒ９の間、または静脈内、皮下または筋肉内投与
については０　、１　ｙ９〜５０Ｒ９の間、好ましくは
、０　、１１９〜１５肩９の間の式（Ｉ）の化合物また
は遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩であ
り、該化合物を１日当り１〜４回投与する。好適には、
該化合物は、連続治療の期間投与する。

生物データ 化合物４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２
−（３Ｈ）−インドロン塩酸塩（化合物Ａ１ヨーロッパ
特許第１１３９６４−Ｈに記載された方法に従って調製
）を用いて、以下のテストを行なった。

！、光電池を取付けた個々のケージを用いたマウス自発
的移動行動。

２、踏み車を用いたマウス自発的移動行動。

３、フレーム登単行動を測定するマウス自発的移動行動
。

４、マウスにおける常開症行動の測定。

５、光電池を取付けた個々のケージを用いたラット自発
的移動行動：常同症の測定。

６、ラットの中央辺縁系核側位中への直接投与後の活動
亢進の測定。抗抑制剤活性の標識。

７、錐体外路尾状被殻（線条）中への直接投与後に認め
られる運動活性に対する効果。抗パーキンソン症候群活
性についてのテスト。

８、「ボルソルト（Ｆ　ｏｒｓｏｌｔ）テスト」を用い
たマウスにおける抗抑制剤活性の測定。

９、黒色および白色テストボックスを用いたマウスにお
ける不安緩解剤活性。

１Ｇ、ＭＰＴＰ処理マーモセットモデル。抗パーキンソ
ン活性についてのテスト。

Ａ、マウスにおける自発的移動行動に対する化合物Ａの
効果 化合物Ａは、ｉ、ｏおよびｉｏ　、　０１９／に９　ｉ
、ｐ。

の用量にて最初の３テストのそれぞれにおいて、マウス
における自発的移動行動の抑制をもたらした。統計的に
有意な抑制（ｐ＜０．０１〜０．００１）は、テストＮ
ｏ、１にてｌＯ所／に９およびテストＮｏ、３にて１　
、０　ｍ１７ｋｇ後に測定した。

統計的有意水準（ｐ＜０．００１）における移動行動の
促進は、光電池および踏み車テストにおいて１００Ｒ９
７に９化合物Ａ後に認められたが、最初の抑制が逆転す
る登拳テストにおいては認められなかった。これらのテ
ストにおいて、アンフェタミンおよびアポモルフインに
よっても示されるこの二相活性は、低用量における萌シ
ナプス（自己レセプター）および高用量における後シナ
プスレセプターを刺激する能力を有するドーパミン作用
剤のそれと一致している。（アンフェタミンは公知の気
分亢進剤であり、アポモルフインは、化合物Ａと同じ薬
理学的部類の標準的り２作用剤である。）これらのテス
トは、錐体外路および辺縁系の両方においてドーパミン
作用剤活性を示すと考えられる。

１．０，１０．０およびｔ　ＯＯ＊ｔｉ／に９ｉ、ｐ、
の用量にて、化合物Ａは、マウスまたはラットにおいて
用量依存常開症を生起しなかった（テスト４および５）
。ｌ　ＯＲｇ／に９ｉ、ｐ、までの用量のアンフェタミ
ンおよび２．００／に９　　ｇ、ｃ、のアポモルフイン
は、両方の種において、継続的に咬みつくこと、かじる
ことおよび舐めることなどの顕著な常開症行動をもたら
したが、化合物Ａは、周期的に嗅ぐ行動を引き起こすに
すぎなかった。

縫果 これらの２つのテストにおいて、化合物Ａは他の公知の
ドーパミン拮抗剤と異なる特性を示し、より選択的な作
用機能を示唆している。

Ｃ，ラットにおける移動行動に対する化合物Ａの効果 １Ｏ３０およびｌ　Ｏ０、Ｏｘ９／　ｋｖ　ｉ、ｐ、の
用量。

化合物Ａは、より高用量において、２．５時間以上継続
する自発的移動行動における統計的に有意（Ｐ＜０．０
０１）な用量・関連増大（テスト５）をもたらした。ア
ンフェタミンおよび他のドーパミン拮抗剤による移動行
動の増大は、常開症の発症により複雑化するため測定が
困難である。内在カニユーレを介して中央辺綽系核側位
中に直接注射した場合（テストロ）、化合物Ａ（１０μ
９）は、自発的移動において著しい（ｐ＜０．００１）
増加をｔ、ナー　Ｌ−ｌ　　ナー　　　７　゛ノア　ｆ
　々　；　′ノｌ十　　　開田１ｉｔ−松いア同じ（有
効であったが、より低用量の化合物Ａ（１，０μ９）は
、特に、投与後の最初の１０分の間は有効ではなく、抑
制の傾向を示した。中央辺縁系核測位中への投与後に活
動先進をもたらす化合物の直接の作用は、抗抑制剤活性
を示しているものと考えられる。

別の実験において、非対称回転行動を記録することによ
り線条の刺激を測定することを計画し、化合物Ａ（０，
０１−１０，０μ９）、アポモルフイン（５０μ９まで
）またはアンフェタミン（１００μ９まで）を錐体外路
尾状被殻中に内在カニユーレを介して片側だけ投与した
（テスト７）。アポモルフインおよびアンフェタミンは
、共にこのテストにおいて不活性であったが、化合物Ａ
は、１．０および１０．０μ９において統計的に有意に
なる著しく対側性の非対称回転行動をもたらした。

結論 このテストからの結果は、この化合物についての抗パー
キンソン活性の徴候を示唆している。

Ｄ、「ポルツルトチスト」を用いた抗抑制剤活性０　、
１−１０　ｙｔ９／　ｋｇ　ｉ、Ｉ）、における化合物
Ａは、水中において安定性を維持するマウス能力を測定
するポルツルトチストを用いて該動物において統計的に
有意（ｐ＜０．０５）な抗抑制側活性を示した。該活性
は、（＋）アンフェタミン（０，６２５〜２　、５　ｘ
９／　ｋｇ　ｉ、り、）のそれより小さく、かつ、アミ
トリブチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅＸ　２　、
４〜４０　＊９／ｋｇｉ、ｐ、）より大きかった。公知
の抗パーキンソン剤ブロモクリプチン（０，１〜１３１
９／＆９　ｉ、ｐ、）は、より高用量にて遊泳時間の統
計的に有意な減少をもたらした。

蝮旌 公知の抗パーキンソン剤ブロモクリプチンに関してこの
テストにおいて認められた効果とは反対に、化合物Ａは
、統計的に有意な抗抑制側活性を示すことが判明した。

Ｅ、化合物Ａの不安緩解剤効果 黒色および白色テストボックスにおける不安緩解剤活性
を調査する試験において（テスト９）、化合物Ａ（０，
１〜ＩＯ所／に９ｉ、ｐ、）は、白色区画において過ご
す時間の統計的に有意な増加および黒色域における期間
の対応した減少をもたらした。

この行動は、ジアゼパム（０，１２５〜５ｍ９／ｋｖｉ
、ｐ、）によって生じるそれと同様であり、かつ、臨床
的不安緩解剤活性を有する他の化合物と一致する。別個
の同様の試験において、ブロモクリプチン（０，１〜１
ｎ／ｋｖ　ｉ、ｐ、）は、光忌避について何ら変化を有
さずに、黒色域における調査時間の統計的に有意な増加
をもたらした。

級縦 公知の抗パーキンソン剤ブロモクリプチンについてのこ
のテストにおいて認められた効果とは反対に、化合物Ａ
は、その不安緩解剤効果において統計的に有意な差異を
示すことが判明した。

Ｆ、抗パーキンソン活性：ＭＰＴＰ処理マーモセットモ
デル （ｉ）パーキンソン症候群様運動欠損（運動低下および
運動緩徐）を、埋没注入ユニットおよび浸透性ミニポン
プを介する１３日間の１−メチル−４−フェニル−１，
２，３，６−チトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の黒質
内注入によりマーモセットにおいて誘発した（テスト１
０）。運動欠損は３〜４日以内に現われ、数週間持続し
た。薬剤評価は、注入の７〜１０日後に開始した。

■ ０　、０５　ｘ９／に９において１〜２匹のマーモセッ
トは応答しなかったけれど、化合物Ａ（０，０５〜１　
、０　＊９７　ｋｖ　ｓ、ｃ、）は、充分に通常の運動
行動を回復させた。

“　　ロ　　ヘ　　（１） の 数値は平均（ｎ＝　４　）である；１または２匹の動物
が改善しなかった（２４．２％までのＳ、Ｅ、Ｍ、）０
゜０５ｘｇ／ｋｇを除いてＳ、Ｅ、Ｍ、＜　１３．６％
。括弧内の数値は応答したそれらの動物からの平均であ
る。ＭＰＴＰ障害の有意な拮抗作用＊ｐ＜ｏ、。

５、＊＊ｐ＜ｏ、ｏ　１゜ 化合物Ａの最も顕著な効果は、枝、胴体、頭および首に
おける通常の運動の完全な回復であった。

特に、通常の顔の表情ならびにジャンプおよび遊びのよ
うな複雑な作業についての運動協調を行なっているかの
ような特徴的な速い左右への頭の動きが復活した。さら
に、７日間、１日２回の投与（０、１、１、０ｚ９／に
９　ｓ、ｃ、）の間、耐性の進展はなかった。

比較目的のために、２種の公知の抗パーキンソン剤、Ｌ
−ＤＯＰＡおよびブロモクリプチンについてテストを行
なった。

ペンセラシト（Ｂ　ｅｎｓｅｒａｚｉｄｅＸ　ｌ　２　
、５　ｚｇ／　ｋｇｓ、ｃ、９０分前処理）後のＬ−Ｄ
ＯＰＡ（１２，５１９／に９　ｉ、ｐ、　３０分前処理
）を用いた処理もＭＰＴＰ誘導運動欠損を回復させたが
、これらの相対的高用量は０　、１１９７に９　ｓ、ｃ
、化合物Ａよりも有効性が低いと考えられた。ブロモク
リプチン（０，１ｍ９／ｋｇ　ｓ、ｃ、）を用いた処理
は、少ししか効果がなかった。

級廉 この特定のテストの結果は、抗パーキンソン剤として用
いる化合物Ａの活性を確認した。

（ｉｉ）化合物Ａを、０．１．０．５または１．０ｍ９
／に９の用量にてＭＰＴＰ処理マ処理サーモセット投与
した。

以下のＭＰＴＰ誘導運動欠損の部分的逆転を各投与後に
記録した：移動行動に費した時間（％）、頭部運動の速
度の減少、移動行動の速度の減少、周囲への興味の欠如
、顔の表情の欠如、頭部挙上および頭部連動に費す時間
（％）。最低用量（０，１ｍｙ／に９、ｎ＝２）につい
ての応答は最大以下であり、最高用量（１、０１９７に
９、ｎ＝３）についての応答は、最大以上であった。２
つのより低い用量において嘔吐は生じなかった。

結論 この特定のテストの結果は、抗パーキンソン剤として用
いる化合物Ａの活性を確認した。

Ｇ、レセプター結合試験 ラット脳を用いたレセプター結合試験は、ブロモクリプ
チンおよびパーゴリド（ｐｅｒｇｏｌ　１ｄｅ）が、両
方とも、５ＨＴｌおよび５　ＨＴ　ｔレセプターに対し
て親和性を示し、かつ、パーゴリドは、また、ドーパミ
ンＤルセプターに結合することを示した。化合物Ａは、
これらのレセプター亜型のいずれに対しても親和性を示
さなかった。

周亀 これらの試験は、化合物Ａが、レセプターへのその結合
において、試験した他のり、−作用剤（ブロモクリプチ
ンおよびパーゴリド）よりも選択的であることを示して
いる。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）パーキンソン疾患の治療用薬剤の調製に用いる式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、いずれもの基Ｒは水素または炭素数１〜４のア
   ルキル、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素または炭素数１〜４
   のアルキル、Ｒ＾３は水素またはヒドロキシならびにｎ
   は１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）パーキンソン疾患の治療用薬剤の調製に用いる４
   −（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ
   ）−インドロン。
3. （３）パーキンソン疾患の治療用薬剤の調製に用いる４
   −（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ
   ）−インドロン塩酸塩。