JP3394257B2 - パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用 - Google Patents
パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用Info
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- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、エファロキサンおよびその誘導体の、パー
キンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のための使
用に関する。
キンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のための使
用に関する。
パーキンソン病は、特に、黒質−緻密層部（pars com
pacta）−、およびその黒質線状体突出部（nigrostriat
al projections）のニューロンを冒す神経変性疾患であ
る。症状は運動障害、例えば震顫、筋肉硬直および運動
機能減少である。この疾患の診断は面倒であり、黒質の
細胞変性の証明による、死後に行なわれる組織学的分析
でしか診断を明確に主張できない。この変性によりドー
パミン作用性欠乏症を引き起こし、これはこれら３種類
の運動障害において発現する。組織病理学的証拠がない
場合には、臨床的特徴によって、観察された症状にこの
疾患が関与しているか否かが決定される。
pacta）−、およびその黒質線状体突出部（nigrostriat
al projections）のニューロンを冒す神経変性疾患であ
る。症状は運動障害、例えば震顫、筋肉硬直および運動
機能減少である。この疾患の診断は面倒であり、黒質の
細胞変性の証明による、死後に行なわれる組織学的分析
でしか診断を明確に主張できない。この変性によりドー
パミン作用性欠乏症を引き起こし、これはこれら３種類
の運動障害において発現する。組織病理学的証拠がない
場合には、臨床的特徴によって、観察された症状にこの
疾患が関与しているか否かが決定される。
現在のところ、パーキンソン病の治療は、取り分けド
ーパミン作用性物質、特にＬ−DOPAを、適宜カルビドー
パのようなＬ−DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合
わせて用いて、Ｌ−DOPAの心血管系に対する末梢性の副
作用を回避し、これによってその中枢効果を最適化する
ことによって行なわれる。
ーパミン作用性物質、特にＬ−DOPAを、適宜カルビドー
パのようなＬ−DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合
わせて用いて、Ｌ−DOPAの心血管系に対する末梢性の副
作用を回避し、これによってその中枢効果を最適化する
ことによって行なわれる。
この治療法は、ドーパミンの極端に低い内因性の脳内
濃度を補い、疾患の症状を改善するが、その原因を治療
することはない。それは、晩発生ジスキネジアおよび胃
腸性および心血管性の有害な影響などの主要な欠点を有
している。更に、効果の減少がある。症状は、治療を停
止すると直ぐに再発するので、Ｌ−DOPAはこの疾患の進
行を止めない。ニューロンの変性からの回復を目指した
治療法が、求められている。
濃度を補い、疾患の症状を改善するが、その原因を治療
することはない。それは、晩発生ジスキネジアおよび胃
腸性および心血管性の有害な影響などの主要な欠点を有
している。更に、効果の減少がある。症状は、治療を停
止すると直ぐに再発するので、Ｌ−DOPAはこの疾患の進
行を止めない。ニューロンの変性からの回復を目指した
治療法が、求められている。
エファロキサン、すなわち２−（２−エチル−2,3−
ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリンは、α２
−アドレナリン受容体（adrenoceptors）に対して拮抗
薬特性を有することが知られている。
ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリンは、α２
−アドレナリン受容体（adrenoceptors）に対して拮抗
薬特性を有することが知られている。
この化合物は、一般式でのその化学構造、その合成
法、その医薬製剤、および抗鬱医薬品としての、および
片頭痛の治療を目的とするその治療上の応用について、
英国特許GB第2,102,422号明細書に記載されている。
法、その医薬製剤、および抗鬱医薬品としての、および
片頭痛の治療を目的とするその治療上の応用について、
英国特許GB第2,102,422号明細書に記載されている。
この化合物は、特許WO92/05,171号明細書にも記載さ
れており、カリウムチャンネル遮断剤として糖尿病の治
療用の左旋性の鏡像異性体の作用を示す。
れており、カリウムチャンネル遮断剤として糖尿病の治
療用の左旋性の鏡像異性体の作用を示す。
サルやラットについて様々な研究も行なわれており、
パーキンソン病と類似した症状、例えばレセルピンによ
ってラットで（F.C.COLPAERT,Neuropharmacology,26,14
31,1987）、または神経毒MPTPによって（F.C.COLPAERT
ら、Brain Res.Bull.,26,627,1991）誘発される「症
状」、あるいは他の錐体外路疾患に罹っているヒトで見
られる症状、すなわち進行性核上麻痺（J.GHIKAら、Neu
rologie,41,986,1991）に対する様々な化合物の作用が
評価されている。
パーキンソン病と類似した症状、例えばレセルピンによ
ってラットで（F.C.COLPAERT,Neuropharmacology,26,14
31,1987）、または神経毒MPTPによって（F.C.COLPAERT
ら、Brain Res.Bull.,26,627,1991）誘発される「症
状」、あるいは他の錐体外路疾患に罹っているヒトで見
られる症状、すなわち進行性核上麻痺（J.GHIKAら、Neu
rologie,41,986,1991）に対する様々な化合物の作用が
評価されている。
検討を行なった化合物は、各種のドーパミン作動薬、
抗コリン作用性薬（anticholinergics）、５−HT作動
薬、ヒスタミン、および幾つかのα−アドレナリン受容
体作動薬または拮抗薬、例えばイダゾキサンから選択し
た。
抗コリン作用性薬（anticholinergics）、５−HT作動
薬、ヒスタミン、および幾つかのα−アドレナリン受容
体作動薬または拮抗薬、例えばイダゾキサンから選択し
た。
しかしながら、これらの一般的研究は、若干の症状に
関して多くの類似点を有するが異なっている誘発された
疾患に焦点が当てられており、特に核上麻痺は、新線条
体（neostriatum）の内在性ニューロンだけを冒し、か
つドーパミン作動性治療（Ｌ−DOPA）では改善されない
という事実によって区別されている。
関して多くの類似点を有するが異なっている誘発された
疾患に焦点が当てられており、特に核上麻痺は、新線条
体（neostriatum）の内在性ニューロンだけを冒し、か
つドーパミン作動性治療（Ｌ−DOPA）では改善されない
という事実によって区別されている。
エファロキサンまたはその誘導体の一つを用いること
によってパーキンソン病を治療することができるだけで
なく、治療を停止した後でも、得られた改善を持続させ
ることができることを意外にも見出した。
によってパーキンソン病を治療することができるだけで
なく、治療を停止した後でも、得られた改善を持続させ
ることができることを意外にも見出した。
従って、本発明は、パーキンソン病およびその進行の
治療を目的とする医薬品を製造するためのエファロキサ
ンおよびその誘導体の使用に関する。
治療を目的とする医薬品を製造するためのエファロキサ
ンおよびその誘導体の使用に関する。
エファロキサンおよびその誘導体は、ラセミ体の形態
および２つの鏡像異性体の光学活性形態での下式Ｉの化
合物、並びに治療上許容可能な塩を意味するものと理解
される。
および２つの鏡像異性体の光学活性形態での下式Ｉの化
合物、並びに治療上許容可能な塩を意味するものと理解
される。
（式中、
R1は、水素原子、または線状または分岐したC1〜C6アル
キル基を表わし、 R2は、水素原子、またはメチル、クロロ、ブロモまたは
フルオロ基を表わし、 R3は、水素原子、またはメチル、ヒドロキシル、メトキ
シ、フルオロ、クロロまたはブロモ基を表わす。） R2およびR3は水素原子を表わし、かつR1がエチル基ま
たはｎ−プロピル基を表わすのが好ましい。
キル基を表わし、 R2は、水素原子、またはメチル、クロロ、ブロモまたは
フルオロ基を表わし、 R3は、水素原子、またはメチル、ヒドロキシル、メトキ
シ、フルオロ、クロロまたはブロモ基を表わす。） R2およびR3は水素原子を表わし、かつR1がエチル基ま
たはｎ−プロピル基を表わすのが好ましい。
薬理学的検討
薬理学的検討は、Ungerstedt試験に従ってラットで行
なった（Acta.Phys.Scand.,（1971）367,67）。６−OH
−ドパミンを注射して、黒質線状体のドーパミン作動性
突出部を破壊し、アンフェタミンを投与した後、ピボッ
ティングを観察した。アンフェタミンが用量依存的にピ
ボッティングを増加させる直前に、α２レセプター拮抗
薬を投与した（表１を参照されたい）。これらの結果
は、ノルアドレナリン作動性経路を刺激することによる
アンフェタミンのドーパミン作動性活性の効力増加を示
している。
なった（Acta.Phys.Scand.,（1971）367,67）。６−OH
−ドパミンを注射して、黒質線状体のドーパミン作動性
突出部を破壊し、アンフェタミンを投与した後、ピボッ
ティングを観察した。アンフェタミンが用量依存的にピ
ボッティングを増加させる直前に、α２レセプター拮抗
薬を投与した（表１を参照されたい）。これらの結果
は、ノルアドレナリン作動性経路を刺激することによる
アンフェタミンのドーパミン作動性活性の効力増加を示
している。
ミクロ透析の検討は、Lateganら、1992年の条件に従
って行なった（A.J.LATEGAN,M.R.MARIEN,F.C.COLPAERT
ら、Life Science,50,995,51992）。ミクロ透析プロー
ブを、麻酔下でラットの線条（striatum）に移植した。
透析物中のドーパミン濃度を、HPLCによって分析した。
α２レセプター拮抗薬を投与することによって、ドーパ
ミン濃度が増加することから（表２を参照されたい）、
ドーパミン作動性経路を刺激することによってドーパミ
ン放出が増加することを示した。
って行なった（A.J.LATEGAN,M.R.MARIEN,F.C.COLPAERT
ら、Life Science,50,995,51992）。ミクロ透析プロー
ブを、麻酔下でラットの線条（striatum）に移植した。
透析物中のドーパミン濃度を、HPLCによって分析した。
α２レセプター拮抗薬を投与することによって、ドーパ
ミン濃度が増加することから（表２を参照されたい）、
ドーパミン作動性経路を刺激することによってドーパミ
ン放出が増加することを示した。
線条でのDA濃度の増加と、α２拮抗薬物質によって誘
発される行動試験との結果から、パーキンソン病の治療
に有用な医薬品を得るためにこの特性が適用される。
発される行動試験との結果から、パーキンソン病の治療
に有用な医薬品を得るためにこの特性が適用される。
医薬製剤の検討
医薬組成物は、有効成分を１〜100mg、更に具体的に
はカプセル当たり2.5および20mgの用量で含む硬質ゼラ
チンカプセルまたは錠剤の形態で経口投与するか、また
はエファロキサンを0.1〜10mgの用量で含む注射剤の形
態で静脈内に投与する。
はカプセル当たり2.5および20mgの用量で含む硬質ゼラ
チンカプセルまたは錠剤の形態で経口投与するか、また
はエファロキサンを0.1〜10mgの用量で含む注射剤の形
態で静脈内に投与する。
臨床検討
パイロット試験を行ない、パーキンソン病の特発性基
準を満足する20名の患者を選択した。２群に分けて、群
Ｉはエファロキサンで処理し、群IIをプラシーボで処理
した。治療前および１ケ月の治療の終了時に、総合的症
状を観察した（表３を参照されたい）。投薬量は、１日
６〜8mg（十分に耐性ができた（tolerated）ときにはそ
れより多い）であった。
準を満足する20名の患者を選択した。２群に分けて、群
Ｉはエファロキサンで処理し、群IIをプラシーボで処理
した。治療前および１ケ月の治療の終了時に、総合的症
状を観察した（表３を参照されたい）。投薬量は、１日
６〜8mg（十分に耐性ができた（tolerated）ときにはそ
れより多い）であった。
これらの結果は、パーキンソン病をα２拮抗薬、たと
えばエファロキサンまたはその誘導体などで治療する
と、総合的症状が改善され、この疾患の進行速度に好ま
しい効果を生じることができることを示している。
えばエファロキサンまたはその誘導体などで治療する
と、総合的症状が改善され、この疾患の進行速度に好ま
しい効果を生じることができることを示している。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭58−26884（ＪＰ，Ａ)
特開 昭62−67031（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−266875（ＪＰ，Ａ)
米国特許4411908（ＵＳ，Ａ)
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1984）,
27（５），ｐ．570−76
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ,
（1991），18（１），ｐ．137−40
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（1991）,
562（２），ｐ．216−24
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 405/04
A61K 31/4178
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】下記の一般式Ｉの化合物、およびその治療
上許容可能な塩、そのラセミ化合物またはその光学的に
活性な異性体を有効成分として含んでなる、パーキンソ
ン病およびその進行の治療のための医薬。 （式中、 R1は、水素原子、または線状または分岐したC1〜C6アル
キル基を表わし、 R2は、水素原子、またはメチル、クロロ、ブロモまたは
フルオロ基を表わし、 R3は、水素原子、またはメチル、ヒドロキシル、メトキ
シ、フルオロ、クロロまたはブロモ基を表わす。） - 【請求項２】R2およびR3が水素原子を表わすことを特徴
とする、請求の範囲第１項に医薬。 - 【請求項３】R1がエチル基を表わすことを特徴とする、
請求の範囲第１項または第２項に記載の医薬。 - 【請求項４】R1がｎ−プロピル基を表わすことを特徴と
する、請求の範囲第１項または第２項に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9307379A FR2706303B1 (fr) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Utilisation de l'Efaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson. |
| FR93/07379 | 1993-06-18 | ||
| PCT/FR1994/000715 WO1995000145A1 (fr) | 1993-06-18 | 1994-06-15 | Utilisation de l'efaroxan et de ses derives pour la preparation d'un medicament destine au traitement de la maladie de parkinson |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09500375A JPH09500375A (ja) | 1997-01-14 |
| JP3394257B2 true JP3394257B2 (ja) | 2003-04-07 |
Family
ID=9448287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50249995A Expired - Fee Related JP3394257B2 (ja) | 1993-06-18 | 1994-06-15 | パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0703781B1 (ja) |
| JP (1) | JP3394257B2 (ja) |
| AT (1) | ATE192650T1 (ja) |
| AU (1) | AU689783B2 (ja) |
| CA (1) | CA2165437A1 (ja) |
| DE (1) | DE69424415T2 (ja) |
| DK (1) | DK0703781T3 (ja) |
| ES (1) | ES2147576T3 (ja) |
| FR (1) | FR2706303B1 (ja) |
| GR (1) | GR3034062T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ268039A (ja) |
| PT (1) | PT703781E (ja) |
| WO (1) | WO1995000145A1 (ja) |
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| FR2814368B1 (fr) * | 2000-09-26 | 2004-05-07 | Pf Medicament | Preparation pharmaceutique a base d'oxans |
| DE60134659D1 (de) * | 2000-11-14 | 2008-08-14 | Orion Corp | Vorbeugung der entwicklung von dyskinesie |
| US8188126B2 (en) | 2002-05-16 | 2012-05-29 | Pierre Fabre Medicament | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors |
| WO2014172372A1 (en) | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Northwestern University | Treatment for dopaminergic disorders |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2669030B1 (fr) * | 1990-11-14 | 1992-12-31 | Adir | Nouveaux derives d'imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5281607B1 (en) * | 1992-10-08 | 1998-05-19 | Univ New York | Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
-
1993
- 1993-06-18 FR FR9307379A patent/FR2706303B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-15 WO PCT/FR1994/000715 patent/WO1995000145A1/fr active IP Right Grant
- 1994-06-15 AT AT94919712T patent/ATE192650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-15 DE DE69424415T patent/DE69424415T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 ES ES94919712T patent/ES2147576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-15 CA CA002165437A patent/CA2165437A1/fr not_active Abandoned
- 1994-06-15 NZ NZ268039A patent/NZ268039A/xx unknown
- 1994-06-15 DK DK94919712T patent/DK0703781T3/da active
- 1994-06-15 PT PT94919712T patent/PT703781E/pt unknown
- 1994-06-15 AU AU70764/94A patent/AU689783B2/en not_active Ceased
- 1994-06-15 JP JP50249995A patent/JP3394257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 EP EP94919712A patent/EP0703781B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-16 ZA ZA944281A patent/ZA944281B/xx unknown
-
1997
- 1997-03-26 US US08/825,414 patent/US5948806A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-28 GR GR20000401754T patent/GR3034062T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９１），５６２（２），ｐ．２１６−２４ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２７（５），ｐ．５７０−７６ |
| Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ，（１９９１），１８（１），ｐ．１３７−４０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| AU689783B2 (en) | 1998-04-09 |
| PT703781E (pt) | 2000-10-31 |
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| AU7076494A (en) | 1995-01-17 |
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| EP0703781A1 (fr) | 1996-04-03 |
| GR3034062T3 (en) | 2000-11-30 |
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| FR2706303A1 (fr) | 1994-12-23 |
| ZA944281B (en) | 1995-02-10 |
| CA2165437A1 (fr) | 1994-12-19 |
| US5948806A (en) | 1999-09-07 |
| JPH09500375A (ja) | 1997-01-14 |
| NZ268039A (en) | 1999-06-29 |
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