PT703781E

PT703781E - Utilizacao de efaroxan e dos seus derivados para a preparacao de um medicamento destinado ao tratamento da doenca de parkinson

Info

Publication number: PT703781E
Application number: PT94919712T
Authority: PT
Inventors: Thierry Imbert; Francis Colpaert; Michael Briley
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 2000-10-31
Also published as: FR2706303B1; JP3394257B2; WO1995000145A1; NZ268039A; CA2165437A1; DK0703781T3; US5948806A; FR2706303A1; AU7076494A; DE69424415T2; ZA944281B; AU689783B2; JPH09500375A; DE69424415D1; ATE192650T1; EP0703781A1; GR3034062T3; ES2147576T3; EP0703781B1

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE EFAROXAN E DOS SEUS DERIVADOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO DESTINADO AO TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON A presente invenção refere-se à utilização de Efaroxan e seus derivados para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da doença de Parkinson. A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa afectando particularmente os neurónios da substância negra - pars compacta - e suas projecções nigro-estriadas. As suas manifestações sintomáticas são perturbações motoras tais como tremores, rigidez muscular, hipoquinésia. O diagnóstico da doença é delicado, apenas uma análise histológica praticada post mortem, colocando em evidência a degenerescência celular ao nível da substância negra, permite afirmar sem ambiguidade o diagnóstico. Esta degenerescência dá lugar a um déficit dopaminérgico que se exprime por essas três perturbações motoras. Na ausência da evidência histopatológica, as características clínicas determinam a pertença a essa doença.

Actualmente, o tratamento da doença de Parkinson faz-se entre outros pela utilização de substâncias dopaminérgicas, em particular da l-DOPA, associada eventualmente a um inibidor da l-DOPA descarboxilase como a carbidopa, para evitar os efeitos secundários periféricos da l-DOPA sobre o sistema cardiovascular e assim optimizar os efeitos centrais.

Esta terapêutica compensa as muito fracas taxas cerebrais endógenas de dopamina e melhora a sintomatologia da doença, sem no entanto tratar a causa. Ela possui inconvenientes maiores tais como disquinésias tardias, efeitos indesejáveis de ordem gastro-intestinal e cardiovascular. Além disso, existe um esgotamento do efeito. A l-DOPA não pára a progressão da doença uma vez que após paragem do tratamento os sintomas reaparecem imediatamente. Existe uma necessidade terapêutica prendendo-se com a recuperação da degenerescência neuronal. É conhecido que o Efaroxan, 2-(2-etil-2,3-di-hidrobenzofuranil)-2-imidazolina, possui propriedades antagonistas sobre os receptores a2 adrenérgicos (Ver por exemplo, G. Joly et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Tier., vol. 277 N 1985, páginas 180-191). 1

Este composto é descrito na patente GB-2 102 422 pela sua estrutura química numa fórmula geral, seu processo de síntese, suas formulações farmacêuticas e sua aplicação terapêutica como medicamento anti-depressivo e contra as enxaquecas.

Este composto é igualmente descrito na patente WO 92/05171 onde se coloca em evidência a acção do enantiómero levógiro para tratar a diabetes, como agente bloqueador dos canais potássicos.

Realizaram-se igualmente diferentes estudos sobre macacos ou ratos para avaliar a acção de diferentes compostos sobre sintomas análogos aos da doença de Parkinson, tais como os “sintomas” induzidos pela reserpina no rato (F.C. COLPAERT, Neuropharmacology, 26, 1431, 1887) ou pela neurotoxina MPTP (F.C. COLPAERT et al., Brain Res. Buli, 26, 627, 1991) ou ainda os sintomas associados no homem com uma outra doença extrapiramidal: paralisia supranuclear progressiva (J. GHIKA et al., Neurologie, 41, 986, 1991).

Os compostos estudados são escolhidos entre os diferentes agonistas da dopamina, anticolinérgicos, agonistas da 5-HT, da histamina e certos agonistas ou antagonistas dos receptores α-adrenérgicos, entre os quais o idazoxan.

Todavia, estes estudos gerais debruçaram-se sobre doenças induzidas que, embora possuindo um certo número de similitudes ao nível de alguns sintomas, são diferentes e distinguem-se, especialmente a paralisia supranuclear, pelo facto de apenas afectar os neurónios intrínsecos do neostratio e por os tratamentos dopaminérgicos (l-DOPA) não induzirem melhoras.

Ora, descobriu-se de maneira inesperada, que a utilização do Efaroxan ou de um dos seus derivados permitia não apenas tratar a doença de Parkinson mas também observar uma persistência das melhoras obtidas, mesmo depois de parar com o medicamento. A presente invenção refere-se portanto à utilização do Efaroxan e seus derivados para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da doença de Parkinson e da sua evolução.

Por Efaroxan e seus derivados, entende-se o composto de fórmula I 2

na qual

Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado em Ci-C6, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, cloro, bromo ou flúor, R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, hidroxi, metoxí, flúor, cloro ou bromo, sob a sua forma racémica e sob a forma opticamente activa dos seus enantiómeros bem como os sais terapeuticamente aceitáveis.

De modo preferencial, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio e R, representa um grupo etilo ou um grupo n-propilo.

ESTUDO FARMACOLÓGICO

Realizou-se um estudo farmacológico no rato segundo o teste de Understedt (Acta Phys. Scand. (1971) 367, 67). Destruiu-se a projecção dopaminérgica nigro-estirada por injecção da 6-OH dopamina e observou-se a rotação após administração da anfetamina. Antagonistas dos receptores a2, administrados imediatamente antes da anfetamina aumentavam as rotações de modo dose-dependente (ver tabela 1). Estes resultados mostram uma potencialização da actividade dopaminérgica da anfetamina por estimulação da via noradrenérgica. 3

Tabela 1

Produto Doses % de efeito (mg/kg ip) Metoxi-idazoxan (RX 821002) 0,16 + 94 0,63 + 83 Efaroxan 0,16 + 43 0,63 + 89

Efectuou-se um estudo de microdiálise seguindo as condições de Lategan et al., 1992 (A.J. LATEGAN. M.R. MARIEN, F.C. COLPAERT, Life Science 50, 995, 51992). Implantou-se uma sonda de microdiálise no estriato do rato sob anestesia. Analisou-se por HPLC a taxa de dopamina no dialisato. A administração dos antagonistas dos receptores a2 aumentava a taxa de dopamina (tabela 2) sugerindo um aumento da libertação de dopamina por estimulação da via dopaminérgica.

Tabela 2

Produto Doses % de efeito sobre a taxa (mg/kg ip) de DA Etoxi-idazoxan (RX 811059) 10 + 200 Efaroxan 10 + 250 O aumento das taxas de DA ao nível do estriato, bem como os testes comportamentais provocados pelas substâncias a2 antagonistas, conduzem a aplicar esta propriedade para obter medicamentos úteis no tratamento da doença de Parkinson.

ESTUDO GALÉNICO

As composições farmacêuticas foram administradas por via oral sob forma de gélulas ou de comprimidos doseados de 1 a 100 mg de princípio activo, mais particularmente de 2, 5 4 e 20 mg por gélula, ou por via intravenosa sob forma de soluto injectável doseado de 0,1 a 10 mg de Efaroxan.

ESTUDO CLÍNICO

Efectuou-se um estudo piloto e seleccionaram-se 20 pacientes correspondendo aos critérios idiopáticos da doença de Parkinson. Fizeram-se dois grupo, grupo I tratado pelo Efaroxan e grupo II sob placebo. A sintomatologia é observada antes do tratamento e à saída de 1 mês de tratamento (ver tabela 3). A posologia foi de 6 a 8 mg por dia (e mais quando bem tolerado).

Tabela 3

Antes do tratamento Após tratamento Grupo 1 + + + + + + Grupo II + + + + + + + + + = gravidade das perturbações motoras

Estes resultados mostram que o tratamento da doença de Parkinson por um a2 antagonista como o Efaroxan ou seus derivados, conduz a uma melhoria na sintomatologia e é susceptível de influenciar favoravelmente o ritmo de progressão da doença.

Lisboa, -1 ® •Wl·· 2000 Por PIERRE FABRE MEDICAMENT

Are®áa6of»e®içio0 3. U-1100 LISBOA

ENG? MâNUEX/MOWSíEIRA

Agente Oficial da Propriedade Industrial 5

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula geral I

na qual Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado em Ci-C6, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, cloro, bromo ou flúor, R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, hidroxi, metoxi, flúor, cloro ou bromo, seus sais terapeuticamente aceitáveis, seu racémico ou seus isómeros opticamente activos, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da doença de Parkinson e da sua evolução
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por R2 e R3 representarém um átomo de hidrogénio.
3. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por R, representar um grupo etilo.
4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por R, representar um grupo n-propilo. Lisboa, 1« JUL. m

iijiil. m CAMENT ENG? MÂNoEJ/MpNIZ PEREIRA Agente Oficial da Propriedade lndustr:ã)) Arco da Conceição, 3,1? - 1100 LISBOA RESUMO UTILIZAÇÃO DE EFAROXAN E DOS SEUS DERIVADOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO DESTINADO AO TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON A presente invenção refere-se à utilização de Efaroxan™ e seus derivados para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da doença de Parkinson.