JP2004503587A - 線維筋痛を治療するためのドーパミンd2/d3受容体アゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の分野】
本発明は、非麦角ドーパミンD2/D3アゴニストを用いて線維筋痛を治療する方法に関する。より詳細に言えば、テトラヒドロベンゾチアゾール類、特に2−アミノ−6−n−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールまたはその (−)エナンチオマー、および一定の3(H)−インドールオン誘導体、特に4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、並びにその薬理学的に許容可能な塩を単独で、または薬学的に許容可能なキャリアと共に、線維筋痛患者を治療するために使用することができる。
【0002】
【発明の背景】
線維筋痛は、慢性の筋骨格痛および苦痛、硬直、全身疲労、並びに低下した段階4の睡眠を含む睡眠異常を特徴とする一般的な身体障害である。線維筋痛は、リウマチ学の実務に共通して見られる慢性疼痛疾患であり、屡々、筋骨格疼痛プロセスと看做される。線維筋痛は、疲労に関連した再現性の神経知覚処理異常、および殆どのリウマチ学者が段階IV睡眠不足との関連を疑う前身的筋肉痙攣として特徴付けられる。罹患した患者の検査によって、「圧痛点」として知られる筋肉および腱挿入部位での増大した圧痛が明かになる。線維筋痛患者は、過酷な朝硬直および前身化された全体的身体機能の低下を経験し、また頭痛、記憶および集中の障害、眩暈、麻痺および刺痛、並びに痙攣性の腹部もしくは骨盤の痛みを起こす傾向がある。線維筋痛は人口の2〜4%が罹り、20歳から50歳の女性に最も多く見られるが、男性、高齢者および未成年者も罹患する可能性がある。
【0003】
線維筋痛の診断は、症状の全身的性質、および診断実験またはX線異常の欠如のために、見過ごされることが多い。この疾患は、リューマチ性関節炎、慢性疲労症候群または刺激性腸症候群のような他の疾患と同時に起きたり、またこれら疾患によって遮蔽され、または混同される。医者は、前身的な筋骨格痛、または18の定義された特徴的な「圧痛点」に約4 kgの指圧を加えたときに11以上の点での痛みを見出すことによって、線維筋痛症候群を積極的に診断することができる。18の点の全ての圧痛点についての合計の痛みスコアは、その患者の「圧痛点指数」と称される。特定の線維筋痛療法の効果は、患者の圧痛点指数における統計的に有意な改善を観察することによって立証される。
【0004】
線維筋痛の病因は知られていないが、可能性として遺伝性、外傷氏、情緒性、および感染性のプロセスが考慮されている。現在、線維筋痛のために利用可能な最良の治療は、鎮痛剤と、睡眠補助剤と、ストレッチングおよび心臓血管系フィットネスを強調した運動プログラムと、リラックス技術および筋肉緊張を低減する他の手段と、情緒的および肉体的ストレスを低減するための教育的および精神的サポートプログラムとの組合せであるが、通常、これによりもたらされる恩恵は落胆させられるものである。セロトニン調節剤および内因性の生理活性物質に対する抗血清を用いた治療を含む、多くの医薬レジメが試されてきた。治療上の応答性は、圧痛点指数における痛みの減少、並びに身体機能、硬直、疲労、抑鬱、および緊張等のような幾つかの全身的基準の改善によって評価することができる。これらの種々の療法に対する応答性は、患者プール内で変化し、また殆どは幾つかの症状のささやかな軽減を越えることがない。
【0005】
例えば、Hitzig(米国特許第5,658,955号)は、有効量のセロトニンアゴニストおよびドーパミンアゴニストを用いた、線維筋痛を含む広範な免疫疾患の治療を開示している。Hitzigが述べている好ましいドーパミンアゴニストは、アドレナリン作動性化合物であるフェンテルミン(phentermine)である。更に、Hitzigに記載されているドーパミンアゴニストは、何れも非麦角ドーパミン受容体D2/D3アゴニストではない。また、Hitzigには、線維筋痛がセロトニンアゴニストおよびドーパミンアゴニストで治療できるとの、彼らの意見を支持するデータが含まれていない。また、線維筋痛はもはや自己免疫疾患とは考えられず、事実、当該疾患に関する臨床的名称は、免疫または炎症症状の如何なる含蓄をも排除するために、結合組織炎から線維筋痛に変更された。
【0006】
また、Cincotta et al(米国特許第5,905,083号、同第5,872,133号、同第5,872,127号、および同第5,696,128号)は、広範な種類の免疫疾患を治療するために、一日の特定の時間にセロトニンアゴニストおよびドーパミンアゴニストを使用することを開示している。更に詳細に言うと、彼らは、患者のプロラクチンプロファイルを調節するのに十分な量のセロトニンおよびドーパミンアゴニストを患者に投与することによって、種々の免疫疾患が治療され得ることを示唆している。これら Cincotta et alの特許では、プロラクチンの管理によって治療し得る多くの免疫疾患の一つとして、線維筋痛が挙げられている。しかし、他の臨床研究では、プロラクチンと線維筋痛との間の関連性は確認されていない(Alder et al., Am. J. Med. 106:534−543 (1999); Griep et al., J. Rheumatol. 21:2125−2130 (1994))。
【0007】
米国特許出願第6,036,949号は、低投与量のインターフェロンを使用して線維筋痛を治療できることを開示している。しかし、この特許に開示された臨床研究は、線維筋痛の二次的症状の一つである朝硬直の重篤度について、中程度の改善のみを示している。インターフェロン投薬を受けている線維筋痛患者の加圧点痛み指数は、プラセボ群に比較して如何なる統計的に有意な改善をも示さなかった。
【0008】
過去においては、線維筋痛を、何れの有害な経験の危険を有し得る攻撃的な療法を正当化しない良性の疾患と看做す傾向にあった。しかし、罹患した個人の生活の質に対するこの症状の衝撃を考慮すると、この理念はもはや正当化され得ない。合衆国の経済に対する線維筋痛の年間の直接的な経費が160億ドルと見積もられることを考慮れば、線維筋痛に罹患した患者のためのより効果的な療法の著しい必要性が存在する。
【0009】
本発明において有用なテトラヒドロ−ベンゾチアゾールはドーパミンD2/D3アゴニストであり、その合成はヨーロッパ特許186 087号、並びにその対応米国特許第4,843,086号および同第4,886,812号に記載されている。これらの化合物は、精神分裂病およびパーキンソン病の治療について主に知られている。ドイツ特許出願DE 38 43 227号から、2−アミノ−6−n−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール(プラミペキソール;pramipexole)は、薬物依存症の治療に使用できることが知られている。更に、ドイツ特許出願DE 39 33 738号から、プラミペキソールは甲状腺刺激ホルモン(TSH)の異常な高レベルを減少させるために使用できることが知られている。米国特許第5,112,842号は、化合物の経皮投与およびこれら活性化合物を含有する経皮システムを開示している。WO特許出願PCT/EP 93/03389号は、抗鬱剤としてのプラミペキソールを記載している一方、米国特許第5,650,420号は、プラミペキソールの神経保護効果を開示している。米国特許第6,001,861号は、不穏な脚症候群の治療におけるプラミペキソールの使用を開示している。
【0010】
同様に、本発明において有用なインドロン化合物はまた、ドーパミン受容体D2/D3アゴニストであり、その合成は米国特許第4,452,808号に記載されている。米国特許第4,912,126号および同第4,824,860号は更に、これらインドロン化合物、特に、4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1 ,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンが、パーキンソン病を治療するために使用できることを開示している。
【0011】
ドーパミン受容体D2/D3アゴニストは、他の種類のドーパミンアゴニストに屡々見られる中心的な特性を生じることができないと報告されている(Gallagher et al., J. Med Chem. 28:1533−1536 (1985)参照)。更に、D2/D3アゴニストは、ジスキネジアを起こす最小の傾向を示すことが報告れている。ジスキネジアは、シナプス後ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチンのような麦角アルカロイドに関連する共通の問題である。
【0012】
本発明は、線維筋痛に侵された患者を、非麦角ドーパミン受容体D2/D3アゴニストおよびその薬理学的に許容可能な塩で治療することにより、疾病状態(臨床症候群の減少によって測定される)を治療するための方法に向けられている。
【0013】
【発明の概要】
本発明は線維筋痛を罹患している患者を治療する方法であって、該患者が有効量の非麦角ドーパミン受容体 D2/D3 受容体アゴニストで治療される方法を提供する。
【0014】
本発明の一態様において、線維筋痛に罹患した患者は、有効量の次式Iのテトラヒドロ−ベンゾチアゾール化合物およびその薬理学的に許容可能な酸付加塩を単独で、または薬学的に許容可能なキャリアと共に用いて治療される:
【化5】
ここで、
R1 は水素原子、C1−6 アルキル基、C3−6 アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6アルカノイル基、フェニルC1−3 アルキル基、またはフェニルC1−3アルカノイル基であり、ここでのフェニル核は1または2のハロゲン原子で置換されてもよく;
R2 は水素原子、またはC1−4アルキルであり;
R3 は水素原子、C1−7アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C1−7アルカノイル基、フェニルC1−3アルキル基、またはフェニルC1−3 アルカノイル基であり、ここでのフェニル基はフッ素原子、塩素原子または臭素 原子で置換されてもよく;
R4は水素原子、C1−4アルキル基、C3−6アルケニル基、またはC3−6アルキニル基であるか、或いはR3およびR4は、それらの間の窒素原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、またはモルホリノ基を表す。
【0015】
本発明のもう一つの側面において、線維筋痛は、患者素のような治療を必要としている患者に対して、有効量の次式IIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって治療される:
【化6】
ここで、R1は水素またはC1−4アルキルであり;R2 およびR3はそれぞれ独立に、水素またはC1−4アルキルであり;R4は水素またはヒドロキシであり;nは1〜3である。
【0016】
本発明のこの側面および他の側面は、以下で述べる本発明の説明から明らかになるであろう。
【0017】
【好ましい実施例の詳細な説明】
本発明によれば、線維筋痛を治療するための方法が提供される。従って、一つの側面において、本発明は線維筋痛を治療する方法であって、このような症状に罹患した患者に対して、治療的に有効な量の非麦角ドーパミンD7/D3受容体阻害剤またはその薬理学的に許容可能な酸付加塩を、単独または薬学的に許容可能なキャリアと共に投与することを含む方法を提供する。
【0018】
本発明のもう一つの側面において、前記線維筋痛を治療するために使用されるドーパミンD2/D3 受容体アゴニストは、下記の(a)〜(c)からなる群から選択される:
(a) 次式(I)のテトラヒドロ−ベンゾチアゾール化合物またはその薬理学的に許容可能な酸付加塩を、単独または薬学的に許容可能なキャリアと共に;
【化7】
ここで、
R1 は水素原子、C1−6 アルキル基、C3−6 アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6アルカノイル基、フェニルC1−3アルキル基、またはフェニルC1−3アルカノイル基であり、ここでのフェニル核は1または2のハロゲン原子で置換されてもよく;
R2 は水素原子、またはC1−4アルキルであり;
R3 は水素原子、C1−7アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C1−7アルカノイル基、フェニルC1−3アルキル基、またはフェニルC1−3 アルカノイル基であり、ここでのフェニル基はフッ素原子、塩素原子または臭素 原子で置換されてもよく;
R4は水素原子、C1−4アルキル基、C3−6アルケニル基、またはC3−6アルキニル基であるか、或いは
R3およびR4は、それらの間の窒素原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、またはモルホリノ基を表す;
(b) 次式(II)の 3(H)−インドロン化合物:
【化8】
ここで、
Rは水素、またはC1−4アルキル基であり;
R2およびR3は、それぞれ水素またはC1−4アルキル基であり;
R4は水素、またはヒドロキシであり;
nは1〜3である;
および
(c) 上記の何れかの組合せ。
【0019】
本発明の幾つかの実施例において、上記式(I)および(II)の化合物は薬学的に許容可能な塩として処方されてもよく、更に薬学的に許容可能なキャリアを含んでいてもよい。
【0020】
上記式(I)の好ましいテトラヒドロ−ベンゾチアゾール化合物は、5位または6位に下記の基が存在する化合物である。
【0021】
【化9】
上記の基の定義の例として、
【化10】
はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノを表し、
【化11】
はイソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、n−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−n−プロピルアミノ、メチル−イソプロピルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブテン−2−イルアミノ、ヘキセン−2−イルアミノ、N−メチル−アリルアミノ、N−エチル−アリルアミノ、N−n−プロピル−アリルアミノ、N−n−ブチル−アリルアミノ、プロパルギルアミノ、N−メチル−プロパルギルアミノ、N−n−プロピル−プロパルギルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、N−メチル−アセチルアミノ、N−アリル−アセチルアミノ、N−プロパルギル−アセチルアミノ、ベンジルアミノ、N−メチル−ベンジルアミノ、2−クロロ−ベンジルアミノ、4−クロロ−ベンジルアミノ、4−フルオロ−ベンジルアミノ、3,4−ジクロロ−ベンジルアミノ、1−フェニルエチルアミノ、2−フェニルエチルアミノ、3−フェニル−n−プロピルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェナセチルアミノ、または2−フェニルプロピオニルアミノ基を表し、また
【化12】
はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、n−ヘキシルアミノ、n−ヘプチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−n−プロピルアミノ、メチル−イソプロピルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブテン−2−イルアミノ、ヘキセン−2−イルアミノ、ジアリルアミノ、N−メチル−アリルアミノ、N−エチル−アリルアミノ、N−n−プロピル−アリルアミノ、N−n−ブチルアリルアミノ、プロパルギルアミノ、ブチン−2−イルアミノ、ヘキシン−2−イルアミノ、ジプロパルギルアミノ、N−メチル−プロパルギルアミノ、N−エチル−プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、N−メチル−シクロヘキシルアミノ、N−エチル−シクロヘキシルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、N−メチル−アセチルアミノ、N−エチル−アセチルアミノ、N−n−プロピル−アセチルアミノ、N−アリル−アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フルオロベンゾイルアミノ、クロロベンゾイルアミノ、ブロモベンゾイルアミノ、フェニルアセタミノ、2−フェニルプロピオニルアミノ、N−メチル−ベンゾイルアミノ、N−エチル−クロロベンゾイルアミノ、ジクロロベンゾイルアミノ、N−シクロヘキシル−アセチルアミノ、ベンジルアミノ、クロロベンジルアミノ、ブロモベンジルアミノ、1−フェニルエチルアミノ、2−フェニルエチルアミノ、2−フェニル−n−プロピルアミノ、3−フェニル−n−プロピルアミノ、N−メチル−ベンジルアミノ、N−エチル−ベンジルアミノ、N−エチル−クロロベンジルアミノ、N−エチル−2−フェニルエチルアミノ、N−アセチル−ベンジルアミノ、N−アセチル−クロロベンジルアミノ、N−アリル−ベンジルアミノ、N−アリル−クロロベンジルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、またはモルホリノ基を表してもよい。
【0022】
しかし、一般式(I)の特に好ましい化合物は、下記一般式(Ia)の化合物であり、
【化13】
ここで、
R1は水素原子、1〜3の炭素原子を有するアルキル基、アリル、ベンジル、2−クロロ−ベンジル、4−クロロ−ベンジル、3,4−ジクロロ−ベンジル、またはフェニルエチル基を表し、
R2は水素原子、メチル、またはエチル基を表し、
R3は水素原子、1〜6の炭素原子を持ったアルキル基、アリル、プロパルギル、ベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基を表し、
R4は水素原子、1〜3の炭素原子を有するアルキル基、またはアリル基を表し、或いは
R3およびR4は、それらの間の窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、またはモルホリノ基を表す:
特に、基
【化14】
が6位にある化合物およびその酸付加塩、特に薬学的に許容可能な酸付加塩であり、これらは単独で用いても、薬学的に許容可能なキャリアと共に用いてもよい。
【0023】
しかし、式(Ia)のうちで本発明に使用するための更に好ましい化合物は、下記一般式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩である:
【化15】
ここで、
Rは水素原子、C1−7アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル基、またはフェニルC1−3アルキル基であり、ここでフェニル基はフッ素、塩素または臭素 原子で置換されてもよい。
【0024】
上記一般式(II)の好ましい化合物は、基R1 がC1−4アルキル、特にプロピルであり、R2およびR3が両者共に水素であり、R4が水素またはヒドロキシである化合物である。
【0025】
特に、本発明の方法に使用するための好ましい3(H)−インドロン化合物には、R1がプロピルであり、R2、R3およびR4が水素であり、nが2である上記構造(II)の化合物、即ち、化合物 4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1 ,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。適切な塩は当業者に明らかであろうし、その中には例えば酸付加塩、好ましくは塩酸塩が含まれる。
【0026】
本発明の実施に使用される式(I)のテトラヒドロ−ベンゾチアゾール化合物の合成、処方および投与は、米国特許第4,843,086号、同第4,886,812号、同第5,112,842号、同第5,650,420号および同第6,001,861号に記載されており、これら特許は本明細書の一部として本願に援用される。一般式(I)の化合物は少なくとも一つのキラル中心を有しており、従って、種々の立体異性体の形態で存在することができる。本発明はこれら全ての立体異性体およびその混合物を包含するものである。これら立体異性体の混合物は従来の方法、例えば、キラル相上でのカラムクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶化、または酒石酸、O,O−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸またはα−メトキシ−フェニル酢酸のような光学活性な補助酸とのそれらの複合体のカラムクロマトグラフィーによって分割することができる。
【0027】
本発明の実施において使用される上記式(II)の3(H)−インドロン化合物類の合成、処方および投与は、米国特許第4,452,808号に記載されている。
【0028】
式(I)および式(II)の化合物はその酸付加塩、特に無機酸または有機酸との薬学的に許容可能な酸付加塩に変換すればよい。このための適切な酸には、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸が含まれる。
【0029】
本発明のもう一つの側面において、患者は、先ず筋骨格痛症候群の発生に基づいて線維筋痛に罹患していることが決定され、次いで有効量のドーパミンD2/D3受容体アゴニスト、好ましくは一般式(I)および(II)の化合物の一つを投与することにより治療されて、ここに記載するように、線維筋痛の痛み症候群を調節される。
【0030】
医者は、18の定義された特徴的な「圧痛点」のうちの11以上において、当該領域に約4 kgの指圧を加えたときの全身の筋骨格痛症候群を見付けることにより、線維筋痛を積極的に診断することができ、この試験は「圧痛点指数」として知られている。ここで使用する「圧痛点」の用語は、線維筋痛の診断において通常調査される18の定義された「圧痛点」の一以上に関連した痛みを意味する。この「圧痛点」調査は当該技術において周知であり、例えば、Wolfe et al.(Arthritis and Rheumatism、33:160−172、1990)を参照されたい。
【0031】
式(I)、式(Ia)および式(Ib)のテトラヒドロ−ベンゾチアゾール化合物、特にその (−)−エナンチオマー、および式(II)の 3(H)−インドロン、並びにこれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩は、単独または薬学的に許容可能なキャリアと共に、線維筋痛を治療するために使用することができる。従来の調剤形態は、不活性の薬学的キャリアおよび有効投与量の活性物質からなり、例えば単純もしくは被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、座薬、吸入剤、経皮パッチ等からなる。
【0032】
ここで使用する「有効量」の語は、筋骨格痛のような線維筋痛症状における臨床的に測定可能な改善、またはその抑制をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を意味する。このような症状における改善には、筋骨格痛の強さおよび頻度の低減ならびに長期間に亘る筋骨格痛の完全な停止が含まれる。典型的には、本発明の化合物の有効量は一般に約0.1 mg/日〜約50 mg/日、より好ましくは約0.25 mg/日〜約40 mg/日、最も好ましくは約0.5 mg/日〜約20 mg/日である。
【0033】
更に好ましくは、患者は有効量の 2−アミノ−6−n−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールまたはその (−)−エナンチオマーおよびその薬理学的に許容可能な塩を、単独でまたは薬学的に許容可能なキャリアと共に投与される。或いは、患者は有効量の 4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンおよびその薬理学的に許容可能な塩を、単独でまたは薬学的に許容可能なキャリアと共に投与される。
【0034】
現時点での本発明の特に好ましい実施例において、線維筋痛に罹患している患者は、MIRAPEX(登録商標)の商標の下でPharmacia & Upjohn社から入手可能な (S)−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水和物の特殊な薬学製剤であるパラミペキソール(pramipexole)を投与される(Physicians’ Desk Reference, 53rd edition, 2497−2501, 1999, Medical Economics Co., Inc. Montvale, NJ)。
【0035】
本発明の第二の特に好ましい実施例において、線維筋痛に罹患している患者は、Requip(登録商標)の下でスミスクライン・ビーチャム(Smith Kline Beecham)社から入手可能な4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの特別の薬学的製剤であるロピニロール(ropinirole)を投与される(Physicians’ Desk Reference, 53rd edition, 3087−3092, 1999, Medical Economics Co., Inc. Montvale, NJ)。
【0036】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。これらの塩には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過酸硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなハロゲン化低級アルキル;ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステルのような硫酸ジアルキル;デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなハロゲン化長鎖アルキル;ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキル、その他を用いて四級化することができる。これによって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【0037】
薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために用い得る酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、並びに蓚酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。塩基性付加塩は、式(I)および式(II)の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチューで調製することができ、或いは、カルボン酸部分を薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような適切な塩基と反応させることによって、またはアンモニア、一級、二級もしくは三級有機アミンと反応させることによって別途調製することができる。薬学的に許容可能な塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づく陽イオンの塩、並びに無毒のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミン陽イオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミン等が含まれるが、これらに限定されない)の塩が含まれるが、これらに限定されない。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。
【0038】
当該化合物は単独で、または薬学的に許容可能なキャリアと組合せて使用すればよい。加えて、本発明の実施に使用されるドーパミンアゴニストは、他の種々の薬学的組成物と組合せて使用することができる。例えば、本発明による線維筋痛の治療方法の実施においては、交換神経性の緊張を抑制するために抗不安剤であるAtivan(登録商標)(Wyeth−Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA)、または抗恐怖剤であるKlonopin(登録商標)(Roche Laboratories, Nutley, NJ)と組合せてドーパミンアゴニストを使用するのが普通であり、また任意に、筋弛緩剤またはメラトニンであるトラゾドン(Trazodone)のような段階III/IV睡眠制御のためのオプションを加えるのが普通である。当初、多くの線維筋痛患者は、線維筋痛を治療するために通常使用されるSinemet(登録商標)で治療を受けている。患者は、ドーパミン受容体D2/D3 アゴニスト治療レジメが効果的になるように、Sinemet(登録商標)を止め、如何なる催眠剤をも減少するように助言される。
【0039】
最初に、患者は推奨される投与量の最小量のドーパミン受容体D2/D3 ゴニストで治療され、例えば、プラミペキソール(pramipexole)(2−アミノ−6−n−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール)の場合は、就寝時に1日約0.125 mgの投与量で治療され、またロピニロール(ropinirole)(4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン)の場合には、患者は0.25 mg qhsで開始される。
【0040】
次いで、ドーパミン受容体D2/D3アゴニストを用いた線維筋痛の治療のための標準の投与レジメでは、患者が治療的効果または不耐性を示すまで、週間基底アゴニストの量を徐々に増大させる(表1参照)。或いは、所望であれば、より迅速な投与量レジメを使用してもよい(表1参照)。
【0041】
表1: 二つの可能なドーパミン受容体D2/D3 投与レジメ
【表1】
プラミペキソール(pramipexole)の場合、有効投与量は、通常は約0.125 mg qhs〜約15.0 mg qhsである。より普通には、有効投与量は約0.25 mg〜約6.0 mg qhsである。ロピニロール(ropinirole)を使用するとき、有効投与量は通常は約0.75 mg qhs〜約30.0 mg qhsである。より普通には、この有効投与量は約1.5 mg qhs〜約20.0 mg qhsである。何れの場合にも、この1日投与量は、所望であれば1日に2回以上投与される複数の投与量形態に分割することができる。
【0042】
しかし、何れかの特定の患者のための具体的な投与量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与回数、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および線維筋痛の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。一般に、本発明の化合物の投与量は、1日当り約0.125 mgの化合物から出発して、5〜7日ごとに、1日当り約30 mgの化合物の最大1日投与量まで徐々に増大されるであろう。患者が耐えられない副作用を受けないとすれば、投与量は最大の治療効果を達成するように定められるべきである。各ドーパミンD2/D3 ゴニスト化合物を用いた線維筋痛治療のための正確な至適投与量は、何れのアゴニストを使用するかに応じて変化するであろう。更に、ドーパミンD2/D3アゴニストの至適投与量の決定には、ここに開示したのと同様のルーチンの試験レジメのみが必要とされるに過ぎない。
【0043】
本発明の化合物は、所望により慣用的な無毒の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、および担体を含む単位投与量処方で、経口的に、非経腸的に、舌下的に、吸入スプレーにより、直腸的に、または局所的に投与すればよい。
【0044】
局所的投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動装置のような経皮的投与の使用を含んでもよい。ここで用いる非経腸的の用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸腔内注射、または輸液技術を含むものである。
【0045】
注射可能な製剤、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸吊剤を使用して公知の技術により処方してもよい。滅菌注射製剤はまた、例えば、1,3−プロパンジオール中の溶液のような、無毒の非経腸的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用し得る許容可能な担体および溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒質として慣用的に用いられる。この目的のためには、合成のモノまたはジグリセリドを含む如何なるブランドの固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の調製に用いられる。
【0046】
薬物の直腸投与のための座薬は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールのような適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより、調製することができる。
【0047】
投与が容易なので、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、明かに固形の薬学的キャリアが用いられる。経口投与のための固形の投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。このような固形投与形態において、活性化合物は蔗糖、乳糖または澱粉のような少なくとも一つの不活性な希釈剤と混合すればよい。また、このような投与形態は、通常の実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダ、崩壊剤等を含んでいてもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合、これらの投与形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、追加的に糖衣または腸溶性コーティングを用いて調製することができる。
【0048】
2−アミノ−6−n−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールは、現在、0.125 mg、0.25 mg、1.0 mg、1.25 mg または1.5 mgの (S)−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水和物を含有する錠剤で経口投与するための錠剤の形態として、Pharmacia & Upjohn社からMIRAPEX(登録商標)の商標の下で入手可能である。これらの錠剤は下記の不活性成分を含んでいる:即ち、含水乳糖、前ゼラチン化澱粉、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄、およびポリソルベート80である。
【0049】
4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン一塩酸塩は、現在、0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg または5.0 mgの 4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3,ジヒドロ−2H−インドール−2−オン一塩酸塩を含有する錠剤で経口投与するための錠剤の形態で、Smith Kline Beecham社からRequip(登録商標)の下で入手可能である。これらの錠剤は次の不活性成分を含有する:即ち、クロスカメロースナトリウム、含水乳糖、ステアリン酸ナトリウム、微結晶セルロース、および下記の一以上: FD&C Blue No.2 アルミニウムレーキ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、鉄酸化物、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、タルク、および二酸化チタン。
【0050】
経口投与のための液体投与量形態には、水のような当該技術で通常使用される不活性な希釈剤を含有する薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれる。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味剤、風味剤および付香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。
【0051】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術において知られているように、リポソームは一般に、燐脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、水性媒質中に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成できる無毒で、生理学的に許容可能かつ代謝可能な如何なる脂質も使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の燐脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は当該技術において既知である。例えば、Prescott、Ed.、Methods in Cell Biology、Volume XIV, Academic Press、New York、N.W. (l976), p.33 etseq.を参照されたい。
【0052】
本発明の化合物は単独の活性な医薬として投与することができるが、それらは線維筋痛の治療に使用される一以上の他の薬剤と組合せて使用することもできる。線維筋痛の治療のために本発明の化合物と組合せるのに有用な代表的な薬剤は、例えばセロトニン取込み阻害剤、気分安定剤等である。
【0053】
実施例1
線維筋痛を罹患していると診断された患者を、パーキンソン病ドーパミンD2/D3受容体アゴニストであるプリマペキソール(primapexole)で治療した。ドーパミンD2/D3受容体アゴニストは、アドレナリン過剰刺激を抑制することにより、線維筋痛に罹患した患者における回復性の深い睡眠(段階4)の改善を促進する。改善された睡眠が、線維筋痛症候群を緩和する助けとなり得るかどうかを決定するために、線維筋痛の基準に合致している患者について、ミラペックス(Mirapex;登録商標)(プリマペキソール)のオープンラベル試験を行った。この研究には、以前の複数の投薬に対して部分的(平均6.4)にのみ反応し、且つその有効な治療についての調査に複数の医者(平均5.7)が看た166人の連続する患者(157−F、9−M)を含めた。プリマペキソールに対する耐性、安全性プロファイルおよび患者の応答性を、約2〜12(平均4)月に亘って試験した。プリマペキソールの投与量を8週間に亘って0.125mg qhs〜6.0 mg qhsまで徐々に増大させる前後において、18の古典的圧痛点についての痛みスコア(最大54)[1/2点(痕跡)、1+(古典的圧痛)、2+(酷い)、3+(激しい))を記録した
不耐性(n=39、22%)は精神的ケアとは相関したが(p<0.001)、年齢の増大とは十分に相関せず(p=0.54)、また疾病または治療前痛みスコア24.5(不耐性) vs. 24.6(耐性)とは相関しなかった。プリマペキソール付耐性患者によるプリマペキソールの中断は、7日であった(8.4% 逆説睡眠刺激応答、4.8% 嘔吐、3.0% 頭痛、1.8% ふらつき、1.8% 精神的、1.8% 眩暈、1.2% 乾燥、0.6% 蕁麻疹、および0.6% 背中の痛み)。プリマペキソールに耐える患者(n=129)については、1.55 mg qhsの平均投与量での平均痛みスコアが24.5から11.4 に減少する一方、29%には痛みがなく、43.4%は良好であり(スコア≦4)、76%は1−47(平均18)の痛点で改善し、20%は変化がなく、3.8%は悪化した。全ての患者(n=166)において、改善なしは精神的ケア(p<0.001)および疾病(p<0.001)と相関したが、年齢、性別および治療前の痛みスコアとは相関しなかった。表2は、プラミペキソールでの治療を受けている患者に観察された痛み症候群における変化パーセントの要約を示している。
【0054】
表2: プラミペキソールで治療したときの痛み症状における改善の要約
【表2】
1患者の痛点はゼロであった。
【0055】
2患者の痛点は少なくとも4点だけ減少した。
【0056】
3患者の痛点は少なくとも1点だけ減少した。
【0057】
4患者の痛点は変化しなかった。
【0058】
5患者の痛点は少なくとも1点だけ増大した。
【0059】
6患者は7日を越えるプラミペキソールでの治療に耐えた。
【0060】
患者の特徴を表3に要約した。
【0061】
表3: 患者の統計
【表3】
合併症罹患率(見積もり)は次の通りである:リューマチ性関節炎(15%)、乾癬性関節炎(5%)、脊椎炎(5%)、狼瘡(3%)、椎間板障害(20%)、腰椎椎間OA(15%)、四肢骨関節炎(5%)、軟組織損傷(15%)、癌(1%)、外傷後ストレス障害(post−traumatic stress disorder:55%)、双極性(bipolar:12%)、不安症(30%)、鬱病(60%)、有痛性神経障害(5%)、物質乱用(substance abuse:1%)、家庭内暴力(child/spouse abuse:80%)。
【0062】
加えて、下記の医薬を同時に使用している患者に対しての、ドーパミン受容体D2/D3アゴニストであるプラミペキソールを用いた線維筋痛の治療も行った:抗鬱剤であるトラゾドン(trazodone)、アミトリプチリン(amitriptyline)、ドキセピン(doxepin)およびノルトリプチリン(nortriptyline);選択的セロトニン再取込み阻害剤であるプロザク(Prozac;登録商標)、パクシル(Paxil;登録商標)、ザロフト(Zoloft;登録商標)、エフェキソル(Effexor;登録商標)およびセレキサ(Celexa;登録商標);神経遮断薬であるニューロンチン(Neurontin;登録商標)およびデパコテ(Depakote;登録商標);双極性化合物であるリチウム;抗精神病薬であるレメロン(Remeron;登録商標);ベンゾジアザピンであるアチバン(Ativan;登録商標)、キオノピン(Kionopin;登録商標)、ヴァリウム(Valium;登録商標)、キサナックス(Xanax;登録商標); 催眠薬であるアンビエン(Ambien;登録商標)およびソナタ(Sonata;登録商標);筋弛緩剤であるシクロベンザプリンおよびカリソプロドール;麻薬であるダルボケットN(darvocet−N;登録商標)、コデイン、ヒドロコドン(hydrocodone)、オキシコドン(oxycodone)、モルヒネおよびフェンタニル(fentanyl);ハーブである吉草根、メラトニン、カバカバ(kava kava)、ピノコルゲノール(picnolgenol)、coQl0 およびマグネシウム;並びに全ての非ステロイド系抗炎症剤。プラミペキソールが有効になるときの眠気増大を除いて、プラミペキソールと上記の化合物との間の薬物相互作用は観察されなかった。
【0063】
表2に提示した結果は、線維筋痛と診断された患者に対するプリマペキソールの投与が、圧痛点指数によって測定した筋骨格痛症候群の減少と相関することを示している。これらの結果は更に、線維筋痛が深い回復性の睡眠、並びに、さもなくば睡眠を妨害する交感神経性緊張および不穏状態の抑制を改善し易い他の治療が、線維筋痛に関連した不応性の痛みを低減する助けとなり得ることを示唆している。
【0064】
実施例2
線維筋痛に罹患していると診断された患者を、4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン・一塩酸塩、即ち、アドレナリン過剰刺激を抑制して改善された回復性の深い睡眠を促進することが知られているパーキンソン病ドーパミンD2/D3受容体アゴニストを用いて治療した。改善された睡眠が、線維筋痛症候群を緩和する助けとなり得るかどうかを決定するために、線維筋痛の基準に合致している患者について、レクイップ(Requip;登録商標)(ロピニロール)のオープンラベル試験を行った。ロピニロールで治療された患者の人口統計は、パラミペキソールでの治療に耐えない患者を反映している。
【0065】
この研究には、例えばシネメット(Sinemet;登録商標)、アチバン(Ativan;登録商標)またはキノピン(Kionopin;登録商標)のような以前の複数の投薬に対して部分的にのみ応答した14人の患者を含めた。ロピニロールに対する耐性、安全性プロファイルおよび患者の応答性を、約3〜12(平均4)月に亘って試験した。ロピニロールの投与量を、8週間に亘って0.25 mg qhs〜4.0 mg qhsまで徐々に増大させる前後において、18の古典的圧痛点についての痛みスコア(最大54)[1/2点(痕跡)、1+(古典的圧痛)、2+(酷い)、3+(激しい)]を記録した。平均痛みスコアは、2.3 mg qhsの平均投与量で21.7〜14.0に減少した。約64%(9/14)の患者が改善された圧痛点指数を示したのに対して、28%(1/14)は変化がなく、7%(1/14)は悪化した。
【0066】
上記の結果は、線維筋痛と診断された患者に対するロピニロールの投与が、圧痛点指数により測定された筋骨格痛症候群の減少と相関することを示している。
【0067】
本発明の種々の実施例を例示して説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更をなしえることが理解されるであろう。
【0068】
独占的所有権または特権を請求する本発明の実施例は、特許請求の範囲において定義される。
Claims (12)
- 線維筋痛を治療する方法であって、このような症状に罹患した患者に対して、斯かる症状を治療するために治療的に有効な量の非麦角ドーパミンD7/D3受容体阻害剤またはその薬理学的に許容可能な酸付加塩を、単独または薬学的に許容可能なキャリアと共に投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ドーパミンD2/D3受容体阻害剤は下記の(a)〜(c)からなる群から選択される方法:
(a) 次式Iのテトラヒドロ−ベンゾチアゾール化合物;
R1 は水素原子、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6アルカノイル基、フェニルC1−3アルキル基、またはフェニルC1−3アルカノイル基であり、ここでのフェニル核は1または2のハロゲン原子で置換されてもよく;
R2 は水素原子、またはC1−4アルキルであり;
R3 は水素原子、C1−7アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C1−7アルカノイル基、フェニルC1−3アルキル基、またはフェニルC1−3 アルカノイル基であり、ここでのフェニル基はフッ素原子、塩素原子または臭素 原子で置換されてもよく;
R4は水素原子、C1−4アルキル基、C3−6アルケニル基、またはC3−6アルキニル基であるか、或いは
R3およびR4は、それらの間の窒素原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、またはモルホリノ基を表す;
(b) 次式IIの 3(H)−インドロン化合物:
Rは水素、またはC1−4アルキル基であり;
R2およびR3は、それぞれ水素またはC1−4アルキル基であり;
R4は水素、またはヒドロキシであり;
nは1〜3である;
および
(c) 上記の何れかの組合せ。 - 請求項1に記載の方法であって、前記治療的に有効な量は約0.1〜50.0 mg/日である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記治療的に有効な量は約0.25〜40.0 mg/日である方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記式Iの化合物が2−アミノ−6−n−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール、またはその (−)−エナンチオマーである方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記式IIの化合物が 4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンである方法。
- 患者を治療する方法であって、筋骨格痛症候群に基づいて前記患者が線維筋痛に罹患していることを決定し、次いで、前記患者に対して、治療的に有効な量の非麦角ドーパミン D7/D3 受容体阻害剤またはその薬理学的に許容可能な酸付加塩を、単独または薬学的に許容可能なキャリアと共に投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ドーパミン D2/D3 受容体阻害剤は下記の(a)〜(c)からなる群から選択される方法:
(a) 次式Iのテトラヒドロ−ベンゾチアゾール化合物;
R1 は水素原子、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6アルカノイル基、フェニルC1−3 アルキル基、またはフェニルC1−3アルカノイル基であり、ここでのフェニル核は1または2のハロゲン原子で置換されてもよく;
R2 は水素原子、またはC1−4アルキルであり;
R3 は水素原子、C1−7アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C1−7アルカノイル基、フェニルC1−3アルキル基、またはフェニルC1−3 アルカノイル基であり、ここでのフェニル基はフッ素原子、塩素原子または臭素 原子で置換されてもよく;
R4は水素原子、C1−4アルキル基、C3−6アルケニル基、またはC3−6アルキニル基であるか、或いは
R3およびR4は、それらの間の窒素原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、またはモルホリノ基を表す;
(b) 次式IIの 3(H)−インドロン化合物:
Rは水素、またはC1−4アルキル基であり;
R2およびR3は、それぞれ水素またはC1−4アルキル基であり;
R4は水素、またはヒドロキシであり;
nは1〜3である;
および
(c) 上記の何れかの組合せ。 - 請求項1に記載の方法であって、前記治療的に有効な量は約0.1〜50.0 mg/日である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記治療的に有効な量は約0.5〜20.0 mg/日である方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記式Iの化合物が2−アミノ−6−n−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール、またはその (−)−エナンチオマーである方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記式IIの化合物が 4−[2−(ジプロピルアミノ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンである方法。
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