KR20030029625A - 섬유근육통을 치료하기 위한 도파민 ｄ2/ｄ3 수용체작용제의 사용 - Google Patents

섬유근육통을 치료하기 위한 도파민 ｄ2/ｄ3 수용체작용제의 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비맥각 도파민 수용체 D2/D3작용제를 사용하여 섬유근육통에 시달리는 인간 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 환자들은 치료요법적으로 유효한 양의 도파민 작용제인, 테트라히드로-벤즈티아졸 또는 3(H)-인돌론 화합물로 치료된다. 보다 구체적으로는, 화합물 2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조-티아졸 또는 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온은 섬유근육통 환자에 투여되어 섬유근육통과 관련된 근골격통 증상을 감소시킨다.

Description

섬유근육통을 치료하기 위한 도파민 Ｄ2/Ｄ3 수용체 작용제의 사용{USE OF DOPAMINE D2/D3 RECEPTOR AGONISTS TO TREAT FIBROMYALGIA}
섬유근육통은 만성적인 근골격통, 경직, 전신피로, 그리고 줄어든 단계 4 수면을 포함하는 수면이상이 특징인 통상적인 무능력 장애이다. 섬유근육통은 류마티스학 실무에서 통상적으로 보여지는 만성의 동통 장애이고 종종 근골격통 과정으로간주된다. 섬유근육통은 피로와 관련된 재생가능한, 신경감각 처리 이상으로 간주되고, 대부분의 류마티스학자들이 의심하는 전신성 근육경련은 단계 IV 수면 박탈과 관계된다. 병에 걸린 환자들의 조사는 "압통점"으로 알려진 근육과 힘줄 삽입부위에서 증가된 압통을 나타낸다. 섬유근육통 환자들은 심각한 아침 경직과 총체적 신체기능의 보편적인 감소를 경험하며, 그들은 종종 두통, 기억 및 집중 문제, 현기증, 마비 및 쑤심, 그리고 심한 복통 또는 골반통의 성향이 있다. 섬유근육통은 인구의 2~4%에 영향을 미치고 20 내지 50세 사이의 여성에서 가장 빈번하게 발견되나, 그것은 또한 남성, 노인층 및 미성년자층에 영향을 미칠 수 있다.
섬유근육통의 진단은 종종 증상의 일반적 성질과 진단 실험 또는 X-레이 이상의 결여때문에 간과된다. 장애는 종종 류마티스양관절염, 만성피로 증후군 또는 과민성 장 증후군과 같은 다른 질병들과 동시에 일어나거나, 이들에 의해 가려지거나, 또는 이들과 혼동된다. 의사는 약 4 kg의 지압이 그 부위에 작용될 때 18개의 한정된 특유한 "압통점들"중 11 곳 이상에서 보편화된 근골격통 증상 및 통증을 찾아냄에 의하여 섬유근육통 증후군을 단정적으로 진단할 수 있다. 모든 18개의 압통점들에 대한 총 통증 스코어가 그 환자의 "압통점 지수"로 불리운다. 특별한 섬유근육통 치료 효능은 환자의 압통점 지수의 통계적으로 중요한 개선을 관찰함에 의하여 증명된다.
섬유근육통의 병인은 알려져 있지 않지만, 가능성으로서 유전성의, 외상성의, 정서적인 그리고 전염성 과정이 고려되었다. 현재 섬유근육통에 이용할 수 있는 최선의 치료는 진통제, 수면보조제, 스트레칭 및 심장혈관 건강을 강조하는 운동 프로그램, 근육 긴장을 감소시키는 이완기법 및 다른 수단, 그리고 정서적 및 신체적 스트레스를 감소시키는 교육적 및 심리적 지원으로 구성된다; 결과적인 이점은 통상적으로 실망스럽다. 세로토닌 모듈레이터 및 내생의 정신 작용제에 대한항혈청으로의 치료를 포함하여 수많은 제약학적 섭생이 시도되었다. 치료요법적 반응은 압통점 지수에서 통증의 감소와 신체 기능, 경직, 피로, 우울 및 긴장등과 같은 수개의 일반화된 기준의 개선에 의해 평가될 수 있다. 이러한 여러가지 치료에 대한 반응은 환자 풀내에서 가변적인 것으로 증명되었고 몇가지 증상의 적은 완화를 거의 초과하지 않았다.
예를 들어, Hitzig (미국특허번호 5,658,955)는 효과적인 양의 세로토닌 작용제 및 도파민 작용제로의, 섬유근육통을 포함한, 넓은 범위의 면역 장애의 치료를 개시한다. Hitzig에서 논의된 바람직한 도파민 작용제는 아드레날린 화합물인 펜터민이다. 더욱이, Hitzig에서 인용된 도파민 작용제의 어느 것도 비맥각 도파민 수용체 D2/D3작용제가 아니다. Hitzig는 또한 섬유근육통이 세로토닌 작용제 및 도파민 작용제로 치료될 수 있다는 그들의 주장을 지원할 어떤 데이타도 포함하지 않는다. 또한, 섬유근육통은 더이상 자가면역장애로서 간주되지 않고, 사실상 그 질병과 관련된 임상명은 구체적으로 면역 또는 염증 상태의 어떤 함축을 제거하기 위하여 섬유조직염에서 섬유근육통으로 바뀌었다.
Cincotta et al. (미국특허번호 5,905,083, 5,872,133, 5,872,127, 및 5,696,128)은 또한 다양한 면역장애를 치료하기 위하여 그날의 특별한 시간에서 세로토닌 작용제 및 도파민 작용제의 사용을 개시한다. 보다 구체적으로는, 그들은 다양한 면역 장애가 환자의 프롤락틴 프로파일을 조절하기에 충분한 양의 세로토닌 및 도파민 작용제를 환자들에게 제공함에 의하여 치료될 수 있다는 것을 암시한다.Cincotta et al.은 프롤락틴 관리에 의해 치료될 수 있는 많은 면역장애중의 하나로서 섬유근육통을 기재한다. 그러나, 다른 임상 연구들은 프롤락틴 및 섬유근육통간의 관련성을 실증하지 않았다(Alder et al.,Am. .J: Med. 106:534-543 (1999); GR1ep et al., J. Rheumatol. 21 :2125-2130 (1994)).
미국특허일련번호 6,036,949는 인터페론의 낮은 용량이 섬유근육통을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 개시한다. 그러나, 특허에서 개시된 임상연구는 섬유근육통의 파생 증상중의 하나인, 심각한 아침경직의 적은 개선만을 보여줬다. 인터페론을 수용하는 섬유근육통 환자들에 대한 압점통 지수는 위약 그룹에 비하여 어떤 통계적으로 중요한 개선을 보여주지 않았다.
종래는, 섬유근육통을 불리한 경험의 어떤 위험을 수반할수도 있는 공격적인 치료를 정당화 시키지 않는 양성 장애로 보는 경향이 있었다. 그러나, 그 사고방식은 병에 걸린 개인의 삶의 질에 대한 이 상태의 영향을 고려할 때 더 이상 정당화될 수 없다. 미국경제에의 섬유근육통의 연간 직접비가 160억 달러로 추정되는 것을 고려해 볼 때, 섬유근육통에 시달리는 환자를 위한 보다 효과적인 치료에 대하여 상당한 필요성이 존재한다.
본 발명에 유용한 테트라히드로-벤즈티아졸은 그것의 합성이 유럽특허 186 087와 그것의 유사물인 미국특허번호 4,843,086 및 4,886,812에 기술되어 있는 도파민 D2/D3작용제이다. 이러한 화합물들은 주로 정신분열증 및 파킨슨병의 치료용으로 알려진다. 2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조-티아졸(프라미펙솔)이 약물 의존성의 치료에 사용될 수 있다는 것이 독일특허출원 DE 38 43 227으로 부터 알려진다. 더욱이, 프라미펙솔이 비정상적인 높은 수준의 갑상선자극 호르몬(TSH)을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이 독일특허출원 DE 39 33 738로 부터 알려진다. 미국특허번호 5,112,842는 화합물과 이러한 활성 화합물을 함유하는 경피적 시스템의 경피적 투여를 개시한다. WO 특허출원 PCT/EP 93/03389은 항우울제로서 프라미펙솔을 기술하는, 반면에 미국특허번호 5,650,420는 프라미펙솔의 신경보호 효과를 개시한다. 미국특허번호 6,001,861는 하지불안증후군의 치료에서 프라미펙솔의 사용을 개시한다.
유사하게는, 본 발명에 유용한, 인돌론 화합물은 또한 도파민 수용체 D2/D3작용제인데, 그것의 합성은 미국특허번호 4,452,808에 기술되어 있다. 미국특허번호 4,912,126 및 4,824,860는 이러한 인돌론 화합물들, 특히, 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-l,3-디히드로-2H-인돌-2-온이 파키슨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 더 개시한다.
도파민 수용체 D2/D3작용제는 종종 다른 부류의 도파민 작용제로 보여진 중추 행동 효과를 만들어낼 수 없는 것으로 보고되었다(Gallagher et al.,J. Med Chem. 28:1533-1536 (1985)을 참조). 더욱이, D2/D3작용제는 이상운동증을 일으키는 미세한 장애를 보인다는 것이 보고되었다. 이상운동증은 시냅스후의 도파민 작용제, 예를 들어, 브로모크립틴과 같은 작업 알칼로이드와 관련된 통상적인 문제이다.
본 발명은 섬유근육통에 걸린 환자를 비맥각 도파민 수용체 D2/D3작용제 및 그것의 약리학적으로 허용가능한 염으로 치료함에 의하여 질병 상태(임상 증상의 감소에 의해 측정된 바와 같음)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 유효한 양의 비맥각 도파민 수용체 D2/D3작용제로 치료되는 섬유근육통을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 섬유근육통을 앓고 있는 환자는 하기 화학식 I의 테트라히드로-벤즈티아졸 화합물과 그것의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을, 단독으로 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 담체와 회합하여 하여 치료한다.
(상기식에서, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기, C1-6알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R3는 수소 원자, C1-7알킬기, C3-7시클로알킬기, Cl-3알케닐기, C1-3알키닐기, C1-7알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있고;
R4는 수소원자, C1-4알킬기, C3-6알케닐기 또는 C3-6알키닐기를 나타내거나,
또는 R3및 R4는 그것들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노기, 피페리디노기, 헥사메틸렌이미노기 또는 모르폴리노기를 나타낸다)
본 발명의 또다른 양태에서, 섬유근육통은 유효한 양의 화학식 II의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요한 환자에게 투여함에 의하여 치료한다.
(상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2및 R3는 각각 독립하여 수소 또는 C1-4알킬이고;
R4는 수소 또는 히드록시이고;
n은 1 또는 3이다)
본 발명의 이 양태 및 다른 양태들은 아래에 뒤따르는 본 발명의 설명으로 부터 명백할 것이다.
본 발명은 비맥각 도파민 D2/D3작용제를 사용하여 섬유근육통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 테트라히드로벤즈티아졸, 특히, 2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸 또는 그것의 (-)-거울상이성질체, 그리고 일정한 3(H)-인돌론 유도체, 특히, 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-l,3-디히드로-2H-인돌-2-온 및 그것의 약리학적으로 허용가능한 염은, 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 회합하여, 섬유근육통 환자를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 섬유근육통의 치료를 위한 방법들을 제공한다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 유효한 양의 비맥각 도파민 D2/D3수용체 작용제 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을; 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 섬유근육통의 증상을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 섬유근육통을 치료하기 위해 사용하는 도파민 D2/D3수용체 작용제가:
(a) 단독의 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 회합한 화학식(I)의 테트라히드로-벤즈티아졸 화합물과 그것의 약리학적으로 허용가능한 산부가염
(화학식 I)
(상기식에서, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기, C1-6알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R3는 수소 원자, C1-7알킬기, C3-7시클로알킬기, Cl-3알케닐기, C1-3알키닐기, C1-7알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있고;
R4는 수소원자, C1-4알킬기, C3-6알케닐기 또는 C3-6알키닐기를 나타내거나,
또는 R3및 R4는 그것들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노기, 피페리디노기, 헥사메틸렌이미노기 또는 모르폴리노기를 나타낸다)
(b) 화학식(II)의 3(H)-인돌론 화합물:
(화학식 II)
(상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2및 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬이고;
R4는 수소 또는 히드록시이고;
n은 1 내지 3이다)
그리고
(c) 그것의 어떤 조합
으로 구성되는 군으로 부터 선택된다.
본 발명의 몇가지 구체예에서, 상기 화학식(I) 및 (II)의 화합물들은 제약학적으로 허용가능한 염으로서 제제화 할 수 있고 제약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 일반식(I)의 바람직한 테트라히드로-벤즈티아졸 화합물들은 기
가 5 또는 6 위치에 있는 것들이다.
기들
과
의 정의의 예로서,
기
는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소아밀아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노,메틸-에틸아미노, 메틸-n-프로필아미노, 메틸-이소프로필아미노, 에틸-이소프로필아미노, 알릴아미노, 부텐-2-일아미노, 헥센-2-일아미노, N-메틸-알릴아미노, N-에틸-알릴아미노, N-n-프로필-알릴아미노, N-n-부틸-알릴아미노, 프로파길아미노, N-메틸-프로파길아미노, N-n-프로필-프로파길아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부타노일아미노, 헥사노일아미노, N-메틸-아세틸아미노, N-알릴-아세틸아미노, N-프로파길-아세틸아미노, 벤질아미노, N-메틸-벤질아미노, 2-클로로-벤질아미노, 4-클로로-벤질아미노, 4-플루오로-벤질아미노, 3,4-디클로로-벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 3-페닐-n-프로필아미노, 벤조일아미노 펜아세틸아미노 또는 2-페닐프로피오닐아미노기를 나타내고
기는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소아밀아미노, n-헥실아미노, n-헵틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 메틸-에틸아미노, 메틸-n-프로필아미노, 메틸-이소프로필아미노, 에틸-이소프로필아미노, 알릴아미노, 부텐-2-일아미노, 헥센-2-일아미노, 디알릴아미노, N-메틸-알릴아미노, N-에틸-알릴아미노, N-n-프로필-알릴아미노, N-n-부틸-알릴아미노, 프로파길아미노, 부틴-2-일아미노, 헥신-2-일아미노, 디프로파길아미노, N-메틸-프로파길아미노, N-에틸-프로파길아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, N-메틸-시클로헥실아미노, N-에틸-시클로헥실아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부타노일아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, N-메틸-아세틸아미노, N-에틸-아세틸아미노, N-n-프로필-아세틸아미노, N-알릴-아세틸아미노, 벤조일아미노, 플루오로벤조일아미노, 클로로벤조일아미노, 브로모벤조일아미노, 페닐아세트아미노, 2-페닐프로피오닐아미노, N-메틸-벤조일아미노, N-에틸-클로로벤조일아미노, 디클로로벤조일아미노, N-시클로헥실-아세틸아미노, 벤질아미노, 클로로벤질아미노, 브로모벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 2-페닐-n-프로필아미노, 3-페닐-n-프로필아미노, N-메틸-벤질아미노, N-에틸-벤질아미노, N-에틸-클로로벤질아미노, N-에틸-2-페닐에틸아미노, N-아세틸-벤질아미노, N-아세틸-클로로벤질아미노, N-알릴-벤질아미노, N-알릴-클로로벤질아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 모르폴리노기를 나타낼 수 있다.
그러나, 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 일반식(Ia)의 화합물이지만,
(상기식에서, R1은 수소원자, 1 내지 3의 탄소수를 갖는 알킬기, 알릴, 벤질, 2-클로로-벤질, 4-클로로-벤질, 3,4-디클로로-벤질 또는 페닐에틸기를 나타내고,
R2는 수소원자, 메틸 또는 에틸기를 나타내고,
R3는 수소원자, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬기, 알릴, 프로파길, 벤질, 클로로벤질, 페닐에틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내고,
R4는 수소원자, 1 내지 3의 탄소수를 갖는 알킬기 또는 알릴기이거나
또는 R3및 R4는 그들 사이의 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 모르폴리노기를 나타낸다)
특히, 기
가 6-위치에 있는 화합물과 그것의 산부가염, 특히 제약학적으로 허용가능한 산부가염인데, 이는 단독의 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께이다.
본 발명에 사용하기 위한 보다 특별히 바람직한 화합물들은 일반식(Ia)의 화합물이지만, 일반식(Ib)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염이다.
(상기식에서, R는 수소 원자, C1-7알킬기, C3-7시클로알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기 또는 페닐 C1-3알킬기이고, 페닐핵은 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있다)
상기 일반식(II)의 바람직한 화합물들은, R1기가 C1-4알킬, 특히, 프로필이고, R2및 R3가 둘다 수소이고, R4차 수소 또는 히드록시인 것들이다.
특히, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 3(H)-인돌론 화합물들은, R1이 프로필이고, R2, R3및 R4는 수소이고 n이 2인 상기 구조식(II)의 화합물, 즉 화합물 4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 적합한 염들은 당업자에게 명백할 것이고 예를 들어 산부가염, 바람직하게는 염산염을 포함한다.
본 발명의 실시에 사용되는 화학식(I)의 테트라히드로-벤즈티아졸 화합물의 합성, 조제 및 투여는 여기에 참고로 포함되는 미국특허번호 4,843,086; 4,886,812; 5,112,842; 5,650,420 및 6,001,861에 기술된다. 일반식(I)의 화합물들은 적어도 하나의 키랄 중심을 갖고 따라서 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 입체이성질체 및 그것의 혼합물들을 포함한다. 이러한 입체이성질체의 혼합물들은 종래 방법에 의하여, 예를 들면, 키랄상에서 칼럼 크로마토그래피에 의하여, 부분입체이성질체염의 부분 결정화에 의하여 또는 타르타르산, O,O-디벤조일-타르타르산, 장뇌산, 장뇌술폰산 또는 α-메톡시-페닐아세트산과 같은 광학적으로 활성인 보조산과의 그들의 콘주게이트의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 분석할 수 있다.
본 발명의 실시에서 사용되는 상기 화학식(II)의 3(H)-인돌론 화합물의 합성, 조제 및 투여는 미국특허번호 4,452,808에 기술된다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물들은, 그것의 산부가염, 특히 무기 또는 유기산과의, 제약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환될 수도 있다. 이에 적합한 산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 환자가 근골격통 증상의 발생에 기초한 섬유근육통을 앓는 지를 먼저 결정하고, 다음에 환자는 여기서 기술된 바와 같이, 섬유근육통의 통증 증상을 조절하기 위하여 유효한 양의 도파민 D2/D3수용체 작용제, 바람직하게는, 일반식 (I) 및 (II)의 화합물중의 하나를 투여함에 의하여 치료한다.
의사는 약 4 kg의 지압이 그 부위에 작용될 때 18개의 한정된 특유한 "압통점들"중 11개 이상에서 보편화된 근골격통 증상을 찾아냄에 의하여 섬유근육통 증후군을 단정적으로 진단할 수 있는데, 그 시험은 "압통점 지수"로서 알려져 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "근골격통"은 통상적으로 섬유근육통의 진단에서 조사되는 18개의 한정된 "압통점"중 한개 이상과 관련된 통증을 말한다. "압통점" 조사는 당업계에서 잘 알려져 있는데, 예를 들어, Wolfe et al.(Arthritis and Rheumatism, 33:160-172,1990)을 참조한다.
화학식 (1), (Ia) 및 (Ib)의 테트라히드로-벤즈티아졸 화합물, 특히 그것의 (-)-거울상 이성질체, 그리고 화학식(II)의 3(H)-인돌론 및 그것의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을, 단독으로 또는 제약학적 담체와 조합하여, 섬유근육통을 치료하기 위하여 사용할 수 있다. 종래 생약 조제의 형태, 즉 순수하거나 코팅된 정제, 캡슐, 드롭스, 분말, 용액, 현탁액, 유제, 시럽, 좌약, 흡입제 및 경피적 패치등은 본질적으로 비활성인 제약학적 담체와 유효한 용량의 활성 물질로 구성된다.
여기에서 사용되는 바와 같은 용어 "유효한 양"은 근육골격통과 같은 섬유근육통 증상의 임상적으로 결정가능한 개선 또는 억제를 가져오기에 유효한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 증상의 개선은 근육골격통의 강도 및 빈도 둘다의 감소와 지속된 기간동안 근육골격통의 완전한 중단을 포함한다. 통상적으로 유효한 양의 본 발명 화합물은 통상적으로 약 0.1 mg/일 내지 약 50 mg/일, 보다 바람직하게는 약 0.25 mg/일 내지 약 40 mg/일, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/일 내지 약 20 mg/일에 이를 것이다.
보다 바람직하게는, 환자는 유효한 양의 2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조-티아졸 또는 그것의 (-)-거울상이성질체, 그리고 그것의 약리학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 회합하여 투여받는다. 대안으로, 환자는 유효한 양의 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 및 그것의 약리학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 회합하여 투여받는다.
본 발명의 현재 특히 바람직한 구체예에서, 섬유근육통을 앓고 있는 환자는 상표 MIRAPEX하에 Phamacia & Upjohn으로 부터 이용가능한 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)벤조-티아졸 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Physicians' Desk Reference, 53rdedition, 2497-2501,1999, Medical Economics Co., Inc. Montvale, NJ)의 특별한 제약학적 제제인 프라미펙솔을 투여받는다.
본 발명의 두번째로 특히 바람직한 구체예에서, 섬유근육통을 앓고 있는 환자는 상표 Requip하에 Smith Kline Beecham으로 부터 이용가능한 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(Physicians' Desk Reference, 53rdedition, 3087-3092, 1999, Medical Economics Co., Inc. Montvale, NJ)의 특별한 제약학적 제제인 로피니롤을 투여받는다.
본 발명의 화합물들은 무기 또는 유기산으로 부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염들은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술포네이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요디드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로아이오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소 함유기들을 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 그리고 요디드와 같은 저급알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 로릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요디드와 같은 긴사슬 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드, 그리고 기타와 같은 시약으로 사차화될 수 있다. 따라서, 수- 또는 오일-용해성 또는 분산성 생성물들이 얻어진다.
제약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산들의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기 부가염은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 최종 단리 및 정제동안에 인시투로 제조되거나, 또는 제약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트와 같은 적합한 염기와 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 카르복실산 부분을 반응시킴에 의하여 별도로 제조할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 염은 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온뿐만아니라, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염등과 같은 알칼리 및 알칼리토금속에 기초한 양이온을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 피페라진등을 포함한다.
화합물을 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 조성물로 사용할 수 있다. 게다가, 본 발명의 실시에 사용되는 도파민 작용제를 다양한 다른 제약학적 조성물과의 조합으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 섬유근육통 치료 방법의 실시에서, 교감신경긴장을 조절하기 위하여, 그리고 트라조돈, 근육 이완제 또는 멜라토닌과 같은 단계 III/IV 수면 조절을 위한 하나의 선택을 추가하기 위하여 항불안제인 Ativan(Wyeth-Ayerst Laboratories (philadelphia, PA), 또는 항공황제인 Klonopin(Roche Laboratories, Nutley, NJ)와 조합으로 도파민 작용제를 사용하는 것이 통상적이다. 처음에는, 많은 섬유근육통 환자들은 섬유근육통을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 Sinemet로 치료를 받고 있다. 환자들은 도파민 수용체 D2/D3작용제 치료 섭생이 효과적일때 Sinemet을 끊고 어떤 수면제를 줄이도록 권고받는다.
환자들은 처음에는 권장 용량의 하한으로, 예를 들어, 프라미펙솔 (2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오졸)의 경우에 취침시간에 1일 한번(qhs) 약 0.125 mg의 용량으로 도파민 수용체 D2/D3작용제로 치료하고, 로피니롤(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온)의 경우에 환자는 0.25 mg qhs로 시작한다.
도파민 수용체 D2/D3작용제로 섬유근육통을 치료하는 표준 용량 섭생은 다음에 환자가 치료요법적 효과나 과민증을 나타낼 때까지 주 기준으로 작용제의 양을 점차로 증가시키는 것을 포함한다(표 1 참조). 대안으로, 원한다면, 보다 빠른 용량 섭생을 사용할 수도 있다(표 1 참조).
프라미펙솔의 경우에는, 유효한 용량은 통상적으로 약 0.125 mg qhs 내지 약 15.0 mg qhs이다. 보다 통상적으로는, 유효한 용량은 약 0.25 mg qhs 내지 약 6.0 mg qhs이다. 로피니롤을 사용할 때, 유효한 용량은 통상적으로 약 0.75 mg qhs 내지 약 30.0 mg qhs이다. 보다 통상적으로는, 유효한 용량은 약 1.5 mg qhs 내지 약20.0 mg qhs이다. 어느 경우든 1일 용량은 바람직하다면 1일 2회 이상 투여되는 수회 복용형태로 나눌 수 있다.
그러나, 어떤 특별한 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 나이, 체중, 전신건강, 성별, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 배변시간, 약물 조합 및 섬유근육통의 중한 정도를 포함하여 다양한 인자들에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다. 통상적으로 본 발명 화합물의 용량을 1일 화합물 약 0.125 mg의 출발 용량으로 부터 점차로 증가시켜 매 5-7일마다 1일 화합물 약 30.0 mg의 1일 최대 용량까지 증가시켜야 한다. 환자들이 과민성 부작용을 경험하지 않는다면, 최대 치료요법적 효과를 달성하기 위하여 용량을 적정하여야 한다. 각각의 도파민 D2/D3작용제 화합물로 섬유근육통을 치료하는 정확한 최적의 용량은 어느 작용제가 사용되고 있는지에 따라 변할것이다. 더욱이, 최적의 도파민 D2/D3작용제 용량의 결정은 단지 여기에 개시된 것들과 유사한 일상적인 시험 섭생을 요구한다.
본 발명의 화합물은 원함에 따라 종래의 비독성의 제약학적으로 허용가능한 담체, 애드쥬번트 및 부형제를 함유하는 용량 단위 제형으로 경구적으로, 비경구적으로, 혀밑으로, 흡입 스프레이에 의하여, 직장으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 국소적 투여는 경피적 패치 또는 이온이동 장치와 같은 경피적 투여의 사용을 포함할 수도 있다. 여기에 사용된 바와 같은 용어 "비경구적인" 이란 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입기법을 포함한다.
주사가능한 조제, 예를 들어, 살균한 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액은적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라서 제제화할 수 있다. 살균한 주사가능한 조제는, 예를 들어, 1/3-프로판디올 중의 용액으로서의, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 살균한 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매들중에는 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 살균한, 비휘발성유는 관례적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용한다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 어떤 무자극의 비휘발성유를 사용할 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사가능물의 조제에서 용도를 발견한다.
약물의 직장 투여용 좌약은 보통의 온도에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 카카오 기름 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 염증을 일으키지 않는 적합한 부형제와 약물을 혼합함에 의하여 조제할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 대부분 유리한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 그 경우에 고체의 제약학적 담체를 명백하게 사용한다. 경구투여용 고체 복용 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 그와 같은 고체 복용 형태에서, 활성 화합물을 수크로오스 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합할 수 있다. 그와 같은 복용 형태는, 통상적인 실시와 마찬가지로, 비활성 희석제이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 희석제, 과립형성제, 윤활제, 결합제 및 분해제등을 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에 복용 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환약을 당업계에서 공지된 바와 같이 당 또는 장 코팅으로 추가로 조제할 수 있다.
2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조-티아졸은 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)벤조-티아졸 디히드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125 mg, 0.25 mg, 1.0 mg, 1.25 mg 또는 1.5 mg을 함유하는 정제로 경구투여용 정제 형태로 상표 MIRAPEX하에 Pharmacia & Upjohn로 부터 현재 이용가능하다. 정제는 하기 비활성 구성물질: 함수 락토오스, 사전 젤라틴 처리된 전분, 미정질 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 정제수, 카노바 왁스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 합성 산화철 및 폴리소르베이트 80을 함유한다.
4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 모노하이드로클로라이드는 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 모노하이드로클로라이드 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.0 mg 또는 5.0 mg을 함유하는 정제로 경구투여용 정제 형태로 상표 Requip하에 Smith Kline Beecham으로 부터 현재 이용가능하다. 정제는 하기 비활성 구성물질: 크로스카르멜로오스 나트륨, 함수 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로오스 및 다음: FD&C Blue No.2 알루미늄 레이크, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 산화철, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 활석 및 이산화 티타늄의 하나 이상을 함유한다.
경구투여용 액체 복용 형태는 제약학적으로 허용가능한 유제, 용액, 현탁액, 시럽, 그리고 물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 엘릭서제를 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁제, 그리고 감미제, 향미료 및 방향제와 같은, 애드쥬번트를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 리포좀 형태로 투여할 수도 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 리포좀은 통상적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로 부터 유도된다. 리포좀은 수성 매체에서 분산되는 모노- 또는 멀티-박판의 수화한 액체 결정에 의하여 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떤 비독성의, 생리학적으로 허용가능하고 대사가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은, 본 발명 화합물외에, 안정제, 보존제 및 부형제등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은, 천연 및 합성 둘다의, 인지질 및 포스파디딜콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에서 공지되어있다. 예를 들어, Prescott, Ed.,Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W. (1976), p.33 et seq 참조.
본 발명 화합물은 단독의 활성 제약학적 약제로서 투여될 수 있는 반면에, 그것들을 섬유근육통의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 약제와의 조합으로 사용할 수도 있다. 섬유근육통의 치료를 위한 본 발명 화합물과의 조합에 유용한 대표적인 약제는, 예를 들어, 세로토닌 흡수 억제제 및 기분 안정제등을 포함한다.
실시예 1
섬유근육통을 앓고 있는 것으로 진단된 환자들을 파키슨병 도파민 D2/D3수용체 작용제인 프라미펙솔로 치료한다. 도파민 D2/D3수용체 작용제는 고아드레날린성 자극을 억제하고 따라서 섬유근육통을 앓고 있는 환자들에서 개선된 깊은, 회복성 수면(단계 4)을 용이하게 한다. Mirapex(프라미펙솔)의 공개 라벨 실험 시도는처음에 섬유근육통에 대한 기준에 부합하는 환자들로 실시하여 개선된 수면이 섬유근육통 증상을 완화시키는데 도움을 줄 수 있을지를 결정하였다. 연구는 이전의 수회의 약물처치(평균 6.4)에 단지 부분적으로 반응하고 효과적인 치료를 찾아서 수명의 의사(평균 5.7)에게 진찰받은 166명의 연속되는 환자들(157-F, 9-M)을 포함하였다. 프라미펙솔에 대한 내성, 안전 프로파일 및 환자의 반응은 약 2 내지 12(평균 4)개월 기간에 걸쳐 평가하였다. 18개의 표준 압통점(최대 54개)에 대한 통증 스코어[1/2 점(약함), 1+(표준 압통), 2+(심함), 3+(강렬함)]를 프라미펙솔 용량을 0.125mg qhs로 부터 6.0 mg qhs까지 8주에 걸쳐 천천히 증가시킨 전과 후에 기록하였다.
과민증(n=39, 22%)은 정신과 치료와 관련이 있으나(p< .001) 나이 증가와는 많은 관련이 없고(p=0.54), 무능력 또는 전처리 통증스코어 24.5(과민성) 대 24.6(내성)와는 관련이 없다. 프라미펙솔 민감성 환자들에 의한 프라미펙솔의 중간 차단은 7일안에 있었다(8.4% 역설 자극 반응, 4.8% 구역질, 3.0% 두통, 1.8% 비틀거림, 1.8% 정신의학, 1.8% 현기증, 1.2% 건성, 0.6% 두드러기 및 0.6% 배통). 프라미펙솔에 내성인 사람들(n=129)에 대하여, 평균 통증 스코어는 1.55 mg qhs의 평균 용량으로 24.5 에서 11.4로 감소된 반면에, 29%는 통증이 없었고, 43.4%는 양호하였고(스코어≤4), 76%는 통증 점수를 1 내지 47점(평균 18점) 개선하였고, 20%는 변하지 않았고, 3.8%는 악화되었다. 개선의 결여는 모든 환자들에서(n=166) 정신과 치료(p<0.001)및 무능력(p<0.001)과 관련이 있지만, 나이, 성별 또는 전처리 통증 스코어와는 관련이 없다.
1환자에 대한 통증 점수가 0 임.
2환자에 대한 통증 점수가 적어도 4점 감소함.
3환자에 대한 통증 점수가 적어도 1점 감소함.
4환자에 대한 통증 점수가 변하지 않음.
5환자에 대한 통증 점수가 적어도 1점 증가함.
67일 이상동안 프라미펙솔 치료에 내성인 환자들.
환자의 특성을 표 3에 요약하였다.
합병증은 다음과 같다: (추정치): 류마티스양관절염(15%), 건선성 관절염(5%), 척추염(5%), 루푸스(3%), 디스크 질환 (20%), 요추관절돌기 OA (10%), 사지 골관절염(5%), 연조직 손상(15%), 암(1%), 외상후 스트레스 장애(55%), 이극(12%), 불안(30%), 우울(60%), 동통성 신경병증(5%), 약물남용(1%), 어린이/배우자 학대(80%).
게다가, 환자가 하기 약물처리들을 동시에 사용하면서 도파민 수용체 D2/D3작용제 프라미펙솔로의 섬유근육통 치료를 또한 실시하였다: 항우울제: 트라조돈, 아미트립틸린, 독세핀, 및 노르트립틸린; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제: Prozac, Paxil, Zoloft, Effexor및 Celexa; 신경이완제: Neurontin및 Depakote; 이극 화합물 리튬; 항정신병 치료제 Remeron; 벤조디아제핀:Ativan, Klonopin, Valium, Xanax, Restoril; 수면제: Ambien및 Sonata; 근육 이완제: 시클로벤자프린 및 카리소프로돌; 마취제: 다르보세트-N, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 모르핀, 및 펜타닐; 본초: 길초근, 멜라토닌, 카바 카바, 피크놀게놀, coQ10 및 마그네슘; 그리고 모든 비스테로이드성 항염증 약물. 프라미펙솔이 유효하게 될 때, 증가된 졸음을 제외하고는, 프라미펙솔과 상기 화합물중의 어떤 것 사이에 약물 상호작용이 관찰되지 않았다.
표 2에 나타낸 결과는 섬유근육통으로 진단된 환자들에의 프라미펙솔의 투여가 압통점 지수에 의해 측정되는 바와 같이 근골격통 증상의 감소와 상관된다는 것을 보여준다. 이러한 결과들은 섬유근육통이 어떻게든 깊은 회복성 수면을 방해하는 것을 더 암시하고 그외에 수면을 방해하는 교감신경 긴장 및 불안 조절을 개선하는데 도움이 되는 다른 치료들은 섬유근육통과 관련된 난치성 통증을 감소시키는데 도움을 줄 수 있다.
실시예 2
섬유근육통을 앓고 있는 것으로 진단된 환자들을 고아드레날린성 자극을 억제하고 따라서 개선된 깊은, 회복성 수면을 용이하게 하는 것으로 알려진 파키슨병 도파민 D2/D3수용체 작용제인 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3,디히드로-2H-인돌-2-온 모노하이드로클로라이드로 치료하였다. Requip(로피니롤)의 공개 라벨 실험 시도는 처음에 섬유근육통에 대한 기준에 부합하는 환자들로 실시하여 개선된 수면이 섬유근육통 증상을 완화시키는데 도움을 줄 수 있을지를 결정하였다. 로피니롤로 치료된 환자들의 인구통계는 프라미펙솔로의 치료에 내성이 없는 사람들을 반영시켰다.
연구는, 예를 들어, Sinemet, Ativan또는 Klonopin과 같은 이전의 수회의 약물처리에 단지 부분적으로 반응한 14명의 환자를 포함시켰다. 로피니롤에 대한 내성, 안전 프로파일 및 환자 반응은 약 3 내지 12(평균 4)개월 기간에 걸쳐 평가하였다. 18개의 표준 압통점(최대 54개)에 대한 통증 스코어[1/2 점(약함), 1+(표준 압통), 2+(심함), 3+(강렬함)]를 로피니롤 용량을 0.25mg qhs로 부터 4.0 mg qhs까지 8주에 걸쳐 천천히 증가시킨 전과 후에 기록하였다. 평균 통증 스코어는 2.3 mg qhs의 평균 용량으로 21.7에서 14.0으로 감소하였다. 환자들중 약 64% (9/14)가 개선된 압통점 지수를 나타낸 반면에, 28% (4/14)는 변하지 않았고 7% (1/14)는 악화되었다.
상기 결과는 섬유근육통으로 진단된 환자에의 로피니롤의 투여가 압통점 지수에 의해 측정된 바와 같이 근골격통 증상의 감소와 관계가 있다는 것을 보여준다.
본 발명의 여러가지 구체예가 예시되고 설명되었지만, 여러가지 변화가 본 발명의 정신과 범위로 부터 벗어나지 않고 거기에 이루어질 수 있다.
전유 소유권 또는 특권을 특허청구하는 본 발명의 구체예는 다음과 같이 한정된다.

Claims (12)

  1. 섬유근육통을 치료하기 위하여 치료요법적으로 유효한 양의 비맥각 도파민 D2/D3수용체 억제제 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을, 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 회합하여, 그와 같은 상태에 시달리는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 섬유근육통을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 도파민 D2/D3수용체 억제제가:
    (a) 화학식(I)의 테트라히드로-벤즈티아졸 화합물:
    (화학식 I)
    (상기식에서, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기, C1-6알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고;
    R2는 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, C1-7알킬기, C3-7시클로알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기, C1-7알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있고;
    R4는 수소원자, C1-4알킬기, C3-6알케닐기 또는 C3-6알키닐기를 나타내거나,
    또는 R3및 R4는 그것들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노기, 피페리디노기, 헥사메틸렌이미노기 또는 모르폴리노기를 나타낸다)
    (b) 화학식(II)의 3(H)-인돌론 화합물:
    (화학식 II)
    (상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    R2및 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    R4는 수소 또는 히드록시이고;
    n은 1 내지 3이다)
    그리고
    (c) 그것의 어떤 조합
    으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 치료요법적으로 유효한 양이 약 0.1 내지 50.0 mg/일인것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 치료요법적으로 유효한 양이 약 0.25 내지 40.0 mg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7 테트라히드로벤조티오졸 또는 그것의 (-)-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 환자가 근골격통 증상에 기초한 섬유근육통을 앓고 있는지를 결정하고, 다음에 치료요법적으로 유효한 양의 비맥각 도파민 D2/D3수용체 억제제 및 그것의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을, 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 회합하여, 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 도파민 D2/D3수용체 억제제가:
    (a) 화학식(I)의 테트라히드로-벤즈티아졸 화합물:
    (화학식 I)
    (상기식에서, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기, C1-6알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고;
    R2는 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, C1-7알킬기, C3-7시클로알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기, C1-7알카노일기, 페닐 C1-3알킬기 또는 페닐 C1-3알카노일기를 나타내고, 페닐핵은 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있고;
    R4는 수소원자, C1-4알킬기, C3-6알케닐기 또는 C3-6알키닐기를 나타내거나,
    또는 R3및 R4는 그것들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노기, 피페리디노기, 헥사메틸렌이미노기 또는 모르폴리노기를 나타낸다)
    (b) 화학식(II)의 3(H)-인돌론 화합물:
    (화학식 II)
    (상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    R2및 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    R4는 수소 또는 히드록시이고;
    n은 1 내지 3이다)
    그리고
    (c) 그것의 어떤 조합
    으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 치료요법적으로 유효한 양이 약 0.1 내지 약 50.0 mg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 치료요법적으로 유효한 양이 약 0.5 내지 약 20.0 mg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7 테트라히드로벤조티오졸 또는 그것의 (-)-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 2 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온인 것을 특징으로 하는 방법.
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