CZ2003417A3

CZ2003417A3 - Použití agonistů receptorů dopaminu D2/D3 k léčení fibromyalgie

Info

Publication number: CZ2003417A3
Application number: CZ2003417A
Authority: CZ
Inventors: Andrew J. Holman
Original assignee: Andrew J. Holman
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-05
Publication date: 2003-08-13
Also published as: CA2414774A1; BR0112476A; CA2414774C; MXPA03000336A; AU2001271910B2; US6277875B1; HUP0301305A3; WO2002005797A2; KR100797603B1; WO2002005797A8; KR20030029625A; NO20030213L; EP1311251A2; ZA200300588B; AU7191001A; PL360121A1; JP2004503587A; IL153915A0; CN1443066A; US6300365B1

Description

POUŽITÍ AGONISTŮ RECEPTORŮ DOPAMINU D₂/D₃ K LÉČBĚ FIBROMYALGIE

Oblast techniky

Vynález se týká způsobů léčby fibromyalgie použitím nenámelových agonistů dopaminu D₂/D₃. Podrobněj i tetrahydrobenzothiazoly, konkrétně 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol nebo jeho (-)-enantiomery, a některé deriváty 3(H)-indolonu, konkrétně, 4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, a jeho farmakologicky přijatelné soli, lze samostatně nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou použít k léčbě pacientů s fibromyalgií.

Dosavadní stav techniky

Fibromyalgie je časté oslabující onemocnění vyznačující se chronickými muskuloskeletálními bolestmi a obtížemi, ztuhlostí, celkovou únavou a poruchami spánku zahrnujícími oslabenou 4. fázi spánku. Fibromyalgie je chronické bolestivé onemocnění běžně vídané v revmatologické praxi a často se na něj pohlíží jako na proces muskuloskeletální bolesti. Fibromyalgie se vyznačuje opakovanou abnormální činností senzitivních nervů spojenou s únavou a generálizovanými svalovými křečemi, které většina revmatologů dává do souvislosti s nedostatkem spánku fáze IV. Vyšetření postižených pacientů ukazují zvýšenou citlivost v místech svalových a šlachových připojení, známou

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • · · · β t · * • · · · * « · • « « »

- a;.:.

t· · · «· jako „bolestivé body. Pacienti s fibromyalgií pociťují bolestivou ranní ztuhlost, celkové oslabení všech fyzických funkcí a jsou také často náchylní k bolestem hlavy, problémům s pamětí a soustředěním, závratím, necitlivosti a brnění a křečovitým bolestem v oblastech břicha a pánve. Fibromyalgie postihuje 2-4 % populace a vyskytuje se nej častěji u žen ve věku od 20 do 50 let, může však postihnout i muže, především starší a menší.

Diagnóza fibromyalgie bývá často přehlédnuta kvůli obecné povaze symptomů a nedostatku diagnostických laboratorních nebo rentgenových abnormalit. Onemocnění je provázeno, překrýváno nebo zaměňováno s jinými nemocemi, jako revmatická artritida, syndrom chronické únavy nebo syndrom dráždivého střeva. Lékaři mohou pozitivně diagnostikovat fibromyalgií nalezením symptomů generalizovaná muskuloskeletální bolesti a bolesti ve více než 11 z 18 definovaných charakteristických „bolestivých bodech, když se na danou oblast vyvine tlak prstu přibližně 4 kg. Celkový počet bolestivých bodů z celkových 18 u daného pacienta se nazývá „index bolestivých bodů tohoto pacienta. Účinnost konkrétní léčby fibromyalgie se prokazuje pozorováním statisticky významného zlepšení indexu bolestivých bodů pacienta.

Etiologie fibromyalgie není známa, ale za možné příčiny jsou považovány genetické, traumatické, emocionální a infekční procesy. V současnosti se nej lepší dostupná léčba fibromyalgie skládá z kombinace analgetik, hypnotik, cvičebních programů s důrazem na strečink a posilování kardiovaskulárního systému, relaxačních technik a dalších prostředků ke snížení napětí svalů a vzdělávacích a psychologických podpůrných programů ke snížení emocionálního

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

- 3' r·»· ι « a fyzického stresu; výsledná zlepšení obvykle nenaplní očekávání. Bylo vyzkoušeno mnoho farmaceutických režimů, včetnč léčby modulátory serotoninu a séry obsahujícími protilátky proti endogenním psychoaktivním látkám. Terapeutickou odpověď lze odhadnout ze snížení bolesti vyjádřené indexem bolestivých bodů a zlepšením několika obecných kritérií, jako je fyzická funkce, ztuhlost, únava, deprese, napětí atd. Odpovědi na tyto různé terapie jsou u pacientů odlišné a málokdy přesáhnou mírné /zlepšení některých symptomů.

Například Hitzig (U.S. patent č. 5 658 955) popisuje léčbu velkého množství poruch imunity včetně fibromyalgie, účinným množstvím agonisty serotoninu a agonisty dopaminu. Upřednostňovaným agonistou dopaminu popisovaným Hitzigem je fentermin, který je adrenergní sloučeninou. Dále, žádný agonista dopaminu citovaný v Hitzigovi není nenámelovým agonistou receptorů dopaminu D₂/D₃. Hitzig také neobsahuje žádná data podporující jejich tvrzení, že fibromyalgii lze léčit agonistou serotoninu a agonistou dopaminu. Fibromyalgie se již také delší dobu nepovažuje za autoimunní poruchu, klinický název této nemoci byl ve skutečnosti změněn z fibrositis na fibromyalgii, aby se zřetelně odstranila jakákoliv konotace s imunitním nebo zánětlivým stavem.

imunitních serotoninu prolaktinu

Cincotta a kol. (U.S. patenty č. 5 905 083, 5 872 133,

872 127, a 5 696 128) také popisuje použití agonisty serotoninu a agonisty dopaminu v určitých dobách dne k léčbě celé řady imunitních poruch. Přesněji, tvrdí, že řadu poruch lze léčit podáním množství agonistů a dopaminu dostatečného k upravení profilu pacienta. Patenty Cincotty a kol. uvádí

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • · · · •« φ ·· ·* ·· « φ « » · · » V φ ·

Φ φ » Φ » φ ♦ * * *?«· Φ ,Φ · φφφφ Φ· * · fibromyalgii jako jednu z imunních poruch, které lze léčit řízením hladiny prolaktinu. Jiné klinické studie ovšem souvislost mezi fibromyalgii a prolaktinem nepotvrdily (Alder a kol., Am. J. Med. 106:534-543 (1999); Griep a kol.,

J. Rheumatol. 21:2125-2130 (1994)).

U.S. patent pořadové č. 6 036 949 popisuje, že k léčbě fibromyalgie lze použít nízké dávky interferonů. Klinické studie popsané v tomto patentu ovšem ukázaly pouze'mírné zmírnění intenzity ranní ztuhlosti, jednoho ze sekundárních symptomů fibromyalgie. Tlakový index bolestivých bodů pacientů s fibromyalgii dostávajících interferon neukázal žádné statisticky významné zlepšení vzhledem k placebo skupině.

V minulosti byla tendence nahlížet na fibromyalgii jako na neškodné onemocnění, které není důvodem k agresivní léčbě, která s sebou nese jakékoliv riziko nepříznivých dopadů. Tato filosofie ovšem nemůže být dále oprávněná, uvážíme-li dopad tohoto stavu na kvalitu života postižených jedinců. Vezmeme-li v úvahu, že každoroční přímé náklady na fibromyalgii se v ekonomice Spojených států se odhadují na 16 miliard amerických dolarů, je zde významná potřeba efektivnější léčby pacientů trpících fibromyalgii.

Tetrahydrobenzthiazoly použitelné v tomto vynálezu jsou agonisté dopaminu D₂/D₃, jejichž syntézy jsou popsány v evropském patentu 186 087 a jeho stejnopisech, U.S. patenty č. 4 843 086 a 4 886 812. Tyto sloučeniny jsou známy především k léčbě schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Z německé patentové přihlášky DE 38 43 227 je známo, že 2amíno-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (pramipexol) lze použít při léčbě drogové závislosti. Dále

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ·· • · Λ

Ιί * ·' » • · » · tt* * · · * * · ···» i ·* ··*· je z německé patentové přihlášky DE 39 33 738 známo, že pramipexol lze použít ke snížení abnormálně vysokých hladin thyreoideu stimulujícího hormonu (TSH). U.S. patent č.

112 842 popisuje transdermální podání těchto sloučenin a transdermální systémy obsahující tyto aktivní sloučeniny. WO patentová přihláška PCT/EP 93/03389 popisuje pramipexol jako antidepresivní léčivo, zatímco U.S. patent č. 5 650 420 popisuje neuroprotektivní účinky pramipexolu. U.S. patent č.

001 861 popisuje použití pramipexolu při léčbě syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome).

Podobně sloučeniny indolonu použitelné v tomto vynálezu jsou také agonisté receptorů dopaminu D₂/D₃, jejichž syntézy jsou popsány v U.S. patentu č. 4 452 808. U.S. patenty č. 4 912 126 a 4 824 860 dále popisují, že tyto sloučeniny indolonu, konkrétně 4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro2H-indol-2-on, lze použít k léčbě Parkinsonovy nemoci.

U agonistů receptorů dopaminu D₂/D₃ se uvádí, že nedokážou vyvolat centrální behaviorální účinky, které se často vyskytují u jiných tříd agonistů dopaminu (viz. Gallagher a kol., J. Med. Chem. 28:1533-1536 (1985)). Navíc bylo publikováno, že D₂/D₃ agonisté vykazují minimální náchylnost způsobovat dyskinezi.

Dyskineze je běžný problém postsynaptického dopaminu, například jako je bromokryptin.

spoj ený námelových s agonisty alkaloidů

Tento vynález se zaměřuje na způsob léčby tohoto chorobného stavu (měřeno snížením počtu klinických příznaků) léčbou pacienta postiženého fibromyalgií nenámelovým agonistou receptorů dopaminu D₂/D₃ a jeho farmakologicky

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 «· «··· přijatelnými solemi.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje způsob léčby pacientů trpících fibromyalgií, kteří jsou léčeni účinným množstvím nenámelového agonisty receptorů dopaminu D₂/D₃.

V jednom provedení tohoto vynálezu je pacient trpící fibromyalgií léčen účinným množstvím sloučeniny tetrahydrobenzothiazolu obecného vzorce I:

kde

Ri představuje atom vodíku, alkenylovou skupinu, C₃.₆

Ci-6 alkylovou skupinu, C₃-₆alkynylovou skupinu, Ci_₆ alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou Ci-₃alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou Ci-₃alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra mohou být substituována 1 nebo 2 atomy halogenu,

R₂ představuje atom vodíku nebo Ci-₄ alkylovou skupinu,

R₃ představuje atom vodíku, Ci-₇ alkylovou skupinu, C₃_₇cykloalkylovou skupinu, Ci-₃ alkenylovou skupinu, Cx-₃alkynylovou skupinu, C_x-₇ alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou Ci-₃ alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou Ci-₃ alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra lze substituovat atomy fluoru, chloru nebo bromu,

R₄ představuje atom vodíku, Ci-₄ alkylovou skupinu, C₃-₆alkenylovou skupinu, nebo C₃_₆ alkynylovou skupinu, nebo R₃ a

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • · · *· «•e · * .0 ♦ · ·

J · » β* · · ·

- *Γ 9-9 9 9 .· '· · * * · 5

9 9 · 9 - * «··· φ Μ 9999 49

R₄ dohromady s atomem dusíku mezi nimi představují pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou nebo morfolinovou skupinu a jejich farmakologicky přijatelnými adičními solemi s kyselinami, samostatně nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.

V dalším aspektu tohoto vynálezu je fibromyalgie léčena podáním subjektu, který to potřebuje účinného množství sloučeniny obecného vzorce II: .

(Π) kde

R_x je atom vodíku vodík nebo Ci-₄ alkyl, R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-₄ alkyl,. R₄ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a n je 1 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Tento a další aspekty tohoto vynálezu budou zřejmé z popisu vynálezu, který následuje dále.

Příklady provedení vynálezu

Podle tohoto vynálezu jsou poskytnuty způsoby léčby fibromyalgie. V jednom aspektu tento vynález tudíž poskytuje způsob potlačení příznaků fibromyalgie obsahující podání účinného množství nenámelového agonisty receptorů dopaminu D₂/D₃ nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselinami, buď samostatně nebo ve spojení s farmaceuticky

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ·· · ♦· · · *

-.8

A A · · přijatelnou nosnou látkou pacientovi potřebujícímu tuto léčbu.

V dalším aspektu tohoto vynálezu se agonista receptorů dopaminu D₂/D₃ použitý k léčbě fibromyalgie vybere ze skupiny skládající se z:

(a) sloučeniny tetrahydrobenzothíazolu obecného vzorce I:

kde

Ri představuje atom vodíku, Ci_₆ alkylovou skupinu, C₃_₆alkenylovou skupinu, C₃.₆ alkynylovou skupinu, Ci-₆alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou C_x,₃alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou C_x.₃alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra mohou být substituována 1 nebo 2 atomy halogenu,

R₂ představuje atom vodíku nebo C_x.₄ alkylovou skupinu,

R₃ představuje atom vodíku, Ci-₇ alkylovou skupinu, C₃.₇cykloalkylovou skupinu, C_X-₃ alkenylovou skupinu, C_x.₃alkynylovou skupinu, C_x-₇ alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou C_x-₃ alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou C_X-₃ alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra lze substituovat atomy fluoru, chloru nebo bromu,

R₄ představuje atom vodíku, C_X-₄ alkylovou skupinu, C₃.₆alkenylovou skupinu, nebo C₃.₆ alkynylovou skupinu, nebo R₃ a R₄ dohromady s atomem dusíku mezi nimi představují pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou nebo morfolinovou skupinu a jejich farmakologicky přijatelnými adičními solemi s kyselinami, samostatně nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 titi « ti • · ·» · · · · • · · · »4 · — > ♦ φ* · · · *· · * ti ··« titi·· · · « * »» ···» «» ·» (b) sloučeniny 3(H)-indolonu obecného vzorce II:

(Π) kde

Ri je vodík nebo C_x-₄ alkyl,

R₂ a R₃ jsou každý vodík nebo Ci-₄ alkyl, R₄ je vodík nebo hydroxylová skupina a n je 1 až 3 a

(c) jakékoliv jejich kombinace.

V některých provedeních tohoto vynálezu mohou být sloučeniny výše uvedených vzorců I a II formulovány v podobě farmaceuticky přijatelné soli a dále mohou obsahovat farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

Upřednostňované sloučeniny tetrahydrobenzothiazolu výše uvedeného obecného vzorce I jsou takové, ve kterých skupina obecného vzorce \ .

N— /

R₄ je v poloze 5 nebo 6.

Jako příklady definic skupin obecných vzorců

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

Λι

-N

R,

-N

Ro

Ra skupina obecného vzorce

Rl

N/ *2 představuje aminovou skupinu, methylaminovou sku ethylaminovou i sopropy1aminovou i sobutylaminovou n-pentylaminovou n-hexylaminovou diethylaminovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, di-n-butylaminovou skupinu,

skupinu, skupinu, n-propylaminovou n-butylaminovou terc-butylaminovou isoamylaminovou dimethylaminovou di-n-propylaminovou me t hy1e thy1aminovou methyl-n-propylaminovou skupinu, methylisopropylaminovou skupinu, ethylisopropylaminovou skupinu, allylaminovou buten-2-ylaminovou skupinu, hexen-2-ylaminovou N-methylallylaminovou skupinu, N-ethylallylaminovou skupinu, N-n-propylallylaminovou skupinu, N-n-butylallylaminovou skupinu, propargylaminovou skupinu, N-methy1propargy1aminovou skup inu,

N-n-propylpropargylaminovou skupinu, formylaminovou skupinu, acetylaminovou skupinu, propionylaminovou skupinu, butanoylaminovou skupinu, hexanoylaminovou skupinu,

N-methylacetylaminovou skupinu, N-allylacetylaminovou skupinu, N-propargylacetylaminovou skupinu, benzylaminovou skupinu, N-methylbenzylaminovou skupinu,

2-chlorbenzylaminovou skupinu, 4-chlorbenzylaminovou skupinu, 4-fluorbenzylaminovou skupinu,

3,4-dichlorbenzylaminovou skupinu, 1-fenylethylaminovou

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

- J?1 ·«_·♦ » ♦ skupinu, 2-fenylethylaminovou skupinu,

3-fenyl-n-propylaminovou skupinu, benzoylaminovou skupinu, fenacetylaminovou skupinu nebo 2-fenylpropionylaminovou skupinu a

R-5

N/

R₄ může představovat aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, isopropylaminovou skupinu, isobutylaminovou n-pentylami novou n-hexylaminovou d i me t hy1ami novou di-n-propylaminovou me thy1ethy1aminovou n-propylami novou n-butylaminovou terč-butylaminovou isoamylaminovou n-heptylaminovou diethylaminovou di-n-butylaminovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, methyl-n-propylaminovou skupinu, methylisopropylaminovou skupinu, ethylisopropylaminovou skupinu, allylaminovou skupinu, buten-2-ylaminovou skupinu, hexen-2-ylaminovouv, diallylaminovou skupinu, N-methylallylaminovou skupinu, N-ethylallylaminovou skupinu, N-n-propylallylaminovou skupinu, N-n-butylallylaminovou skupinu, propargylaminovou skupinu, butyn-2-ylaminovou skupinu, hexyn-2-ylaminovou skupinu, dipropargylaminovou skupinu,

N-methylpropargylaminovou skupinu, N-ethylpropargylaminovou skupinu, cyklopropylaminovou skupinu, cyklobutylaminovou skupinu, cyklopentylaminovou skupinu, cyklohexylaminovou skupinu, cykloheptylaminovou skupinu,

N-me thylcyklohexylaminovou skupinu,

N-ethylcyklohexylaminovou skupinu, formylaminovou skupinu, acetylaminovou skupinu, propionylaminovou skupinu,

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

-.•lít ’: . . · ·» · flfl·· fll · · · · · · * · · * butanoylaminovou skupinu, pentanoylaminovou hexanoylaminovou skupinu, heptanoylaminovou skupinu, skupinu,

N-methylacetylaminovou skupinu, N-ethylacetylaminovou skupinu, N-n-propylacetylaminovou skupinu,

N-allylacetylaminovou skupinu, benzoylaminovou skupinu, fluorbenzoylaminovou skupinu, chlorbenzoylaminovou skupinu, brombenzoylaminovou skupinu, fenylacetylaminovou skupinu, 2fenylpropionylaminovou skupinu, N-methylbenzoylaminovou skupinu, N-ethylchlorbenzoylaminovou skupinu, dichlorbenzoylaminovou skupinu, N-cyklohexylacetylaminovou skupinu, benzylaminovou skupinu, chlorbenzylaminovou skupinu, brombenzylaminovou skupinu, 1-fenylethylaminovou skupinu, 2-fenylethylaminovou skupinu,

2-fenyl-n-propylaminovou skupinu, 3-fenyl-n-propylaminovou skupinu, N-methylbenzylaminovou skupinu,

N-ethylbenzylaminovou skupinu, N-ethylchlorbenzylaminovou skupinu, N-ethyl-2-fenylethylaminovou skupinu,

N-acetylbenzylaminovou skupinu, N-acetylchlorbenzylaminovou skupinu, N-allylbenzylaminovou skupinu,

N-allylchlorbenzylaminovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, hexamethyleniminovou skupinu nebo morfolinovou skupinu.

Zvláště upřednostňované sloučeniny obecného vzorce I jsou ovšem sloučeniny obecného vzorce la

kde

Rx představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-chlorbenzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 3,4-dichlorbenzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu.

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

R₂ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R₃ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, benzylovou skupinu, chlorbenzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R₄ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu nebo

R₃ a R₄ dohromady..·· s atomem dusíku mezi nimi představují pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, hexamethyleniminovou skupinu nebo morfolinovou skupinu, ale konkrétně ty sloučeniny, kde skupina obecného vzorce r₃ \

N— /

R.4 je v poloze 6 a jejich adiční soli s kyselinami, konkrétně farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, bud' samostatně nebo s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.

Podrobněji, upřednostňované sloučeniny obecného vzorce (Ia) pro použití v tomto vynálezu, jsou ovšem sloučeniny obecného vzorce Ib

kde

R je atom vodíku, Ci_₇ alkylová skupina, C₃.₇ cykloalkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, C₃.₆ alkynylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná C_x-₃ alkylovou skupinou, přičemž fenylové jádro může být substituováno atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

- ,14’T s kyselinami.

Upřednostňované sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II jsou takové, kde skupina Ri je Ci-₄ alkyl, konkrétně propyl R₂ a R₃ jsou obě atomy vodíku a R₄ je vodík nebo hydroxylové skupina.

Konkrétně, upřednostňované sloučeniny 3(H)-indolonu pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce II, ve které Ri je propyl, R₂, R₃ a R₄ jsou atomy vodíku a n je 2, jmenovitě sloučenina

4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Vhodné soli budou odborníkovi zřejmé, a zahrnují například adiční soli s kyselinami, přednostně hydrochlorid.

Syntéza, formulace a podávání sloučenin tetrahydrobenzothiazolu obecného vzorce I, které se používají v praxi podle tohoto vynálezu, jsou popsány v U.S. patentech č. 4 843 086, 4 886 812, 5 112 842, 5 650 420 a 6 001 861, které jsou zde začleněny odkazem. Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou proto existovat ve formě různých stereoizomerů. Tento vynález zahrnuje všechny tyto stereoizomery a jejich směsi. Směsi těchto stereoizomerů lze rozdělit konvenčními způsoby, například sloupcovou chromatografií s chirální fází, frakční krystalizací diastereoizomerních solí nebo sloupcovou chromatografií jejich konjugátů s opticky aktivními přidatnými kyselinami, jako je kyselina vinná, kyselina 0,O-dibenzoylvinná, kyselina kafrová, kyselina kamforsulfonová nebo kyselina α-methoxyfenyloctová.

Syntéza, formulace a podávání sloučenin 3(H)-indolonu

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • ·

výše uvedeného obecného vzorce II, které se používají v praxi podle tohoto vynálezu, je popsána v U.S. patentu č. 4 452 808.

Sloučeniny obecného vzorce I a II lze také převést na jejich adiční soli s kyselinami, konkrétně farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, s anorganickými nebo organickými kyselinami. Vhodné kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mléčnou, citrónovou, vinnou, jantarovou, maleinovou nebo fumarovou.

V jiném aspektu tohoto vynálezu se nejprve na základě výskytu příznaků muskuloskeletální bolesti stanoví, zda pacient trpí fibromyalgií, a potom je pacient léčen podáváním účinného množství agonisty receptorů dopaminu D₂/D₃, výhodně jedné ze sloučenin obecného vzorce I a II aby se zmírnily bolestivé příznaky fibromyalgie, jak je zde popsáno.

Lékař ' může pozitivně diagnostikovat fibromyalgii nalezením příznaků generalizované muskuloskeletální bolesti ve více než 11 z 18 definovaných charakteristických „bolestivých bodů, jestliže se na místo vyvine tlak prstu přibližně 4 kg, tento test je znám jako „index bolestivých bodů. Zde použitý pojem „muskuloskeletální bolest znamená bolest spojenou s jedním nebo více z 18 definovaných „bolestivých bodů, běžně vyšetřovaných při diagnóze fibromyalgie. Vyšetření bolestivých bodů je v oboru dobře známo, viz například, Wolfe a kol. (Arthritis and Rheumatism, 33:160-172, 1990) .

Sloučeniny tetrahydrobenzothiazolu obecného vzorce I,

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • · * * fcfc fcfc fc·· ·

-.:3.6

· • fc

Ia a lb, konkrétně jejich (-)-enantiomery, a 3(H)-indolony vzorce II a jejich farmakológicky přijatelné adiční soli s kyselinami, mohou být samostatně, nebo v kombinaci s farmaceutickou nosnou látkou použity k léčbě fibromyalgie. Forma běžných galenických přípravků se v podstatě skládá z inertního farmaceutického' nosiče a účinné dávky účinné látky, např. nepotahované nebo potahované tablety, kapsle, pastilky, prášky, roztoky, emulze, sirupy, rektální čípky, inhalátory, transdermálší náplasti atd.

Pojem „účinné množství, jak se zde používá, znamená množství sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné k vyvolání klinicky prokazatelného zlepšení nebo utlumení příznaků fibromyalgie, jako je muskuloskeletální bolest. Zlepšení těchto příznaků zahrnuje snížení jak intenzity, tak frekvence muskuloskeletální bolesti a úplné ukončení muskuloskeletálních bolestí na dlouhou dobu. Typicky účinná množství sloučenin podle tohoto vynálezu se budou obvykle pohybovat v rozmezí od přibližně 0,1 mg/den do přibližně 50 mg/den, výhodněji od přibližně 0,25 mg/den do přibližně 40 mg/den a nejvýhodněji od přibližně 0,5 mg/den do přibližně 20 mg/den.

Výhodněji se pacientovi podává účinné množství 2-amino6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu nebo jeho ()-enantiomerů a jeho farmakológicky přijatelných solí, samostatně nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Alternativně se pacientovi podává účinné množství 4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2onu a jeho farmakológicky přípustných solí, samostatně nebo ve spojení s farmaceuticky přípustným nosičem.

V tomto zvláště upřednostňovaném provedení tohoto

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ·· · ;:Λ7 vynálezu se pacientovi trpícímu fibromyalgií podává pramipexol, který je konkrétním farmaceutickým přípravkem (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazoldihydrochlorid monohydrátu dodávaného Pharmacia & Upjohn pod obchodní značkou MIRAPEX® (Physicians¹ Desk Reference, 53. vydání, 2497-2501, 1999, Medical Economics Co., Inc.

Montvale, NJ).

Ve druhém zvláště -‘Upřednostňovaném provedení tohoto vynálezu se pacientovi trpícímu fibromyalgií podává ropinirol, který je konkrétním farmaceutickým přípravkem

4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu dodávaným Smith Kline Beecham pod obchodní značkou Requip® (Physicians¹ Desk Reference, 53. vydání, 3087-3092, 1999,

Medical Economics Co., Inc. Montvale, NJ).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, ale neomezují se pouze na: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonát, laktát, maleinát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát,. pektinát, peroxodisulfát; 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také základní, skupiny obsahující dusík lze kvarternizovat takovými činidly jako . halogenidy nižších alkylů, jako jsou methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid, a butylchlorid, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty jako dimethylsulfát, diethylsulfát,

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ·· · «

Λ dibutylsulfát a diamylsulfát, halogenidy s dlouhými řetězci jako decylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid a stearylchlorid, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako benzylbromid a fenethylbromid a další. Tím se získají produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo tucích.

Příklady kyselin, které lze použít k vytvoření farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují takové anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a takové organické kyseliny jako kyselina šfavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Adiční soli s bázemi lze připravit in šitu během konečného oddělování a čištění sloučenin obecného vzorce I a II, nebo odděleně reagováním zbytků karboxylové kyseliny s vhodnou bází jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniakem, nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale neomezují se na kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako například sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté, hlinité soli a podobně, stejně jako netoxické amonné ionty, kvarterní amonné ionty a aminové kationty zahrnující, ale neomezující se na tetraethylamonné, trimethylaminové ethylaminové a podobné. Jiní představitelé organických aminů použitelných pro vytváření adičních solí s bázemi zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin a podobně.

ionty amonné, methylaminové, triethylaminové, t e t ráme t hy1amonné, dimethylaminové,

Tyto sloučeniny lze použít samostatně nebo v prostředcích dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ·· ···« • · • · · ····

-.:Λ9 :látkou. Navíc, agonista dopaminu používaný v praxi podle tohoto vynálezu se může použít v kombinaci s řadou jiných farmaceutických prostředků. Například v praxi při nalézání způsobu léčby fibromyalgie se běžně používají agonisté dopaminu v kombinaci s Ativanem® (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) , anxiolytikem nebo Klonopinem® (Roche Laboratories, Nutley, NJ) , léčivem proti úzkosti, k řízení sympatického tonu, a přidat látku pro řízení stadia III/IV spánku, jako je Trazodon, myorelaxans nebo melatonin. Mnoho pacientů s fibromyalgií nejprve podstupuje léčbu Sinemetem®, který se běžně používá k léčbě fibromyalgie. Pacientům se doporučuje, aby vysadili Sinemet® a omezili užívání jakýchkoliv léčiv navozujících ospalost, když je účinný léčebný režim agonisty receptorů dopaminu D₂/D₃.

Pacienti se nejprve léčí agonistou receptorů dopaminu D₂/D₃ na spodní hranici doporučené dávky, například v případě pramipexolu (2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7 tetrahydrobenzothiazol) dávkou přibližně 0,125 mg jednou denně před spaním (qhs), a v případě ropinirolu (4-[2(dípropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on) začíná pacient dávkou 0,25 mg qhs.

Standardní dávkovači režim pro léčbu fibromyalgie agonisty receptorů dopaminu D₂/D₃ potom zahrnuje postupné zvyšování dávek agonistů po týdnech, dokud se neprojeví terapeutický účinek nebo netolerance (viz tabulka 1) . Alternativně, jestliže se to vyžaduje, lze také použít zrychlený dávkovači režim (viz tabulka 1).

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ·· · ·· ···· ₅:.2o :Tabulka 1. Dva možné dávkovači režimy agonistů receptorů dopaminu D₂/D₃.

Standardní dávkování	Zrychlené dávkování
Týden	Dávka(mg qhs)	Týden	Dávka (mg qhs)
	Pramipexol	Ropinirol		Pramipexol	Ropinirol
1	0,125	0,25	1	0,5	0,25
2	0,25	0,5	2	1,0	0,5
3	0,375 kontrola pacienta	0,75	3	1,5	0,75
4	0,5	1,0	4	2,0	1,0
5	0,75	1,5	5	3,0	2,0
6	1,0	2,0	6	4,5	4,0
7	1,25	2,5	7	6,0	6,0
8	1,5	3,0			10,0
9	1,75	3,5			15,0
,10	2,0 kontrola pacienta	4,0			20,0
11	2,5	5,0			25,0
12	3,0	7,5			30,0
13	4,0 kontrola pacienta	10,0
14	5,0	12,5
15	6,0 kontrola pacienta	15
16		17,5
17		20,0
18		24,0

V případě pramipexolu je účinná dávka obvykle v rozmezí

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ·· ·· ···« ;:.2i » · · «· ··*· od přibližně 0,125 mg qhs do přibližně 15,0 mg qhs. Běžněji je účinná dávka v rozmezí od přibližně 0,25 mg qhs do přibližně 6,0 mg qhs. Při použití ropinirolu je účinná dávka obvykle v rozmezí od 0,75 mg qhs do 30,0 mg qhs. Běžněji je účinná dávka v rozmezí od 1,5 mg qhs do 2 0,0 mg qhs. V obou případech se denní dávka může rozdělit do vícedávkových forem podávaných dvakrát nebo vícekrát denně, jestliže se to vyžaduj e.

Bude ovšem zřejmé, že konkrét i úroveň dávkování pro každého konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, které zahrnují účinnost konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, stravu, čas podávání, způsob podávání, míru exkrece, kombinaci léků a závažnost fibromyalgie. Obecně by se dávkování sloučeniny podle tohoto vynálezu mělo postupně zvyšovat z počáteční dávky přibližně 0,125 mg sloučeniny denně a potom každých 5 až 7 dní zvyšovat až na maximální denní dávku přibližně 30,0 mg sloučeniny denně. Za předpokladu, že se u pacientů neprojeví nežádoucí vedlejší účinky, měla by se dávka titrovat, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku. Přesné optimální dávkování pro léčbu fibromyalgie každou sloučeninou agonisty dopaminu D₂/D₃ bude různé v závislosti na tom, který agonista se používá. Dále, určení optimální dávky agonisty dopaminu D₂/D₃ vyžaduje pouze běžné testovací režimy podobné těm, které jsou zde popsány.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat perorálně, parenterálně, pod jazyk, inhalačním sprejem, rektálně nebo v topicky v jednotkových dávkových přípravcích obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosné látky, adjuvantní látky a vehikula podle požadavků. Topické

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

• 4

• 4 ····

4 >

•••4 · ·

4< 44 podávání může také zahrnovat použití transdermálního podávání jako například transdermálních náplastí nebo zařízení pro iontoforézu . Pojem parenterální, jak je. zde použit, zahrnuje podkožní injekce, nitrožilní intramuskulámí, intrasternální injekce nebo infúzní způsoby.

Injekční přípravky, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze lze vytvořit známou technikou použitím vhodných dispergačních nebo zvlhčovačích činidel a suspendačních činidel. Sterilní injekční přípravek může být také sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-propandiolu. Jako přijatelná vehikula a rozpouštědla lze použít vodu, Ríngerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium běžně používají sterilní ustálené oleje. Pro tento účel lze použít jakýkoliv jemný ustálený olej, včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Dále nacházejí v přípravě injekcí použití mastné kyseliny jako kyselina olejová.

Čípky pro rektální podávání léku lze připravit smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou za pormálních teplot pevné, ale jsou tekuté při rektální teplotě, a proto v rektu roztají a uvolní léčivo.

Tablety a kapsle představují pro své snadné podávání nejvýhodnější jednotkovou dávkovou formu, přičemž v tomto případě se samozřejmě použijí pevné farmaceutické nosné látky. Pevné dávkové formy pro perorální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, dražé, prášky a granule.

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 «· ···· ·· *·

9 9

9

9 • ·

9

9 9 9 9 9

9999

9 9

9 · · • · · 9

99

V takových pevných dávkových formách může být účinná sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, například sacharózou laktózou nebo škrobem. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jak je běžnou praxí, jiné přídatné látky než inertní ředidla, např. ředidla, granulační látky, lubrifikanty, pojivá, rozvolňující činidla a podobně. V případě kapslí, tablet a dražé mohou dávkové formy také obsahovat pufrovací činidla. Tablety a dražé se mohou navíc připravit s cukerným-nebo enterálním potahem, jak je v oboru známo.

2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol v současnosti dodává Pharmacia & Upjohn pod obchodní značkou MIRAPEX® v podobě tablet pro perorální podání, v tabletách obsahujících 0,125 mg, 0,25 mg, 1,0 mg, 1,25 mg nebo 1,5 mg (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazoldihydrochlorid monohydrátu. Tablety obsahují následující neaktivní složky: hydratovanou laktózu, předem zmazovatěný škrob, mikrokrystalickou celulózu, natriumglykolát škrobu, stearát hořečnatný, čištěnou vodu, karnaubský vosk, hydroxypropylmethylcelulózu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železnatý a polysorbát 80 .

4-[2-(Dipropylamino)-ethyl]-1,3 -dihydro-2H-indol-2-onmonohydrochlorid v současnosti dodává Smith Kline Beecham pod obchodní značkou Requip® v podobě tablet pro perorální podání v tabletách obsahujících 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg nebo 2,0 mg nebo 5,0 mg 4-[2-(dipropylamino)-ethyl] -1,3,dihydro2H-indol-2-on-monohydrochloridu. Tablety obsahují následující neaktivní složky: Carmellosum natricum, hydratovanou laktózu, mikrokrystalickou celulózu stearátu hořečnatého a jednu nebo více z následujících: FD&C Blue

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • · · • · • · • tt

No. 2 aluminum lake, hydroxypřopylmethylcelulózu, oxidy železa, polyethylenglykol, polysorbát 80, mastek a oxid titaničitý.

Tekuté dávkové formy pro perorální podání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako například voda. Takové prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, jako například zvlhčovači činidla, emulgátory a suspendační činidla a sladidla, ochucovadla a aromatizující činidla.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze také podávat v podobě lipozomů. Jak je v oboru známo, lipozomy se obecně získávají z fosfolipidů nebo jiných lipidových sloučenin. Lipozomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelárními hydratovanými tekutými krystaly, které jsou rozptýleny ve vodném prostředí. Je možné použít jakékoliv netoxické a fyziologicky přijatelné a metabolizovatelné lipidy schopné tvorby lipozomů. Tyto prostředky v podobě lipozomů mohou navíc obsahovat sloučeninu podle tohoto vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty a podobně. Upřednostňované lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), jak přírodní, tak syntetické. Způsoby tvorby lipozomů jsou v oboru známy. Viz například Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, svazek XIV, Academie Press, New York, N.W. (1976), str.33 a násl.

Zatímco sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat jako samostatné farmaceutické léčivé látky, lze je také použít v kombinaci s jedním nebo více léčivými látkami používanými při léčbě fibromyalgie. Představitelé léčivých látek použitelných v kombinaci se sloučeninami podle tohoto

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 vynálezu pro léčbu fibromyalgie zahrnují například: inhibitory uptake serotoninu, léčiva stabilizující náladu a podobně.

PŘÍKLAD 1

Pacienti s diagnózou fibromyalgie byli léčeni pramipexolem, agonistou receptorů dopaminu D₂/D₃ Parkinsonovy nemoci. Předpokládalo se, že agonisté receptorů dopaminu D₂/D₃ mohou tlumit hyperadrenergní impulsy a tím podporovat hluboký posilující spánek (stadium 4) pacientů trpících fibromyalgií. Byla provedena otevřena značená experimentální studie Mirapexu® (pramipexol) u pacientů, kteří na začátku splňovali kritéria fibromyalgie, aby se určilo, zda zlepšení spánku může pomoci zmírnit symptomy fibromyalgie. Studie obsahovala 166 následujících pacientů (157 žen, 9 mužů) kteří jen částečné reagovali na několik předchozích medikací (průměr 6,4) a navštívili více lékařů (průměr 5,7) při hledání účinné léčby pro ně. Tolerance, bezpečnostní profil a odpověď pacienta na pramipexol byla hodnocena za dobu asi 2 až 12 (průměrně 4) měsíců. Skóre bolesti [1/2 bodu (stopová), 1+ (klasická bolestivost při tlaku), 2+(prudká), 3+(silná)] pro 18 klasických bolestivých bodů (max. 54) bylo zjištěno před a po pozvolném zvyšování dávek pramipexolu z 0,125 mg ghs na 6,0 mg qhs během 8 týdnů.

Netolerance (n=39, 22 %) korelovala s psychiatrickou léčbou (p< 0,001) ale ne příliš s rostoucím věkem (p=0,54),_;a vůbec ne s invaliditou nebo hodnocením bolesti před léčbou 24,5 (netolerantní) proti 24,6 (tolerantní). Vysazení pramipexolu pacienty netolerantními na pramipexol nastalo průměrně po 7 dnech (8,4 % paradoxní stimulující odpověď, 4,8 % nucení ke zvracení, 3,0 % bolesti hlavy, 1,8 % malátnost, 1,8 % psychiatrie, 1,8 % závratě, 1,2 % sucho v

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 ···· * · ústech, 0,6 % vyrážka a 0,6 % bolesti zad). U pacientů, kteří pramipexol tolerovali (n=129), klesla střední hodnota skóre bolesti z 24,5 na 11,4 s průměrnou dávkou 1,55 mg qhs, přičemž 29 % bylo bez bolestí, 43,4 % se cítilo dobře (skóre <4) , u 76 % zlepšení v 1-47 bodech (průměrně 18) , u 20 % se stav nezměnil a u 3,8 % se zhoršil. Absence zlepšení korelovala s psychiatrickou léčbou (p< 0,001) a invaliditou (p< 0,001) u všech pacientů (n=166) , ale ne s věkem, pohlavím nebo ohodnocením bolesti před léčbou. Tabulka 2 představuje souhrn procentních změn bolestivých symptomů pozorovaných u pacientů, kteří podstoupili léčbu pramipexolem.

Tabulka 2. Přehled zlepšení bolestivých symptomů po léčbě pramipexolem

Léčebné skupiny	bez bolestí¹	dobrý²	zlepšení³	bez zlepšení⁴	zhoršení⁵
Všichni	23 %	34 %	61,5 %	38,5 %	3 %
pacienti (N=166)	(38/166)	(56/166)	(101/166)	(64/166)	(5/166)
Pacienti	29,5 %	43,4 %	76 %	24 %	3,8%
snášej ící lék⁶ (N=129)	(38/129)	(56/129)	(98/129)	(31/129)	(5/129)

¹ Počet bolestivých bodů pacienta byl nula.

² Počet bolestivých bodů se snížil na nejvýše 4 body.

³ Počet bolestivých bodů se snížil alespoň o 1 bod.

⁴ Počet bolestivých bodů se nezměnil.

⁵ Počet bolestivých bodů se zvýšil alespoň o 1 bod.

⁶ Pacienti tolerovali léčbu pramipexolem déle než 7 dní. Charakteristiky pacientů jsou shrnuty v tabulce 3.

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

Tabulka 3. Demografie pacientů

	Pacienti, kteří tolerovali léčbu pramipexolem: N=129	Všichni pacienti N=166
Věk, průměr a (rozsah)	47 (21-69)	48 (21-71)
věk na začátku nemoci, průměr a (rozsah)	35 (5-45)	36 (5-45)
trvání fibromyalgie (roky), průměr a (rozsah)	12 (5-40)	12 (5-45)
pohlaví	120 žen/9 mužů	157 žen/9 mužů
invalidní	24 (19 %)	30 (18 %)
psychiatrická péče	41 (32 %)	71 (43 %)

Komorbidita je následující: (odhady): revmatická artritida (15 %) , psoriatická artritida (5 %) , spondylitida (5 %), lupus (3 %), onemocnění plotének (20 %), lumbar facet OA (10 %), extrémní osteoartritida (5 %), poranění měkké tkáně (15 %), rakovina (1 %) , poúrazové stresové poruchy (55 %), bipolární porucha (12 %), pocity úzkosti (30 %) , deprese (60 %), bolestivá neuropatie (5 %), zneužívání léčiv (1 %), zneužívání dítěte/partnera (80 %) .

Navíc byla léčba fibromyalgie agonistou receptorů dopaminu D₂/D₃ pramipexolem provedena také, když pacient současně užíval následující léky: antidepresiva: trazodon,

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • · • · · · ·· · * 4 · · · ······ amitriptylin, doxepin a nortriptylin; selektivní inhibitory reuptake serotoninu: Prozac®, Paxil®, Zoloft®, Effexor®, a Celexa®; neuroleptika: Neurontin® a Depakote®, léčiva bipolární poruchy: sloučeniny lithia, antipsychotický

Remeron®, benzodiazepiny: Ativan®, Klonopin®, Valium®,

Xanax®, Restoril®; hypnotika: Ambien® a Sonata®;

myorelaxancia: cyklobenzaprin a karisoprodol;

darvocet-N®, kodein, hydrokodon, oxykodon, fentanyl; fytofarmaka: kořen kozlíku lékařského, melatonin, kava kava, piknolgenol, koenzym Q10 a hořčík, a všechna nesteroidní protizánětlivá léčiva. Nebyly zaznamenány žádné interakce léčiv mezi pramipexolem a jakýmkoliv výše uvedeným léčivem, kromě zvýšené ospalosti při započetí účinkování pramipexolu.

narkotika: morfin a

Výsledky uvedené v tabulce 2 ukazují, že podávání pramipexolu pacientům s diagnózou fibromyalgie jev korelaci s ústupem symptomů muskuloskeletální bolesti, měřeno indexem bolestivých bodů. Tyto výsledky dále ukazuji, že fibromyalgie nějakým způsobem interferuje s hlubokým posilujícím spánkem, a že jiné léčby, které směřují ke zlepšení řízení sympatického tonu a nesoustředěnosti, a které jinak interferují se spánkem, mohou pomoci snížit neustupující bolest spojenou s fibromyalgií.

PŘÍKLAD 2

Pacienti s diagnózou fibromyalgie byli léčeni 4-[2(dipropylamino)-ethyl]-1,3,dihydro-2H-indol-2-on monohydrochloridem, agonistou receptorů dopaminu D₂/D₃Parkinsonovy nemoci. u kterého je známo, že tlumí hyperadrenergní impulsy a tím napomáhá zlepšení hlubokého posilujícího spánku. Byla provedena otevřena experimentální studie Requipu® (ropinirol) u pacientů, kteří na začátku

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003 • 0 · ·· · ·· splňovali kritéria fibromyalgie, aby se určilo, zda zlepšení spánku může pomoci zmírnit symptomy fibromyalgie. Demografie pacientů léčených ropinirolem uvažovala ty, kteří netolerovali léčbu pramipexolem.

Studie obsahovala 14 pacientů, kteří jen částečně reagovali na několik předchozích medikací jako například Sinemet®, Ativan® nebo Klonopin®. Tolerance, bezpečnostní profil a odpověď pacienta na ropinirol byla odhadnuta za dobu asi 3 až 12 (průměrně 4) měsíců. Skóre bolesti [1/2 bodu (stopová), 1+ (klasická bolestivost při tlaku), 2+(prudká), 3+(silná)] pro 18 klasických bolestivých bodů (max. 54) bylo zjištěno před a po pozvolném zvyšování dávek ropinirolu z 0,25 mg qhs na 4,0 mg qhs během 8 týdnů. Střední hodnota skóre bolesti kleslo z 21,7 na 14,0 s průměrnou dávkou 2,3 mg qhs. Asi 64 % (9/14) pacientů vykázalo zlepšení skóre bolestivých bodů, zatímco u 28 % (4/14) se stav nezměnil a u 7 % (1/14) se stav zhoršil.

Výše uvedené výsledky ukazují, že podávání ropinirolu pacientům s diagnózou fibromyalgie je v korelaci s ústupem symptomů muskuloskeletální bolesti, měřeno indexem bolestivých bodů.

Ačkoliv zde byla ilustrována a popsána různá provedení tohoto vynálezu, bude zřejmé, že mohou být provedeny různé obměny, aniž by došlo k odchýlení od podstaty tohoto vynálezu.

85472 (2785472_CZ.doc) 23.2.2003

·« ·♦·· ti· » · » ti • ti ti • · · • titititi • ti titi • ti ti

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nenámelový agonista receptorů dopaminu D₂/D₃ nebo jeho farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou pro použití při léčení fibromyalgie.
2. Nenámelový agonista receptorů dopaminu D₂/D₃ podle nároku 1, který je vybraný ze skupiny skládající se ze:

(a) sloučeniny tetrahydrobenzothiazolu obecného vzorce I

^R\ r ů N—H 3 -N \ (I) kde Ri představuje atom vodíku, Cl-₆ alkylovou skupinu, C₃-_s alkenylovou skupinu, C3-6 alkynylovou skupinu, Ci-6

alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou C_x-₃alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou C_X-₃alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra mohou být substituována 1 nebo 2 atomy halogenu,

R₂ představuje atom vodíku nebo Ci-₄ alkylovou skupinu,

R₃ představuje atom vodíku, Ci_₇ alkylovou skupinu, C₃_₇cykloalkylovou skupinu, C₃.₆ alkenylovou skupinu, C₃-₆alkynylovou skupinu, C_x-₇ alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou C_x-₃ alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou C_x.₃ alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra lze substituovat atomy fluoru, chloru nebo bromu,

R₄ představuje atom vodíku, Ci-₄ alkylovou skupinu, C₃_₆ alkenylovou skupinu, nebo C₃-_e alkynylovou skupinu, nebo R₃ a R₄ dohromady s atomem dusíku mezi nimi představují

27 85472 (2785472_upr1.doc) 19.5.2003

PV 2003-417 ·« *··· ·· toto·· ··« • · • · · • ·· · ·· ·· pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou nebo morfolinovou skupinu (b) sloučeniny 3(H)-indolonu obecného vzorce II kde

Ri je atom vodíku nebo 0χ_₄ alkylová skupina,

R₂ a R3 jsou atomy vodíku nebo Ci_₄ alkylová skupina,

R₄ je vodík nebo hydroxyskupina a n je 1 až 3 a (c) jakékoliv jejich kombinace.
3. Nenámelový agonista podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7 tetrahydrobenzothiazol nebo jeho (-)-enantiomery.
4. Nenámelový agonista podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II je 4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
5. Nenámelový agonista receptorů dopaminu D₂/D₃ podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonista receptorů dopaminu D₂/D₃ se vybere ze skupiny skládající se ze:

(a) sloučeniny tetrahydrobenzothiazolu obecného vzorce

I

27 85472 (2785472_upr1.doc) 19.5.2003

PV 2003-417 ** ·φφ« • Φ «φφφ « · φ · ·· kde

Ri představuje atom vodíku, Ci-₆ alkylovou skupinu, C₃.₆alkenylovou skupinu, C₃.₆ alkynyl ovou skupinu, Ci-₆alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou Cx_₃alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou Ci_₃alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra mohou být substituována 1 nebo 2 atomy halogenu,

R₂ představuje atom vodíku nebo Ci-₄ alkylovou skupinu,

R₃ představuje atom vodíku, Ci_₇ alkylovou skupinu, C₃.₇cykloalkylovou skupinu, C₃_₆ alkenylovou skupinu, C₃-₆alkynylovou skupinu, Ci-₇ alkanoylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou Ci_₃ alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou Ci_₃ alkanoylovou skupinou, přičemž fenylová jádra lze substituovat atomy fluoru, chloru nebo bromu,

R₄ představuje atom vodíku, Cx-₄ alkylovou skupinu, C₃.₆alkenylovou skupinu, nebo C₃.₆ alkynylovou skupinu, nebo R₃ a R₄ dohromady s atomem dusíku mezi nimi představují pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou nebo morfolinovou skupinu, (b) sloučenina 3(H)-indolonu obecného vzorce II (Π) kde

R_x je atom vodíku nebo 0χ.₄ alkylová skupina,

R₂ a R₃ jsou atomy vodíku nebo Cx_₄ alkylová skupina, R₄ je vodík nebo hydroxyskupina a n je 1 až 3 a

27 85472 (2785472_upr1.doc) 19.5.2003

PV 2003-417 ···· ·· ···· ♦ · • ··♦ • ·· ♦ · · · · • · · · • ··<· 4 4 4 • 4 4 4

494 44 44 499 • 9 • · • · 4

4 4 t

• (c) jakékoliv jejich kombinace
6. Nenámelový agonista podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7 tetrahydrobenzothiazol nebo jeho (-)-enantiomery.
7. Nenámelový agonista podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II je 4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.