JP2843425B2 - 抗うつ剤 - Google Patents
抗うつ剤Info
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後記一般式（Ｉ）で表わされるイソオキサゾ
リン−３−オン誘導体を有効成分とする抗うつ剤に関す
る。
リン−３−オン誘導体を有効成分とする抗うつ剤に関す
る。
近年人口の高齢化に伴なう老人性疾患が急速に増加し
ているが、老人性うつ病もその一つであり、高齢者の自
殺の増加が大きな社会問題になっている。このためにこ
れらの疾病に対する治療剤の開発が望まれている。
ているが、老人性うつ病もその一つであり、高齢者の自
殺の増加が大きな社会問題になっている。このためにこ
れらの疾病に対する治療剤の開発が望まれている。
本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリ
ン−３−オン誘導体が抗レゼルピン作用等の抗うつ作用
をもつことを発見し、抗うつ剤として有用であることを
確認して本発明を完成するに至った。
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリ
ン−３−オン誘導体が抗レゼルピン作用等の抗うつ作用
をもつことを発見し、抗うつ剤として有用であることを
確認して本発明を完成するに至った。
〔発明の構成〕 本発明の新規な抗うつ剤は、 一般式 （式中、R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、R2は
アリール基または異項環式基を示し、R3とR4は一緒にな
ってそれらが隣接する窒素原子と共に５乃至６員脂環状
アミノ基を形成する。） を有するイソオキサゾリン−３−オン誘導体またはその
薬理上許容される酸付加塩を有効成分とする。
アリール基または異項環式基を示し、R3とR4は一緒にな
ってそれらが隣接する窒素原子と共に５乃至６員脂環状
アミノ基を形成する。） を有するイソオキサゾリン−３−オン誘導体またはその
薬理上許容される酸付加塩を有効成分とする。
本発明において用いられる好適な化合物としては、例
えば前記一般式（Ｉ）において、好適にはR1は水素原
子、例えばフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を
示し、R2は例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、また
はニトロ基を有するか有しないフェニルなどのアリール
基、または異項環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基、
フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子またはニトロ
基を有するか有しないフリル、チェニル、チアゾリル、
ピリジルなどの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を
有する５員環および６員環の異項環式基を示し、R3とR4
は、一緒になってそれらが隣接する窒素原子と共に形成
する例えばモルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル
−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノの
ような５乃至６員脂環状アミノ基を示す。
えば前記一般式（Ｉ）において、好適にはR1は水素原
子、例えばフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を
示し、R2は例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、また
はニトロ基を有するか有しないフェニルなどのアリール
基、または異項環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基、
フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子またはニトロ
基を有するか有しないフリル、チェニル、チアゾリル、
ピリジルなどの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を
有する５員環および６員環の異項環式基を示し、R3とR4
は、一緒になってそれらが隣接する窒素原子と共に形成
する例えばモルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル
−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノの
ような５乃至６員脂環状アミノ基を示す。
さらに、前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン
−３−オン誘導体の好適化合物として、以下の化合物を
挙げることができる。
−３−オン誘導体の好適化合物として、以下の化合物を
挙げることができる。
化合物（１）:2−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプ
ロピル）−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン及びその塩酸塩 化合物（２）:5−ｐ−クロルフェニル−２−（２−ヒド
ロキシ−３−モルホリノプロピル）−４−イソオキサゾ
リン−３−オン及びその塩酸塩 前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン−３−オ
ン誘導体の薬理上許容される酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩または例
えばシュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン
酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
ロピル）−５−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン及びその塩酸塩 化合物（２）:5−ｐ−クロルフェニル−２−（２−ヒド
ロキシ−３−モルホリノプロピル）−４−イソオキサゾ
リン−３−オン及びその塩酸塩 前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン−３−オ
ン誘導体の薬理上許容される酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩または例
えばシュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン
酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有するイソオ
キサゾリン−３−オン誘導体は、特開昭56−34674号公
開公報明細書に記載されている方法に従って製造され
る。
キサゾリン−３−オン誘導体は、特開昭56−34674号公
開公報明細書に記載されている方法に従って製造され
る。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験によれば、優れた抗レゼルピン作用及びＬ−DOPA投与
下での運動活性促進を示したが、以下にそれらの試験に
ついて具体的に説明する。
験によれば、優れた抗レゼルピン作用及びＬ−DOPA投与
下での運動活性促進を示したが、以下にそれらの試験に
ついて具体的に説明する。
1:レゼルピンを投与したマウスの眼瞼下垂に対する作用 方法：雄性（４週齢、23〜26g）ddyマウスを１群６匹宛
使用した。レゼルピン2mg/kgを皮下投与し、投与後90分
に眼瞼下垂のスコアを採点した。スコアはマウスをケー
ジから取り出して置いた直後の目の形が、正常動物のよ
うに円である時を０点、1/3の眼瞼下垂が認められる時
を１点、2/3で２点、眼瞼が開かない時を３点とした。
被検化合物は0.5％CMC液に懸濁し、経口的にレゼルピン
投与直前に投与した。一方、対照群には0.5％CMC液を同
様に投与した。又、対照薬剤としてImipramine HClを生
理食塩水に溶解し、同様に投与した。被検薬液のラベル
は投与開始前に暗号化されており、又、入り乱れた順序
で投与され、スコアラーはどのマウスがどの薬液を投与
されたか全く判らなかった。上記のスコアについて夫々
対照群と被検薬物投与群との間でMann−Whitneyの両側
Ｕ検定を用いて推計学的な解析を行った。
使用した。レゼルピン2mg/kgを皮下投与し、投与後90分
に眼瞼下垂のスコアを採点した。スコアはマウスをケー
ジから取り出して置いた直後の目の形が、正常動物のよ
うに円である時を０点、1/3の眼瞼下垂が認められる時
を１点、2/3で２点、眼瞼が開かない時を３点とした。
被検化合物は0.5％CMC液に懸濁し、経口的にレゼルピン
投与直前に投与した。一方、対照群には0.5％CMC液を同
様に投与した。又、対照薬剤としてImipramine HClを生
理食塩水に溶解し、同様に投与した。被検薬液のラベル
は投与開始前に暗号化されており、又、入り乱れた順序
で投与され、スコアラーはどのマウスがどの薬液を投与
されたか全く判らなかった。上記のスコアについて夫々
対照群と被検薬物投与群との間でMann−Whitneyの両側
Ｕ検定を用いて推計学的な解析を行った。
結果：成績を第１表に示すように前記化合物（２）は3,
10及び30mg/kgの用量でレゼルピンに依って生ずる眼瞼
下垂を有意に（何れもｐ＜0.01）抑制した。
10及び30mg/kgの用量でレゼルピンに依って生ずる眼瞼
下垂を有意に（何れもｐ＜0.01）抑制した。
2:L−DOPA投与下におけるマウスの自発運動活性促進作
用 方法：雄性（５週齢、30〜33g）ddyマウスを１群５匹宛
使用した。末梢でのＬ−DOPAの分解を抑制するためMK−
486（カルビドパ）を20mg/kg腹腔内に投与し、その30分
後Ｌ−DOPAを150mg/kg腹腔内投与した。Ｌ−DOPA投与15
分後から自発運動測定装置（AUTOMEX−11）上のケージ
内に１匹ずつ入れ、60分間の自発運動活性を測定した。
尚、被検化合物を前記１と同様に調整し、MK−486投与
の20分前に経口的に投与した。対照群には生理食塩水を
同様に投与した。60分間の自発運動カウントについて夫
々対照群と被検化合物群との間でStudentの両側ｔ検定
を用いて推計学的解析を行った。
用 方法：雄性（５週齢、30〜33g）ddyマウスを１群５匹宛
使用した。末梢でのＬ−DOPAの分解を抑制するためMK−
486（カルビドパ）を20mg/kg腹腔内に投与し、その30分
後Ｌ−DOPAを150mg/kg腹腔内投与した。Ｌ−DOPA投与15
分後から自発運動測定装置（AUTOMEX−11）上のケージ
内に１匹ずつ入れ、60分間の自発運動活性を測定した。
尚、被検化合物を前記１と同様に調整し、MK−486投与
の20分前に経口的に投与した。対照群には生理食塩水を
同様に投与した。60分間の自発運動カウントについて夫
々対照群と被検化合物群との間でStudentの両側ｔ検定
を用いて推計学的解析を行った。
結果：成績を第２表に示すように、前記化合物（２）は
50mg/kgでＬ−DOPA投与下に運動活性促進を示した。
50mg/kgでＬ−DOPA投与下に運動活性促進を示した。
3:急性毒性 前記化合物（２）を0.5％CMC溶液に溶解させ、300mg/
kgを５匹のマウスに経口投与し、５日間観察したが、全
例生存した。
kgを５匹のマウスに経口投与し、５日間観察したが、全
例生存した。
以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ、
本明細書に記載のように抗レセルピン作用ならびにＬ−
DOPA増強作用を有する、いわゆる抗うつ作用を有するも
のである。本化合物の経口吸収性は極めてよいことが明
らかにされており、且つ塩酸塩は水に溶解されるので、
臨床的には静脈内投与および経口投与が可能である。な
お、前記一般式（Ｉ）を有する化合物が中枢性筋弛緩作
用を有する（特開昭63−264417号）ことおよび脳機能を
改善する（特願平１−70153号（特開平１−316320
号））は既に認められているが、抗うつ剤としてうつ病
の治療においても有用である。その投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤な
どによる経口投与方法、注射剤、坐剤などによる非経口
投与方法があげられる。
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ、
本明細書に記載のように抗レセルピン作用ならびにＬ−
DOPA増強作用を有する、いわゆる抗うつ作用を有するも
のである。本化合物の経口吸収性は極めてよいことが明
らかにされており、且つ塩酸塩は水に溶解されるので、
臨床的には静脈内投与および経口投与が可能である。な
お、前記一般式（Ｉ）を有する化合物が中枢性筋弛緩作
用を有する（特開昭63−264417号）ことおよび脳機能を
改善する（特願平１−70153号（特開平１−316320
号））は既に認められているが、抗うつ剤としてうつ病
の治療においても有用である。その投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤な
どによる経口投与方法、注射剤、坐剤などによる非経口
投与方法があげられる。
これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて主薬
に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医療の
製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用
いて製剤化することができる。その使用量は症状、年
令、体重等によって異なるが、経口投与の場合、通常は
成人に対し、１回3mg乃至30mgを１日１乃至３回投与す
ることができる。
に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医療の
製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用
いて製剤化することができる。その使用量は症状、年
令、体重等によって異なるが、経口投与の場合、通常は
成人に対し、１回3mg乃至30mgを１日１乃至３回投与す
ることができる。
次に製剤例をあげてさらに具体的に説明する。
製剤剤 錠剤 化合物（２）： ５−ｐ−クロルフェニル−２−（２−ヒドロキシ−３−
モルホリノプロピル）−４−イソオキサゾリン−３−オ
ン 10.0mg 乳 糖 83.3mg トウモロコシ澱粉 25.0mg HPC（日本曹達製品） 1.2mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計120 mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、一錠120mg
の錠剤とした。
モルホリノプロピル）−４−イソオキサゾリン−３−オ
ン 10.0mg 乳 糖 83.3mg トウモロコシ澱粉 25.0mg HPC（日本曹達製品） 1.2mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計120 mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、一錠120mg
の錠剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−249759（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−264417（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 261/00 - 261/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、R2は
アリール基または異項環基を示し、R3とR4は一緒になっ
てそれらが隣接する窒素原子と共に５乃至６員脂環状ア
ミノ基を形成する。）で表わされるイソオキサゾリン−
３−オン誘導体またはその薬理上許容し得る酸付加塩を
有効成分とする抗うつ剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16294089 | 1989-06-26 | ||
| JP1-162940 | 1989-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0386823A JPH0386823A (ja) | 1991-04-11 |
| JP2843425B2 true JP2843425B2 (ja) | 1999-01-06 |
Family
ID=15764141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16643690A Expired - Fee Related JP2843425B2 (ja) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | 抗うつ剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2843425B2 (ja) |
| DD (1) | DD296919A5 (ja) |
-
1990
- 1990-06-25 DD DD34203890A patent/DD296919A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 JP JP16643690A patent/JP2843425B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0386823A (ja) | 1991-04-11 |
| DD296919A5 (de) | 1991-12-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |