JP2772814B2 - 記憶障害改善剤 - Google Patents
記憶障害改善剤Info
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- JP2772814B2 JP2772814B2 JP5100189A JP5100189A JP2772814B2 JP 2772814 B2 JP2772814 B2 JP 2772814B2 JP 5100189 A JP5100189 A JP 5100189A JP 5100189 A JP5100189 A JP 5100189A JP 2772814 B2 JP2772814 B2 JP 2772814B2
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- ethoxy
- benzyl
- dimethylamino
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるアミド化合物及
びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として
含有する新規な記憶障害改善剤に関するものであり、医
療の分野で利用される。
びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として
含有する新規な記憶障害改善剤に関するものであり、医
療の分野で利用される。
（式中、R1,R2及びR3はそれぞれ水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルコキシ基，水酸基，ハロゲン原子，ニト
ロ基，シアノ基，低級アルキル基が置換していてもよい
アミノ基，低級アルキル基が置換していてもよいスルフ
ァモイル基を表わすか、もしくはR1及びR2が一緒になっ
てメチレンジオキシ基を表わし、R4及びR5はそれぞれ低
級アルキル基又は炭素数が３から６個のシクロアルキル
基、もしくはR4とR5が一緒になってその置換する窒素原
子と共に、それぞれ低級アルキル基が置換していてもよ
い１−ピロリジニル基,1−ピペリジニル基,1−ピペラジ
ニル基,4−モルホリニル基を表わす。） 従来の技術 本発明に係る前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、
本願出願人の発明に係る特願昭52−161209,62−221211,
62−236250,62−242765,62−249749及び63−208174号等
において既に消化管運動賦活剤として開示されている化
合物であり、それに記載の方法により製造されるが、本
発明に係る記憶障害改善剤としての用途については、こ
れまで全く知られていなかった。
ル基，低級アルコキシ基，水酸基，ハロゲン原子，ニト
ロ基，シアノ基，低級アルキル基が置換していてもよい
アミノ基，低級アルキル基が置換していてもよいスルフ
ァモイル基を表わすか、もしくはR1及びR2が一緒になっ
てメチレンジオキシ基を表わし、R4及びR5はそれぞれ低
級アルキル基又は炭素数が３から６個のシクロアルキル
基、もしくはR4とR5が一緒になってその置換する窒素原
子と共に、それぞれ低級アルキル基が置換していてもよ
い１−ピロリジニル基,1−ピペリジニル基,1−ピペラジ
ニル基,4−モルホリニル基を表わす。） 従来の技術 本発明に係る前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、
本願出願人の発明に係る特願昭52−161209,62−221211,
62−236250,62−242765,62−249749及び63−208174号等
において既に消化管運動賦活剤として開示されている化
合物であり、それに記載の方法により製造されるが、本
発明に係る記憶障害改善剤としての用途については、こ
れまで全く知られていなかった。
発明が解決しようとする課題 医学の発達に伴う人間の平均寿命の延びと共に、近年
アルツハイマー病を始めとする各種の老人性痴呆が大き
な社会問題となってきている。特にアルツハイマー型痴
呆病態における基礎研究はさまざまな角度から進められ
ているものの、現在の所、病気の原因はもとより、満足
しうる治療効果をもたらす医薬薬剤も見い出されていな
い。アルツハイマー病では脳内の神経伝達物質の一つで
あるアセチルコリンが不足していることが知られてお
り、治療の一つの可能性として、アセチルコリンの分解
を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有す
る薬剤の投与が有効であるとの仮説がある。この仮説に
基く薬物としてはテトラヒドロアミノアクリジン（タク
リン）［メルク・インデックス（The Merck Index）,10
th edition,8907］があり、このものは実験動物におい
て学習促進及び記憶障害改善効果を示すことが報告され
ているが、副作用のため実用化には至っていない。
アルツハイマー病を始めとする各種の老人性痴呆が大き
な社会問題となってきている。特にアルツハイマー型痴
呆病態における基礎研究はさまざまな角度から進められ
ているものの、現在の所、病気の原因はもとより、満足
しうる治療効果をもたらす医薬薬剤も見い出されていな
い。アルツハイマー病では脳内の神経伝達物質の一つで
あるアセチルコリンが不足していることが知られてお
り、治療の一つの可能性として、アセチルコリンの分解
を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有す
る薬剤の投与が有効であるとの仮説がある。この仮説に
基く薬物としてはテトラヒドロアミノアクリジン（タク
リン）［メルク・インデックス（The Merck Index）,10
th edition,8907］があり、このものは実験動物におい
て学習促進及び記憶障害改善効果を示すことが報告され
ているが、副作用のため実用化には至っていない。
これらの事情から、医療の場において、安全で効果の
ある新しい薬剤の開発が強く望まれている。
ある新しい薬剤の開発が強く望まれている。
課題を解決するための手段 本発明者らは前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、こ
れまで消化管運動賦活作用した知られていなかった前記
一般式（Ｉ）で示されるアミド化合物、及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩が予想外にも優れたアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ記憶障害改善剤
として有用であることを見い出し、本発明を完成するに
至った。
れまで消化管運動賦活作用した知られていなかった前記
一般式（Ｉ）で示されるアミド化合物、及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩が予想外にも優れたアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ記憶障害改善剤
として有用であることを見い出し、本発明を完成するに
至った。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物におい
て、R1,R2,R3,R4及びR5で表わされる低級アルキル基と
してはメチル，エチル,n−プロピル，イソプロピル,n−
ブチル，イソブチル,tert−ブチル基等が、R4及びR5で
表わされるシクロアルキル基としてはシクロプロピル，
シクロブチル，シクロペンチル又はシクロヘキシル基が
挙げられる。又、R1,R2及びR3で表わされる低級アルコ
キシ基としてはメトキシ，エトキシ，プロポキシあるい
はブトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ
素，塩素，臭素原子等が挙げられる。
て、R1,R2,R3,R4及びR5で表わされる低級アルキル基と
してはメチル，エチル,n−プロピル，イソプロピル,n−
ブチル，イソブチル,tert−ブチル基等が、R4及びR5で
表わされるシクロアルキル基としてはシクロプロピル，
シクロブチル，シクロペンチル又はシクロヘキシル基が
挙げられる。又、R1,R2及びR3で表わされる低級アルコ
キシ基としてはメトキシ，エトキシ，プロポキシあるい
はブトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ
素，塩素，臭素原子等が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学
的に許容しうる酸付加塩としては、たとえば塩酸，臭化
水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩，あるいは酢酸，
マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シュウ
酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。
的に許容しうる酸付加塩としては、たとえば塩酸，臭化
水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩，あるいは酢酸，
マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シュウ
酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物として
は、たとえば次の化合物が挙げられる。
は、たとえば次の化合物が挙げられる。
1. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−２−エトキシベンズアミド・塩酸塩 2. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−３−ニトロベンズアミド・塩酸塩 3. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−４−ニトロベンズアミド 4. ３−シアノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）
エトキシ］ベンジル）ベンズアミド・塩酸塩 5. ４−シアノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）
エトキシ］ベンジル］ベンズアミド・塩酸塩 6. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−2,4−ジメトキシベンズアミド 7. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−3,4−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩 8. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−3,5−ジメトキシベンズアミド 9. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド 10. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−3,4−ジエトキシベンズアミド 11. 3,4−ジクロロ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンズアミド・塩酸塩 12. 3,5−ジクロロ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンズアミド・塩酸塩 13. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−３−メチル−４−ニトロベンズアミド・塩
酸塩 14. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−２−メトキシ−５−スルファモイルベンズ
アミド 15. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−２−メトキシ−５−メチルアミノスルホニ
ルベンズアミド 16. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−５−ジメチルアミノスルホニル−２−メト
キシベンズアミド 17. ４−クロロ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル］−３−ジメチルアミノスルホ
ニルベンズアミド・塩酸塩 18. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−４−フルオロベンズアミド・塩酸塩 19. ４−アミノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル］−２−メトキシ−５−スルフ
ァモイルベンズアミド・塩酸塩 20. ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［４−［２−（ジ
メチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２−メトキシベ
ンズアミド・塩酸塩 21. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 22. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−3,4−メチレンジオキシベンズアミド・塩
酸塩 23. ４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］ベンジル］ベンズアミド 24. Ｎ−［４−［２−（シクロヘキシルメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル］−3,4,5−トリメトキシベン
ズアミド 25. ３−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［４−（２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］ベンジル］ベンズアミド 26. ２−メトキシ−５−メチルアミノスルホニル−Ｎ
−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ベンジ
ル］ベンズアミド 27. ５−ジメチルアミノスルホニル−２−メトキシ−
Ｎ−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ベン
ジル］ベンズアミド 28. ２−メトキシ−Ｎ−［４−［２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ］ベンジル］−５−スルファモイルベン
ズアミド 29. ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ベンジ
ル］ベンズアミド 30. ２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンジル］−５−スルファモイルベンズアミド・
塩酸塩 31. ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンジル）ベンズア
ミド 32. Ｎ−［４−［２−（ジプロピルアミノ）エトキ
シ］ベンジル］−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 33. 3,4,5−トリメトキシ−Ｎ−［４−（２−モルホリ
ノエトキシ）ベンジル］ベンズアミド・フマル酸塩 34. 3,4,5−トリメトキシ−Ｎ−［４−［２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エトキシ］ベンジル］ベンズ
アミド・塩酸塩 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物、あるい
はその薬理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分とする
記憶障害改善剤は通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆
粒剤，シロップ剤，散剤等の経口投与剤、あるいは注射
剤，坐剤として投与される。これらの製剤は、薬理学
的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製
造できる。すなわち経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤
（乳糖,D−マンニトール，でんぷん，結晶セルロース
等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，白糖等），基剤（ポ
リエチレングリコール，ハードファット等）等の製剤用
成分が、又、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型
注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸
留水，生理食塩水，プロピレングリコール等）,pH調節
剤（無機酸，有機酸又は無機塩基），安定化剤等の製剤
成分が使用される。
ンジル］−２−エトキシベンズアミド・塩酸塩 2. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−３−ニトロベンズアミド・塩酸塩 3. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−４−ニトロベンズアミド 4. ３−シアノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）
エトキシ］ベンジル）ベンズアミド・塩酸塩 5. ４−シアノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）
エトキシ］ベンジル］ベンズアミド・塩酸塩 6. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−2,4−ジメトキシベンズアミド 7. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−3,4−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩 8. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−3,5−ジメトキシベンズアミド 9. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベ
ンジル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド 10. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−3,4−ジエトキシベンズアミド 11. 3,4−ジクロロ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンズアミド・塩酸塩 12. 3,5−ジクロロ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンズアミド・塩酸塩 13. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−３−メチル−４−ニトロベンズアミド・塩
酸塩 14. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−２−メトキシ−５−スルファモイルベンズ
アミド 15. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−２−メトキシ−５−メチルアミノスルホニ
ルベンズアミド 16. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−５−ジメチルアミノスルホニル−２−メト
キシベンズアミド 17. ４−クロロ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル］−３−ジメチルアミノスルホ
ニルベンズアミド・塩酸塩 18. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−４−フルオロベンズアミド・塩酸塩 19. ４−アミノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル］−２−メトキシ−５−スルフ
ァモイルベンズアミド・塩酸塩 20. ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［４−［２−（ジ
メチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２−メトキシベ
ンズアミド・塩酸塩 21. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 22. Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−3,4−メチレンジオキシベンズアミド・塩
酸塩 23. ４−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］ベンジル］ベンズアミド 24. Ｎ−［４−［２−（シクロヘキシルメチルアミ
ノ）エトキシ］ベンジル］−3,4,5−トリメトキシベン
ズアミド 25. ３−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［４−（２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］ベンジル］ベンズアミド 26. ２−メトキシ−５−メチルアミノスルホニル−Ｎ
−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ベンジ
ル］ベンズアミド 27. ５−ジメチルアミノスルホニル−２−メトキシ−
Ｎ−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ベン
ジル］ベンズアミド 28. ２−メトキシ−Ｎ−［４−［２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ］ベンジル］−５−スルファモイルベン
ズアミド 29. ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ベンジ
ル］ベンズアミド 30. ２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンジル］−５−スルファモイルベンズアミド・
塩酸塩 31. ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンジル）ベンズア
ミド 32. Ｎ−［４−［２−（ジプロピルアミノ）エトキ
シ］ベンジル］−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 33. 3,4,5−トリメトキシ−Ｎ−［４−（２−モルホリ
ノエトキシ）ベンジル］ベンズアミド・フマル酸塩 34. 3,4,5−トリメトキシ−Ｎ−［４−［２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エトキシ］ベンジル］ベンズ
アミド・塩酸塩 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物、あるい
はその薬理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分とする
記憶障害改善剤は通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆
粒剤，シロップ剤，散剤等の経口投与剤、あるいは注射
剤，坐剤として投与される。これらの製剤は、薬理学
的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製
造できる。すなわち経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤
（乳糖,D−マンニトール，でんぷん，結晶セルロース
等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，白糖等），基剤（ポ
リエチレングリコール，ハードファット等）等の製剤用
成分が、又、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型
注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸
留水，生理食塩水，プロピレングリコール等）,pH調節
剤（無機酸，有機酸又は無機塩基），安定化剤等の製剤
成分が使用される。
本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよる
が、通常、成人の場合，一日10〜1000mgである。
が、通常、成人の場合，一日10〜1000mgである。
作用 以下、本発明により見い出された優れた作用を試験例
により説明する。
により説明する。
試験例１ アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 エルマンらの方法［バイオケミカル・ファーマコロジ
ー（Biochemical Pharmacology）７,88−95（1961）］
に準じて行った。測定原理は、酵素反応の基質であるア
セチルチオコリンにアセチルコリンエステラーゼが働
き、遊離してくるチオコリンを、ジチオビスニトロ安息
香酸（DTNB）と反応させ、生成する黄色色素の増加速度
を測定することにより活性を求めるものである。実施に
あたって被験化合物は、あらかじめ終濃度の50倍に溶解
したものを、pH7.0,30℃の燐酸緩衝液中に添加し、アセ
チルコリンエステラーゼ（EC3.1.1.7.,デンキウナギ由
来）,DTNB及びアセチルチオコリンと混合後、380秒目か
ら460秒まで546nmと480nmにおける吸光度増大を測定
し、初速度反応法（レートアッセイ）によって酵素活性
を算出した。被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ
阻害活性は、１化合物あたり５種類の濃度点でアセチル
コリンエステラーゼ活性を測定し、50％阻害濃度（I
C50）を算出しpIC50値（−log10IC50）として表１に示
した。
ー（Biochemical Pharmacology）７,88−95（1961）］
に準じて行った。測定原理は、酵素反応の基質であるア
セチルチオコリンにアセチルコリンエステラーゼが働
き、遊離してくるチオコリンを、ジチオビスニトロ安息
香酸（DTNB）と反応させ、生成する黄色色素の増加速度
を測定することにより活性を求めるものである。実施に
あたって被験化合物は、あらかじめ終濃度の50倍に溶解
したものを、pH7.0,30℃の燐酸緩衝液中に添加し、アセ
チルコリンエステラーゼ（EC3.1.1.7.,デンキウナギ由
来）,DTNB及びアセチルチオコリンと混合後、380秒目か
ら460秒まで546nmと480nmにおける吸光度増大を測定
し、初速度反応法（レートアッセイ）によって酵素活性
を算出した。被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ
阻害活性は、１化合物あたり５種類の濃度点でアセチル
コリンエステラーゼ活性を測定し、50％阻害濃度（I
C50）を算出しpIC50値（−log10IC50）として表１に示
した。
これにより、本発明化合物はアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有することがわかった。
ーゼ阻害作用を有することがわかった。
試験例２ スコポラミン健忘モデルに対する改善作用 体重250g前後のウィスター系雄性ラットを１群５〜10
匹使用した。実験装置としては、明室と床グリッドを介
してフットショックを与えることのできる暗室からな
り、両室の境界にギロチンドアを設置した。実験は獲得
試行と保持試行（テスト試行）の２段階からなる。獲得
試行において、明室に入られたラットは暗室に移動する
が、ラットが暗室に入ると同時にギロチンドアを閉め、
床のグリッドから0.4mA,3秒間のフットショックを与え
るように設定した。24時間後にテスト試行を行い、ラッ
トが四肢を暗室に入れるまでの時間を反応潜時として、
最大300秒まで記録し、それ以上の反応潜時を示した場
合でも300秒として処理した。被験化合物は獲得試行30
分前にスコポラミン3mg/kgと同時に腹腔内投与し、24時
間後にテスト試行を行った。結果を表２に示す。
匹使用した。実験装置としては、明室と床グリッドを介
してフットショックを与えることのできる暗室からな
り、両室の境界にギロチンドアを設置した。実験は獲得
試行と保持試行（テスト試行）の２段階からなる。獲得
試行において、明室に入られたラットは暗室に移動する
が、ラットが暗室に入ると同時にギロチンドアを閉め、
床のグリッドから0.4mA,3秒間のフットショックを与え
るように設定した。24時間後にテスト試行を行い、ラッ
トが四肢を暗室に入れるまでの時間を反応潜時として、
最大300秒まで記録し、それ以上の反応潜時を示した場
合でも300秒として処理した。被験化合物は獲得試行30
分前にスコポラミン3mg/kgと同時に腹腔内投与し、24時
間後にテスト試行を行った。結果を表２に示す。
これより、本発明化合物はスコポラミン健忘モデルに
対して改善作用を示すことがわかった。
対して改善作用を示すことがわかった。
実施例 以下、本発明の記憶障害改善剤の製剤例を実施例によ
って説明するが、本発明は、これらの実施例の特定の細
部に限定されるものではない。
って説明するが、本発明は、これらの実施例の特定の細
部に限定されるものではない。
実施例１ 下記の処方により、カプセル剤を調製する。
化合物19 50mg 乳糖 適量 トウモロコシデンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 130mg 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。
実施例２ 下記の処方により、顆粒剤を調製する。
化合物19 100mg 乳糖 適量 Ｄ−マンニトール 500mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg タルク 2mg 1000mg 実施例３ 下記の処方により、錠剤を調製する。
化合物14 100mg 乳糖 適量 トウモロコシデンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8mg ポリエチレングリコール6000 1mg 酸化チタン 1mg 210mg 実施例４ 下記の処方により、注射剤を調製する。
化合物19 50mg クエン酸 0.5mg 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 適量 1ml 実施例５ 下記の処方により、坐剤を調製する。
化合物19 50mg ハードファット 1250mg 1300mg 発明の効果 本発明によれば、アミド化合物、あるいはその薬理学
的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する新し
い医薬治療剤が提供される。
的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する新し
い医薬治療剤が提供される。
即ち、本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるアミド化
合物、あるいはその薬理学的に許容しうる酸付加塩は、
優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、そ
れを含有する製剤はアルツハイマー型老人性痴呆症ある
いはその他の痴呆症に伴う記憶障害の改善剤として極め
て有用である。
合物、あるいはその薬理学的に許容しうる酸付加塩は、
優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、そ
れを含有する製剤はアルツハイマー型老人性痴呆症ある
いはその他の痴呆症に伴う記憶障害の改善剤として極め
て有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535 31/535 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/165 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1,R2及びR3はそれぞれ水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルコキシ基，水酸基，ハロゲン原子，ニト
ロ基，シアノ基，低級アルキル基が置換していてもよい
アミノ基，低級アルキル基が置換していてもよいスルフ
ァモイル基を表わすか、もしくはR1及びR2が一緒になっ
てメチレンジオキシ基を表わし、R4及びR5はそれぞれ低
級アルキル基又は炭素数が３から６個のシクロアルキル
基、もしくはR4とR5が一緒になってその置換する窒素原
子と共に、それぞれ低級アルキル基が置換していてもよ
い１−ピロリジニル基,1−ピペリジニル基,1−ピペラジ
ニル基,4−モルホリニル基を表わす。） で示されるアミド化合物，あるいはその薬理学的に許容
しうる酸付加塩を有効成分とする記憶障害改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5100189A JP2772814B2 (ja) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | 記憶障害改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5100189A JP2772814B2 (ja) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | 記憶障害改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02231421A JPH02231421A (ja) | 1990-09-13 |
| JP2772814B2 true JP2772814B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=12874543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5100189A Expired - Lifetime JP2772814B2 (ja) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | 記憶障害改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2772814B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100639543B1 (ko) | 1998-09-30 | 2006-10-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
-
1989
- 1989-03-04 JP JP5100189A patent/JP2772814B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02231421A (ja) | 1990-09-13 |
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