JPH02231421A - 記憶障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるアミト化合物及び
その薬理学的に許容しつる酸付加塩を有効成分として含
何する新規な記憶障害改善剤に関するものであり、医療
の分野で利用される。

（式中、Ｒエ，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子，低級
アルキル基，低級アルコキシ基，水酸基，ハロゲン原子
，ニトロ基，シアノ基，低級アルキル基が置換していて
もよいアミン基，低級アルキル基が置換していてもよい
スルファモイル基を表わすか、もしくはＲ　及びＲ２が
一緒になってメチレンジオキシ基を表わし、Ｒ　及びＲ
５はそれぞれ低級アルキル基又は炭素数が３から６個の
シクロアルキル基、もしくはＲ　とＲ５が一緒になって
その置換する窒素原子と共に、それぞれ低級アルキル基
が置換していてもよい１−ビロリジニル基，１−ピベリ
ジニル基．１−ピペラジニル基，４−モルホリニル基を
表わす。） 従」じ１支董一 本発明に係る前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、本
願出願人の発明に係る特願昭６２−１８１２０９．６２
−２２１２１１．８２−２３６２５０．Ｅ！２−２４２
７６５．６２−２４９７４９及び６３−２０８１７４号
等において既に消化管運動賦活剤として開示されている
化合物であり、それに記載の方法により製造されるが、
本発明に係る記憶障害改善剤としての用途については、
これまで全く知られていなかった。

医学の発達に伴う人間の平均寿命の延びと共に、近年ア
ルツハイマー病を始めとする各種の老人性転呆が大きな
社会問題となってきている。特にアルツハイマー型痴呆
病態における基礎研究はさまざまな角度から進められて
いるものの、現在の所、病気の原因はもとより、満足し
つる治療効果をもたらす医薬製剤も見い出されてはいな
い。アルツハイマー病では脳内の神経伝達物質の一つで
あるアセチルコリンが不足していることが知られており
、治療の一つの可能性として、アセチルコリンの分解を
抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する
薬剤の投与が有効であるとの仮説がある。この仮説に基
く薬物としてはテトラヒド口アミノアクリジン（タクリ
ン）［メルク●インデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉ
ｎｄｅｘ），１０ｔｈ　ｅｄｌｔｌｏｎ，８９０７］が
あり、このものは実験動物において学習促進及び記憶障
害改善効果を示すことが報告されているが、副作用のた
め実用化には至っていない。

これらの寥情から、医療の場において、安全で効果のあ
る新しい薬剤の開発が強く望まれている。

の 本発明者らは前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、これ
まで消化管運動賦活作用しか知られていなかった前記一
般式（Ｉ）で示されるアミド化合物、及びその薬理学的
に許容しうる酸付加塩が予想外にも優れたアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ記憶障害改善剤と
して有用であることを見い出し、本発明を完成するに至
った。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、
Ｒ１　＋　Ｒ２　＋　Ｒ　３　＋　Ｒ４及びＲ５で表わ
される低級アルキル基としてはメチル，エチル，ｎ−プ
ロピル，インプロビル，ｎ−ブチル，イソブチル，　ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等が、Ｒ　及びＲ５　で表わされるシ
クロアルキル基としてはシクロプロピル，シクロブチル
，シクロベンチル又はシクロへキシル基が挙げられる。

又、Ｒ　１　＋　Ｒ　２及びＲ３で表わされる低級アル
コキシ基としてはメトキシ，エトキン，ブロボキシある
いはプトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ
素，塩素，臭素原子等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加塩としては、たとえば塩酸，臭化水
素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩，あるいは酢酸，マ
レイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シュウ酸，
乳酸，酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物としては、
たとえば次の化合物が挙げられる。

１．　　Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ
コベンジノレ］−２−エトキシベンズアミド畢塩酸塩 ２．　　Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキン
コベンジノレ］−３−二トロペンズアミド●塩酸塩 ３．　　Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキン
］ベンジノレ］−４−ニトロペンズアミド ４．　　３−シアノーＮ−　Ｃ４−　［２−　（ジメチ
ノレアミノ）エトキシ］ペンジノレ］ペンズアミド●塩
酸塩 ５．　　４−シアノーＮ−　［４−　［２−　（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］ペンジルコペンズアミド●塩酸塩 １　０． １　１． １　２． Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］
べ冫ジノレコ−２，４−ジメトキシベンズアミド Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−３．４−ジメトキシベンズアミド●塩酸塩 Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−３．５−ジメトキシベンズアミド Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシコ
ベンジル］−４−ヒドロキシー３−メトキシベンズアミ
ド Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシコ
ベンジノレ］−３．４−ジエトキシベンズアミド ３，４−ジクロ口一Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチル
アミノ）エトキシ］ペンズアミド曇塩酸塩 ３，５−ジクロ口一Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチル
アミン）エトキシ］ベンズアミ１　３． １　４． １　５． １　６， １　７． １　８． ド●塩酸塩 Ｎ−　［４−Ｃ２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］ペ
ンジルコ−３−メチル−４−二トロペンズアミドΦ塩酸
塩 Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］
べ冫ジノレコ−２−メトキ７−５一スノレファモイノレ
ベンズアミド Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］
ペンジル］−２−メトキシ−５−メチノレアミノスノレ
ホニノレベンズアミドＮ−　［４−　［２−　（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］ペンジルコ−５−ジメチルアミノ
スルホニル−２−メトキシベンズアミド ４−クロロ一Ｎ−［４−　［２−　（ジメチルアミノ）
エトキシコベンジル］　−３−ジメチルアミノスルホニ
ルベンズアミド●塩Ｗ！塩 Ｎ−　Ｃ４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジル］−４−フルオロベン１　９． ２０． ２　１． ２２． ２３． ２４． ズアミド番塩酸塩 ４−アミノーＮ−　［４−　［２−　（ジメチノレアミ
ノ）エトキシ］ヘ冫ジノレ］　−２−メトキシ−５−ス
ルファモイルベンズアミド●塩酸塩 ４−アミノー５−クロローＮ−　［４−　［２−（ジメ
チルアミン）エトキシ］ベンジル］−２−メトキシベン
ズアミドΦ塩酸塩 Ｎ−　［４−　［２−　（ノメチルアミノ）エトキシ］
べ冫ジノレ］−３．４．５−｝リメトキシベンズアミド Ｎ−　［４−　［２−　（ジメチルアミノ）エトキシ］
ベンジノレ］−３．４−メチレンジオキシベンズアミド
争塩酸塩 ４−ノメチルアミノーＮ−　［：４−　［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］ペンジル］ペンズアミド Ｎ−　Ｕ４−　［２−　（／クロヘキシルメチルアミ、
／）エトキシコベンノルコ−３．２５． ２６． ２７． ２８． ２９， ３０． ４．５−｝リメトキシベンズアミド ３−メチル−４−二トロ一Ｎ−　［４−　［２−（１−
ビロリジニル）エトキンコベンジルコベンズアミド ２−メトキシー５−メチルアミノスルボニルーＮ−　［
４−　［２−　（１−ピロリジニル）エトキシコペンジ
ルコベンズアミド ５−ノメチルアミンスルホニル−２−メトキシーＮ−　
［４−　［２−　（１−ピロリジニル）エトキシコベン
ジル］ベンズアミド ２−メトキシーＮ−　１４−　［２−　（１−ピロリジ
ニル）エトキン］ベンノル］一５−スルファモイルベン
ズアミド ４−アミノー５−クロロ−２−メトキシ一Ｎ−　［：４
−　［２−　（１−ピロリジニル）エトキシコベンジル
コベ．ンズアミド２−メトキシーＮ−　［４−　（２−
ピペリジノエトキシ）ペンジルコー５−スルフアモイル
ベンズアミド●塩酸塩 ３１．　　４−アミノー５−クロロ−２−メトキ７−Ｎ
−　［４−　（２−ピペリジノエトキン）ベンジル］ペ
ンズアミド ３２．　　　Ｎ−　［４−　［２−　（ジプロピルアミ
ノ）エトキシコベンジル］−３．４．５−トリメトキシ
ベンズアミド ３３．　　　３，４．５−トリメトキシーＮ−　［４−
（２−モルホリノエドキン）ペンジルコベンズアミド●
フマル酸塩 ３４．　　　　　３．４．５−｝　　リ　メ　ト　キ　
シ　ー　Ｎ　　−　［４−［２−　（４−メチル−１−
ピペラジニル）エトキン］ペンジノレコペンズアミド●
塩酸塩 本発明の前記一般式（ｉ）で示される化合物、あるいは
その薬理学的に許容しつる酸付加塩を有効成分とする記
憶障害改善剤は通常、カプセル剤．錠剤，細粒剤，顆粒
剤，ンロップ剤，散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤
，坐剤として投与される。これらの製剤は、薬理学的，
製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造で
きる。すなわち経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤（乳
糖，Ｄ−マンニトール，でんぷん，結晶セルロース等）
，崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキシプ
口ビルセルロース，ヒドロキシプ口ピルメチルセルロー
ス，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸
マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒドロキ
シプ口ピルメチルセルロース，白糖等），基剤（ポリエ
チレングリコール，ハードファット等）等の製剤用成分
が、又、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型注射
剤を横成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水
，生理食塩水，プロピレングリコール等），ｐＨＨ節剤
（無機酸，仔機酸又は無機塩基）．安定化剤等の製剤成
分が使用される。

本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるが、
通常、成人の場合，一日１０〜１０００腸ｇである。

作１ 以下、本発明により見い出された優れた作用を試験例に
より説明する。

試験例１ アセ　ルコ１ンエステラーセ　　宙 エルマンラノ方法［ハイオケミカル一フＴ−マコロジ−
（Ｂｌｏｃｈｅｍｌｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
）　７．　８８−９５（１９６＋）］に準じて行った。

測定原理は、酵素反応の基質であるアセチルチオコリン
にアセチルコリンエステラーゼが働き、遊離してくるチ
オコリンを、ジチオビスニト口安息香酸（ＤＴＮＢ）と
反応させ、生成する黄色色素の増加速度を測定すること
により活性を求めるものである。実施にあたって被験化
合物は、あらかじめ終１度の５０倍に溶解したものを、
ｐＨ７．　０＋　　３　０℃の燐酸緩衝液中に添加し、
アセチルコリンエステラーゼ（ＥＣ３．Ｊ．Ｉ．７．．
デンキウナギ由来）．ＤＴＮＢ及びアセチルチオコリン
と混合後、３８０秒目から４６０秒まで５４６ｎ一と４
８０ｎ鵬における吸光度増大を測定し、初速度反応法（
レートアノセイ）によって酵素活性を算出した。被験化
合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、１化合
物あたり５種類の濃度点でアセチルコリンエステラーゼ
活性を測定し、５０％阻害濃度（ＩＣ５ｏ）を算出しｐ
ｌｃ　　値（−ｌｏｇ，。Ｉ　Ｃ５ｏ）として表１に示
した。

表 これより、本発明化合物はアセチルコリンエステラニゼ
阻害作用を有することがわかった。

試験例２ スコポラ々ン　亡モデルに 体重２５０ｇ前後のウィスタ一系雄性ラノトを１詳５〜
１０匹使用した。実験装置としては、明室と床グリッド
を介してフット７ａノクを与えることのできる暗室から
なり、両室の境界にギロチンドアを設置した。実験は獲
得試行と保持試行（テスト試行）の２段階からなる。獲
得試行において、明室に入れられたラットは暗室に移動
するが、ラットが暗室に入ると同時にギロチンドアを閉
め、床のグリッドから０．４馬Ａ．　　３秒間のフノト
シタックを与えるように設定した。２４時間後にテスト
試行を行い、ラットが四肢を暗室に入れるまでの時間を
反応潮時として、最大３００秒まで記録し、それ以上の
反応潜時を示した場合でも３００秒として処理した。被
験化合物は獲得試行３０分前にスフポラミン３　ｍｇ／
ｋｇと同時に腹腔内投与し、２４時間後にテスト試行を
行った。結果を表２に示す。

表 実施例１ 下記の処方により、カプセル剤を調製する。

化合物１９　　　　　　　　　　　５０罷ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　適量トウモロコシデンプン　　
　　　　２０膳ｇステア１ン　マ　　ンウム　　　　　
ＩＩ１１３０＋ｇ 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。

これより、本発明化合物はスコポラミン健忘モデルに対
して改善作用を示すことがわかった。

支敷肚 以下、本発明の記憶障害改善剤の製剤例を実施例によっ
て説明するが、本発明は、これらの実施例の特定の細部
に限定されるものではない。

実施例２ 下記の処方により、 化合物１９ 乳糖 Ｄ−マンニトール ピドロキシブ口ピルセルロース ノレ 顆粒剤を調製する。

１００■ｇ 適量 ５００ｍｇ ２　０鳳ｇ ■ １０００■ｇ 実施例３ 下記の処方により、錠剤を調製する。

化合物１４　　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　適量トウモロコンデンプン　
　　　　　　２０■ｇステアリン酸マグネンウム　　　
　　２■ｇヒドロキシプ口ピノレメチ！レセノレロース
８履ｇポリエチレングリコール８　０　０　０　　　ｉ
　ｍｇ実施例４ 下記の処力により、注射剤を調製する。

化合物１９　　　　　　　　　　　　５０ｍｇクエン酸
　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ水酸化ナトリウ
ム　　　　　　　　適量実施例５ 下記の処方により、坐剤を調製する。

化合物１９　　　　　　　　　　　　５０ｍｇハー　　
　フ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ｌ１　３　０　０鵬ｇ 允』し２文じ【 本発明によれば、アミド化合物、あるいはその薬理学的
に許容しろる酸付加塩を汀効成分として含有する新しい
医薬治療剤が提供される。

即ち、本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるアミド化合
物、あるいはその薬理学的に許容しうる酸付加塩は、優
れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、それ
を含有する製剤はアルツハイマー型老人性痴呆症あるい
はその他の提呆症に伴う記憶障害の改房剤として極めて
有用である。

ｌ１ 特許出願人　　　北陸製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ水素原子
   ；低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲ
   ン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基が置換し
   ていてもよいアミノ基、低級アルキル基が置換していて
   もよいスルファモイル基を表わすか、もしくはＲ＿１及
   びＲ＿２が一緒になってメチレンジオキシ基を表わし、
   Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ低級アルキル基又は炭素数
   が３から６個のシクロアルキル基、もしくはＲ＿４とＲ
   ＿５が一緒になってその置換する窒素原子と共に、それ
   ぞれ低級アルキル基が置換していてもよい１−ピロリジ
   ニル基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、４
   −モルホリニル基を表わす。） で示されるアミド化合物、あるいはその薬理学的に許容
   しうる酸付加塩を有効成分とする記憶障害改善剤。