JPH02231421A - 記憶障害改善剤 - Google Patents
記憶障害改善剤Info
- Publication number
- JPH02231421A JPH02231421A JP5100189A JP5100189A JPH02231421A JP H02231421 A JPH02231421 A JP H02231421A JP 5100189 A JP5100189 A JP 5100189A JP 5100189 A JP5100189 A JP 5100189A JP H02231421 A JPH02231421 A JP H02231421A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- improver
- dimethylamino
- ethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 amide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 abstract 1
- FQWICMSRTMGZKS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2-ethoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 FQWICMSRTMGZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 7
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 7
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- JHHASXMVMHKBLP-UHFFFAOYSA-N Bennol Natural products C1CC(C2)(CO)C=CC32C(O)CC2C(C)(C)CCCC2(C)C31 JHHASXMVMHKBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 241000277305 Electrophorus electricus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical compound COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
の1
本発明は下記一般式(I)で示されるアミト化合物及び
その薬理学的に許容しつる酸付加塩を有効成分として含
何する新規な記憶障害改善剤に関するものであり、医療
の分野で利用される。
その薬理学的に許容しつる酸付加塩を有効成分として含
何する新規な記憶障害改善剤に関するものであり、医療
の分野で利用される。
(式中、Rエ,R2及びR3はそれぞれ水素原子,低級
アルキル基,低級アルコキシ基,水酸基,ハロゲン原子
,ニトロ基,シアノ基,低級アルキル基が置換していて
もよいアミン基,低級アルキル基が置換していてもよい
スルファモイル基を表わすか、もしくはR 及びR2が
一緒になってメチレンジオキシ基を表わし、R 及びR
5はそれぞれ低級アルキル基又は炭素数が3から6個の
シクロアルキル基、もしくはR とR5が一緒になって
その置換する窒素原子と共に、それぞれ低級アルキル基
が置換していてもよい1−ビロリジニル基,1−ピベリ
ジニル基.1−ピペラジニル基,4−モルホリニル基を
表わす。) 従」じ1支董一 本発明に係る前記一般式(I)で示される化合物は、本
願出願人の発明に係る特願昭62−181209.62
−221211.82−236250.E!2−242
765.62−249749及び63−208174号
等において既に消化管運動賦活剤として開示されている
化合物であり、それに記載の方法により製造されるが、
本発明に係る記憶障害改善剤としての用途については、
これまで全く知られていなかった。
アルキル基,低級アルコキシ基,水酸基,ハロゲン原子
,ニトロ基,シアノ基,低級アルキル基が置換していて
もよいアミン基,低級アルキル基が置換していてもよい
スルファモイル基を表わすか、もしくはR 及びR2が
一緒になってメチレンジオキシ基を表わし、R 及びR
5はそれぞれ低級アルキル基又は炭素数が3から6個の
シクロアルキル基、もしくはR とR5が一緒になって
その置換する窒素原子と共に、それぞれ低級アルキル基
が置換していてもよい1−ビロリジニル基,1−ピベリ
ジニル基.1−ピペラジニル基,4−モルホリニル基を
表わす。) 従」じ1支董一 本発明に係る前記一般式(I)で示される化合物は、本
願出願人の発明に係る特願昭62−181209.62
−221211.82−236250.E!2−242
765.62−249749及び63−208174号
等において既に消化管運動賦活剤として開示されている
化合物であり、それに記載の方法により製造されるが、
本発明に係る記憶障害改善剤としての用途については、
これまで全く知られていなかった。
医学の発達に伴う人間の平均寿命の延びと共に、近年ア
ルツハイマー病を始めとする各種の老人性転呆が大きな
社会問題となってきている。特にアルツハイマー型痴呆
病態における基礎研究はさまざまな角度から進められて
いるものの、現在の所、病気の原因はもとより、満足し
つる治療効果をもたらす医薬製剤も見い出されてはいな
い。アルツハイマー病では脳内の神経伝達物質の一つで
あるアセチルコリンが不足していることが知られており
、治療の一つの可能性として、アセチルコリンの分解を
抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する
薬剤の投与が有効であるとの仮説がある。この仮説に基
く薬物としてはテトラヒド口アミノアクリジン(タクリ
ン)[メルク●インデックス(The Merck I
ndex),10th edltlon,8907]が
あり、このものは実験動物において学習促進及び記憶障
害改善効果を示すことが報告されているが、副作用のた
め実用化には至っていない。
ルツハイマー病を始めとする各種の老人性転呆が大きな
社会問題となってきている。特にアルツハイマー型痴呆
病態における基礎研究はさまざまな角度から進められて
いるものの、現在の所、病気の原因はもとより、満足し
つる治療効果をもたらす医薬製剤も見い出されてはいな
い。アルツハイマー病では脳内の神経伝達物質の一つで
あるアセチルコリンが不足していることが知られており
、治療の一つの可能性として、アセチルコリンの分解を
抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する
薬剤の投与が有効であるとの仮説がある。この仮説に基
く薬物としてはテトラヒド口アミノアクリジン(タクリ
ン)[メルク●インデックス(The Merck I
ndex),10th edltlon,8907]が
あり、このものは実験動物において学習促進及び記憶障
害改善効果を示すことが報告されているが、副作用のた
め実用化には至っていない。
これらの寥情から、医療の場において、安全で効果のあ
る新しい薬剤の開発が強く望まれている。
る新しい薬剤の開発が強く望まれている。
の
本発明者らは前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、これ
まで消化管運動賦活作用しか知られていなかった前記一
般式(I)で示されるアミド化合物、及びその薬理学的
に許容しうる酸付加塩が予想外にも優れたアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ記憶障害改善剤と
して有用であることを見い出し、本発明を完成するに至
った。
まで消化管運動賦活作用しか知られていなかった前記一
般式(I)で示されるアミド化合物、及びその薬理学的
に許容しうる酸付加塩が予想外にも優れたアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ記憶障害改善剤と
して有用であることを見い出し、本発明を完成するに至
った。
本発明の前記一般式(I)で示される化合物において、
R1 + R2 + R 3 + R4及びR5で表わ
される低級アルキル基としてはメチル,エチル,n−プ
ロピル,インプロビル,n−ブチル,イソブチル, t
ert−ブチル基等が、R 及びR5 で表わされるシ
クロアルキル基としてはシクロプロピル,シクロブチル
,シクロベンチル又はシクロへキシル基が挙げられる。
R1 + R2 + R 3 + R4及びR5で表わ
される低級アルキル基としてはメチル,エチル,n−プ
ロピル,インプロビル,n−ブチル,イソブチル, t
ert−ブチル基等が、R 及びR5 で表わされるシ
クロアルキル基としてはシクロプロピル,シクロブチル
,シクロベンチル又はシクロへキシル基が挙げられる。
又、R 1 + R 2及びR3で表わされる低級アル
コキシ基としてはメトキシ,エトキン,ブロボキシある
いはプトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ
素,塩素,臭素原子等が挙げられる。
コキシ基としてはメトキシ,エトキン,ブロボキシある
いはプトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ
素,塩素,臭素原子等が挙げられる。
本発明の前記一般式(I)で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加塩としては、たとえば塩酸,臭化水
素酸,硫酸,硝酸,燐酸等の鉱酸塩,あるいは酢酸,マ
レイン酸,フマル酸,リンゴ酸,クエン酸,シュウ酸,
乳酸,酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。
に許容しうる酸付加塩としては、たとえば塩酸,臭化水
素酸,硫酸,硝酸,燐酸等の鉱酸塩,あるいは酢酸,マ
レイン酸,フマル酸,リンゴ酸,クエン酸,シュウ酸,
乳酸,酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の前記一般式(I)で示される化合物としては、
たとえば次の化合物が挙げられる。
たとえば次の化合物が挙げられる。
1. N−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ
コベンジノレ]−2−エトキシベンズアミド畢塩酸塩 2. N−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキン
コベンジノレ]−3−二トロペンズアミド●塩酸塩 3. N−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキン
]ベンジノレ]−4−ニトロペンズアミド 4. 3−シアノーN− C4− [2− (ジメチ
ノレアミノ)エトキシ]ペンジノレ]ペンズアミド●塩
酸塩 5. 4−シアノーN− [4− [2− (ジメチ
ルアミノ)エトキシ]ペンジルコペンズアミド●塩酸塩 1 0. 1 1. 1 2. N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
べ冫ジノレコ−2,4−ジメトキシベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジル]−3.4−ジメトキシベンズアミド●塩酸塩 N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジル]−3.5−ジメトキシベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシコ
ベンジル]−4−ヒドロキシー3−メトキシベンズアミ
ド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシコ
ベンジノレ]−3.4−ジエトキシベンズアミド 3,4−ジクロ口一N− [4− [2− (ジメチル
アミノ)エトキシ]ペンズアミド曇塩酸塩 3,5−ジクロ口一N− [4− [2− (ジメチル
アミン)エトキシ]ベンズアミ1 3. 1 4. 1 5. 1 6, 1 7. 1 8. ド●塩酸塩 N− [4−C2− (ジメチルアミノ)エトキシ]ペ
ンジルコ−3−メチル−4−二トロペンズアミドΦ塩酸
塩 N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
べ冫ジノレコ−2−メトキ7−5一スノレファモイノレ
ベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ペンジル]−2−メトキシ−5−メチノレアミノスノレ
ホニノレベンズアミドN− [4− [2− (ジメチ
ルアミノ)エトキシ]ペンジルコ−5−ジメチルアミノ
スルホニル−2−メトキシベンズアミド 4−クロロ一N−[4− [2− (ジメチルアミノ)
エトキシコベンジル] −3−ジメチルアミノスルホニ
ルベンズアミド●塩W!塩 N− C4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジル]−4−フルオロベン1 9. 20. 2 1. 22. 23. 24. ズアミド番塩酸塩 4−アミノーN− [4− [2− (ジメチノレアミ
ノ)エトキシ]ヘ冫ジノレ] −2−メトキシ−5−ス
ルファモイルベンズアミド●塩酸塩 4−アミノー5−クロローN− [4− [2−(ジメ
チルアミン)エトキシ]ベンジル]−2−メトキシベン
ズアミドΦ塩酸塩 N− [4− [2− (ノメチルアミノ)エトキシ]
べ冫ジノレ]−3.4.5−}リメトキシベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジノレ]−3.4−メチレンジオキシベンズアミド
争塩酸塩 4−ノメチルアミノーN− [:4− [2−(ジメチ
ルアミノ)エトキシ]ペンジル]ペンズアミド N− U4− [2− (/クロヘキシルメチルアミ、
/)エトキシコベンノルコ−3.25. 26. 27. 28. 29, 30. 4.5−}リメトキシベンズアミド 3−メチル−4−二トロ一N− [4− [2−(1−
ビロリジニル)エトキンコベンジルコベンズアミド 2−メトキシー5−メチルアミノスルボニルーN− [
4− [2− (1−ピロリジニル)エトキシコペンジ
ルコベンズアミド 5−ノメチルアミンスルホニル−2−メトキシーN−
[4− [2− (1−ピロリジニル)エトキシコベン
ジル]ベンズアミド 2−メトキシーN− 14− [2− (1−ピロリジ
ニル)エトキン]ベンノル]一5−スルファモイルベン
ズアミド 4−アミノー5−クロロ−2−メトキシ一N− [:4
− [2− (1−ピロリジニル)エトキシコベンジル
コベ.ンズアミド2−メトキシーN− [4− (2−
ピペリジノエトキシ)ペンジルコー5−スルフアモイル
ベンズアミド●塩酸塩 31. 4−アミノー5−クロロ−2−メトキ7−N
− [4− (2−ピペリジノエトキン)ベンジル]ペ
ンズアミド 32. N− [4− [2− (ジプロピルアミ
ノ)エトキシコベンジル]−3.4.5−トリメトキシ
ベンズアミド 33. 3,4.5−トリメトキシーN− [4−
(2−モルホリノエドキン)ペンジルコベンズアミド●
フマル酸塩 34. 3.4.5−} リ メ ト キ
シ ー N − [4−[2− (4−メチル−1−
ピペラジニル)エトキン]ペンジノレコペンズアミド●
塩酸塩 本発明の前記一般式(i)で示される化合物、あるいは
その薬理学的に許容しつる酸付加塩を有効成分とする記
憶障害改善剤は通常、カプセル剤.錠剤,細粒剤,顆粒
剤,ンロップ剤,散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤
,坐剤として投与される。これらの製剤は、薬理学的,
製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造で
きる。すなわち経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤(乳
糖,D−マンニトール,でんぷん,結晶セルロース等)
,崩壊剤(カルボキシメチルセルロース,カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等),結合剤(ヒドロキシプ
口ビルセルロース,ヒドロキシプ口ピルメチルセルロー
ス,ポリビニルピロリドン等),滑沢剤(ステアリン酸
マグネシウム,タルク等),コーティング剤(ヒドロキ
シプ口ピルメチルセルロース,白糖等),基剤(ポリエ
チレングリコール,ハードファット等)等の製剤用成分
が、又、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型注射
剤を横成しうる溶解剤ないし溶解補助剤(注射用蒸留水
,生理食塩水,プロピレングリコール等),pHH節剤
(無機酸,仔機酸又は無機塩基).安定化剤等の製剤成
分が使用される。
コベンジノレ]−2−エトキシベンズアミド畢塩酸塩 2. N−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキン
コベンジノレ]−3−二トロペンズアミド●塩酸塩 3. N−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキン
]ベンジノレ]−4−ニトロペンズアミド 4. 3−シアノーN− C4− [2− (ジメチ
ノレアミノ)エトキシ]ペンジノレ]ペンズアミド●塩
酸塩 5. 4−シアノーN− [4− [2− (ジメチ
ルアミノ)エトキシ]ペンジルコペンズアミド●塩酸塩 1 0. 1 1. 1 2. N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
べ冫ジノレコ−2,4−ジメトキシベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジル]−3.4−ジメトキシベンズアミド●塩酸塩 N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジル]−3.5−ジメトキシベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシコ
ベンジル]−4−ヒドロキシー3−メトキシベンズアミ
ド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシコ
ベンジノレ]−3.4−ジエトキシベンズアミド 3,4−ジクロ口一N− [4− [2− (ジメチル
アミノ)エトキシ]ペンズアミド曇塩酸塩 3,5−ジクロ口一N− [4− [2− (ジメチル
アミン)エトキシ]ベンズアミ1 3. 1 4. 1 5. 1 6, 1 7. 1 8. ド●塩酸塩 N− [4−C2− (ジメチルアミノ)エトキシ]ペ
ンジルコ−3−メチル−4−二トロペンズアミドΦ塩酸
塩 N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
べ冫ジノレコ−2−メトキ7−5一スノレファモイノレ
ベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ペンジル]−2−メトキシ−5−メチノレアミノスノレ
ホニノレベンズアミドN− [4− [2− (ジメチ
ルアミノ)エトキシ]ペンジルコ−5−ジメチルアミノ
スルホニル−2−メトキシベンズアミド 4−クロロ一N−[4− [2− (ジメチルアミノ)
エトキシコベンジル] −3−ジメチルアミノスルホニ
ルベンズアミド●塩W!塩 N− C4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジル]−4−フルオロベン1 9. 20. 2 1. 22. 23. 24. ズアミド番塩酸塩 4−アミノーN− [4− [2− (ジメチノレアミ
ノ)エトキシ]ヘ冫ジノレ] −2−メトキシ−5−ス
ルファモイルベンズアミド●塩酸塩 4−アミノー5−クロローN− [4− [2−(ジメ
チルアミン)エトキシ]ベンジル]−2−メトキシベン
ズアミドΦ塩酸塩 N− [4− [2− (ノメチルアミノ)エトキシ]
べ冫ジノレ]−3.4.5−}リメトキシベンズアミド N− [4− [2− (ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンジノレ]−3.4−メチレンジオキシベンズアミド
争塩酸塩 4−ノメチルアミノーN− [:4− [2−(ジメチ
ルアミノ)エトキシ]ペンジル]ペンズアミド N− U4− [2− (/クロヘキシルメチルアミ、
/)エトキシコベンノルコ−3.25. 26. 27. 28. 29, 30. 4.5−}リメトキシベンズアミド 3−メチル−4−二トロ一N− [4− [2−(1−
ビロリジニル)エトキンコベンジルコベンズアミド 2−メトキシー5−メチルアミノスルボニルーN− [
4− [2− (1−ピロリジニル)エトキシコペンジ
ルコベンズアミド 5−ノメチルアミンスルホニル−2−メトキシーN−
[4− [2− (1−ピロリジニル)エトキシコベン
ジル]ベンズアミド 2−メトキシーN− 14− [2− (1−ピロリジ
ニル)エトキン]ベンノル]一5−スルファモイルベン
ズアミド 4−アミノー5−クロロ−2−メトキシ一N− [:4
− [2− (1−ピロリジニル)エトキシコベンジル
コベ.ンズアミド2−メトキシーN− [4− (2−
ピペリジノエトキシ)ペンジルコー5−スルフアモイル
ベンズアミド●塩酸塩 31. 4−アミノー5−クロロ−2−メトキ7−N
− [4− (2−ピペリジノエトキン)ベンジル]ペ
ンズアミド 32. N− [4− [2− (ジプロピルアミ
ノ)エトキシコベンジル]−3.4.5−トリメトキシ
ベンズアミド 33. 3,4.5−トリメトキシーN− [4−
(2−モルホリノエドキン)ペンジルコベンズアミド●
フマル酸塩 34. 3.4.5−} リ メ ト キ
シ ー N − [4−[2− (4−メチル−1−
ピペラジニル)エトキン]ペンジノレコペンズアミド●
塩酸塩 本発明の前記一般式(i)で示される化合物、あるいは
その薬理学的に許容しつる酸付加塩を有効成分とする記
憶障害改善剤は通常、カプセル剤.錠剤,細粒剤,顆粒
剤,ンロップ剤,散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤
,坐剤として投与される。これらの製剤は、薬理学的,
製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造で
きる。すなわち経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤(乳
糖,D−マンニトール,でんぷん,結晶セルロース等)
,崩壊剤(カルボキシメチルセルロース,カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等),結合剤(ヒドロキシプ
口ビルセルロース,ヒドロキシプ口ピルメチルセルロー
ス,ポリビニルピロリドン等),滑沢剤(ステアリン酸
マグネシウム,タルク等),コーティング剤(ヒドロキ
シプ口ピルメチルセルロース,白糖等),基剤(ポリエ
チレングリコール,ハードファット等)等の製剤用成分
が、又、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型注射
剤を横成しうる溶解剤ないし溶解補助剤(注射用蒸留水
,生理食塩水,プロピレングリコール等),pHH節剤
(無機酸,仔機酸又は無機塩基).安定化剤等の製剤成
分が使用される。
本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるが、
通常、成人の場合,一日10〜1000腸gである。
通常、成人の場合,一日10〜1000腸gである。
作1
以下、本発明により見い出された優れた作用を試験例に
より説明する。
より説明する。
試験例1
アセ ルコ1ンエステラーセ 宙
エルマンラノ方法[ハイオケミカル一フT−マコロジ−
(Blochemlcal Pharmacology
) 7. 88−95(196+)]に準じて行った。
(Blochemlcal Pharmacology
) 7. 88−95(196+)]に準じて行った。
測定原理は、酵素反応の基質であるアセチルチオコリン
にアセチルコリンエステラーゼが働き、遊離してくるチ
オコリンを、ジチオビスニト口安息香酸(DTNB)と
反応させ、生成する黄色色素の増加速度を測定すること
により活性を求めるものである。実施にあたって被験化
合物は、あらかじめ終1度の50倍に溶解したものを、
pH7. 0+ 3 0℃の燐酸緩衝液中に添加し、
アセチルコリンエステラーゼ(EC3.J.I.7..
デンキウナギ由来).DTNB及びアセチルチオコリン
と混合後、380秒目から460秒まで546n一と4
80n鵬における吸光度増大を測定し、初速度反応法(
レートアノセイ)によって酵素活性を算出した。被験化
合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、1化合
物あたり5種類の濃度点でアセチルコリンエステラーゼ
活性を測定し、50%阻害濃度(IC5o)を算出しp
lc 値(−log,。I C5o)として表1に示
した。
にアセチルコリンエステラーゼが働き、遊離してくるチ
オコリンを、ジチオビスニト口安息香酸(DTNB)と
反応させ、生成する黄色色素の増加速度を測定すること
により活性を求めるものである。実施にあたって被験化
合物は、あらかじめ終1度の50倍に溶解したものを、
pH7. 0+ 3 0℃の燐酸緩衝液中に添加し、
アセチルコリンエステラーゼ(EC3.J.I.7..
デンキウナギ由来).DTNB及びアセチルチオコリン
と混合後、380秒目から460秒まで546n一と4
80n鵬における吸光度増大を測定し、初速度反応法(
レートアノセイ)によって酵素活性を算出した。被験化
合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、1化合
物あたり5種類の濃度点でアセチルコリンエステラーゼ
活性を測定し、50%阻害濃度(IC5o)を算出しp
lc 値(−log,。I C5o)として表1に示
した。
表
これより、本発明化合物はアセチルコリンエステラニゼ
阻害作用を有することがわかった。
阻害作用を有することがわかった。
試験例2
スコポラ々ン 亡モデルに
体重250g前後のウィスタ一系雄性ラノトを1詳5〜
10匹使用した。実験装置としては、明室と床グリッド
を介してフット7aノクを与えることのできる暗室から
なり、両室の境界にギロチンドアを設置した。実験は獲
得試行と保持試行(テスト試行)の2段階からなる。獲
得試行において、明室に入れられたラットは暗室に移動
するが、ラットが暗室に入ると同時にギロチンドアを閉
め、床のグリッドから0.4馬A. 3秒間のフノト
シタックを与えるように設定した。24時間後にテスト
試行を行い、ラットが四肢を暗室に入れるまでの時間を
反応潮時として、最大300秒まで記録し、それ以上の
反応潜時を示した場合でも300秒として処理した。被
験化合物は獲得試行30分前にスフポラミン3 mg/
kgと同時に腹腔内投与し、24時間後にテスト試行を
行った。結果を表2に示す。
10匹使用した。実験装置としては、明室と床グリッド
を介してフット7aノクを与えることのできる暗室から
なり、両室の境界にギロチンドアを設置した。実験は獲
得試行と保持試行(テスト試行)の2段階からなる。獲
得試行において、明室に入れられたラットは暗室に移動
するが、ラットが暗室に入ると同時にギロチンドアを閉
め、床のグリッドから0.4馬A. 3秒間のフノト
シタックを与えるように設定した。24時間後にテスト
試行を行い、ラットが四肢を暗室に入れるまでの時間を
反応潮時として、最大300秒まで記録し、それ以上の
反応潜時を示した場合でも300秒として処理した。被
験化合物は獲得試行30分前にスフポラミン3 mg/
kgと同時に腹腔内投与し、24時間後にテスト試行を
行った。結果を表2に示す。
表
実施例1
下記の処方により、カプセル剤を調製する。
化合物19 50罷g乳糖
適量トウモロコシデンプン
20膳gステア1ン マ ンウム
II1130+g 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。
適量トウモロコシデンプン
20膳gステア1ン マ ンウム
II1130+g 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。
これより、本発明化合物はスコポラミン健忘モデルに対
して改善作用を示すことがわかった。
して改善作用を示すことがわかった。
支敷肚
以下、本発明の記憶障害改善剤の製剤例を実施例によっ
て説明するが、本発明は、これらの実施例の特定の細部
に限定されるものではない。
て説明するが、本発明は、これらの実施例の特定の細部
に限定されるものではない。
実施例2
下記の処方により、
化合物19
乳糖
D−マンニトール
ピドロキシブ口ピルセルロース
ノレ
顆粒剤を調製する。
100■g
適量
500mg
2 0鳳g
■
1000■g
実施例3
下記の処方により、錠剤を調製する。
化合物14 100mg乳糖
適量トウモロコンデンプン
20■gステアリン酸マグネンウム
2■gヒドロキシプ口ピノレメチ!レセノレロース
8履gポリエチレングリコール8 0 0 0 i
mg実施例4 下記の処力により、注射剤を調製する。
適量トウモロコンデンプン
20■gステアリン酸マグネンウム
2■gヒドロキシプ口ピノレメチ!レセノレロース
8履gポリエチレングリコール8 0 0 0 i
mg実施例4 下記の処力により、注射剤を調製する。
化合物19 50mgクエン酸
0.5mg水酸化ナトリウ
ム 適量実施例5 下記の処方により、坐剤を調製する。
0.5mg水酸化ナトリウ
ム 適量実施例5 下記の処方により、坐剤を調製する。
化合物19 50mgハー
フ
l1 3 0 0鵬g 允』し2文じ【 本発明によれば、アミド化合物、あるいはその薬理学的
に許容しろる酸付加塩を汀効成分として含有する新しい
医薬治療剤が提供される。
フ
l1 3 0 0鵬g 允』し2文じ【 本発明によれば、アミド化合物、あるいはその薬理学的
に許容しろる酸付加塩を汀効成分として含有する新しい
医薬治療剤が提供される。
即ち、本発明の前記一般式(I)で示されるアミド化合
物、あるいはその薬理学的に許容しうる酸付加塩は、優
れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、それ
を含有する製剤はアルツハイマー型老人性痴呆症あるい
はその他の提呆症に伴う記憶障害の改房剤として極めて
有用である。
物、あるいはその薬理学的に許容しうる酸付加塩は、優
れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、それ
を含有する製剤はアルツハイマー型老人性痴呆症あるい
はその他の提呆症に伴う記憶障害の改房剤として極めて
有用である。
l1
特許出願人 北陸製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1、R_2及びR_3はそれぞれ水素原子
;低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基が置換し
ていてもよいアミノ基、低級アルキル基が置換していて
もよいスルファモイル基を表わすか、もしくはR_1及
びR_2が一緒になってメチレンジオキシ基を表わし、
R_4及びR_5はそれぞれ低級アルキル基又は炭素数
が3から6個のシクロアルキル基、もしくはR_4とR
_5が一緒になってその置換する窒素原子と共に、それ
ぞれ低級アルキル基が置換していてもよい1−ピロリジ
ニル基、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、4
−モルホリニル基を表わす。) で示されるアミド化合物、あるいはその薬理学的に許容
しうる酸付加塩を有効成分とする記憶障害改善剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5100189A JP2772814B2 (ja) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | 記憶障害改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5100189A JP2772814B2 (ja) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | 記憶障害改善剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02231421A true JPH02231421A (ja) | 1990-09-13 |
JP2772814B2 JP2772814B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=12874543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5100189A Expired - Lifetime JP2772814B2 (ja) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | 記憶障害改善剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2772814B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
-
1989
- 1989-03-04 JP JP5100189A patent/JP2772814B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2772814B2 (ja) | 1998-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100406011C (zh) | 含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的膀胱活动过度的治疗药物 | |
US20090239881A1 (en) | Combinations of Flibanserin with Caffeine, Process for Their Preparation and Use Thereof as Medicaments | |
US20120035182A1 (en) | Methods of treatment of chronic pain using eszopiclone | |
JP2014193891A (ja) | Sert、5−ht3および5−ht1aの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用 | |
CN1826115B (zh) | 取代的哌啶化合物及其用法 | |
CN101311171B (zh) | 对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重抑制活性的化合物及其用途 | |
CN110248656B (zh) | 一种蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐或药物组合物及在制备治疗银屑病药物中的用途 | |
JPH0723365B2 (ja) | フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物 | |
US20080242657A1 (en) | Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists | |
JPH02231421A (ja) | 記憶障害改善剤 | |
KR20150143498A (ko) | 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용방법 | |
AU2008257322B2 (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of motor disorders related to Parkinson's disease | |
JP2023537087A (ja) | 長時間作用性の低嗜癖性の化合物及びその調製方法 | |
RU2401831C2 (ru) | Средство, снижающее влечение к алкоголю, фармацевтическая композиция и способы ее получения, лекарственное средство и способ лечения | |
JP2008255064A (ja) | 睡眠障害予防治療剤 | |
JP4598674B2 (ja) | 統合失調症治療剤 | |
KR101460828B1 (ko) | 두개골 외상의 치료를 위한 4-시클로프로필메톡시-n-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도 | |
KR20070050961A (ko) | 피페리딘 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 | |
US20080139615A1 (en) | Combination of a hypnotic agent and r (+)-alpha-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol and therapeutic application thereof | |
KR20030019634A (ko) | 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체를 유효성분으로 하는치매증 치료제 | |
JPS59231057A (ja) | カルボン酸アミド化合物およびその誘導体 | |
WO2002088071A1 (en) | 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production inhibitors | |
JPS63198622A (ja) | インド−ル誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 | |
JP2023528644A (ja) | 長時間作用性の低嗜癖性hnk誘導体及びその製造方法 | |
JPH0873357A (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 |