JP2667495B2 - 脳機能改善剤 - Google Patents
脳機能改善剤Info
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- JP2667495B2 JP2667495B2 JP7015389A JP7015389A JP2667495B2 JP 2667495 B2 JP2667495 B2 JP 2667495B2 JP 7015389 A JP7015389 A JP 7015389A JP 7015389 A JP7015389 A JP 7015389A JP 2667495 B2 JP2667495 B2 JP 2667495B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後記一般式（Ｉ）で表わされるイソオキサゾ
リン−３−オン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤に
関する。
リン−３−オン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤に
関する。
脳卒中等の脳循環代謝障害は死亡原因の第１位である
他、一命をとりとめてもその後遺症からくる痴呆は、現
在大きな社会問題になつている。このためにこれらの障
害に対する治療剤（脳機能改善剤）の開発が望まれてい
る。
他、一命をとりとめてもその後遺症からくる痴呆は、現
在大きな社会問題になつている。このためにこれらの障
害に対する治療剤（脳機能改善剤）の開発が望まれてい
る。
本発明者らは、このような目的に沿つた化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリ
ン−３−オン誘導体が抗脳虚血作用をもつことを発見
し、脳機能改善剤として有用であることを確認して本発
明を完成するに至つた。
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリ
ン−３−オン誘導体が抗脳虚血作用をもつことを発見
し、脳機能改善剤として有用であることを確認して本発
明を完成するに至つた。
本発明の新規な脳機能改善剤は 一般式 （式中、R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、R2は
低級アルキル基、アリール基または異項環式基を示し、
またR1とR2はそれぞれ隣接する炭素原子と共に炭化水素
環を形成してもよく、R3は水素原子または低級アルキル
基を示し、R4は低級アルキル基を示す。またR3とR4は一
緒になつてそれらが隣接する窒素原子と共に脂環状アミ
ノ基を形成してもよい。） を有するイソオキサゾリン−３−オン誘導体またはその
薬理上許容される酸付加塩を有効成分とする。
低級アルキル基、アリール基または異項環式基を示し、
またR1とR2はそれぞれ隣接する炭素原子と共に炭化水素
環を形成してもよく、R3は水素原子または低級アルキル
基を示し、R4は低級アルキル基を示す。またR3とR4は一
緒になつてそれらが隣接する窒素原子と共に脂環状アミ
ノ基を形成してもよい。） を有するイソオキサゾリン−３−オン誘導体またはその
薬理上許容される酸付加塩を有効成分とする。
本発明において用いられる好適な化合物としては、例
えば前記一般式（Ｉ）において、好適にはR1は水素原
子、例えばフツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を
示し、R2は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのよ
うな直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有す
るアルキル基、例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有す
るアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアル
コキシ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、
またはニトロ基を有するか有しないフエニルなどのアリ
ール基、または異項環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子または
ニトロ基を有するか有しないフリル、チエニル、チアゾ
リル、ピリジルなどの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
原子を有する５員環および６員環の異項環式基を示す
か、またはR1とR2がそれぞれ隣接する炭素原子と共に形
成する例えばベンゼン環、シクロヘキセン環、シクロヘ
プテン環のような６乃至７員炭化水素環を示す。R3は水
素原子または例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルの
ような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
するアルキル基を示し、R4は例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
tert−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数
１乃至４個を有するアルキル基を示すか、またはR3とR4
が一緒になつてそれらが隣接する窒素原子と共に形成す
る例えばモルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−
１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノのよ
うな５乃至６員脂環状アミノ基を示してもよい。
えば前記一般式（Ｉ）において、好適にはR1は水素原
子、例えばフツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を
示し、R2は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのよ
うな直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有す
るアルキル基、例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有す
るアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアル
コキシ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、
またはニトロ基を有するか有しないフエニルなどのアリ
ール基、または異項環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子または
ニトロ基を有するか有しないフリル、チエニル、チアゾ
リル、ピリジルなどの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
原子を有する５員環および６員環の異項環式基を示す
か、またはR1とR2がそれぞれ隣接する炭素原子と共に形
成する例えばベンゼン環、シクロヘキセン環、シクロヘ
プテン環のような６乃至７員炭化水素環を示す。R3は水
素原子または例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルの
ような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
するアルキル基を示し、R4は例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
tert−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数
１乃至４個を有するアルキル基を示すか、またはR3とR4
が一緒になつてそれらが隣接する窒素原子と共に形成す
る例えばモルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−
１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノのよ
うな５乃至６員脂環状アミノ基を示してもよい。
さらに、前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン
−３−オン誘導体の好適化合物として、以下の化合物を
挙げることができる。
−３−オン誘導体の好適化合物として、以下の化合物を
挙げることができる。
化合物（１）:2−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプ
ロピル）−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン及びその塩酸塩 化合物（２）:4−クロル−２−（２−ヒドロキシ−３−
モルホリノプロピル）−５−フエニル−４−イソオキサ
ゾリン−３−オン及びその塩酸塩 前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン−３−オ
ン誘導体の薬理上許容される酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩または例
えばシユウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン
酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
ロピル）−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン及びその塩酸塩 化合物（２）:4−クロル−２−（２−ヒドロキシ−３−
モルホリノプロピル）−５−フエニル−４−イソオキサ
ゾリン−３−オン及びその塩酸塩 前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン−３−オ
ン誘導体の薬理上許容される酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩または例
えばシユウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン
酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有するイソオ
キサゾリン−３−オン誘導体は、特開昭56−34674号公
開公報明細書に記載されている方法に従つて製造され
る。
キサゾリン−３−オン誘導体は、特開昭56−34674号公
開公報明細書に記載されている方法に従つて製造され
る。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた抗脳虚血作用を示
し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれらの
試験について具体的に説明する。
験および毒性試験によれば、優れた抗脳虚血作用を示
し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれらの
試験について具体的に説明する。
1:両側総頚動脈を30分間結紮して一時的に脳虚血にした
スナネズミの神経症状に対する改善作用 方法：雌性成熟（16〜17週令）スナネズミ（Mongolian
Gerbil）を１群17匹宛使用した。ペントバルビタール
（30mg/kg,IP）並びにハロセン（酸素95％と炭酸ガス５
％の混合ガスに1.5％の割合に混入）麻酔下に両側総頚
動脈を30分間閉塞し、その後に閉塞を解除して血流を再
開した。次に動物を背位に静置し、血流再開後から痙攣
が発生する迄の時間並びに生存時間を測定した。痙攣発
生時間は血流再開後６時間迄、また生存時間は同７時間
迄観察した。６時間以内に痙攣が発生しなかつた場合は
360分として、また７時間以内に死亡しなかつた時には
生存時間を420分として夫々計算した。被検化合物は0.5
％CMC溶液に溶解又は懸濁し、腹腔内に総頚動脈血流再
開時に投与した。一方対照群には0.5％CMC溶液を同様に
投与し、上記の各時間について夫々対照群と被検化合物
投与群との間でMann−WhitneyのＵ−検定を用いて推計
学的な解析を行なつた。
スナネズミの神経症状に対する改善作用 方法：雌性成熟（16〜17週令）スナネズミ（Mongolian
Gerbil）を１群17匹宛使用した。ペントバルビタール
（30mg/kg,IP）並びにハロセン（酸素95％と炭酸ガス５
％の混合ガスに1.5％の割合に混入）麻酔下に両側総頚
動脈を30分間閉塞し、その後に閉塞を解除して血流を再
開した。次に動物を背位に静置し、血流再開後から痙攣
が発生する迄の時間並びに生存時間を測定した。痙攣発
生時間は血流再開後６時間迄、また生存時間は同７時間
迄観察した。６時間以内に痙攣が発生しなかつた場合は
360分として、また７時間以内に死亡しなかつた時には
生存時間を420分として夫々計算した。被検化合物は0.5
％CMC溶液に溶解又は懸濁し、腹腔内に総頚動脈血流再
開時に投与した。一方対照群には0.5％CMC溶液を同様に
投与し、上記の各時間について夫々対照群と被検化合物
投与群との間でMann−WhitneyのＵ−検定を用いて推計
学的な解析を行なつた。
結果：成績を第１表に示すように前記化合物（２）塩酸
塩は100mg/kgの用量で脳虚血に依つて生ずる痙攣発症潜
時並びに生存時間を何れも有意に（Ｐ＜0.01）延長し
た。
塩は100mg/kgの用量で脳虚血に依つて生ずる痙攣発症潜
時並びに生存時間を何れも有意に（Ｐ＜0.01）延長し
た。
2.:両側総頚動脈を結紮したSHR・SPの神経症状に対する
改善作用 方法：雄性成熟（15週令）SHR・SPを１群11匹宛使用し
た。ハロセン麻酔下に両側総頚動脈を結紮して脳虚血モ
デルを作成し、結紮と同時にハロセン麻酔を停止し、そ
の後正向反射が回復する迄の時間、脳虚血に依つて痙攣
が発症する迄の時間並びに死亡する迄の時間を夫々計測
した。尚、被検化合物を前記１と同様に調製し、結紮の
30分前の腹腔内に投与した。対照群には0.5％CMC溶液を
同様に投与した。推計学的な解析は前記１と同様に行な
つた。
改善作用 方法：雄性成熟（15週令）SHR・SPを１群11匹宛使用し
た。ハロセン麻酔下に両側総頚動脈を結紮して脳虚血モ
デルを作成し、結紮と同時にハロセン麻酔を停止し、そ
の後正向反射が回復する迄の時間、脳虚血に依つて痙攣
が発症する迄の時間並びに死亡する迄の時間を夫々計測
した。尚、被検化合物を前記１と同様に調製し、結紮の
30分前の腹腔内に投与した。対照群には0.5％CMC溶液を
同様に投与した。推計学的な解析は前記１と同様に行な
つた。
結果：成績を第２表に示すように、化合物（２）塩酸塩
は30及び100mg/kgで正向反射の回復時間を有意に（Ｐ＜
0.02）短縮し、更に100mg/kgで痙攣発症潜時を有意に
（Ｐ＜0.01）延長した。
は30及び100mg/kgで正向反射の回復時間を有意に（Ｐ＜
0.02）短縮し、更に100mg/kgで痙攣発症潜時を有意に
（Ｐ＜0.01）延長した。
3:急性毒性 化合物（２）塩酸塩を0.5％CMC溶液に溶解させ、500m
g/kgを５匹のマウスに経口投与し、５日間観察したが、
全例生存した。
g/kgを５匹のマウスに経口投与し、５日間観察したが、
全例生存した。
以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ、
本明細書に記載のように脳の虚血によつて生ずる神経症
状を改善する、いわゆる脳機能改善作用を有するもので
ある。本化合物の経口吸収性は極めてよいことが明らか
にされており、且つ塩酸塩は水に溶解されるので、臨床
的には静脈内投与および経口投与が可能である。なお、
前記一般式（Ｉ）を有する化合物が中枢性筋弛緩作用を
有することは既に認められている（特願昭62−327831
号）が、脳機能改善剤として脳卒中急性期、および慢性
期の治療あるいは脳腫瘍、頭部外傷等による脳外科手術
後の治療においても有用である。その投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ
剤などによる経口投与方法、注射剤、坐剤などによる非
経口投与方法があげられる。
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ、
本明細書に記載のように脳の虚血によつて生ずる神経症
状を改善する、いわゆる脳機能改善作用を有するもので
ある。本化合物の経口吸収性は極めてよいことが明らか
にされており、且つ塩酸塩は水に溶解されるので、臨床
的には静脈内投与および経口投与が可能である。なお、
前記一般式（Ｉ）を有する化合物が中枢性筋弛緩作用を
有することは既に認められている（特願昭62−327831
号）が、脳機能改善剤として脳卒中急性期、および慢性
期の治療あるいは脳腫瘍、頭部外傷等による脳外科手術
後の治療においても有用である。その投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ
剤などによる経口投与方法、注射剤、坐剤などによる非
経口投与方法があげられる。
これらの各種製剤は、常法に従つて目的に応じて主薬
に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の
製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用
いて製剤化することができる。その使用量は症状、年
令、体重等によつて異なるが、経口投与の場合、通常は
成人に対し、１回5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与す
ることができる。
に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の
製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用
いて製剤化することができる。その使用量は症状、年
令、体重等によつて異なるが、経口投与の場合、通常は
成人に対し、１回5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与す
ることができる。
次に製剤例をあげてさらに具体的に説明する。
製剤例（カプセル剤） ４−クロル−２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプ
ロピル）−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン塩酸塩 25.0mg 〔化合物（２）の塩酸塩〕 乳糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計280 mg 上記の処方の粉末を混合し、60メツシユのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
ロピル）−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３−
オン塩酸塩 25.0mg 〔化合物（２）の塩酸塩〕 乳糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計280 mg 上記の処方の粉末を混合し、60メツシユのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｄ 261/20 413/04 413/04 (72)発明者 孤塚 政雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 長野 光男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、R2は
低級アルキル基、アリール基または異項環式基を示し、
またR1とR2はそれぞれ隣接する炭素原子と共に炭化水素
環を形成してもよく、R3は水素原子または低級アルキル
基を示し、R4は低級アルキル基を示す。またR3とR4は一
緒になつてそれらが隣接する窒素原子と共に脂環状アミ
ノ基を形成してもよい。） で表わされるイソオキサゾリン−３−オン誘導体または
その薬理上許容し得る酸付加塩を有効成分とする脳機能
改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7015389A JP2667495B2 (ja) | 1988-03-24 | 1989-03-22 | 脳機能改善剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-70427 | 1988-03-24 | ||
| JP7042788 | 1988-03-24 | ||
| JP7015389A JP2667495B2 (ja) | 1988-03-24 | 1989-03-22 | 脳機能改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01316320A JPH01316320A (ja) | 1989-12-21 |
| JP2667495B2 true JP2667495B2 (ja) | 1997-10-27 |
Family
ID=26411312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7015389A Expired - Fee Related JP2667495B2 (ja) | 1988-03-24 | 1989-03-22 | 脳機能改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2667495B2 (ja) |
-
1989
- 1989-03-22 JP JP7015389A patent/JP2667495B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01316320A (ja) | 1989-12-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |