JPH01316320A - 脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後記一般式（１）で表わされるインオキサゾリ
ン−３−オン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤に関
する。

〔従来の技術〕

脳卒中等の脳循環代謝障害は死亡原因の第１位である他
、−命をとりとめてもその後遺症からくる痴呆は、現在
大きな社会問題になっている。このためにこれらの障害
に対する治療剤（脳機能改善剤）の開発が望まれている
。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式（りを有するイソオキサプリン−
３−オン誘導体が抗層虚血作用をもつことを発見し、脳
機能改善剤として有用であることを確認して本発明を完
成するに至った。

〔発明の構成〕

本発明の新規な脳機能改善剤は 一般式 ｖｎ （式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ
２は低級アルキル基、アリール基または異項環式基を示
し、またＲ１とＲ２はそれぞれ隣接する炭素原子と共に
炭化水素環を形成してもよく、Ｒ３は水素原子または低
級アルキル基を示し、Ｒ４は低級アルキル基を示す。ま
たＲ３とＲ４は一緒になってそれらが隣接する窒素原子
と共に脂環状アミン基を形成してもよい。）を有するイ
ソオキサゾリン−３−オン誘導体またはその薬理上許容
される酸付加塩を有効成分とする。

本発明において用いられる好適な化合物としては、例え
ば前記一般式（りにおいて、好適にはＲ１は水素原子、
例えばフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を示し
、Ｒ２は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　　ｔｅｒｔ−ブチ
ルのような直鎖状若しくは有核鎖状の炭素数１乃至４個
を有するアルキル基、例えば芳香環にメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個
を有するアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、インプロポキシのような炭素数１乃至３個を有す
るアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン
原子、またはニトロ基を有するか有しないフェニルなど
のアリール基、または異項環にメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、インプロピルのような炭素数１乃至３個を有す
るアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
インプロポキシのような炭素数ブ乃至３個を有するアル
コキシ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子ま
たはニトロ基を有するか有しないフリル、チエニル、チ
アゾリル、ピリジルなどの酸素原子、硫黄原子もしくは
窒素原子を有する５員環および６員環の異項環式基を示
すか、またはＲ１とＲ２がそれぞれ隣接する炭素原子と
共に形成する例えばベンゼン環、シクロヘキセン環、シ
クロヘプテン環のような６乃至７員炭化水素環を示す。

Ｒ３は水素原子または例えばメチル、エチル、ｎ　−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数
１乃至４個を有するアルキル基を示し、Ｒ４は例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状若し
くは　有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基
を示すか、またはＲ３とＲ４が一緒になってそれらが隣
接する窒素原子と共に形成する例えばモルホリノ、１−
ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピ
ロリジニル、ピペリジノのような５乃至６員脂環状アミ
ノ基を示してもよい。

さらに、前記一般式（りを有するインオキサゾリン−３
−オン誘導体の好適化合物として、以下の化合物を挙げ
ることができる。

化合物ｆｉｌ　：　２−　（２−ヒドロキシ−３−モル
ホリノプロピル）−５−フェニル−４−イソオキサプリ
ン−３−オン及びその塩酸塩 化合物＋２１　：　４−クロル−２−（２−ヒドロキシ
−３−モルホリノプロピル）−５−フェニル−４−イン
オキサゾリン−３−オン及びその塩酸塩 前記一般式（１）を有するインオキサゾリン−３−オン
誘導体の薬理上許容される酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩または例え
ばシュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸
塩のような有機酸塩をあげることができる。

なお、前記一般式（１）を有する化合物においては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。

本発明の有効成分である一般式（ｒ）を有するインオキ
サゾリン−３−オン誘導体は、特開昭５６−３４６７４
号公開公報明細書に記載されている方法に従って製造さ
れる。

〔発明の効果〕。

本発明の前記−数式（１）を有する化合物は、薬理試験
および毒性試験によれば、優れた洗脳虚血作用を示し、
しかも毒性の低い化合物であるが、以丁にそれらの試験
について具体的に説明する。

方法：雌性成熟（１６〜１７週令）スナネズミ（Ｍｏｎ
ｇｏｌｉａｎ　Ｇｅｒｂｉｌ　）を１群１７匹宛使用し
た。

ベンドパルビタール（３０η／ｋｇ、ＩＰ）　並びにハ
ロセン（酸素９５％と炭酸ガス５チの混合ガスに１．５
チの割合に混入）麻酔下に両側総頚動脈を３０分間閉塞
し、その後に閉塞を解除して血流を再開した。次に動物
を背位に静置し、血流再開後から痙牽が発生する迄の時
間並びに生存時間を測定した。痙牽発生時間は血流再開
後６時間迄、また生存時間は同７時間迄観察した。

６時間以内に痙摩が発生しなかった場合は３６０分とし
て、また７時間以内に死亡しなかった時には生存時間を
４２０分として夫々計算した。被検化合物は０．５％Ｃ
ＭＣ溶液に溶解又は懸濁し、腹腔内に総ツ動脈血流再開
時に投与した。一方対照群にはＯ，Ｓ％ＣＭＣ溶液を同
様に投与し、上記の各時間について夫々対照群と被検化
合物投与群との間でＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ−検
定を用いて推計学的な解析を行なった。

結果：成績を第１表に示すように前記化合物（２）塩酸
塩は１００ｊ９／ｋｇの用量で脳虚血に依って生ずる痙
索発症潜時並びに生存時間を何れも有意に（Ｐ＜ｏ、ｏ
ｔ）延長した。

第１表　両側総頚動脈を結紮したスナネズミの神経症状
に対する改善作用 用量　投与　　　　雌型発生　　生存 処置（η八）経路　　　　時間（分）　　時間（分）対
照　　　ＩＰ　１７１９８．８±１９．９３００．６±
１４．３化合物”　　　　１０Ｇ　　　ＩＰ　　１７　
２Ｂ９．４ｆ１１．９　３７５．７ｔ１Ｇ、５塩酸塩 方法：雄性成熟（１５週令）　５ＨＲ−８Ｐを１群１１
匹宛使用した。ハロセン麻酔下に両側総頚動脈を結紮し
て脳虚血モデルを作成し、結紮と同時にハロセン麻酔を
停止し、その後正向反射が回復する迄の時間、脳虚血に
依って痙撃が発症する迄の時間並びに死亡する迄の時間
を夫々計測した。尚、被検化合物を前記１と同様に調製
し、結紮の３０分前に腹腔内に投与した。対照群には０
．５％ＣＭＣ溶液を同様に投与した。推計学的な解析は
前記１と同様に行なった。

結果：成績を第２表に示すように、化合物（２）塩酸塩
は３０及び１００■／ｋｇで正向反射の回復時間を有意
に（Ｐ＜０．０２）短縮し、更に１ｏ　ａ　ｔｔｖ／ｋ
ｇで痙牽発症潜時を有意に（Ｐ（０，０１）延長した。

へ７−′ ＠２表　両側総頚動脈を結紮した５ＨＲ−３Ｐの神経症
状に対する改善作用対　　照　　　　　　１１　　１Ｐ
　　　１５．５±２．１　　５０．５±６．６　２２６
．７±２６７１００　　１１　　　ＩＰ　　　　７．６
±ｔ７　　１Ｇ３．５±１６．２　　２３３．０±２８
７３：急性毒性 化合物＋２１塩酸塩を０５％ＣＭＣ溶液に溶解させ、５
００Ｉ１ｇ／ｋｇを５匹のマウスに経口投与し、　５日
間観察したが、金側生存した。

以上説明したように、前記一般弐ｍを有する化合物は、
眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ、本明細
書に記載のように脳の虚血によって生ずる神経症状を改
善する、いわゆる脳機能改善作用を有するものである。

本化合物の経口吸収性は極めてよいことが明らかにされ
ておシ、且つ塩酸塩は水に溶解され乙ので、臨床的には
静脈内投与および経口投与が可能である。なお、前記一
般弐（１）を有する化合物が中枢性筋弛緩作用を有する
ことは既に認められている（特願昭６２−３２７８３１
号）が、　脳機能改善剤として脳卒中急性期、および慢
性期の治療あるいは脳腫瘍、頭部外傷等による脳外科手
術後の治療においても有用である。その投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ
剤などによる経口投与方法、注射剤、着剤などによる非
経口投与方法があげられる。

これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて主薬に
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製
剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用い
て製剤化することができる。その使用量は症状、年令、
体重等に−よって異なるが、経口投与の場合、通常は成
人に対し、１回５屑グ乃至ｓｏｑを１日１乃至３回投与
することができる。

次に製剤例をあげてさら忙具体的に説明する。

製剤例（カプセル剤） １温 〔化合物（２）塩酸塩〕 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
５３．６トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　
　　１００．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　１．４計２８０ｊＩｇ 上記の処方の粉末を混合し、６ｏ　メツシュのふるいを
通した後、この粉末２８０ｍｇを３号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原子を示し、
   Ｒ＾２は低級アルキル基、アリール基または異項環式基
   を示し、またＲ＾１とＲ＾２はそれぞれ隣接する炭素原
   子と共に炭化水素環を形成してもよく、Ｒ＾３は水素原
   子または低級アルキル基を示し、Ｒ＾４は低級アルキル
   基を示す。またＲ＾３とＲ＾４は一緒になつてそれらが
   隣接する窒素原子と共に脂環状アミノ基を形成してもよ
   い。）で表わされるイソオキサゾリン−３−オン誘導体
   またはその薬理上許容し得る酸付加塩を有効成分とする
   脳機能改善剤。