JP5469707B2 - 脳梗塞に関連する脳血管障害の治療に有用なピラゾロン化合物 - Google Patents
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Description
脳梗塞及びその他の虚血性症候群は、細胞障害を引き起こす可能性がある。細胞障害に起因する疾患の例としては、神経心理症候及び身体的神経症候などの神経症候を伴う疾患が挙げられる。神経心理症候を伴う疾患の具体例としては、
1.意識症状(意識異常;無動無言症などの関連疾患)、
2.注意症状(急性錯乱状態;偏側無視などの関連疾患)、
3.記憶症状(エピソード記憶;健忘性症候群などの関連疾患)、
4.言語症状(失語症、失書症、失読症などの関連疾患)、機能症状(失行症などの関連疾患)、
5.認知症状(失認症などの関連疾患)、
6.知能症状(痴呆などの関連疾患)、並びに
7.例えば、情動、性格変化、幻覚、妄想などのその他の症状を伴う関連疾患
が挙げられる。
1.脳神経症候(例えば、眼症候、顔面痙攣及び関連障害、例えば、感覚障害);及び視神経症候(例えば、同名性半盲);眼症候(瞼裂の左右差(眼瞼下垂));眼位(共同偏視、斜偏視);眼球運動(水平、垂直);異常眼球運動(眼球浮き運動);眼振、瞳孔(大きさ、形);対光反射;
2.運動系症候(麻痺の有無、Barre兆候、Mingazzini試験、落下試験、Hoover兆候、筋トーヌス、顔面麻痺)
3.感覚系症候(例えば、感覚障害を伴うもの;左右差、感覚解離(温痛覚vs触覚、深部覚));
4.協調運動症候(例えば、失調症候(例えば、肢節運動失調、体幹運動失調)、運動転換、指鼻試験、膝踵試験、脛叩き試験);
5.反射症候(例えば、深部反射、病的反射(Babinski徴候及びChaddock徴候));
6.自立神経症候(例えば、尿閉、尿失禁、便秘、発汗障害)
7.起立・歩行症候(脳血管障害の超急性期には積極的には施行しない)(例えば、起立(両足又は片足)、hopping、歩行、継ぎ足歩行、Romberg徴候、しゃがみ試験);
8.髄膜刺激兆候症候(例えば、項部硬直、Kerning徴候)
9.硬直症候(例えば、除脳硬直、除皮質硬直)
3. 負荷量投与完了後約3分〜約5分以内に、前記化合物の未変化体血漿中濃度が約60ng/ml〜約3200ng/mlの範囲内となるように前記化合物が負荷量投与され、さらに維持量投与開始後最長約120時間の間、前記化合物の未変化体血漿中濃度が約60ng/ml〜約3200ng/mlの範囲内に維持されるように前記化合物が維持量投与される第1項に記載の方法。
5. 負荷量投与完了後約3分〜約5分以内に、前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度が約5ng/ml〜約260ng/mlの範囲内となるように前記化合物が負荷量投与され、さらに前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度が維持量投与開始後約0.5時間〜約120時間、約5ng/ml〜約260ng/mlの範囲内となるように前記化合物が維持量投与される第1項に記載の方法。
7. 脳循環不全が、脳梗塞及び一過性脳虚血発作を含む虚血に関係している第1項に記載の方法。
(i) 迅速に、すなわち負荷量の投与完了後約3分〜5分以内に、前記化合物の未変化体血漿中濃度が約60ng/ml〜約3200ng/mlの範囲内に到達するか、又は前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度が約5ng/ml〜約260ng/mlの範囲内に到達するように化合物の負荷量を静脈内ボーラス投与し、
(ii) 維持量の投与開始後約0.5時間〜約120時間の間、前記化合物の未変化体血漿中濃度を実質的に約60ng/ml〜約3200ng/mlに維持するか、又は前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度を実質的に約5ng/ml〜約260ng/mlに維持するように化合物の維持量を点滴静注で投与する方法。
10. 負荷量投与完了後約3分〜約5分以内に到達される非結合型未変化体血漿中濃度の範囲、及び維持される所望の非結合型未変化体血漿中濃度の範囲が、約15ng/ml〜約35ng/ml、約15ng/ml〜約50ng/ml、約15ng/ml〜約65ng/ml、約15ng/ml〜約75ng/ml、約15ng/ml〜約100ng/ml、及び約15ng/ml〜約130ng/mlからなる群から選択される、第8項に記載の方法。
12. 維持量投与開始後約120時間の所望の持続時間が、約120時間以内;約72時間以内;約24時間以内、又は約12時間以内;約3時間以内;約1時間以内;及び0.5時間以内からなる群から選択される第8項に記載の方法。
(i) 迅速に、すなわち負荷量の投与完了後約3分〜約5分以内に、前記化合物の未変化体血漿中濃度を約60ng/ml〜約3200ng/mlの範囲内、又は前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度を約5ng/ml〜約260ng/mlの範囲内に到達させるために静脈内ボーラス投与により前記化合物の負荷量を投与し、
(ii) 維持量の投与開始後約0.5時間〜約120時間の間、前記化合物の未変化体血漿中濃度を実質的に約60ng/ml〜約3200ng/mlの範囲内、又は前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度を実質的に約5ng/ml〜約260ng/mlの範囲内に維持させるために点滴静注により、前記化合物の維持量を投与し、
さらに、迅速に治療上有効な前記化合物の未変化体血漿中濃度を達成させるための投与量が、患者の体重1kg当たり約0.025〜約1.3mg、患者の体重1kg当たり約0.075〜約0.5mg、患者の体重1kg当たり約0.1〜約0.3mg、患者の体重1kg当たり約0.15〜約1.0mg及び患者の体重1kg当たり約0.25〜約0.75mgからなる群から選択され、約0.5時間、約1時間、約2.75時間及び約72時間からなる群から選択される期間、治療上有効な血漿中濃度を維持するために患者の体重1kg当たり約0.05〜約2.5mg/時を投与する方法。
16. 脳血管障害の治療が急性脳梗塞に関連している、第1、8、13又は14項に記載の方法。
(i)前記化合物の未変化体血漿中濃度を負荷量の投与完了後約3分〜約5分以内に約60ng/ml〜約3200ng/mlの範囲内に到達させるために前記化合物の負荷量を静脈内ボーラス投与し、前記化合物の未変化体血漿中濃度を維持量投与開始後最長約120時間の間約60ng/ml〜約3200ng/mlの範囲内に維持するために、前記化合物の維持量を点滴静注投与するか、又は
(ii)前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度が負荷量の投与完了後約3分〜約5分以内に約5ng/ml〜約260ng/mlの範囲内になるように前記化合物の負荷量を静脈内ボーラス投与し、維持量の投与開始後約0.5時間〜約120時間の間、前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度が約5ng/ml〜約260ng/mlの範囲内になるように前記化合物の維持量を点滴静注投与する方法。
19. 負荷量の投与完了後約3分〜5分以内に到達される前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度の範囲、及び所望の維持すべき前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度の範囲が、約15ng/ml〜約35ng/ml、約15ng/ml〜約50ng/ml、約15ng/ml〜約65ng/ml、約15ng/ml〜約75ng/ml、約15ng/ml〜約100ng/ml、及び約15ng/ml〜約130ng/mlからなる群から選択される、第17項に記載の方法。
20. 負荷量の投与完了後約3分〜約5分以内の前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度の範囲、及び所望の維持すべき前記化合物の非結合型未変化体血漿中濃度の範囲が、約15ng/ml〜約35ng/ml、約15ng/ml〜約50ng/ml、約15ng/ml〜約65ng/ml、約15ng/ml〜約75ng/ml、約15ng/ml〜約100ng/ml、及び約15ng/ml〜約130ng/mlからなる群から選択される、第17項に記載の方法。
22. 脳血管障害の治療が、神経症候の改善、又は予後の改善、又は日常生活動作障害の改善及び/若しくは作業不能状態の改善、又はそれらの改善の組み合わせである第1、8、13、14又は17項に記載の方法。
23. 治療を必要としている患者が、NIHストロークスケールによる判定で22以下とされた患者であるか、又は他の方法でNIHストロークスケールによる判定で22以下とされる重症度に相当する神経学的重症度と判定された患者である第1、8、13、14又は17項に記載の方法。
25. 第1、8、13、14又は17項に記載した化合物、及び製薬上許容される担体を組み合わせることによって調製される医薬組成物。
26. 第1、8、13、14又は17項に記載した化合物、及び製薬上許容される担体を組み合わせることを含む、医薬組成物の調製方法。
3−メチル−1−(2−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−1−(3−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−エトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−1−(4−プロポキシフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ブトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3−メチルメルカプトフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−メチルメルカプトフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
4−(3−メチル−5−オキソ−2−ピラゾリン−1−イル)安息香酸、
1−(4−エトキシカルボニルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ニトロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
3−エチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−フェニル−3−プロピル−2−ピラゾリン−5−オン、
1,3−ジフェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
3−フェニル−1−(p−トリル)−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
3,4−ジメチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
4−イソブチル−3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オ
ン、
3−メチル−4−フェノキシ−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−4−フェニルメルカプト−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−フェニルインダゾール−3−オン、
3−(エトキシカルボニルメチル)−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1,3−ジメチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−エチル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−ブチル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(2−ヒドロキエチル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−シクロヘキシル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−ベンジル−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(α−ナフチル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−メチル−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ブトキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(3,4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−アミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−メチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−エチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ブチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(アセトアミドフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン、
1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−2−ピラゾリン−5−オン
エタノール50ml中にアセト酢酸エチル13.0g及びフェニルヒドラジン10.8gを加え、3時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物11.3gを無色結晶として得た。
収率 67%
融点 127.5〜128.5℃。
8〜9週齢のウィスター(Wistar)ラット(220〜260g)をハロタン吸入にて麻酔導入後、仰臥位に固定し、体温を37℃付近に維持しつつ、1%ハロタン(麻酔背景;笑気:酸素=7:3)吸入にて麻酔を継続した。持続(infusion)投与群、及びボーラス+持続投与群には、カテーテルを鼠頸部静脈内に留置した。 右総頸動脈、外頸動脈及び内頸動脈を露出し、中大脳動脈を閉塞するため総頸動脈及び外頸動脈を結紮し、4号のナイロン糸(栓子)を総頸動脈より挿入し、中大脳動脈を閉塞した。中大脳動脈閉塞3時間後に栓子を総頸動脈から抜き、中大脳動脈の血流を再開させ、投与を表3に示す通り開始した。再灌流3時間後に断頭・脳摘した。左右の大脳皮質を分離した後、湿重量を測定した。130℃で24時間乾燥させた後、乾燥重量を測定した。水分含量比率を(湿重量(g)−乾燥重量(g))/湿重量(g)×100に従い算出した。群構成とそれぞれの投与量を以下の表3に示した。なお、対照群以外の薬物投与群には、薬物としてエダラボンを用いて、表3に従って投与した。
8〜9週齢のウィスター(Wistar)ラット(230〜250g)をボーラス投与群、持続投与群、及びボーラス+持続投与群の3群に分けた。市販されているラジカット(登録商標)注30mg(エダラボン30mg/20ml)を用いて、30mgを実施例1の表3に従い静脈内投与した。各群について、投与開始後3分、30分、1時間及び2.75時間の時点でエーテル麻酔下採血した。採血したサンプル中の未変化体の化合物の血漿中濃度をLC−MS/MS法で測定した。測定条件を表4に示し、測定結果を図2−a及び図2−bに示した。
ヒトの未変化体の血漿中濃度=ラットの未変化体の血漿中濃度×(1−0.858)/(1−0.919)
7〜8週齢のCrj:CD(SD)系雄ラット(190〜250g)をイソフルランで麻酔し、体温を37℃前後に保った状態で仰臥位に固定した。薬剤投与用のカテーテルを頚静脈に設置した。右総頚動脈、外頚動脈及び内頚動脈を露出し、中大脳動脈を閉塞するために総頚動脈と外頚動脈を結さくした。外頚動脈及び内頚動脈の枝から、シリコーン被覆ナイロン4縫合材(栓子)を挿入して中大脳動脈を閉塞した。中大脳動脈閉塞から2時間後に、栓子を取り出して中大脳動脈の潅流を再開し、次いで表5に示すように投与を開始した。再潅流から24時間後に断頭及び脳の外科的除去を実施した。厚さ2mmの脳切片5枚(ブレグマ部、ブレグマ部の前後2mm、及びブレグマ部の前後4mmから)を用意した。各脳切片を1w/v%塩化2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムで染色し、梗塞域を測定して梗塞体積を算出した。
カニクイザル(croo monkey)(3〜5年齢)にペントバルビタールによる吸入麻酔をし、体温を37℃前後に維持した。左内頚動脈の枝周囲の中大脳動脈を露出し、電気凝固法により閉塞した。次いで、表6に示すように投与を開始した。閉塞から28時間後(投与直後)に、過剰量のペントバルビタール投与による強度の麻酔下全脳を摘出し、前頭から厚さ4mmの冠状脳切片10枚を切り出した。各脳切片を1w/v%塩化2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムで染色し、梗塞域を測定して梗塞体積を算出した。
実施例2のボーラス投与+注射持続投与群の結果から、ラジカット(登録商標)を使用したこの用量での未変化体血漿中濃度は163.7〜174.7ng/mlである。ラットにおけるタンパク結合率(85.8%)を考慮すると、非結合型未変化体血漿中濃度は23.3〜24.8ng/mlと算出される。ラットの非結合型未変化体血漿中濃度と同じレベルにあると思われるヒトの未変化体血漿中濃度(タンパク結合率91.9%)は287.7〜306.2ng/mlであり、サルの未変化体血漿中濃度(タンパク結合率87.4%)は184.9〜196.8ng/mlである。このようなヒト及びサルの血漿中未変化体血漿中濃度となるような負荷量(負荷量投与に要する時間は0分とする)及び維持量は、薬物動態パラメータ(分布容積、速度定数)から推定される。薬物動態パラメータ計算、及び負荷量投与後の維持量投与における未変化体血漿中濃度のシミュレーションは薬物動態解析ソフトWinNonlin ver.4.0(Pharsight Corporation)を使って実施した。
まず、健常人に対してエダラボンを投与し、エダラボンとその主要代謝物のエンドキネティックス及び安全性を解析する。この段階で、用量を適宜コントロールして、意図する未変化体血漿中濃度を得る。この段階で得られるデータを参考にして、次の段階で採用すべき用量を検討する(ステップ1)。次いで、急性期の脳梗塞患者に対するエダラボンの安全性を調べる(ステップ2)。ステップ1及びステップ2において、用量及び投与期間を段階的に増大する。ステップ1及びステップ2の試験で得られる情報データを参考にして、幾つかの用量を選択し、それぞれの有効性及び安全性について比較試験を行う。これに基づき、次のステップで検討すべき用量が明確に確定される(ステップ3)。最後に、前ステップで明確に確定された用量の有効性を検討する(ステップ4)。
本発明を具体的な実施形態に関して詳細に述べてきたが、それらに対して、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく種々の変更及び修正を加えることができることは、当業者には明らかであろう。
本願は、2004年8月10日に出願された日本国特許願2004-233635号に基づくものであり、その全内容を参照によって本明細書の一部として援用する。
Claims (12)
- 脳循環不全に関連する脳血管障害の治療剤であって、3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン又はその製薬上許容される塩を有効成分としており、5分以内に終了する静脈内ボーラス投与による負荷量投与により、負荷量投与完了後3分〜5分以内に、3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オンの未変化体血漿中濃度を60ng/ml〜3200ng/mlの範囲内に到達させ、負荷量投与により到達させた3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オンの未変化体血漿中濃度である60ng/ml〜3200ng/mlを維持量投与により0.5時間〜120時間、維持させるようにその投与量が制御される治療剤。
- 脳循環不全に関連する脳血管障害の治療剤であって、3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン又はその製薬上許容される塩を有効成分としており、5分以内に終了する静脈内ボーラス投与による負荷量投与により、負荷量投与完了後3分〜5分以内に、3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オンの非結合型未変化体血漿中濃度を5ng/ml〜260ng/mlに到達させ、負荷量投与により到達させた3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オンの非結合型未変化体血漿中濃度である5ng/ml〜260ng/mlを維持量投与により0.5時間〜120時間、維持させるようにその投与量が制御される治療剤。
- 脳循環不全に関連する脳血管障害の治療剤であって、3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン又はその製薬上許容される塩を有効成分としており、5分以内に終了する静脈内ボーラス投与による負荷量投与により、患者の体重1kg当たり0.025〜1.3mg、患者の体重1kg当たり0.05〜0.8mg、患者の体重1kg当たり0.075〜0.5mg及び患者の体重1kg当たり0.1〜0.3mgからなる群から選択される量を投与し、次いで、0.5時間〜120時間、投与を持続する維持量投与により、患者の体重1kg当たり0.05〜2.5mg/時間、患者の体重1kg当たり0.125〜2.0mg/時間、患者の体重1kg当たり0.15〜1.0mg/時間及び患者の体重1kg当たり0.25〜0.75mg/時間からなる群から選択される量を投与する治療剤。
- 維持量投与の投与時間が0.5時間、1時間、2.75時間、3時間、12時間、24時間、72時間及び120時間からなる群から選択される請求項3に記載の治療剤。
- 維持量投与の投与時間が72時間以内、24時間以内、12時間以内及び3時間以内からなる群から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の治療剤。
- 負荷量投与により到達させ、その後、維持量投与により維持される未変化体血漿中濃度の範囲が、180ng/ml〜430ng/ml、180ng/ml〜800ng/ml、180ng/ml〜930ng/ml、180ng/ml〜1240ng/ml、及び180ng/ml〜1600ng/mlからなる群から選択される、請求項1又は5に記載の治療剤。
- 負荷量投与により到達させ、その後、維持量投与により維持される非結合型未変化体血漿中濃度の範囲が、15ng/ml〜35ng/ml、15ng/ml〜50ng/ml、15ng/ml〜65ng/ml、15ng/ml〜75ng/ml、15ng/ml〜100ng/ml、及び15ng/ml〜130ng/mlからなる群から選択される、請求項2又は5に記載の治療剤。
- 負荷量投与による投与量が患者の体重1kg当たり0.1〜0.3mgである、請求項3〜5のいずれかに記載の治療剤。
- 維持量投与による投与量が患者の体重1kg当たり0.15〜1.0mg/時間及び患者の体重1kg当たり0.25〜0.75mg/時間からなる群から選択される、請求項3〜5及び8のいずれかに記載の治療剤。
- 維持量投与が点滴静注投与である、請求項1〜9のいずれかに記載の治療剤。
- 脳循環不全が脳梗塞及び一過性脳虚血発作を含む虚血に関係している請求項1〜10のいずれかに記載の治療剤。
- 脳循環不全に関連する脳血管障害の治療剤が、脳梗塞の急性期に伴う神経症状、日常生活動作障害、又は機能障害の改善のための薬剤である、請求項1〜10のいずれかに記載の治療剤。
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