JPH0386823A - 抗うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後記一般式（１１で表わされるインオキサゾリ
ン−３−オン誘導体を有効成分とする抗うつ剤に関する
。

〔従来の技術〕

近年人口の高齢化に伴なう老人性疾患が急速に増加して
いるが、老人性うつ病もその一つであシ、高齢者の自殺
の増加が大きな社会問題になっている。このためにこれ
らの疾病に対する治療剤の開発が望１れている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン
−３−オン誘導体が抗しゼルピン作用等の抗うつ作用を
もつことを発見し、抗うつ剤として有用であることを確
認して本発明を完成するに至った。

〔発明の構成〕

本発明の新規な抗うつ剤は、 一般式 （式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ
２はアリール基寸たは異項環式基を示し、Ｒ３とＲ４は
一緒になってそれらが隣接する窒素原子と共に５乃至６
員脂環状アミノ基を形成する。） を有するインオキサゾリン−３−オン誘導体またはその
薬理上許容される酸付加塩を有効成分とする。

本発明において用いられる好適な化合物としては、例え
ば前記一般式（１）にｂいて、好適にはＲ１は水素原子
、例えばフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
し、Ｒ２は例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソゾロビルのようｌ炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イン
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フッ素、塩素、臭素のようなノ・ロゲン原子、ま
たはニトロ基を有するか有しないフェニルなどのアリー
ル基、または異項環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキ
ル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロ
ポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基
、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子またはニト
ロ基を有するか有しないフリル、チエニル、チアゾリル
、ピリジルなどの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子
を有する５員環）よび６員環の異項環式基を示し、Ｒ３
とＲ４ば、−緒になってそれらが隣接する窒素原子と共
に形成する例えばモルホリノ、１−ピペラジニル、４−
メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピペリ
ジノのような５乃至６員脂環状アミノ基を示す。

さらに、前記一般式（Ｉ）を有するインオキサゾリン−
３−オン誘導体の好適化合物として、以下の化合物を挙
げることができる。

化合物（１１：２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ
プロピル）−５−７エニルー４−インオキサゾリン−３
−オン及びその塩酸塩 化合物（２）：５−ｐ−クロルフェニル−２−（２−ヒ
ドロキシ−３−モルホリノプロピル）−４−イソオキサ
ゾリン−３−オン及びその塩酸塩前記一般式（Ｉ）を有
するインオキサゾリン−３−オン誘導体の薬理上許容さ
れる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸塩または例えばシュウ酸塩、乳酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩を
あげることができる。

なか、前記一般式（１）を有する化合物にかいては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。

本発明の有効成分である一般式（１）を有するイソオキ
サゾリン−３−オン誘導体は、特開昭５６−３４６７４
号公開公報明細書に記載されている方法に従って製造さ
れる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、薬理試験
によれば、優れた抗しゼルピン作用及びＬ−ＤＯＰＡ投
与下での運動活性促進を示したが、以下にそれらの試験
について具体的に説明する。

１　： レゼルピンを投与したマウスの眼瞼下垂に方法：雄性（
４週齢、２３〜２６　ｆ　）　ｄｄｙマウスを１群６匹
宛使用した。レゼルピン２〜へ７を皮下投与し、投与後
９０分に眼瞼下垂のスコアをを０点、１／３の眼瞼下垂
が認められる時を１点、２Ａで２点、眼瞼が開かない時
を３点とした。

被検化合物は０．５１　ＣＭＣ液に懸濁し、経口的にレ
ゼルピン投与直前に投与した。一方、対照群には０．５
４　ＣＭＣ液を同様に投与した。又、対照薬剤として工
ｍｉｐｒａｍｉｎｅ　ＨＣＩを生理食塩水に溶解し、同
様に投与した。被検薬液のラベルは投与開始前に暗号化
されでおシ、又、入シ乱れた順序で投与され、スコアラ
ーはどのマウスがどの薬液を投与されたか全く判らなか
った。上記のスコアについて夫々対照群と被検薬物投与
群との間でＭａｎｎ−Ｗｈｉ　ｔｎｅｙの両側Ｕ検定を
用いて推計学的な解析を行った。

結果：成績を第１表に示すように前記化合物（２）は３
，１０及び３０　ｙｒｑ／ｋｑの用量でレゼルピンに依
って生ずる眼瞼下垂を有意に（何れもｐ＜０．０１　）
抑制した。

第１表　レゼルビンを投与したマウスの眼瞼下垂に対す
る拮抗作用 対照 化合物（２） ０ ０ ｐ、ｏ、　　　６　　　１８ ｐ−０・　　６９ ｐ、ｏ、　　　６　　　　８ ｐ・０・　　６５ ｐ＜ｏ、ｏｉ ｐ＜０．０１ ｐ＜０．０１ 性促進作用 方法：雄性（５週齢、３０〜３３ｙ）ａｃｉｙマウスを
１群５匹宛使用した。末梢でのＬ−ＤＯＰＡの分解を抑
制するためＭＫ−４８６（カルビドノリを２０〜／ｋｇ
腹腔内に投与し、その３０分後Ｌ−ＤＯＰＡを１５０ｍ
ｙ／ｋｇ腹腔内投与した。Ｌ−ＤＯＰＡ投与１５分後か
ら自発運動測定装置（ＡＵＴＯＭＥＸ−１１）上のケー
ジ内に１匹ずつ入れ、６０分間の自発運動活性を測定し
た。尚、被検化合物を前記１と同様に調整し、ＭＫ−４
８６投与の２０分前に経口的に投与した。対照群には生
理食塩水を同様に投与した。

６０分間の自発運動カウントについて夫々対照群と被検
化合物群との間でｒｔｕｄｅｎｔの両側を検定を用いて
推計学的解析を行った。

結果：成績を第２表に示すように、前記化合物（２）は
５０η７ｋｇでＬ−ＤＯＰＡ投与下に運動活性促進を示
した。

第２表　Ｌ−ＤＯＰＡを投与したマウスにかける運動活
性促進作用 対朋 化合物（２） ｐ、０．　　５　　１６０（±１２８）５０　　　　ｐ
、０．　　５　　３３５５（±８７８）　　ｐ＜ｏ、ｏ
ｓ：急性毒性 前記化合物（２）を０．５１０ＭＣ溶液に溶解させ、３
００η／に９を５匹のマウスに経口投与し、５日間観察
したが、金側生存した。

以上説明したように、前記一般式（１）を有する化合物
は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ、本
明細書に記載のように抗レセルピン作用ならびにＬ　−
ＤＯＰＡ増強作用を有する、いわゆる抗うつ作用を有す
るものである。本化合物の経口吸収性は極めてよいこと
が明らかにされてり、６、且つ塩酸塩は水に溶解される
ので、臨床的には静脈内投与および経口投与が可能であ
る。なお、前記一般式（Ｉｌを有する化合物が中枢性筋
弛緩作用を有する（特開昭６３−２６４４１７号）こと
）よび脳機能を改善する（特願平１−７０１５３号）は
既に認められているが、抗うつ剤としてうつ病の治療に
かいても有用である。

その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射剤
、坐剤などによる非経口投与方法があげられる。

これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて主薬に
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製
剤技術分野にかいて通常使用しうる既知の補助剤を用い
て製剤化することができる。その使用量は症状、年令、
体重等によって異なるが、経口投与の場合、通常は底入
に対し、１回３η乃至３０ηを１日１乃至３回投与する
ことができる。

次に製剤例をあげてさらに具体的に説明する。

製剤例　錠剤 化合物（２）： 乳　　　糖 トウモロコシ澱粉 ＲＰＣ’（日本曹達製品） ８３．３η ２５、Ｏη １．２η 計１２０η 上記処方のものを通常の製剤操作によシ、−錠１２０Ｗ
ｑの錠剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原子を示し、
   Ｒ＾２はアリール基または異項環基を示し、Ｒ＾３とＲ
   ＾４は一緒になってそれらが隣接する窒素原子と共に５
   乃至６員脂環状アミノ基を形成する。）で表わされるイ
   ソオキサゾリン−３−オン誘導体またはその薬理上許容
   し得る酸付加塩を有効成分とする抗うつ剤。