MX2007015572A - (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-(2-6diclorofenil)amino]-1,3-tia zol-4(5h)-ona. - Google Patents

Abstract

Es un objeto de la invencion el compuesto (5Z)-5-(6-quinoxalinilme tilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona, y/o sales, hidratos, solvatos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de dicho compuesto. Tambien es un objeto la invencion composiciones farmaceuticas que contienen este compuesto, metodos para preparar este compuesto y sales, hidratos, solvatos y profarmacos farmaceuticamente aceptables del mismo. Tambien es un objeto de la invencion metodos para usar este compuesto como inhibidor de proteinas hYAK3.

Description

í5Z)-5-(6-QUINOXALINILMETILIDENOM2.6DICLOROFENIUAMIN01°1.3- Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles para inhibir la proteína hYAK3, específicamente (5Z)-5-(6-quinoxalinilmet¡l¡deno)-2-[(2,6-diclorofeníl)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y profármacos de la misma. Este compuesto se representa por la Estructura I: Esta invención también se refiere a la sal meglumína de (5Z)-5- (6-quínoxal¡nilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofen¡l)amino]-1 ,3-tíazol-4(5H)-ona e hidratos farmacéuticamente aceptables y solvatos de la misma. Este compuesto se representa por la Estructura II: (II).

El compuesto de esta invención, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y profármacos del mismo, incluyendo la sal meglumina, son útiles como inhibidores de la proteína hYAK3 y para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, particularmente anemias.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA La Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658, que tiene una fecha internacional de presentación de 18 de noviembre de 2003; que también tiene una Publicación Internacional Número WO 2004/047760 y una fecha de Publicación Internacional de 10 de junio de 2004, describe un grupo de compuestos de tiazolidinona que se indican como poseedores de actividad inhibidora de hYAK3 y que se indican como útiles en el tratamiento de deficiencias de células hematopoyéticas, en particular en el tratamiento de deficiencias de células eritroides. La Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658 no describe específicamente (5Z)-5-(6-quinoxalinílmetilideno)-2-[(2,6-d¡clorofenil)am¡no]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona o su sal meglumina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es un espectro de infrarrojos de la meglumína de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona hidrato preparada en el Ejemplo 2. La FIG. 2 es un espectro de infrarrojos de la meglumina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona hidrato preparada en el Ejemplo 3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA ¡NVENCCOM La presente invención se refiere al nuevo compuesto (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y profármacos del mismo (en lo sucesivo - "Compuesto A"), a procesos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que comprenden este compuesto como un ingrediente activo y a procedimientos para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético con el Compuesto A o una formulación farmacéutica del mismo. La presente invención se refiere al nuevo compuesto meglumina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona e hidratos farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos (en lo sucesivo - "Compuesto D"), a procedimientos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que comprenden este compuesto como un ingrediente activo y a métodos para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético con el Compuesto D o una formulación farmacéutica del mismo. Se ha descubierto que el Compuesto A es ventajoso frente a compuestos íntimamente relacionados de la Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658. El Compuesto A de la presente invención tiene una solubilidad significativamente superior y tiene una biodisponibilidad significativamente aumentada in vivo con respecto a los compuestos más íntimamente relacionados de la Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658. Mientras que los compuestos de tiazolidinona descritos en la Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658 son útiles como inhibidores de la proteína hYAK3, particularmente en el tratamiento de deficiencias en células hematopoyéticas, en particular en el tratamiento de deficiencias en células eritroides, el Compuesto A tiene las ventajas añadidas de una mayor solubilidad y una mayor biodisponibilidad. Además, el Compuesto D es útil porque forma un compuesto cristalino que es física y químicamente estable. Como el Compuesto D es física y químicamente estable, se considera no higroscópico. Es de esperar que el Compuesto D presente una solubilidad similar a la del Compuesto A (en forma de la sal de sodio) cuando se ensaya como se describe en el Ejemplo 5. El Compuesto D demostró biodisponibilidad en el perro Beagle.

Convenientemente, el Compuesto D está en forma de un hidrato. Convenientemente, el Compuesto D está en forma de un monohidrato. Convenientemente, el Compuesto D está en forma de un monohidrato más o menos 0.1 equivalentes de agua. El Compuesto D también puede formar un anhidrato. Los compuestos de esta invención, Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, son útiles como inhibidores de la proteína hYAK3, particularmente para el tratamiento o prevención de enfermedades de los sistema eritroide y hematopoyético. El Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, puede administrarse en una forma de dosificación convencional preparada combinando el Compuesto A, convenientemente el Compuesto D, con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable convencional de acuerdo con técnicas ya conocidas por los especialistas en la técnica, tales como las descritas en la Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658. La vía de administración puede ser oral, parenteral o tópica. El término parenteral, como se usa en este documento, ¡ncluye la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Se prefiere generalmente la administración oral. Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de Compuesto A, convenientemente Compuesto D, que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está buscando, por ejemplo, un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, proporciona un mejor tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una reducción en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal. Por el término "tratamiento" y derivados de dicho término, como se usa en este documento, se entiende la terapia profiláctica y terapéutica. Como se usa en este documento, el doble enlace entrecruzado indicado por el símbolo significa una estereoquímica Z y/o E alrededor del doble enlace. En otras palabras, el Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, puede estar en estereoquímica Z o E alrededor de este doble enlace, o el Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, también puede estar en mezcla de estereoquímica Z y E alrededor del doble enlace. Además, el Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, puede existir en una forma tautomérica o en una mezcla de formas tautoméricas. A continuación se muestra un ejemplo de una forma tautomérica alternativa.

La presente invención contempla todas las formas tautoméricas posibles.

Por la expresión "co-administración" y derivados de la misma, como se usa en este documento, se entiende la administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial separada del Compuesto A y otro ingrediente o ingredientes activos adicionales que se consideran útiles en el tratamiento de enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, particularmente anemias, incluyendo EPO o un derivado de la misma. La expresión "co-administración" y derivados de la misma como se usa en este documento, convenientemente se refiere a la administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial separada del Compuesto D y otro ingrediente o ingredientes activos adicionales que se consideran útiles en el tratamiento de enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, particularmente anemias, incluyendo EPO o un derivado de la misma. La expresión "ingrediente o ingredientes activos adicionales", como se usa en este documento, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se considera o que demuestra tener propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente en necesidad de tratamiento para enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, particularmente anemias. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran a tiempos próximos entre sí. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral.

Como los nuevos compuestos de la presente invención son activos como inhibidores de hYAK3, presentan utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, incluyendo pero sin limitación anemias debidas a insuficiencia renal o a enfermedades crónicas, tales como autoinmunidad, VIH o cáncer, y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, mielosupresión y citopenia. El Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, son útiles en el tratamiento de enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, particularmente anemias. Estas anemias incluyen una anemia seleccionada entre el grupo compuesto por: anemia aplásica y síndrome mielodisplásico. Estas anemias también incluyen aquellas en las que la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria seleccionada entre el grupo compuesto por: cáncer, leucemia y linfoma. Estas anemias también incluyen aquellas en las que la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria seleccionada entre el grupo compuesto por: enfermedad, insuficiencia o lesión renal. Estas anemias incluyen aquellas en las que la anemia es una consecuencia de quimioterapia o radioterapia, en particular en situaciones en las que la quimioterapia es una quimioterapia para un cáncer o tratamiento con AZT para una infección por VIH. Estas anemias incluyen aquellas en las que la anemia es una consecuencia de un trasplante de médula ósea o un trasplante de células madre. Estas anemias también incluyen la anemia de bebés recién nacidos. Estas anemias también incluyen aquellas que son una consecuencia de una infección vírica, fúngica, microbiana o parasitaria. El Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, también son útiles para aumentar el número de glóbulos rojos normales. Este aumento es deseable para una diversidad de fines, especialmente fines médicos tales como la preparación de un paciente para una transfusión y la preparación de un paciente para una operación quirúrgica. El Compuesto A, incluyendo el Compuesto D, se ensayan con respecto a su capacidad de inhibir la enzima quinasa hYAK3 por métodos conocidos tales como los descritos en la Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658. Cuando se ensaya en ensayos in vitro la inhibición de la enzima quinasa hYAK3, el Compuesto A, en forma del ácido libre y en forma de la sal de meglumina, presentó una actividad similar a la del Compuesto B (descrito en este documento) y el Compuesto C (descrito en este documento). Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles como inhibidores de hYAK3, convenientemente en seres humanos que necesitan esta inhibición. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, particularmente anemias y otras afecciones que requieren inhibición de hYAK3, que comprende administrar una cantidad eficaz de Compuesto A. El Compuesto A también proporciona un método para tratar los estados de enfermedad indicados anteriormente debido a su capacidad de acíuar como un inhibidor de hYAK3. El fármaco puede adminisírarse a un pacieníe que lo necesiíe por cualquier vía de adminislración convencional, incluyendo, pero sin limiíación, la vía inlravenosa, inlramuscular, oral, subculánea, iníradérmica y pareníeral. Por lo tanto, la presente invención proporciona un méíodo de íraíamienlo de enfermedades de los sislemas eriíroíde y hemaíopoyético, particularmente anemias y otras afecciones que requieren inhibición de hYAK3, que comprende adminisírar una canlidad eficaz de Compuesto D. El Compuesto D también permite llevar a cabo un método de íraíamienío de los esíados de enfermedad indicados anteriormente debido a su capacidad de acíuar como un inhibidor de hYAK3. El fármaco puede adminisírarse a un pacieníe que lo necesile por cualquier vía de admínisíración convencional, incluyendo, pero sin limiíación, la vía inlravenosa, iníramuscular, oral, subcuíánea, iníradérmica y parenleral. Los compuesíos farmacéulicamenle aclivos de la preseníe invención se incorporan en una forma de dosificación convenieníe íal como una cápsula, comprimido o preparación inyecíable. Se emplean vehículos farmacéuíicos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos ¡ncluyen almidón, lacíosa, sulfaío calcico dihidraío, ierra alba, sacarosa, laico, gelaíina, agar, pecíina, goma arábiga, esfearafo de magnesio y ácido esíeárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceife de cacahueíe, aceile de olvida, solución salina y agua. De forma similar, el vehículo o diluyeníe puede incluir cualquier material de liberación prolongada tal como monoesíearaío de glicerilo o dieslearato de glicerilo, solo o con una cera. La caníidad de vehículo sólido varía ampliamenle, pero convenieníemenle será de aproximadamenle 25 mg a aproximadamenle 1 g por unidad de dosificación. Cuando se use un vehículo líquido, la preparación eslará en forma de un jarabe, elíxir, emulsión, cápsula de gelalina blanda, líquido ¡nyecíable esléril tal como una ampolla o una suspensión líquida acuosa o no acuosa. Las preparaciones farmacéuticas se fabrican siguiendo técnicas convencionales de un químico farmacéutico que implican mezcla, granulación y compresión, cuando sea necesario, para la formas de comprimidos, o mezcla, relleno y disolución de los ingrediente, cuando sea apropiado, para proporcionar los productos orales o parenterales deseados. La dosis del Compuesto A de la presenie invención, incluyendo el Compuesto D, en una unidad de dosificación farmacéutica como se ha descrito anteriormente, será una cantidad no tóxica y eficaz seleccionada convenientemenle del intervalo de 0.001 - 100 mg/kg de peso corporal toíal, convenieníemenle 0.001 - 50 mg/kg. Cuando se íraía a un paciente humano que necesita inhibición de hYAK3, la dosis seleccionada se adminislra convenientemente de 1 a 6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las formas preferidas de administración parenteral incluyen la vía íópica, recial, íransdérmica, por inyección y de forma conlinua por infusión. Las unidades de dosificación orales para la adminisíración humana convenientemente contienen de 0.05 a 3.500 mg de Compuesto A, o Compuesto D, convenienlemeníe de 0.5 a 1.000 mg de Compuesto A o Compuesto D. Se prefiere la administración oral que usa menores dosificaciones. Sin embargo, también puede usarse la adminisíración pareníeral con alias dosificaciones cuando sea seguro y convenienle para el paciente. Las dosificaciones anteriores se refieren a la caníidad preferida de Compuesío A y Compuesío D expresado como el ácido libre. Un especialisía en la lécnica reconocerá que la caníidad ópíima y la separación de las dosificaciones individuales de Compuesto A o Compuesto D se determinarán por la naíuraleza y grado de la afección a tratar, la forma, la vía y el sitio de adminislración y el pacieníe particular que se esté tralando, y que estas cantidades óptimas pueden determinarse por lécnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tralamienlo, es decir, el número de dosis de Compuesío A, o Compuesto D, administradas por día durante un número definido de días, puede averiguarse por los especialisías en la iécnica usando ensayos de determinación de cursos de traíamiento convencionales. El mélodo de esta invención para inducir la actividad inhibidora de hYAK3, convenientemente en seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesita dicha actividad una cantidad eficaz para inhibir hYAK3 de Compuesto A. El método de esta invención para inducir la acíividad inhibidora de hYAK3, convenientemente en seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesita dicha actividad una cantidad eficaz para inhibir hYAK3 de Compuesto D. La invención también proporciona el uso del Compuesto A en la fabricación de un medicamenío para uso como un inhibidor de hYAK3. La invención también proporciona el uso del Compuesto D en la fabricación de un medicamenlo para uso como un inhibidor de hYAK3. La invención íambién proporciona el uso del Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. La invención también proporciona el uso del Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. La invención también proporciona el uso del Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades de los sistemas erilroide y hemalopoyélico, particularmente anemias. La invención también proporciona el uso del Compuesto D en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades de los sistemas eritroide y hemaíopoyélico, particularmente anemias. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso como un inhibidor de hYAK3 que comprende Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente acepíable. La invención íambién proporciona una composición farmacéutica para uso como un inhibidor de hYAK3 que comprende Compuesío D y un vehículo farmacéuíicamente acepíable.

La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades de los sisíemas eriíroide y hemaíopoyético, particularmente anemias, que comprende Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente acepíable. La invención lambién proporciona una composición farmacéutica para uso en el tralamiento de enfermedades de los sislemas eritroide y hemaíopoyético, particularmente anemias, que comprende Compuesto D y un vehículo farmacéuticamente aceptable. No se esperan efectos íoxicológicos inaceplables cuando se administra un compuesto de la invención de acuerdo con la presente invención. Además, los compuesto farmacéuticamente activos de la presente invención pueden co-administrarse con ingredientes aclivos adicionales, íales como oíros compuestos conocidos para íralar enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyéíico, particularmente anemias, o compuestos conocidos que tienen utilidad cuando se usan en combinación con un inhibidor de hYAK3. Sin elaboración adicional, se cree que un especialisla en la técnica, usando la descripción anterior, puede uíilizar la presente invención en su mayor medida. Los siguientes ejemplos, por lo tanto, deben considerarse simplemente ilustraiivos y no una limitación del alcance de la preseníe invención de forma alguna.

EJEMPLO 1 Preparación de: Sa! sódica d© (5Z)-5-(6-quinoxal?nilmetiil]¡i e?no)-2=[0(2,(¡ dicloroferoil)am8poJ1,3 iazol=4(5H)=o?p?a Na a) 6-Meíilquinoxalina. Una suspensión de 3,4-diaminotolueno (50.0 g; 0.409 mol) y glioxal (solución ac. al 40%; 52.0 ml; 0.450 mol) en agua (150 ml) y CH3CN (20.0 ml) se calentó a 60°C durante 1 h. Después, el calentamiento se interrumpió y se añadió salmuera (100 ml). La solución se exírajo con EíOAc (3 x 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por destilación a presión reducida (120°C, 10 torr) proporcionó 6-metilquinoxalina (48.0 g, 81%) en forma de un aceite incoloro transparente. ? RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.61 (s, 3 H) 7.61 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.00 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.79 (dd, J = 9.85, 1.77 Hz, 2 H) MS(ES+) m/e 145 [M+H]+. b) Quinoxalina-6-carbaldehído. Una suspensión de 6-metílquinoxalina (8.0 g; 0.055 mol) y dióxido de selenio (6.77 g; 0.061 mol) en 1 ,4-dioxano (5.0 ml) se irradió a 200°C duranle 30 min en un sintelizador de microondas Bioíage Iniíiator. El procedimiento anterior se repitió cinco veces más y las mezclas de reacción combinadas y enfriadas se disolvieron en CH2CI2, se filtraron a través de un lecho de celite y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20-50% en hexanos) seguido de cristalización en CH2CI2 proporcionó quinoxalina-6-carbaldehído (40.0 g, 91 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.25 (s, 1 H) 8.95 (s, 2 H) 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H). MS(ES+) m/e 159 [M+H]+. c) 2-r(2,6-Diclorofenil)amino1-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona. Una suspensión de N-(2,6-diclorofenil)liourea (103.7 g; 0.469 mol) y ácido cloroacélico (48.8 g; 0.516 mol) en ácido acético glacial (600 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla agitada se dejó enfriar a 40°C y después se trató gota a gota con agua (1 I), liempo durante el cual se formó un precipitado amarillo pálido. Después, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con agua (1 I), proporcionando el compuesío del íííulo (94.0 g; 79%) en forma de un sólido amarillo.

? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.10 (s, 2 H) 7.14 (í, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 12.23 (s, 1 H). d) (5Z)-2-í(2,6-D¡clorofenil)amino1-5-(6-quinoxalinilmeíilideno)-1 ,3-iiazol-4(5H)-ona. Una suspensión de 2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona (4.95 g; 0.019 mol), quinoxalina-6-carbaldehído (3.00 g; 0.019 mol) y piperidina (1.88 ml; 0.019 mol) en elanol (10.0 ml) se agitó y se irradió a 150°C durante 30 min en un sintetizador de microondas Biotage Inítiaíor. El procedimiento anterior se repitió siete veces más y las mezclas de reacción enfriadas y combinadas se combinaron en agua (500 ml) y se acidificaron con HCl ac. 1 M (100 ml). La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y MeOH y se secó al vacío, proporcionando (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona (47.0 g, 88%) en forma de un polvo pardo mate. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.11 (s, 1 H) 8.97 (s, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.96 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1 H). MS(ES+) m/e 401 [M+H]+. e) (5Z)-2-f(2,6-Diclorofen¡l)amino1-5-(6-quinoxalinilmetilideno)- 1 ,3-iiazol-4(5H)-ona, sal sódica, 1 J5 H,Q. Una suspensión de (5Z)-2-[(2,6-diclorofen¡l)amino]-5-(6-quinoxalinilmeíilideno)-1 ,3-iiazol-4(5H)-ona (30.7 g; 0.076 mol) en agua (500 ml) se agitó y se íraió gota a gota con una solución ac. 1 M de NaOH (82.0 ml; 1.08 equiv.). Después, la mezcla se agitó y se calentó a reflujo, después de lo cual se añadió etanol (100 ml) hasta que se completó la disolución. La solución se dejó enfriar lentamente a temperalura ambienie (~4 h) y se filtró, dando (5Z)-2-[(2,6-diclorofeníl)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, sal sódica, 1.75 hidrato (27.1 g) en forma de agujas amarillas. P.f. 250-255°C (ancho). Encontrado: %C, 47.19; %H, 2.62; %N, 12.05; %Na, 5.06. C18H9CI2N4OSNa- 1.75 H20 requiere: %C, 47.52; %H, 2.75; %N, 12.32; %Na, 5.07.

EJEMPLO 2 Preparación) de Megluimioa de (5Z)-5°(6-quinoxalinilmetñlñdeno)°2°í(2.6- diclorofenil)aminol-1l ,3-tiazol°4(5H)-ona moipiohi lrato Una suspensión de (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona (10.5 mg; 0.0262 mmol) en acetonitrilo (225 µl) se calentó a 50°C y se íraíó con una solución ac. 1 M de meglumina (28.8 µl; 1.1 equiv.). La mezcla se manluvo a 50°C duraníe aproximadamenle dos horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó duraníe dos horas más. Se filtró y se secó al vacío a 50°C, dando (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmelilideno)-1 ,3-íiazol-4(5H)-ona, sal meglumina, aproximadameníe 1.0 equivalentes de agua (7.9 mg).

Los datos de la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) del Compuesío D revelan dos eveníos endotérmicos; uno a aproximadamenle 54°C y un segundo evento a 158°C. Se proporciona un espectro de infrarrojos en la Figura 1 adjunta.

EJEMPLO 3 Preparación de Meglumima de (5Z)-5-(6-quinoxalinil?nnettillñdeno)°2°í(2.6° dicBorofenil)ams?p?o1°1 ,3 iazoi°4(5H)-o?ma prconolhiñdraft© Una suspensión de (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona (5.07 g; 12.64 mmol) en acetoniírilo (101 ml) se calentó a 50°C. Se añadieron crisíales granulados (seminales) (los crisíales granulados pueden prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2) y la mezcla se trató leníameníe con una solución ac. 1 M de meglumina (13.3 ml; 1.05 equiv.). La mezcla se maníuvo a 50°C duraníe aproximadameníe dos horas, después se enfrió a íemperaíura ambieníe y se agitó duraníe dos horas más. Se filtró y se secó al vacío a 50°C, dando (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmelilideno)-1 ,3-íiazol-4(5H)-ona, sal meglumina, aproximadameníe 1.0 equivalentes de agua (6.78 g). Enconlrado: %C, 48.72; %H, 4.61 ; %N, 11.30.

C18H10CI2N4OS- C7H17N05- H20 requiere: %C, 48.86; %H, 4.76; %N, 11.40. Los dalos de la Calorimelría de Exploración Diferencial (DSC) del Compuesto D revelan tres eventos endotérmicos; uno a aproximadameníe 54°C, un segundo evenío a aproximadamenle 101°C y un tercer evento a aproximadamente 160°C. Se proporciona un espectro de infrarrojos en la Figura 2 adjunta.

EJEMPLO 4 PROCEDIMIENTO ALTERNATIVO PARA PREPARAR COMPUES' DE LA INVENCION ESQUEMA DE PROCESA e Compuesto A Compuesto D DESCRIPCIÓN DEL PROCESO Eíapa 1A El Compuesto (i) se caliente en ácido acéíico con ácido cloroacético a aproximadamente 95°C. La mezcla se enfría a 70°C, se diluye con agua y se enfría adicionalmeníe a 25°C. El producío Compuesío (ii) se reíira por fillración, se lava con agua y se seca al vacío a 40°C. Etapa 1 El Compuesto (iii) se caliente en eíanol y ácido acético con glioxal a ~75°C. La suspensión resultante se enfría a 5°C y se filtra. La torta del Compuesto (iv) resullante se lava con etanol frío y se seca al vacío a 50°C.

Etapa 2 El Compuesto (iv) se agita en forma de una suspensión en THF a 0°C y se trata con cloroformiato de isobuíilo seguido de N-etilmorfolina. A la suspensión resultaníe se le añade clorhidrato de N.O-dimelilhidroxilamina. La suspensión se concentra parcialmente y se diluye con acetato de eíilo. La solución orgánica resudante se lava con bicarbonato sódico acuoso y cloruro sódico acuoso, se concentra parcialmente, se diluye con hepíano y se conceníra parcialmente de nuevo. La suspensión resullanle se enfría a 0°C, se filtra, se lava con heptano frío y se seca al vacío a 50°C.

Eíapa 3 Una solución del Compuesío (vi) en THF se íraía con una solución de DIBAL-H en tolueno a aproximadamenle -10°C. La mezcla se inacliva en ácido clorhídrico acuoso y se calienta a 20°C. La mezcla se diluye con salmuera. La fase acuosa se retira y se exlrae de nuevo con acetato de etilo. Los exlraclos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se concenlran parcialmente, se diluyen con heplano, se desfilan parcialmente de nuevo, se diluyen con heplano, se enfrían y se filtran. La torta del Compuesto (vii) resultante se lava con heptano y se seca al vacío a 50°C.

Etapa 4 / Etapa 5 El Compuesto (ii), el Compuesto (vii) y piperidina se calienten a reflujo duraníe ~48 h y la mezcla resullanle se enfría a 10°C. El sólido resultante se filtra y el Compuesto (viii) sólido se lava con etanol. El producto intermedio se suspende en etanol y se traía con ácido clorhídrico acuoso a 20°C. La suspensión resulíaníe se filtra y se lava con etanol, agua y de nuevo etanol. La torta del Compuesto A (en forma del ácido libre) se seca al vacío a 50°C.

Eíapa 6 El Compuesto A (1.0 equiv.) (en forma del ácido libre) se suspendió a lemperalura ambieníe en 20 vol de aceíoniírilo. La mezcla de reacción se calentó duraníe 45 minutes a Ti = 50°C. Se añadieron 0.005 equiv. de crisíales granulados (los cristeles granulados pueden prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2) a 50°C. Se añadieron 1.05 equív. de N-meíil-D-glucamina (meglumina) disuella en 2.6 vol de agua. Después de la adición, la agiíación se conlinuó durante dos horas más a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C durante 60 minuíos y la agiíación se coníinuó duranle 30 minuíos más a 5°C. La suspensión se filtró y se lavó dos veces con 5 vol de agua al 5% en isopropanol. Después, el sólido se secó a presión reducida (<100 -50 mbar) a 35°C y el contenido de agua se controló regularmente hasla que fue de <4% por KF (Nota: -2.9% es el valor teórico de hidrato). Se dio como resultado el Compuesto D.

EJEMPLO 5 Una forma anhidra del Compuesto D se prepara secando una forma hidratada del Compuesto D en un horno a 50°C durante aproximadamente 6 o más horas.

EJEMPLO 6 Solubilidades ireiatñvas La solubilidad de la sal sódica del Compuesto A: sal sódica de (5Z)-5-(6-quinoxalin¡lmelilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-liazol-4(5H)-ona) se comparó con los que se considera que eran los dos compuesíos más íntimamente relacionados preparados en la Soliciíud Internacional N° PCT/US2003/037658. El primero es la sal sódica del compuesto del ejemplo 23 de la Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658: sal sódica de 2-(2,6-dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmeíileno)-íiazolidin-4-ona, en lo sucesivo (Compuesío B). El segundo es la sal sódica del compuesío del ejemplo 26 de la Solicitud Internacional N° PCT/US2003/037658: sal sódica de 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetileno)-íiazolidin-4-ona, en lo sucesivo (Compuesto C). Los Compuesíos B y C pueden prepararse como se describe en la Soliciíud Internacional N° PCT/US2003/037658. Las sales sódicas de esíos compuestos se preparan mediante procedimienlos bien conocidos en la técnica, tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1e) anterior. La solubilidad de cada compuesío se delerminó como se indica a conlinuación: se preparan dos mueslras de cada compuesto. Una (la muestra convencional) contiene el compuesto a una concentración fijada de 20 µM en un cóctel de disolventes acuosos/orgánicos mezclados. La otra (la muestra de ensayo) contiene el compuesto a una concentración total máxima de 200 µM en tampón fosfato 0.05 M a pH 7.4. La muestra de ensayo se centrifugó durante 15 minutos para retirar cualquier sólido no disuelto. Se realizaron análisis por HPLC sobre estas muestras. Las áreas de pico relativas se usan para computerizar la solubilidad. La sal sódica de cada compuesto se usó para la comparación. Los datos se resumen en el cuadro 1 que se muestra a continuación.

Solubilidad del Compuesto A- Na Compuesto B- Na Compuesto C- Na disolvente a 25 mg/ml mg/ml mg/ml grados Agua pH 7.4 (uM) 31 0 EJEMPLO 7 Biodisponsbilidad La sal de sodio del Compuesto A se administró a ratas Sprague-Dawley macho por medio de una sonda oral en una formulación con 50% de PEG-400, 10% de etanol y 40% de solución acuosa de Encapsin al 40% (p/v) en agua a una dosis comprendida enlre 1 y 4 mg/kg (16 ml de solución de dosificación por kg). Se exírajeron muesíras de sangre (120 microlilros) a los siguientes intervalos de tiempo: 0, 20, 40, 60, 120, 180, 240, 360, 480 y 1440 min. La concentración del Compuesto A se cuaníificó por análisis LC/MS/Ms de una alícuola (25 microlilros de sangre + 25 microliíros de agua) de estas muestras y la exposición global de la sangre se presentó como el Área Bajo la Curva Normalizada para la Dosis (DNAUC) a partir de un gráfico de concentración frente al tiempo y se expresó en las unidades microgramo hora por mililitro por minuto por kilogramo (µg.h/ml/mg/kg). Las exposiciones orales de la sal de sodio del Compuesío B y la sal de sodio del Compuesto C se cuaníificaron por el mismo método.

Los datos se resumen en el cuadro 2 preseníado a coníinuación.

CUADRO 2 Dosis (~ 1-4 Compuesto A Compuesto B Compuesto C mg/kg) °Na °Na °Na DNAUC oral en mg/ml mg/ml mg/ml raías (Sprague- Dawley) (µg.h/ml/min/kg) 1 ,02 0.49 0,34 La presenie invención incluye deniro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden (5Z)-5-(6- quinoxalinilmelilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-íiazol-4(5H)-ona, y/o sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceplables de la misma, como ingrediente activo, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presenie invención incluye deníro de su alcance composiciones farmacéulicas que comprenden el Compuesto D y/o hidratos, solvalos y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, como ingrediente aclivo, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceplable. Los compuestos de esía invención se pueden adminislrar por las vías de adminislración oral o pareníeral y pueden formularse en formas de dosificación apropiadas para cada vía de adminislración, incluyendo cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En esías formas de dosificación sólidas, el ingrediente aclivo eslá mezclado con al menos un diluyente inerte. Las formas de dosificación orales íambién pueden comprender, como es la práclica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, deslizantes y antioxidantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse adicionalmente para liberación sostenida. Las preparaciones de acuerdo con esla invención para adminislracíón parenteral incluyen soluciones acuosas estériles, aunque pueden emplearse suspensiones no acuosas de emulsiones. Estas formas de dosificación también pueden contener adyuvantes íales como ageníes conservantes, huméctenles, osmóíicos, tamponantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filíro que retiene bacterias, incorporando agentes de esterilización en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones.

Los siguientes ejemplos ilusíran adicionalmeníe las composiciones farmacéuíicas que son una caracleríslica de esla invención.

EJEMPLO 8 Composición de Comprimido Se mezclan lactosa, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico, estearato de magnesio y (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6- diclorofenil)amino]-1 ,3-íiazol-4(5H)-ona en las proporciones moslradas en el cuadro 3 preseníado a coníinuación. La mezcla después se comprime para fabricar comprimidos.

CUADRO 3 INGREDIENTE mg. (5Z)-5-(6-quinoxalinilmeíilideno)-2- 8 [(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-íiazol- 4(5H)-ona celulosa microcrisíalina 112 lactosa 70 almidón glicolalo sódico 8 esíearaío de magnesio 2 EJEMPLO 9 Composición Parenteral BpyectabB© Se produce una forma inyeclable para adminisírar (5Z)-5-(6- quinoxalinilmelilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-íiazol-4(5H)-ona meglumina agiíando 5.0 mg. del compuesto en 1.0 ml. de solución salina normal.

EJEMPLO 10 Composición de Cápsulas Se produce una forma de dosificación oral para adminislrar la presenie invención rellenando una cápsula de gelalina dura de dos piezas convencional con los ingredientes en las proporciones mostradas en el cuadro 4 presenlado a conlinuación.

INGREDIENTES CANTIDADE S (5Z)-5-(6-quinoxalinilmelilideno)-2-[(2,6- 25 mg diclorofenil)amino]-1 ,3-tíazol-4(5H)-ona meglumina Lactosa 55 mg Talco 16 mg Estearato de Magnesio 4 mg Aunque las realizaciones preferidas de la invención se ilustran por lo anterior, debe entenderse que la invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en este documento y que se reserva el derecho a todas las modificaciones incluidas deníro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (37)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El compuesto (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-íiazol-4(5H)-ona.

2.- Sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceplables del compuesío de la reivindicación 1.

3.- El compuesto (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona meglumina.

4.- Hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la reivindicación 3.

5.- La sal monosódica del compuesío de la reivindicación 1.

6.- La sal monosódica de la reivindicación 5 como un hidrato.

7.- El compuesto de confomidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el hidrato contiene menos de 5.25 aguas de solvatación.

8.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéulicameníe acepíable.

9.- Una composición farmacéutica que comprende una sal, hidrato, solvato o profármaco farmacéuíicameníe aceplable del compuesío de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéulicamenle aceptable.

10.- El compuesto de la reivindicación 3 como un hidrato.

11.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 10, caracíerizado además porque ell hidrato es un monohidrato.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el hidrato conliene 1 agua de solvaíación más o menos 10%.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracíerizado además porque el hidrato contiene menos de 1 agua de solvatación.

14.- El compuesto de la reivindicación 3 como un anhidrato.

15.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- Una composición farmacéutica que comprende hidratos y solvaíos farmacéulicamenle aceplables del compuesto de la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18.- Un proceso para preparar una composición farmacéulíca que contiene un vehículo o diluyente farmacéulicamenle aceptable y una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 , comprendiendo dicho proceso asociar el compuesto de la reivindicación 1 con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

19.- Un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de una sal, hidrato, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 , comprendiendo dicho proceso asociar la sal, hidrato, solvato y/o profármaco farmacéuticamente acepíable del compuesío de la reivindicación 1 con un vehículo o diluyente farmacéulicameníe acepíable.

20.- Un proceso para preparar una composición farmacéulica que conliene un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una canlidad eficaz del compuesío de la reivindicación 3, comprendiendo dicho proceso asociar el compuesío de la reivindicación 3 con un vehículo o diluyenle farmacéulicamente aceplable.

21.- Un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyenle farmacéulicamente aceptable y una cantidad eficaz de un hidrato, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceplable del compuesto de la reivindicación 3, comprendiendo dicho proceso asociar el hidrato, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 3 con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22.- Un método para inhibir hYAK3 en un sujeto; que comprende adminislrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 y/o sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuíicameníe aceplables de los mismos.

23.- El mélodo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el sujeto es un ser humano.

24.- Un método para inhibir hYAK3 en un sujeto; que comprende administrar al sujeto una caníidad lerapéuíicameníe eficaz del compuesto de la reivindicación 3 y/o hidratos y solvaíos farmacéuticamente aceptables del mismo.

25.- El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el sujeto es un ser humano.

26.- Un mélodo para íratar o prevenir deficiencias en células hematopoyéticas, en particular en el íralamienío de deficiencias en células erilroides, por medio de la adminislración a un sujeto de una canlidad lerapéulicamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 y/o sales, hidratos, solvaíos y profármacos farmacéulicamente acepíables del mismo y uno o más de los siguientes: vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceplable.

27.- El mélodo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque las deficiencias de los sistemas eritroide y hematopoyético se seleccionan entre el grupo compuesto por: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión y citopenia.

28.- Un método de tratamiento o prevención de deficiencias en células hematopoyéticas, en particular en el tratamiento de deficiencias en células eritroides, por medio de la adminislración a un sujeto de una caníidad terapéulicamenle eficaz del compuesto de la reivindicación 3 y/o hidratos, solvaíos y profármacos farmacéulicameníe aceplables del mismo y uno o más de los siguientes vehículos, diluyeníes y excipientes farmacéuíicamente acepíables.

29.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caraclerizado además porque las deficiencias de los sisíemas erilroide y hematopoyético se seleccionan entre el grupo compuesto por: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, míelosupresión y citopenia.

30.- Un método de tratamiento o prevención de enfermedades seleccionadas entre el grupo compuesto por: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión y citopenia; que comprende administrar a un sujeto una caníidad íerapéulicamenfe eficaz del compuesto de la reivindicación 1 y/o sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más de los siguientes: vehículos, diluyenles y excipientes farmacéulicameníe aceplables.

31.- Un método para tratar o prevenir enfermedades seleccionadas entre el grupo compuesío por: anemia, anemia aplásica, síndrome míelodisplásico, mielosupresión y ciíopenia; que comprende adminisírar a un sujeto una canlidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 3 y/o hidratos y solvaíos farmacéuíicameníe acepíables del mismo y uno o más de los siguientes: vehículos, diluyeníes y excipientes farmacéuficamenle aceplables.

32.- El mélodo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el sujeto es un ser humano.

33.- El mélodo de conformidad con la reivindicación 29, caraclerizado además porque el sujeto es un ser humano.

34.- Un método para tratar deficiencias del sistema hematopoyéíico en un sujeto que lo necesite, que comprende: adminisírar a dicho sujeto una cantidad lerapéuíicameníe eficaz de a) el compuesío de la reivindicación 1 y/o sales, hidraíos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo; b) EPO o un derivado de la misma.

35.- Un mélodo para íratar deficiencias del sistema hematopoyélico en un sujeto que lo necesite, que comprende: adminisírar a dicho sujeto una canlidad terapéuticamente eficaz de: a) el compuesto de la reivindicación 3 y/o hidraíos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y b) EPO o un derivado de la misma.

36.- El compuesto de la reivindicación 3 en una forma cristalina.

37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36 caracíerizado además porque liene el especlro IR de la Figura 3.