JPH072786A - ピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 〔式中、ＸはＮまたはＣＨを、Ｙは単結合、酸素、硫
黄、ＮＨなどを、Ａ¹ ，Ａ ² はアルキレンを、Ｚはシア
ノまたは（アルキル置換）５−テトラゾリル基を、
Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ^3'は水素、ハロゲン、アルキルな
どを、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は水素、アルキル、シクロアルキル、
アラルキルなどを示す。〕で表されるピラゾール化合
物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容しうる
塩。 【効果】 本化合物は白血球貪食能亢進作用、マクロフ
ァージ貪食能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦
活作用、抗腫瘍作用、免疫能改善作用、血小板数回復作
用、赤血球数回復作用を有し、自己免疫疾患、癌、造血
障害、造血不全およびその他各種貧血などの予防または
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用なピラゾ
ール化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−８５２５８号公報等により汎
血球増加作用および感染防御作用を有する縮合型ピラゾ
ール化合物が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、化学療法剤の顕
著な発達により、感染症の治療には目覚ましいものがあ
る。しかし、その一方で従来の化学療法剤の効果が現れ
にくい日和見感染症や、癌患者に放射線治療や薬物療法
が施された場合の白血球減少症に伴う感染症など新たな
問題が生じてきている。これらの感染症の治療のために
は抗菌剤の使用に加え、弱っている患者の感染防御作用
を復活させる薬剤の開発が望まれている。

【０００４】一方、抗悪性腫瘍剤投与時あるいは放射線
照射療法施行時にみられる副作用は重篤であるため、治
療の継続が困難であったり、また患者が治療意欲を喪失
するなどの問題も多い。とくに、血液障害は抗悪性腫瘍
剤のdose limiting factorとして治療面で大きな障害に
なっている。この抗悪性腫瘍剤による骨髄障害（白血
球、血小板および赤血球数の減少）の軽減が、癌患者の
quality of life の点から注目されている。

【０００５】最近、白血球減少症治療剤としてヒト尿由
来のコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー
刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ロムルチド(Romurtide) など
の薬剤が開発された。これらの薬剤はいずれも、従来か
ら使用されているグルタチオン製剤などよりも強力な白
血球数回復促進効果をもち、感染頻度・程度の軽減によ
る抗悪性腫瘍剤の至適用量での使用を可能にし、化学療
法施行間隔の短縮など癌化学療法の治療効果の向上をは
かる新しい展開が期待される。しかし、好中球数の必要
以上の増加あるいは赤血球数、血小板数増加促進効果の
ないことは、薬理作用の面で改善の余地がある。また、
安全性においても骨痛、発熱などの問題点がある。

【０００６】また、特発性血小板減少性紫斑病など、抗
体によって血小板が壊される症例に対しては、抗体の産
生を抑える働きを有する副腎皮質ホルモンを投与するこ
とにより、間接的に血小板数を回復させることが行われ
ている。しかし、出血等の原因である血小板数の減少を
直接回復させる有効な薬剤はまだ市販されていないた
め、専ら血小板の成分輸血を行っているのが現状である
が、血小板輸血は、新鮮血小板の供給量に限度がある。
また、安全性の面でも血液中に種々のウイルスが混入
し、このウイルスが引き金となって新たな感染にさらさ
れる危険性がある。今後とも、血小板数を回復させる薬
剤の開発が希求されている。

【０００７】さらに、赤血球の産生を促進する造血因子
であるエリスロポエチンが、主に腎性貧血の治療に使用
されている。一方、再生不良性貧血や骨髄異形成症候群
など骨髄障害に起因する広範囲の血液障害には、骨髄移
植と同時に顆粒球コロニー刺激因子などの他の造血因子
との併用が行われており、好中球数の回復を促進させて
いるが、赤血球数の減少期間を短縮させるなど赤血球数
の回復を促進させるには至っていない。また、骨髄障害
に起因する広範囲の血液障害（貧血を含む）には、ある
一定以上の数の骨髄細胞を移植する必要があるが、新鮮
な骨髄細胞の供給量には限度がある。また、安全性の面
でも血液中に種々のウイルスが混入し、このウイルスが
引き金となって新たな感染にさらされる危険性もある。
今後、広い分野において貧血の改善と輸血量の減少を可
能にさせる薬剤の開発が望まれている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、新規ピラゾール化
合物が感染初期において最も重要な働きをしているとみ
られる白血球の貪食能亢進作用を示し、感染防御剤とし
て有用であること、また、白血球数のみでなく、血小板
数および赤血球数をも回復・促進させること、さらには
過度の白血球数の増加を来すことがなく、投与終了後も
正常値を維持させるなどの特徴を有することを見出し、
本発明を完成させるに至った。

【０００９】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、ＸはＮまたはＣＨを示し、Ｒ¹ ，
Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、
アルコキシまたは置換基を有していてもよいフェニルを
示し、Ｒ³ ，Ｒ^3'は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルを
示し、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は同一または異なって水素、アルキ
ル、シクロアルキルまたは置換基を有していてもよいア
ラルキルを示すか、またはＲ ⁴ ，Ｒ⁵ は結合して隣接す
る窒素原子とともに複素環を形成する基を示し、Ｙは単
結合、酸素、硫黄またはＮＲ⁶ （Ｒ⁶ は水素またはアル
キルを示す。）を示し、Ａ¹ ，Ａ² は同一または異なっ
てアルキレンを示し、Ｚはシアノまたはアルキルで置換
基されていてもよい５−テトラゾリル基を示す。）によ
り表されるピラゾール化合物、その光学異性体またはそ
れらの医薬上許容し得る塩に関する。

【００１２】本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素を示し、アルキルとは炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシルなどがあげられる。

【００１３】アルコキシとは炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状のアルコキシであって、たとえばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。

【００１４】置換基を有していてもよいフェニルとは、
フェニルまたは置換基としてハロゲン、炭素数１〜８個
の直鎖または分枝鎖状アルキル、炭素数１〜８個の直鎖
または分枝鎖状アルコキシ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するフェニルを示
し、たとえばクロロフェニル、メチルフェニル、トリメ
トキシフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シ
アノフェニルなどがあげられる。

【００１５】シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシク
ロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
があげられる。

【００１６】置換基を有していてもよいアラルキルと
は、そのアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のアルキルであって、ベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどがあげら
れ、または芳香環上に置換基としてハロゲン、炭素数１
〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキル，炭素数１〜８個
の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するアラル
キルを示す。

【００１７】Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ が結合して隣接する窒素原子と
ともに形成される複素環とは、さらに炭素数１〜８個の
直鎖または分枝鎖状アルキル、ヒドロキシアルキル（ヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチルなど）もしくはオキ
ソで置換されていてもよく、窒素、酸素または硫黄を有
していてもよい５〜７員環であり、たとえば１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−
１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピぺラジニル、モル
ホリノ、チオモルホリノ、１−ホモピぺラジニル、４−
メチル−１−ホモピペラジニル、２−オキソ−１−ピロ
リジニルなどがあげられる。

【００１８】アルキレンとは炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキレンであって、たとえばメチレン、
エチレン、１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチ
ルエチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、２−エチルトリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレンなどがあげられ
る。

【００１９】５−テトラゾリル基とは、１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルを示
す。

【００２０】本発明の化合物が塩を形成し得る場合に
は、これらの塩も本発明に包含される。一般式（Ｉ）の
化合物の医薬上許容し得る塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン
ゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などのア
ミン塩、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などの
アミノ酸との塩などがあげられる。また、水和物（１水
和物、１／２水和物、３／２水和物など）やその他の溶
媒和物も本発明に包含される。

【００２１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するものも含
まれるが、本発明はこれら個々の異性体およびこれらの
混合物のいずれをも包含するものである。

【００２２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえ
ば以下の方法により製造できる。 （１）一般式（Ｉ）においてＺがシアノまたはアルキル
で置換された５−テトラゾリル基である化合物は、 ａ）特開平２−８５２５８号公報等に記載の方法によっ
て得られる一般式(II)

【００２３】

【化３】

【００２４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式(III) Ｑ−Ａ² −Ｚ¹ (III) （式中、Ｑは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンまたは
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
パラトルエンスルホニルオキシなどの脱離容易な基を示
し、Ｚ¹ はシアノまたはアルキルで置換された５−テト
ラゾリル基を示し、Ａ² は前記と同義である。）により
表される化合物とを反応させることにより製造すること
ができる。

【００２５】反応条件は、原料化合物の置換基の種類に
より適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
メタノール、エタノールなどの不活性な溶媒中、必要に
応じて、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドな
どの塩基の存在下、または水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミンなどの脱酸剤を用い、０〜２５０℃の温度にて行わ
れる。 ｂ）または一般式(IV)

【００２６】

【化４】

【００２７】〔式中、Ｙ¹ は酸素、硫黄またはＮＲ
⁶ （Ｒ⁶ は水素またはアルキルを示す）を示し、他の各
記号は前記と同義である。〕により表される化合物と一
般式（Ｖ）

【００２８】

【化５】

【００２９】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物とを反応させることにより製造する
ことができる。各反応条件は使用する原料化合物中の置
換基の種類により適宜選択され、好ましくはベンゼン、
トルエン、キシレン、ピリジン、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどの反応に不
活性な溶媒中、必要に応じて水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミンなどの脱酸剤を用い、０〜２５０℃の温度で
進行する。

【００３０】なお、原料化合物である一般式（ＩＶ）の
化合物は、たとえばＹ¹ が酸素の場合、一般式（ＶＩ）

【００３１】

【化６】

【００３２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式(III) の化合物とを上記
（１）ａ）の方法と同様に反応させ、得られる一般式(V
II)

【００３３】

【化７】

【００３４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を塩化アルミニウムまたは三臭化ホ
ウ素を用いて常法により脱メチル化することによって、
製造することができる。 （２）一般式（Ｉ）においてＺが５−テトラゾリルの化
合物は、上記（１）で得られる一般式(VIII)

【００３５】

【化８】

【００３６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物とアジ化ナトリウムとを反応させる
ことにより製造することができる。反応条件は、原料化
合物の置換基の種類により適宜選択されるが、好ましく
はベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの不活
性な溶媒中、０〜２５０℃の温度にて行われる。 （３）一般式（Ｉ）においてＺがアルキルで置換された
５−テトラゾリル基である化合物は、一般式(IX)

【００３７】

【化９】

【００３８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式（Ｘ） Ｒ⁷ −Ｑ （Ｘ） （式中、Ｒ⁷ はアルキルを示し、Ｑは前記と同義であ
る。）により表される化合物を反応させることにより製
造することができる。

【００３９】反応は好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムハイドライド、トリエチルアミン、ピリジン等の脱
酸剤の存在下、反応を妨げない溶媒（ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水、エタノール、ピリジ
ン、トルエンなど）中で行われる。反応温度等の反応条
件は特に限定するものではないが、一般に０〜１５０
℃、特に５０〜１００℃で２〜４時間行われる。

【００４０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するものも含
まれ、これら光学活性体はラセミ体あるいはジアステレ
オ異性体を分別再結晶、種々のクロマトグラフィーなど
の公知の手段により分割するか、または光学活性な原料
化合物を用いることによって得られる。

【００４１】

【作用および発明の効果】本発明の化合物は、免疫機能
不全による疾患動物などを用いた各種薬理実験におい
て、優れた白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食
能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗
腫瘍作用、免疫能改善作用などを有することが明らかに
された。したがって、本発明化合物は制癌剤などによる
化学療法に伴う白血球減少症、手術後などの生体防御能
低下による感染症、アレルギー性疾患、エリテマトーデ
ス、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、癌などの予
防または治療に用いることができる。

【００４２】また、本発明の化合物は血小板数を回復さ
せる作用があり、したがって、本発明の化合物は骨髄移
植または抗癌剤や放射線照射による血小板数の減少を回
復促進させる薬剤の有効成分として有用である。また、
特発性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群や先天性
・特発性好中球減少症などの造血障害または造血不全を
予防または治療するために使用れる。

【００４３】さらに、本発明の化合物は赤血球数を回復
させる作用があり、したがって、本発明の化合物は骨髄
移植または抗癌剤や放射線照射による赤血球数の減少を
回復促進させる薬剤の有効成分として有用である。ま
た、再生不良性貧血、先天性貧血、腎性貧血、骨髄性貧
血などの治療に用いられる。以上のように、本発明化合
物は白血球数のみでなく、血小板数および赤血球数をも
回復・促進させること、過度の白血球数の増加を来すこ
とがなく、投与終了後も正常値を維持するなどの特長が
認められている。従って、臨床的には、癌化学療法、放
射線療法などによる白血球減少症および血小板減少症ひ
いては日和見感染症などに有用性がある。なお、本発明
化合物は、単球・マクロファージ系からのＩＬ−１、Ｇ
−ＣＳＦの産生増強や線維芽細胞および血管内皮細胞か
らのＩＬ−６の産生増強が強力であり、さらに骨髄幹細
胞への直接あるいは間接作用により骨髄細胞、白血球、
血小板および赤血球数の減少を回復促進させると考えら
れる。

【００４４】次に、本発明の化合物の薬理作用は、以下
の実験方法により明らかにされる。 実験例１ 白血球貪食能亢進作用 ストッセル(Stossel) らの方法〔ジャーナル・オブ・ク
リニカル・インベスティゲーション（Journal of the C
linical Investigation ）第５１巻、６１５頁、１９７
２年〕に準じて行う。

【００４５】ＩＣＲマウス（体重３０〜３５ｇ）にグリ
コーゲンを腹腔内投与し、２時間後に腹水白血球を採取
し、５×１０⁶ 個／ｍｌの白血球懸濁液を調製し、この
懸濁液２００ｍｌに本発明化合物を加え、さらに１００
μｌのマウス血清および１００μｌのイースト死菌（１
×１０⁸ 個／ｍｌ）を加え、３７℃で２０分間インキュ
ベーションする。次いで、反応液中の約２００個の白血
球を顕微鏡（倍率×４００）下で観察し、１個以上のイ
ースト死菌を貪食した白血球数を計数する。対照の白血
球の貪食率に対し、試験化合物０．１μＭ添加時の相対
的割合を百分率で算出する。

【００４６】実験例２ 白血球数回復作用 ＩＣＲマウス（体重２０〜２５ｇ）に２００ｍｇ／ｋｇ
のシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日に本発
明化合物０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与または試験化合物
０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与する。シクロホスファミ
ド投与後、４日目にＩＣＲマウスの血液を採取し、白血
球数をコールター・カウンターにより測定する。シクロ
ホスファミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的
割合を百分率で算出する。

【００４７】実験例３ 抗腫瘍実験 雄性ＣＤＦ₁ マウス（８週齢）に１０⁶ 個のＩＭＣ癌細
胞（微生物化学研究所由来）を腹腔内移植し、移植翌日
より本発明化合物を１日１回、５日間連続腹腔内投与す
る。１群３または６匹のマウスの生死を観察し、ＭＳＴ
(Mean SurvivalTime) から、Ｔ／Ｃ（％）＝（処置群の
ＭＳＴ／対照群のＭＳＴ）×１００を求める。

【００４８】実験例４ 骨髄移植マウスでの血小板数の
回復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採血し、血小板数を自動血球計数装
置で測定する。

【００４９】実験例５ 抗癌剤投与ラットでの血小板数
減少の回復促進作用 ６週齢のＳＤラットに塩酸ニムスチン３０ｍｇ／ｋｇを
静脈内投与し、翌日に１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与す
る。本発明化合物を塩酸ニムスチン初回投与後、８、
９、１０、１４日の４日間静脈内投与する。投与後一定
日目に、ラット尾部からヘパリン加血液を採血し、血小
板数を自動血球計数装置で測定する。

【００５０】実験例６ Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（予防効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射３日前から前
日までの３日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１９お
よび２２日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球
数を自動血球計数装置で測定する。

【００５１】実験例７ Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（治療効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射後翌日から９
日目までの９日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１４
日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球数を自動
血球計数装置で測定する。

【００５２】実験例８ 骨髄移植マウスでの赤血球数の
回復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採血し、赤血球数を自動血球計数装
置で測定する。

【００５３】一般式（Ｉ）の化合物、その光学異性体ま
たはその医薬上許容し得る塩を医薬として用いる場合、
それ自身または薬理学上許容される適宜の担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、注
射剤などの形態で経口的または非経口的に投与すること
ができる。投与量は対象疾患、症状、年齢または投与方
法などによって変動し得るが、通常、成人１日当たり、
経口投与の場合、１０〜５００ｍｇ程度、非経口投与た
とえば静脈内投与の場合、０．１〜１００ｍｇ程度であ
り、これを１回または数回に分けて投与することができ
る。

【００５４】

【実施例】以下、参考例、実施例により本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００５５】参考例１ トルエン１５０ｍｌに６０％水素化ナトリウム２７ｇを
懸濁し、（Ｓ）−１−ジメチルアミノ−２−プロパノー
ル７５ｇ含有トルエン２００ｍｌの混液を５０〜６０℃
で滴下する。これを冷却し、ジメチルホルムアミド２０
０ｍｌを加え、−１０〜−５℃で２−クロロ−３−（４
−フルオロベンゾイル）ピリジン１８２ｇを数回に分け
て投入する。３時間を要し、徐々に温度を４０℃まで上
昇させ、さらに４０℃で２時間加温、攪拌させることに
より反応を完結させる。水を加え、トルエン層を分集
し、水洗する。トルエン層を希塩酸にて抽出する。抽出
液を炭酸カリウムにてアルカリ性とし、遊離する油状物
をトルエンで抽出する。トルエンを留去すれば粗製の
（Ｓ）−２−クロロ−３−〔４−（２−ジメチルアミノ
−１−メチルエトキシ）ベンゾイル〕ピリジン１９０ｇ
を油状物として得た。

【００５６】上記粗製品１９０ｇ、ピリジン６００ｍ
ｌ、ヒドラジン水和物９２ｇを１２時間、還流、攪拌す
る。ピリジンを留去し、残留物にトルエン５００ｍｌを
加え、４０〜５０℃に加温して溶解させる。温水にて洗
浄し、トルエンを留去する。残留物にイソプロピルエー
テルを加えて結晶化し、濾取後、イソプロピルエーテル
とイソプロピルアルコールの混液から再結晶すると、融
点１２５〜１２７℃の（Ｓ）−３−〔４−（２−ジメチ
ルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１００．７ｇを得た。
〔α〕_D ²³＝＋１５．３°（１％、メタノール）

【００５７】実施例１ トルエン１０ｍｌに水素化ナトリウム０．９ｇを加え、
室温にて３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
５．９ｇの３０ｍｌジメチルホルムアミド溶液を滴下す
る。１時間攪拌後、クロロアセトニトリル１．７ｇの５
ｍｌトルエン溶液を氷冷下、滴下する。室温で３時間攪
拌ののち、水に注ぎトルエンで抽出する。水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる残
渣にジイソプロピルエーテルから結晶化させると３−
〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセトニ
トリル６．０ｇが得られた。融点８７〜８９℃

【００５８】実施例２ ジメチルホルムアミド２０ｍｌに３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル４ｇ、ア
ジ化ナトリウム０．９ｇ、塩化アンモニウム０．８ｇを
加え、１００℃にて７時間攪拌する。反応混合物を氷冷
し、析出した結晶を濾取する。粗結晶を水とジメチルホ
ルムアミドの混合溶媒から再結晶すると、３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン３．３ｇが得られた。融点
２４４〜２４５℃（分解）

【００５９】実施例３ （±）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン８．９ｇとクロロアセトニトリル２．５ｇを実
施例１と同様に反応、処理して得られる粗製の油状物質
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、
（±）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−アセトニトリル９．０ｇが得られた。

【００６０】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.36(d,3H), 2.34
(s,6H), 2.63(m,2H), 4.59(q,1H),5.46(s,2H), 7.05(d,
2H), 7.23(m,1H), 7.85(d,2H), 8.31(dd,1H), 8.57(dd,
1H)

【００６１】実施例４ （Ｓ）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン５．９ｇとクロロアセトニトリル１．７ｇを実
施例１と同様に反応、処理して得られる粗製の油状物質
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｓ）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−アセトニトリル５．５ｇが得られた。

【００６２】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.36(d,3H), 2.34
(s,6H), 2.63(m,2H), 4.59(q,1H),5.46(s,2H), 7.05(d,
2H), 7.23(m,1H), 7.85(d,2H), 8.31(dd,1H), 8.57(dd,
1H)

【００６３】実施例５ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン５．０ｇとクロロアセトニトリル１．２ｇ
を実施例１と同様に反応、処理して得られる粗製の油状
物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、
３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル５．５ｇが得られ
た。

【００６４】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.38(d,6H), 2.00
(m,2H), 2.27(s,6H), 2.47(t,2H),3.20(m,1H), 4.09(t,
2H), 5.44(s,2H), 7.02(d,2H), 7.15(m,1H), 7.58(d,2
H),8.18(dd,1H)

【００６５】実施例６ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン８．９ｇ
と４−クロロブチロニトリル３．７ｇを実施例１と同様
に反応、処理して得られる粗製の油状物質をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製すると、４−（３−〔４
−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イル）ブチロ
ニトリル９．２ｇが得られた。

【００６６】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.99(m,2H), 2.28
(s,6H), 2.32-2.56(6H), 4.10(t,2H), 4.69(t,2H), 7.0
4(d,2H), 7.17(m,1H), 7.85(d,2H), 8.31(dd,1H), 8.53
(dd,1H)

【００６７】実施例７ （±）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−アセトニトリル９．０ｇ、アジ化ナトリ
ウム２．１ｇ、塩化アンモニウム１．９ｇを実施例２と
同様に反応させ、ジメチルホルムアミドを減圧下留去
し、残留物に水を加えて析出する結晶を濾取、含水エタ
ノールから再結晶すると（±）−３−〔４−（２−ジメ
チルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル〕−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン・１水和物６．１ｇが得ら
れた。融点１３７〜１３８℃

【００６８】実施例８ （Ｓ）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−アセトニトリル５．５ｇ、アジ化ナトリ
ウム１．３ｇ、塩化アンモニウム１．１ｇを実施例２と
同様に反応、処理することにより、（Ｓ）−３−〔４−
（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニ
ル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン・１水和物３．
１ｇが得られた。融点１２４〜１２６℃ 〔α〕_D ²⁵＝
＋１３．２°（ｃ＝１、メタノール）

【００６９】実施例９ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル３．８ｇ、アジ化ナ
トリウム０．８ｇ、塩化アンモニウム０．７ｇを実施例
２と同様に反応、処理することにより、３−〔４−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−６−イソプ
ロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１．８ｇが得
られた。融点２２２〜２２３℃

【００７０】実施例１０ ジメチルホルムアミド２０ｍｌに４−（３−〔４−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イル）ブチロニトリ
ル３．８ｇ、アジ化ナトリウム０．７８ｇ、塩化アンモ
ニウム０．６９ｇを加え、７０〜８０℃にて２４時間反
応させる。反応後、ジメチルホルムアミドを減圧下留去
し、残留物にエタノールを加える。不溶物を濾過後、エ
タノールを留去し、残留する油状物に含水イソプロピル
アルコールを加えて放置する。析出した結晶を１０％含
水イソプロピルアルコールにより再結晶すると、３−
〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−
１−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン・１水和
物１．５ｇが得られた。融点１０３〜１０５℃

【００７１】実施例１１ ３−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン２．０ｇとクロロ
アセトニトリル０．５５ｇを実施例１と同様に反応、処
理して得られる粗製の結晶をメタノールより再結晶する
と、３−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル〕
−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセト
ニトリル１．７ｇが得られた。融点１３３〜１３４℃

【００７２】実施例１２ ３−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセトニト
リル１．７ｇ、アジ化ナトリウム０．３９ｇ、塩化アン
モニウム０．３４ｇを実施例２と同様に反応、処理し、
含水ジメチルホルムアミドより再結晶すると、３−〔４
−（２−モルホリノエトキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン１．３ｇが得られた。融点１７
３〜１７５℃

【００７３】実施例１３ ジメチルホルムアミドに３−〔４−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジンを溶解し、炭酸カリウムの存在下に５−
（３−クロロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ールを加えて、５０℃で３時間反応することにより、３
−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕
−１−〔３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）プロピル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンが得られる。

【００７４】なお、ジメチルホルムアミドに３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１−
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンと炭酸カリウム
を溶解して加熱、攪拌し、析出するカリウム塩の結晶と
ヨウ化メチルを反応させることによっても、３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１−
〔３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
プロピル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンが
得られる。

【００７５】上記実施例と同様にして、次の化合物を製
造することができる。 (14) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フ
ェニル〕−１−〔３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）プロピル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン (15) ６−メチル−３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−アセトニトリル (16) ６−メチル−３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン (17) ４，６−ジメチル−３−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル (18) ４，６−ジメチル−３−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン

【００７６】(19) （Ｓ）−６−メチル−３−〔４−
（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−ア
セトニトリル (20) （Ｓ）−６−メチル−３−〔４−（２−ジメチル
アミノ−１−メチルエトキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン (21) ３−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
アセトニトリル (22) ３−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェ
ニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン (23) ３−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−ア
セトニトリル

【００７７】(24) ３−〔４−（２−ピペリジノエトキ
シ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン (25) ３−〔４−（２，２−ジメチル−２−ジメチルア
ミノエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル (26) ３−〔４−（２，２−ジメチル−２−ジメチルア
ミノエトキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン (27) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フ
ェニル〕−１Ｈ−インダゾール−１−アセトニトリル¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.98(m,2H), 2.27(s,6H), 2.48
(t,2H), 4.06(t,2H),5.28(s,2H), 7.00(d,2H), 7.14-7.
46(m,3H), 7.80(d,2H), 7.94(d,1H) (28) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フ
ェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル−１Ｈ−インダゾール、融点２２５〜２２７℃

【００７８】(29) ６−（４−クロロフェニル）−３−
〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセトニ
トリル (30) ６−（４−クロロフェニル）−３−〔４−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン (31) ３−〔２，３−ジクロロ−４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル (32) ３−〔２，３−ジクロロ−４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン (33) ３−〔４−メトキシ−２−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル

【００７９】(34) ３−〔４−メトキシ−２−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，
４−ｂ〕ピリジン (35) ３−〔４−（３−シクロヘキシルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−アセトニトリル (36) ３−〔４−（３−シクロヘキシルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン (37) ３−〔４−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル (38) ３−〔４−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン

【００８０】(39) ３−〔４−（４−ジメチルアミノブ
チル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−アセトニトリル (40) ３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェニ
ル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン (41) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−
１−アセトニトリル (42) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）
フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン (43) ３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）アミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリル

【００８１】(44) ３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３
−ジメチルアミノプロピル）アミノ）フェニル〕−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン (45) ５−クロロ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−インダゾール−１−アセ
トニトリル (46) ５−クロロ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル−１Ｈ−インダゾール (47) ５−メトキシ−３−〔３−メチル−４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−インダゾ
ール−１−アセトニトリル (48) ５−メトキシ−３−〔３−メチル−４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−インダゾール

【００８２】(49) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル〕−１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセトニトリ
ル (50) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−
３−トリフルオロメチルフェニル〕−１−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン

【００８３】上記実施例化合物の構造式を次の一覧表に
示す。なお、数字は実施例番号を示す。

【００８４】

【表１】

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表３】

【００８７】

【表４】

【００８８】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＣ ＡＤＵ ＡＥＤ 31/445 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ (72)発明者 久留 正生 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬研究センター内 (72)発明者 千葉 健治 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＸはＮまたはＣＨを示し、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一ま
   たは異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシま
   たは置換基を有していてもよいフェニルを示し、Ｒ³ ，
   Ｒ^3'は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、
   アルコキシまたはトリフルオロメチルを示し、Ｒ⁴ ，Ｒ
   ⁵ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキ
   ルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを示す
   か、またはＲ ⁴ ，Ｒ⁵ は結合して隣接する窒素原子とと
   もに複素環を形成する基を示し、Ｙは単結合、酸素、硫
   黄またはＮＲ⁶ （Ｒ⁶ は水素またはアルキルを示す。）
   を示し、Ａ¹ ，Ａ² は同一または異なってアルキレンを
   示し、Ｚはシアノまたはアルキルで置換基されていても
   よい５−テトラゾリル基を示す。）により表されるピラ
   ゾール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許
   容し得る塩。