JPH0129190B2

JPH0129190B2 -

Info

Publication number: JPH0129190B2
Application number: JP59227300A
Authority: JP
Inventors: Eiboku Ao; Minoru Obata; Atsushi Inui
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1984-10-29
Filing date: 1984-10-29
Publication date: 1989-06-08
Also published as: EP0180158B1; EP0180158A1; ES548330A0; US4678785A; CA1246065A; ES8701174A1; KR880002086B1; ATE37369T1; KR860003247A; DE3565104D1; JPS61106574A

Description

【発明の詳細な説明】

(イ) 産業上の利用分野本発明は、新規かつ医薬として有用なオキサ
（またはチア）ジアジン誘導体に関する。 (ロ) 従来の技術特開昭54−16485号公報および特開昭55−
141483号公報には、６−アリールジヒドロピリダ
ジン−３−オン誘導体が降圧作用、抗血栓作用、
抗アレルギー作用などを有することが示されてい
る。また特開昭57−109771号公報および特開昭58
−131981号公報には心筋収縮力増加作用を有する
ある種のオキサ（またはチア）ジアジン誘導体が
開示されている。 (ハ) 発明が解決しようとする問題点このうち、特開昭57−109771号公報には、アリ
ール置換オキサ（またはチア）ジアジン化合物が
記載され、特に５−（１−アセチルインドリン−
５−イル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チ
アジアジン−２−オンが具体的に示されている
が、この化合物は心筋収縮力増加作用を有するも
のの心駆動に要するエネルギー供給源となる冠動
脈の拡張作用を有していない。したがつて、心不
全治療薬としては未だ充分な効果を期待できな
い。 (ニ) 問題点を解決するための手段そこで、本発明者らは、冠血管拡張作用を有し
かつ強い心筋収縮力増加作用を示す化合物を探索
することを目的として鋭意研究を行つた。その結果、カルボスチリルまたはオキシインド
ールで置換された一群のオキサ（またはチア）ジ
アジン誘導体が所期の目的を達成することを見い
出した。本発明のオキサ（またはチア）ジアジン
誘導体は特開昭57−109771号公報に示された一般
式には含まれるが、具体的に記載されていない。
一方、本発明のオキサ（またはチア）ジアジン誘
導体は、前記５−（１−アセチルインドリン−５
−イル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チア
ジアジン−２−オンよりも格段に強い心筋収縮力
増加作用とさらに冠血管拡張作用を併せもち、心
疾患治療薬として極めて有用な化合物である。本発明は、一般式で表わされるオキサ（またはチア）ジアジン誘導
体に関する。式中、R¹は水素、低級アルキル（メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルなど）を、Ｘ，Ｙの一方は酸素原子または硫
黄原子を、他方は−Ｃ（R²）（R³）−を、ｎは１ま
たは２を、R²、R³はそれぞれ水素、低級アルキ
ル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、など）を示す。本発明において一般式（）の化合物は、たと
えば以下に示す方法１、２、３および４により合
成することができる。方法１一般式（）中、Ｘが硫黄原子でＹが−Ｃ
（R²）（R³）で表わされる化合物を製造するため
の有利な方法は、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物と、一般式〔式中、Z¹はハロゲン原子（臭素、塩素、ヨウ素
など）を示し、R²、R³は前記と同義である。〕で表わされる化合物を反応させることにより行わ
れる。反応は適当な溶媒（水、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミドなど）中、水酸化アル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、
アルカリアルコラート（ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラートなど）などの存在下、室温
付近から溶媒の沸点付近で数時間から数十時間で
進行する。方法２一般式（）中、Ｘが酸素原子でＹが−Ｃ
（R²）（R₃）−で表わされる化合物を製造するため
の有利な方法は、一般式〔式中、Z²はハロゲン原子（臭素、塩素、ヨウ素
など）を示し、他の記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物を閉環反応に付すことにより
行われる。反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなど）中、水酸化アルカリ（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなど）、炭酸アルカリ
（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、重炭酸ア
ルカリ（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムな
ど）または水素化ナトリウムなどの存在下、室温
付近から溶媒の沸点付近で数時間から数十時間で
進行する。方法３一般式（）中、Ｘが−Ｃ（R²）（R₃）−でＹが
硫黄原子で表わされる化合物を製造するための有
利な方法は、一般式〔式中、Z₃はハロゲン原子（臭素、塩素、ヨウ素
など）を示し、他の記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物と、一般式〔式中、R⁵は低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）、アンモニウムイオンまたはアル
カリ金属イオン（ナトリウム、カリウムなど）を
示す。〕で表わされる化合物を反応させることにより行わ
れる。反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、
プロパノール、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドなど）中、室温付近から溶媒の沸点付近で
数時間から数十時間の間で進行する。方法４一般式（）中、Ｘが−Ｃ（R²）（R₃）−でＹが
酸素原子で表わされる化合物を製造するための有
利な方法は、一般式〔式中、R⁶は低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）を示し、他の記号は前記と同義で
ある。〕で表わされる化合物を閉環反応に付すことにより
行われる。反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、
プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドな
ど）中、水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど）、炭酸アルカリ（炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど）、重炭酸アルカリ（重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカ
リアルコラート（ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなど）または水素化ナトリウムな
どの存在下、室温付近から溶媒の沸点付近で数時
間から数十時間で進行する。 (ホ) 作用および発明の効果かくして得られる一般式（）の化合物は強い
心筋収縮力増加作用および冠血管拡張作用を有
し、心疾患治療薬として極めて有用な化合物であ
る。以下に本化合物の薬理作用を示す。実験方法：雑種成犬（約10Kg）をペントバルビタールナト
リウム（30mg／Kg、静脈内投与）で麻酔し、血
圧、心拍数、左心室内圧、そのmax dp／dt、冠
血流量を測定した。薬物を左冠動脈内に投与し、
冠血流量およびmax dp／dtに対する作用を検討
した。各化合物の冠血流量増加作用のED₅₀値は
ニフエジピン3μｇによる冠血流量増加作用を100
％とし、その50％の作用を示す量とした。同様に
イソプロテレノール0.1μｇによるmax dp／dtの
増加を100％とし、その30％を示す用量を強心作
用のED₃₀値とした。試験結果を第１〜２表に示す。用いた試験化合
物１〜９は後述の各実施例の化合物に相当し、比
較化合物１、２は次の通りである。比較化合物１：５−（１−アセチルインドリン
−５−イル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−
チアジアジン−２−オン（特開昭57−109771号公
報）比較化合物２：ミルリノン（１，６−ジヒドロ
−２−メチル−６−オキソ−〔３，4′ビピリジン〕
−５−カルボニトリル）

【表】

【表】上記試験結果から、本発明の化合物は、特開昭
57−109771号公報に実施例として挙げられた本発
明化合物に類似している化合物およびミルリンよ
りも顕著な作用を示すことがわかる。本発明化合物を医薬として用いる場合にはそれ
自体又は薬理学上許容され得る適宜の賦形剤、担
体、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒、散剤又は注射剤などの形態で投与できる。投
与量は経口投与の場合、通常成人１日当り１〜
100mg程度であり、これを１回又は数回に分けて
投与することができる。 (ヘ) 実施例以下、本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
もない。実施例１１−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル
−６−カルボチオヒドラジド5.8ｇを２規定水酸
化ナトリウム水溶液30mlに加え、撹拌下にブロム
酢酸4.2ｇを少量ずつ加える。混合物を室温で3.5
時間撹拌し不溶物を去する。液を濃塩酸でPH
４にし、分離した結晶を取し、水洗後メタノー
ル200mlとクロロホルム100mlとの混合溶媒から再
結晶すると、融点252〜255℃の２−（１−メチル
−３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−イル）
−４，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン
−５−オンの白色結晶４ｇが得られる。実施例２ N′−クロルアセチル−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル−６−カルボヒドラジド7.4ｇ、水酸
化ナトリウム1.1ｇをジメチルホルムアミド70ml
中に加え、95℃で３時間撹拌下に反応させる。ジ
メチルホルムアミドを留去後、水を加えて不溶物
を取する。ジメチルホルムアミド50mlから再結
晶すると、融点355〜356℃（分解）の２−（３，
４−ジヒドロカルボスチリル−６−イル）−４，
６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−５
−オンの白色結晶2.5ｇが得られる。実施例３６−クロルアセチル−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル6.7ｇ、エトキシチオカルボニルヒドラ
ジン5.4ｇをアセトニトリル100ml中に加え、撹拌
還流下に２時間反応させる。冷後結晶を取しジ
メチルホルムアミド30mlと水10mlとの混合溶媒か
ら再結晶すると、融点271〜272℃（分解）の淡黄
色の５−（３，４−ジヒドロカルボスチリル−６
−イル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チア
ジアジン−２−オン5.2ｇが得られる。実施例４エタノール100ml中にナトリウム0.3ｇを加えて
溶解させた後、３，４−ジヒドロカルボスチリル
−６−ヒドロキシメチルケトン−Ｎ−メトキシカ
ルボニルヒドラゾン５ｇを加え、撹拌下に室温で
３時間反応させる。結晶を取し、ジメチルホル
ムアミド50mlから再結晶すると、融点311〜312℃
（分解）の５−（３，４−ジヒドロカルボスチリル
−６−イル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−
オキサジアジン−２−オンの白色結晶2.5ｇが得
られる。上記実施例と同様な方法により、たとえば次の
化合物が製造される。実施例５５−（１−メチル−３，４−ジヒドロカルボス
チリル−６−イル）−３，６−ジヒドロ−１，３，
４−チアジアジン−２−オン、融点198℃ 実施例６５−（１−メチル−３，４−ジヒドロカルボス
チリル−６−イル）−６−メチル−３，６−ジヒ
ドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融
点219〜220℃ 実施例７５−（５−オキシインドリル）−３，６−ジヒド
ロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、融点
310℃以上実施例８５−（５−オキシインドリル）−６−メチル−
３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−
２−オン、融点265〜268℃（分解）実施例９５−（１−メチル−５−オキシインドリル）−
３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−
２−オン、融点268〜271℃（分解）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素、低級アルキルを、Ｘ、Ｙの
一方は酸素原子または硫黄原子を、他方は−Ｃ
（R²）（R³）−を、ｎは１または２を、R²、R³は
それぞれ水素、低級アルキルを示す。〕で表わされるオキサ（またはチア）ジアジン誘導
体。