JPH02149571A

JPH02149571A - 強心アルカノイル及びアロイルオキサゾロン類

Info

Publication number: JPH02149571A
Application number: JP1035200A
Authority: JP
Inventors: Richard A Schnettler; リチャード　エー．シェネットラー; Winton D Jones; ウイントン　ディー．ジョーンズ; Richard C Dage; リチャード　シィー．デイジ
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-16
Publication date: 1990-06-08
Anticipated expiration: 2013-10-15
Also published as: NZ227977A; EP0329070B1; US4866182A; CA1334201C; DE68911944D1; ZA891111B; NO890681L; IL89302A; ATE99681T1; KR960014794B1; JP2811577B2; CN1022035C; DK74889A; KR890012983A; HU206880B; ES2061748T3; FI890694A0; EP0329070A1; NO890681D0; PT89749A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、成る種のアルカノイル及びアロイルオキサシ
ロンの心筋収縮力を増強する用途に関する。これらの化
合物は、心臓機能不全の治療に於いて強心剤として有用
であり、また血管拡張剤として有用である。

心臓機能不全は、心臓が末梢の体組織への適当な血流を
維持する事が出来ない事がら生じる生理学的な症状であ
って、欝血性心不全、後方及び前方心不全、右心室及び
左心室心不全、及び低搏出量心不全を含む、心臓機能不
全は、心筋虚血、心筋ｔｉ！寡、過剰のアルコール使用
、肺塞栓症、感染、貧血、不整脈、及び全身的な高血圧
によって生じ得る。その症状には、＠脈、カを出したと
きの疲労、呼吸困難、坐位呼吸、及び肺水腫が含まれる
。

〔従来の技術〕

治療には根底をなす原因の除去又は矯正のいずれか、又
は心臓機能不全状態の制御を含む、制御は心臓搏出量を
増加する事により、又は心臓の負荷を減少させることに
よって達成できる。仕事の負荷は物理的な活動の減少及
び身体的及び感情的な休息によって達成できるが、心臓
搏出量の増加は、伝統的にジギタリス療法を含む。ジギ
タリスは、心臓の収縮力を刺激し、これにより心臓搏出
量が増加し、そして心室を空にすることが改良される。

この方法でジギタリス療法は静脈圧を正常化し、末梢の
血管収縮を減少し、循環の滞留（Ｉｌｌ血）、及び臓器
の潅流不足を減少する。

〔発明が解決しようとするＬｊ題〕

不幸にして、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、大
きさ、及び症状とともに変化し、毒性に対する治療比率
は極めて狭い。多くの患者に於いて致死投与量は最小有
効投与量の約５〜１０１８にしかすぎず、毒性効果は有
効投与量の１．５〜２．０倍で明かとなってくる。これ
らの理由のため投与量は個々の人に合わせるように注意
深く仕立てられなければならず、頻繁な臨床的試験及び
心電図がジギタリス中毒の初期徴候を検出するために必
要である。この注意にもかかわらず、ジギタリス中毒が
治療を受けている入院した患者の５分の１までも報告さ
れている。

より毒性の少ない、より効果的な強心剤が必要な事が容
易に理解できる。出願人は強力は強心及び血管拡張活性
を有し、ジギタリスと比較して少ない毒性効果しか優さ
ない成る種のアルカノイル及びアロイルオキサソロンを
発見した。

〔課題を解決する手段〕

本発明は構造式１の成る種のオキサシロン及び製薬Ｅ受
は入れられるその塩、並びにこれらの化合物を心筋収縮
力を強めるため及び心臓機能不全を治療するために血管
拡張剤として使用する用途、それらの製薬組成物及びそ
れらの製造方法に間する〔式中Ｑ及びＴはそれぞれ独立に二価の硫黄又は酸素原子であ
り、Ｒ１は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ２
は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか又はＲ２はフェニ
ル又はベンジルであって、任意付加的に１又は２個の（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃａ＞アルコキシ、（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルス
ルフィニル、（Ｃ１〜Ｃｍ）アルキルスルホニル、ヒド
ロ２キシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル置換アミノ、（Ｃ２〜Ｃｓ）アルカ
ノイルアミノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ１〜Ｃ，ｌ）ア
ルコキシ、カルバミド、トリフルオロメチル、又はイミ
ダゾリル基で置換される事もあり得るものであるか、又
はＲ２はピリジル基であって任意付加的に（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（（：、〜Ｃ４
）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃａ）アルキルスルフィニル
、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、シアノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルコキシ、カルバミド、トリフルオロメチル、又はイミ
ダゾリル基で置換される事もあり得るものであるか、又
はＲ２は式のインドール−２−オンであって、ここでＲ′は水素又
は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であるか、又はＲ２はフラ
ニル、チエニル又はピリル基である〕。

構造式ｌの化合物のオキサゾール環は、幾つかの互変異
性体形で存在する。本明細書を通じて構造式１のアルカ
ノイル及び７０イルオキサシロンは、これらの互変異性
体も含む事が意図されている。

構造式ｌの化合物のオキサゾール環の環窒素原子は、（
Ｃ１〜Ｃｓ）アルキル基、アセチル基などのアルカノイ
ル基又はベンゾイル基で置換され得る。

これらの窒素置換化合物は、非置換化合物と均等であり
、心筋収縮力を強めるかなりの力を有している。

はとんどの治療お有効な化合物のクラスがそうであるよ
うに、成る種のサブクラス及び成る種の種のものが池よ
りもより効果的である。この場合に式ｌのこれらの化合
物であって、Ｑ及びＴが二価の酸素基であるのが好まし
い。またＲ１がメチル又はエチル基である化合物、及び
Ｒ２が任意付加的に置換されても良いフェニル基、ピリ
ジル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である化合物が好
ましい。

より好ましいのはＲ２が４−置換フェニル基、特に４−
イミダゾイル置換フェニル基である構造式ｌの化合物で
ある。好ましい化合物は５−（４−（Ｉｌｌ−イミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイル〕−４−メチル−２（３Ｈ
）−オキサザロンである。

本発明の化合物は、遊離塩基形及び酸付加塩形の両方で
有用である。酸付加塩は単に使用するのにより都合の良
い形態であり、実際に於いて塩の使用は遊離塩基の使用
に匹敵する。「製薬上受は入れられる酸付加塩」と云う
表現は、式１の塩基化合物の任意の無毒性の有機又は漸
機酸付加塩に適用する意図がある。適当な塩を形成する
無機酸の例は、塩酸、臭化水ｉ酸、６Ｒ酸、燐酸、及び
酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム、及び硫
酸水素カリウムなどを含む、そのような酸の例は、例え
ばスルホン酸、メタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシ
−エタンスルホン酸である。モノ又はジ酸の塩のいずれ
かが形成出来、そのような塩は水和形又は実質的に無水
形で存在できる。酸塩は標準の技術、例えば水性又は水
−アルコール溶液、又は適当な酸を含有している適当な
溶媒中に遊離塩基を溶解し、そして溶液を蒸発する事に
より単離するか、又は有機溶媒中の遊離塩基を反応させ
る事によって製造されるが、後者の場合塩は直接分離さ
れるか、又は溶ταの濃縮によって得られる。

本発明の化合物は式２のオキサシロンのフリーデル・ク
ラフトアシル化によって製造できる〔式中Ｒ１は式１で
定義した通りである〕。アシル化剤は、フラノイルハラ
イド、好ましくはフラノイルクロライド、チエノイルハ
ライド、好ましくはチエニルクロライド、ピロールハラ
イド、好ましくはビロールクロライド、（Ｃ２〜Ｃ？）
アルカノイルハライド、好ましくは（Ｃ２〜Ｃ７）アル
カノイルクロライド、インドール−２−オンイルハライ
ド、又はベンゾイル又はベンジルカルボニルハライド、
好ましくはベンゾイル・又はベンジルカルボニルクロラ
イドであり得る。（にフリーデル−クラフト反応は、実
質的に同じ反応条件を用いて上に述べた酸ハライドの代
わりに遊離酸又はその対応する酸無水物に対して実施す
る事が出来る。これらの別の反応はオラー　「フリーデ
ル−クラフト　アンド　リレイテッド　リアクションズ
」、■巻、１部、インターサイエンス　バブリケイショ
ンズ、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ、ニューヨー
ク、！９６４により詳しく記載されている。

本発明のフリーデル−クラフト反応は、約１当量の適当
なオキサシロンを約１当量〜約ｌＯ当量、好ましくは約
２当量のルイス酸触媒に適当な溶媒、例えば石油エーテ
ル、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、エチレンクロ
ライド、メチレンクロライド又はクロロホルム、塩素化
芳香族、例えば１゜２．４−トリクロロベンゼン又は０
−ジクロロベンゼン、二硫化炭素、又はニトロベンゼン
中でプレミックスすることによって実施される。塩化メ
チレンが好ましい、約１当量〜約ｌＯ当量、好ましくは
約１．１当量の適当な酸ハライドが好ましくは滴下によ
りオキサシロン、ルイス酸、及び溶媒の混合物に加えら
れ、そして反応を約１／２時間〜約１００時閏、好まし
くは約１〜約１０時間反応体、溶媒、及び約−７８℃〜
約１５０℃、好ましくは約θ℃〜約１００℃、最も好ま
しくは約６０℃の温度に依存して進行させる。

生じるアルカノイル又はアロイルオキサシロンは、任意
の適当なこの技術で知られた手順により、好ましくは反
応混合物を氷水で停止させ１．その後生成物を濾過又は
抽出及び溶媒除去によって取り除くことにより反応混合
物から単離する事が出来る。

フリーデル−クラフト反応に使用する適したルイス酸触
媒は、例えば、金属、塩又は強酸、例えば塩化アルミニ
ウム又は臭化アルミニウム、又は燐酸などの酸である。

Ｒ２がヒドロキシ置換フェニル又はベンジル基である式
１の化合物は、対応するメトキシ又はベンジロキシ置換
化合物から製造できる。メトキシ化合物は、開裂されて
任意の適当なこの技術で知られた手順、例えばアール、
エル、プルウェル、「ザクリーヴイッジオブエーテルス
Ｊ　、ＣｈｅＩ＋ｌ。

Ｒｅｖ、　５４．６１５−８５（１９５４）に教えられ
ているような手順によって開裂され、対応するヒドロキ
シベンゾイルイミダゾール−２−オンを生成する。ベン
ジル基は常法により、例えば水素ガス及び大気圧及び炭
素上パラジウム触媒を用いて水添分解によって除去でき
る。

所望によりオキサシロン環の窒素原子は、この技術で知
られた手順によりアルキル基で置換できる。そのような
方法には、本発明の適当なＮ−非置換オキサシロンを、
非反応性溶媒の存在下に於いて塩基及びアルキル化剤と
反応させる事が含まれる。この反応に適当な塩基は、例
えば水素化物、例えは水素化ナトリウム又は水素化カル
シウム、炭酸塩又は重炭酸塩、例えは炭酸ナトリウム又
は重炭酸ナトリウム、フェノキシト、例えばナトリウム
フェノキシド、アルコキシド、例えばナトリウムエトキ
シト、叉は好ましくはヒドロキシド、例えば水酸化ナト
リウムであり得る。この反応に対する適当なアルキル化
剤は、例えばアルキルハライド、例えは塩化メチル、臭
化メチル、又はヨウ化メチル、又はジアルキルサルフェ
ート、例えはジメチルサルフェートである。適当な非反
応性溶媒は、例えば石油エーテル、塩素化炭化水素、例
えば四塩化炭素、例えはクロロボルム、又は塩化メチレ
ン、塩素化芳香族、例えば１，２．４−　）ジクロロベ
ンゼン、０−ジクロロベンゼン、又はクロロベンゼン、
二硫化炭素、ニトロベンゼン、エーテル性溶媒、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はｐ−ジオ
キサン、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン、又は
キシレン、又は好ましくは極性中性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミ）”（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド
（ＩＩＭｓＯ）である。

反応は約１分〜約１時間進行され、温度は約り℃〜約１
００℃、好ましくは約２５℃であり得る。適当なオキサ
シロンを約２当量〜約１０当量の塩基、好ましくは約２
当量、そして２当＠〜１０当竜のアルキル化剤、好まし
くは２当量のアルキル化剤と反応させる。最後に７コイ
ル環りの任意の反応性の置換基、例えばヒドロキシル基
は同時にアルキル化される。所望により、７０イル環置
換基のアルキル化は、適当なこの技術で良く知られた保
護基を使用する事によって避ける事が出来る。

所望により、オキサシロン環の窒素原子はアルキルカル
ボニル又はベンゾイル基によって任意の適当なこの技術
で知られた手順で置換できる。そのような方法には、本
発明のＮ−非電Ｉａ＋２−オキサゾロンをハロゲン化ア
シル、好ましくは塩化アシル、例えば塩化アセチル、塩
化ｎ−プロパノイル、塩化イソプロパノイル、又は塩化
ブタノイルと反応させる事を含む。ハロゲン化アシルを
用いるアシル化反応は、通常は任意のハロゲン化水素を
生成してくる任意のハロゲン化水素を除去するためにト
ノエチルアミン又はピリジンなどの酸スポンジを用いる
。更に対応する遊Ｍ酸又はＭ無水物をハロゲン化アシル
の代ノつりに使用する事が出来る。アシル化反応は、一
般に溶媒を添加する事なく行なわれるが、任意の非反応
性溶媒、例えば石油エーテル、塩素化炭化水素、例えば
クロロホルム、塩化メチレン、又は四塩化炭素、二硫化
炭素、又はエーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はｐ・ジオキサンを使用して実施す
る事が出来る。反応は、約１分〜約１００時間、好まし
くは約１時間〜約１０時間実施され、そして温度は約−
７８℃〜約１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。

最後に任意の反応性のアロイル環上の置換基、例えばヒ
ドロキシル基が同時にアシル化される。

所望により、ベンゾイル環置換基のアシル化はこの技術
で良く知られた適当な保護基の使用で避ける事が出来る
。

構造式１の化合物は心臓機能不全の処置に有用な強心剤
及び血管拡張剤であり、それらの心筋収縮力を強める能
力のために心筋を強化し、そしてそれらの血管拡張活性
のため仕事の負荷を減少させる事によって機能すると信
じられている。構造式ｌの化合物の強心剤としての用途
は、試験化合物（０，ｌ〜ｌｏｏｍｇ／ｋｇ）を静脈内
、腹腔内、十二指腸内、又は胃内に適当な賦バ２薬中で
モンゴレル大くいずれかの性）に投与する事によって決
定できる。試験の犬を麻酔にかけ、適当な動脈（例えば
、大腿（ｆｅｍｏｒａｌ）又は頚動脈）及び静脈（例え
ば、大腿又は外部頚静脈）を単離し、そして０．１％ヘ
パリン−ナトリウムを満たしたポリエチレンカテーテル
を導入し、動脈血圧を記録し、そしてそれぞれ化合物を
投与する。胸を中心線に於いて胸骨を開くか又は左の第
五肋間に於いて切開する事によって間き、心ＩＩＩＭ被
架を形成し、心臓を支持する。ウオルトン−プロプイー
歪み計を右又は左の心室に縫いつけて心筋収縮力をモニ
ターする。電磁流量プローブを１行大動脈の根元のまわ
りに置き、心臓搏出量から冠状動脈流を引いたものを測
定する。カテーテルはまた、左心房圧又は左心室圧を記
録するために左心房又は左心室に付ける事が出来る。心
臓機能不全はナトリウムベンドパルビタール（２０〜４
０ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて、０．２５〜２Ｂ／ｋｇ
／分の連続注入を行なうか又はプロプラノロール塩酸塩
（４ｍｇ／ｋｇ）を投与し、続いて０．２８ｍｇ／ｋｇ
／分の注入を続けるかのいずれかで心臓を１流している
血液に導入する。いずれかの心臓降圧剤を投与した後右
心房圧が劇的に増加し、心臓搏出量が非常に減少する。

これらの効果の試験化合物による逆転が強心活性を示す
。

投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の投与
単位、治療の期間、処理される患者の年齢及び性、及び
処理される病気の性質及び程度に従って広く変化し得る
。投与されるべき活性成分の合計量は、一般に約０．１
Ｂ／Ｊ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは０
．３１ｍｇ／Ｊ〜ｌＯ糟８／ｋｇである。

単位投与は１５〜５００＋ｓｇの活性成分を含有し得、
−日当たりｌ又はそれ以上の回数用いる事が出来る。

式１の活性化合物は、慣用の単位投与形を用いて、経口
、非経口、又は局所のいずれかで製薬担体と共に投与で
きる。

本明細ｄて使用するｒ患者Ｊという用語は、温血動物、
例えば鳥、鶏及び七面鳥、及び哺乳類、例えば羊、馬、
牛、豚、犬、猫、ネズミ、ハツカネズミ、及び人を含め
た霊長類を意味するものとする。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のために
化合物は、固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、
錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁
液、又は乳１ヒ液に処方できる。固体単位投与形は慣用
の硬質又は軟質の殻のゼラチン型であって、例えば表面
活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖
、燐酸カルシウム、及びコーンスターチを含むものであ
るカプセルであり得る。別の具体例に於いては、本発明
の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖、及び
コーンスターチに結合剤、例えばアラビアゴム、コーン
スターチ、又はゼラチン、投与の後に錠剤の崩壊及び溶
解を助ける事を意図した崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、ア
ルギン酸、コーンスターチ、及びグアーガム、錠剤顆粒
の流動を改良し、錠剤物置が錠剤ダイ及びパンチの表面
に付着するのを防止する事を意図した潤滑剤、例えば滑
石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、錠剤の美的な性
質を強め、錠剤を患者により受は入れやすくすることを
意図した染料、着色剤、及び香味剤と絹み合わせたもの
とともに錠剤化する事が出来る。経口液体投与形に使用
するのに適した賦形薬は、希釈剤、例えば水及びアルコ
ール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポ
リエチレンアルコールであって、製薬上受は入れられる
表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加したもの又はし
ないものを含む。

本発明の化合物はまた、非経口的に投与出来、即ち皮下
、静脈内、筋肉内、又は腹腔内経路により生理学的に受
は入れられる希釈剤中の化合物とＩＩ＆菌液体又は液体
の混合物、例えば水、塩水、水性デキストロース及び関
連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパ
ツール、又はヘキサデシルアルコール、グリコール類、
例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコー
ル、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル
−１゜３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類
、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪
酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂
肪酸グリセリドに製薬上受は入れられる表面活性剤、例
えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペクチン、カーボマ
ー頬、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、又はカルボキシメチルセルロース、又は乳化
剤及び他の製薬上の助剤を加えたもの、又は加えないも
のであり得る製薬担体と共に投与する事が出来る０本発
明の非経口処方に使用する事の出来る油の例は、ペトロ
ラタム、動物、植物、又は合成起源の油、例えばピーナ
ツ油、大豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油
、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸にはオ
レイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含ま
れる。ａ由な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチ
ル及びミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸に
は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノ
ールアミン塩及び適当な洗剤類は陽イオン洗剤、例えは
ジメチルジアルキル７ンモニウムハライド類、アルキル
ピリジニウムハライド類、及びアルキルアミン類、アセ
テート類、陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、
及びオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン
、エーテル、及びモノグリセリドサルフェート類、及び
スルホコハク酸類、非イオン性洗剤、例えば脂肪族アミ
ンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリ
オキシエチレンボリブロビレン共重合体類、及び両性洗
剤、例えはアルキル−β−アミノプロピオネート類、及
υ２−アルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩、並
びに混合物類が含まれる。本発明の非軽口組成物は、典
型的には約０．５〜２５重量％の活性成分を溶液中に含
む。防腐剤及び緩衝液も使用するのが有利である。注射
の場所に於ける刺激を最小にするか除去するために、そ
のような組成物は親水−親油バランス（ＨＬ　ｏ　）約
１２〜約１７を有する非イオン性表面活性剤を含み得る
。そのような処方剤の表面活性剤量は、約５〜約１５重
量％の範囲である。表面活性剤は、上記の１１１Ｂを有
する単一成分であり得るか、又は所望の）ＩＬＢを有す
る２又はそれ以丘の成分の混合物であり得る。非経口処
方中に使用する表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルの類、例えはソルビタンモノオレエ
ート及びエチレンオキシドとブａピレンオキシド、プロ
ピレングリコールの縮合により形成される疎水性基剤と
の高分子量アダクトである。

活性成分はまた、式１の化合物が抑制された均一な速度
で拡散、浸透、又は処理ｐｊＩ間に於ける担体の崩壊に
よって不活性の生物により腐食される担体から徐々に放
出される持続放出系により投与する事が出来る。抑制荒
れた薬物放出分配系は、皮膚に適用されるあてもの、又
は包帯の形態、又は舌禍、頬内、鼻内の膜への適用、又
は徐々に腐食する錠剤又はカプセル又は経口的にｔ９与
される胃腸レザヴオワの形態であり得る。そのような持
続放出分配系による投与は、式１の化合物の治療上又は
予防上有効な投与物に常に長期間身体の組織が暴露され
ることを可能にする。持続放出系により投与される化合
物の単位投与形は、宿主の身体の中又はその上に担体が
残フている間の最大日数を毎日の有効投与量にかけたも
のとほぼ匹敵する。持続放出担体は、固体又は多孔質マ
］・リックス又はレザヴオワの形態であり得、修飾又は
非修飾セルロース、澱粉、ゼラチン、コラーゲン、ゴム
、ポリオレフィン類、ポリアミド類、ポリアクリレート
裏頁、ポリアノドコール寞頁、ポリエーテル類、ポリエ
ステル類、ポリウレタン類、ポリスルホン類、ポリシロ
キサン類、及びポリイミド類並びに混合物及びこれらの
重合体の共重合体を含めたｌそれ以上の天然又は合成重
合体から形成できる。

式１の化合物は、純粋な形態で持続放出担体中に入れる
事が出来るか、又は持続放出担体が作られる重合体を含
めた任意の適当な液体又は固体賦形葉中に溶解する事が
出来る。

〔実施例〕

次の実施例は本発明の化合物の製造を説明し、並びにこ
れらの化合物を含有する製剤を例示するが本発明の範囲
を限定する事をオーしない。

実施例　１５０１の塩化メチレン中に１゜３０ｇ　（０，０１３２
モル）の４−メチル−２（３）１）−オキサゾロン及び
５．２２ｇ　（０，０３９モル）の塩化アルミニウムを
入れた６混合物を３０分間攪拌し、２．７２ｇ　（０，
１３２モル）の４−（ｌ）Ｉ−イミダゾール−１−イル
）ベンゾイルクロライドを加えた。

混合物を蒸ｌｙＣ浴上で加熱し、塩化メチレンを蒸発さ
せ、その後残留物を更に３０分間加熱した。残留物を水
で冷やし、水溶液を重炭酸ナトリウムで中和した。溶液
を蒸発乾固し、残留物を熱いメタノールで浸した。メタ
ノールの蒸発によって粗生成物が提供され、これをりσ
マドグラフィーで生成した。融点３２０℃。

分析　Ｃｌ４１１１１Ｎ３０３に対する計算値：　Ｃ，
６２，４４；　Ｉｌ、　４．１１　；　Ｎ、　１５．６
０実測値：　Ｃ，１３２，１７：　Ｈ，４，＋１　：　
Ｎ、　１５．６１゜の製造６ｇ　（０，０６モル）の４−メチル−２（３Ｉｌ　）
−オキサゾロン及び２４．２ｇ　（０，１８２モル）の
塩化アルミニウムを２５０１の塩化メチレン中に懸濁し
た。この混合物に８．３ｇ　（０，０６９モル）のｎ・
ペンタノイルクロライドを滴下した。混合物を撹拌し、
１５時間還流し、冷却して氷水中に注いだ、塩、化メチ
レン層を単離し、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し
た。塩化メチレン溶液を乾燥し、溶媒を蒸発し、残留物
をエチルエーテルペンタンから２回再結晶し、４．３ｇ
　（３９％）の標題化合物を得た。融点９２〜９４℃。

分析　ＣｇＨ１３ＮＯ３に対する計算値：　Ｃ，５９，００：　Ｈ，？、１５；　Ｎ、　
７．６５実測値：　Ｃ，５９，００；　Ｈ，７，０３；
　Ｎ、　？、２２゜実施例　３４−メチル−５−（４−ピリジニル）カルボニル−２（
３１１）−第２５０１の塩化メチレン中にＩＯ，Ｏｇ　
（０，１モル）の４−メチル−２（３Ｈ）オキサシロン
及び３２．４ｇ　（０，２４モル）の塩化アルミニウム
を入れた。混合物を３０分間攪拌し、１６．２ｇ　（０
，１１５モル）の塩化イソニコチノイルの塩化メチレン
中のものを加えた。溶媒を撹拌混合物から沸騰させ、混
合物を１時間１２０℃で加熱し、冷却して水で停止させ
た。水溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ４に中和した。溶
液を蒸発させ、残留物を全ての有機物が溶解されるまで
エタノールで浸した。エタノールを濾過し、８０ｍ１に
１縮した。冷却すると結晶化が起きた。ＥｔＯ）１から
再結晶を繰り返し、標題化合物が得られた。融点２４３
〜４５℃。

分析　Ｃ１゜８８Ｎ２０．に対する計算値：　Ｃ，５８，８２；　Ｈ，３，９５；　Ｎ、　
１３．７２実測ｉｌｌ　：　Ｃ，５Ｂ、７４　；　Ｈ，
３，９２；　Ｎ、　１３．４５゜実施例　４４−メチル−５−（４−ピリジニル）チオカルボニル）
　−３Ｈ−オキサゾール−２−オン１０ｇの４−メチル−５−（４−ピリジニル）カルボニ
ル−３日−オキサゾール−２−オンを五硫化燐とともに
ｌｏＯｍｌのトルエン中で５時閏加熱した。溶媒を蒸発
すると標題化合物が得られた。

１００＋１の４８％臭化水素酸中の１６．３ｇ　（０，
１モル）の１−（４−ピリジニル）−１，３−ブタジオ
ンの溶液にゆっくりと１５．９８ｇ　（０，１モル）の
臭素を加えた。溶液を臭素の色が消失するまで攪拌した
。溶液を蒸発乾固し、標題化合物が得られた。

８．２−アセトキシ−１−（４−ピリジニル）−１，３
−ブタジオン２５０１のアセトニトリル中に２４．２ｇ　（０，１モ
ル）の２・プロモー１−（４−ピリジニル）−１，３−
ブタジオン及び１．２ｇ　（０，０２０モル）のジベン
ゾ−１訃クラウン、１９．６ｇ　（０，２モル）の酢酸
カリウムを溶解した。混合物を５時間還流し、冷却し、
濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム上に入れて
化合物を生成した。

Ｃ，２−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−１，３
−ブタジオン２２．１ｇ　（０，１モル）の２−アセトキシ−１−（
４−ピリジニル）−１，３−ブタジオン及び１００ｍ１
の６Ｎ塩化水素酸を２時間還流し、次に溶媒を蒸発し、
標題化合物を得た。

１００１の水中に１７．９ｇ　（０，１モル）の２−ヒ
ドロキシ−１−（４−ピリジル）−１，３−ブタジオン
及び１９．４ｇ　（０゜２モル）のチオシアン化カリウ
ムを溶解した。混合物を蒸気浴上で１時間加熱し冷却し
た。水の蒸発により生成物が分離し、これをアルコール
からの再結晶によって精製した。

実施例　６次の組成をそれぞれ有する錠剤を作った。

５０ｒａ８澱わ）０ｍｇステアリン酸マグネシウム０ｍｇ実施例　７次の組成を有するカプセルを作った。

００ｍｇ

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｑ及びＴはそれぞれ独立に二価の硫黄又は酸素原子であ
り、Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基であり
、Ｒ＿２は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基であるか又は
Ｒ＿２はフェニル又はベンジルであって、任意付加的に
１又は２個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン
、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キル置換アミノ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイルアミ
ノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ
、カルバミド、トリフルオロメチル、又はイミダゾリル
基で置換される事もあり得るものであるか、又はＲ＿２はピリジル基であって任意付加的に（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カ
ルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルバミド、トリ
フルオロメチル、又はイミダゾリル基で置換される事も
あり得るものであるか、又はＲ＿２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のインドール−２−オンであって、ここでＲ′は水素又
は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基であるか、又はＲ＿２
はフラニル、チエニル又はピリル基である〕の化合物及
び製薬上受け入れられるその塩。２、Ｑ及びＴがそれぞれ二価の酸素原子である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。３、Ｒ＿２がフェニル基であって、任意付加的に１個又
は２個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シ
アノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキ
シ、カルバミド、トリフルオロメチル、又はイミダゾリ
ル基で置換される事もあり得るものである特許請求の範
囲第１項又は２項に記載の化合物。４、Ｒ＿１がメチル又はエチル基である特許請求の範囲
第３項に記載の化合物。５、Ｒ＿２がピリジル基であって、任意付加的に（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
スルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキ
シ、カルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルバミド
、トリフルオロメチル、又はイミダゾリル基で置換され
る事もあり得るものである特許請求の範囲第１項又は２
項に記載の化合物。６、Ｒ＿１がメチル又はエチル基である特許請求の範囲
第５項に記載の化合物。７、Ｒ＿２がフェニル基であって、任意付加的に４−位
に於いて（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シ
アノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキ
シ、カルバミド、トリフルオロメチル、又はイミダゾリ
ル基で置換される事もあり得るものである特許請求の範
囲第１項又は２項に記載の化合物。８、Ｒ＿２がイミダゾリル基で置換されているフェニル
基である特許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合物
。９、Ｒ＿４がメチル又はエチル基である特許請求の範囲
第８項に記載の化合物。１０、Ｒ＿２が４−位がイミダゾリル基で置換されてい
るフェニル基である特許請求の範囲第１項又は２項に記
載の化合物。１１、Ｒ＿１がメチル又はエチル基である特許請求の範
囲第１０項に記載の化合物。１２、５−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイル〕−４−メチル−２（３Ｈ）−オキサゾロンで
ある特許請求の範囲１項又は２項に記載の化合物。１３、Ｒ＿２が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基である特
許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合物。１４、Ｒ＿１がメチル又はエチル基である特許請求の範
囲第１３項に記載の化合物。１５、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｑ及びＴはそれぞれ独立に二価の硫黄又は酸素原子であ
り、Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基であり
、Ｒ＿２は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基であるか又は
Ｒ＿２はフェニル又はベンジルであって、任意付加的に
１又は２個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン
、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キル置換アミノ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカノイルアミ
ノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ
、カルバミド、トリフルオロメチル、又はイミダゾリル
基で置換される事もあり得るものであるか、又はＲ＿２はピリジル基であって任意付加的に（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カ
ルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルバミド、トリ
フルオロメチル、又はイミダゾリル基で置換される事も
あり得るものであるか、又はＲ＿２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のインドール−２−オンであって、ここでＲ′は水素又
は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基であるか、又はＲ＿２
はフラニル、チエニル又はピリル基である〕の化合物を
製造する方法に於いて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＱ上に定義の通り〕の化合物をフラノ
イルハライド、チエノイルハライド、ピロイルハライド
、ピリドイルハライドであって、任意付加的に（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルス
ルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ
、カルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルバミド、
トリフルオロメチル、又はイミダゾリル基で置換される
事もあり得るもの、（Ｃ＿２〜Ｃ＿７）アルカノイルハ
ライド、インドール−２−オノイルハライドであつて、
任意付加的に（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基で置換され
得るもの、又はベンゾイル又はベンジルカルボニルハラ
イドであって、任意付加的に１又は２個の（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ及
びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル置換アミノ、（Ｃ＿２
〜Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルブ（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルバミド、トリフルオ
ロメチル、又はイミダゾリル基で置換される事もあり得
るものからなる群から選ばれるアシル化剤と反応させる
事からなる方法。１６、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基であり
、Ｒ＿２は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基であるか又は
Ｒ＿２はフェニル又はベンジルであって、任意付加的に
１又は２個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン
、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キル置換アミノ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカノイルアミ
ノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ
、カルバミド、トリフルオロメチル、又はイミダゾリル
基で置換される事もあり得るものであるか、又はＲ＿２はピリジル基であって任意付加的に（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ、カルバミド、トリフルオロメチル、
又はイミダゾリル基で置換される事もあり得るものであ
るか、又はＲ＿２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のインドール−２−オンであって、ここでＲ′は水素又
は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基であるか、又はＲ＿２
はフラニル、チエニル又はピリル基である〕の化合物を
製造する方法に於いて（ａ）式IIIの１，３−ジケトン ▲数式、化学式、表等があります▼式III 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は上に定義の通りである〕を臭
化水素酸と反応させ式IVの２−ブロモ−１，３−ジケト
ンを形成し ▲数式、化学式、表等があります▼式IV （ｂ）式IVの２−ブロモ−１，３−ジケトンを酢酸カリ
ウムと反応させて式Ｖの２−アセトキシ−１，３−ジケ
トンを形成し ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｖ（ｃ）式Ｖの２−アセトキシ−１，３−ジケトンを塩化
水素酸と反応させて、式VIの２−ヒドロキシ−１，３−
ジケトンを形成し ▲数式、化学式、表等があります▼式VI そして、（ｄ）式VIの２−ヒドロキシ−１，３−ジケトンをチオ
シアン酸カリウムと反応させて、式IIの化合物を生成す
る事からなる方法。１７、式中Ｔが二価の硫黄である式 I の化合物を製造
する方法に於いて、更に特許請求の範囲第１項の方法で
製造されたＴが二価の酸素である化合物を五硫化燐と反
応させる事からなる方法。１８、Ｔが二価の硫黄である式 I の化合物を製造する
方法に於いて、特許請求の範囲第２項の方法で製造され
た化合物を五硫化燐と更に反応させる事からなる方法。