JPS62135422A - 強心剤フエニルオキサゾロン類 - Google Patents
強心剤フエニルオキサゾロン類Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、心不全の処置における強心剤としてのあるフ
ェニルオキサシロン類の用途に関する。
ェニルオキサシロン類の用途に関する。
［従来の技術］
心不全は、心室心筋が末梢身体Ｍｉ織への適切な血流を
維持できないことから生ずる生理学的症状であり、うっ
血性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全
、高拍出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、
心筋虚血、心筋梗塞、過度のアルコール摂取、肺塞栓症
、感染、貧血、不整脈、及び全身性高血圧が原因で起こ
りうろ。
維持できないことから生ずる生理学的症状であり、うっ
血性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全
、高拍出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、
心筋虚血、心筋梗塞、過度のアルコール摂取、肺塞栓症
、感染、貧血、不整脈、及び全身性高血圧が原因で起こ
りうろ。
症状は、頻脈、激しい運動に伴う疲労、呼吸困難、起座
呼吸、及び肺水腫を含む。
呼吸、及び肺水腫を含む。
処置は、根本の原因を除くか正すかし、また心不全症状
を制譚することを主眼とする。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによフて処置ないし制御を達
成できる。作業負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることができるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法又はジギタリス配糖体が、そ
してさらに最近では血管拡張剤療法が行われた。ジギタ
リスは心臓の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を
高め、心室の空虚化を改善する。こうして、ジギタリス
療法は静脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うっ血
及び器官の潅流低下を減少させる。
を制譚することを主眼とする。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによフて処置ないし制御を達
成できる。作業負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることができるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法又はジギタリス配糖体が、そ
してさらに最近では血管拡張剤療法が行われた。ジギタ
リスは心臓の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を
高め、心室の空虚化を改善する。こうして、ジギタリス
療法は静脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うっ血
及び器官の潅流低下を減少させる。
［発明が解決しようとする問題点コ
遺憾ながら、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、体
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。
はとんどの芒１者で、致死量は最小有効量の約５〜１０
倍にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２．０
倍で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて
注意深く決めなければならず、ジギタリス中毒の初期兆
候を検出するためにｖ１繁な臨床検査と心電図が必要で
ある。それにもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を受
けた入院患者の五分の−まで報告されている。
倍にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２．０
倍で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて
注意深く決めなければならず、ジギタリス中毒の初期兆
候を検出するためにｖ１繁な臨床検査と心電図が必要で
ある。それにもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を受
けた入院患者の五分の−まで報告されている。
血管拡張剤療法は心拍出量を高め、心臓がくり出さねば
ならない全身系の血圧を下げることによって心室の空に
することを改善する。しかし、重症の心不全においては
心筋収縮力が弱いために、血管拡張剤だけでは十分に心
臓機能を増進しない。
ならない全身系の血圧を下げることによって心室の空に
することを改善する。しかし、重症の心不全においては
心筋収縮力が弱いために、血管拡張剤だけでは十分に心
臓機能を増進しない。
そのためジギタリスを同時に用いることが必要である。
更に心不全の患者において、血管拡張剤療法の効力に急
速な耐容性が生じることが報告されている。毒性の低い
もっと有効な強心剤が必要なことが容易に理解される。
速な耐容性が生じることが報告されている。毒性の低い
もっと有効な強心剤が必要なことが容易に理解される。
［問題点を解決する手段］
出願人らは有力な強心活性を有しジギタリスと比べ中毒
効果の少ないあるフェニルオキサシロン類を発見した。
効果の少ないあるフェニルオキサシロン類を発見した。
本発明は式１
Ｙ
［式中Ｙは酸素又はイオウ基てあり、Ｒ１はＲ２がＲの
時水素又は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ２はＲ
１がＲの時水素又は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基であり、
Ｒは任意（１加的に（ＣＩ−Ｃ５）アルキル、（ＣＩ−
Ｃ５）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ
Ｉ−Ｃ５）アルキルスルフィニル、（ＣＩ−Ｃ５）アル
キルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カル
ボキシ、カルブ（ＣＩ−Ｃ５）アルコキシ、カルバミド
、（ＣＩ−Ｃ５）アルカノイルアミノ、イミダゾリル又
はトリフルオロメチルからなる基のｌ又は２員で、又は
メチレンジオキシ基て置換されることもあり得るフェニ
ル基であるコのフェニルオキサシロンの用途に間する。
時水素又は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ２はＲ
１がＲの時水素又は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基であり、
Ｒは任意（１加的に（ＣＩ−Ｃ５）アルキル、（ＣＩ−
Ｃ５）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ
Ｉ−Ｃ５）アルキルスルフィニル、（ＣＩ−Ｃ５）アル
キルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カル
ボキシ、カルブ（ＣＩ−Ｃ５）アルコキシ、カルバミド
、（ＣＩ−Ｃ５）アルカノイルアミノ、イミダゾリル又
はトリフルオロメチルからなる基のｌ又は２員で、又は
メチレンジオキシ基て置換されることもあり得るフェニ
ル基であるコのフェニルオキサシロンの用途に間する。
これらの化合物類は、心筋収縮力を強め、心不全の処理
に強心剤として有用である。
に強心剤として有用である。
式１化合物類は数個の互変異性体型で存在する。
本開示を通じて、式１のフェニルオキサシロン類はこれ
らの互変異性体を包含する意図がある。
らの互変異性体を包含する意図がある。
式ｌ化合物類の環窒素原子は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基
、アセチル基のようなアルカノイル基、又は・＼ンゾイ
ル基て置換てきる。これらの窒素置換化合物類は、未置
換化合物と同等である。これは主に、患者への投与時に
置換基が開裂されるためであるが、窒素置換化合物類の
多くが独立に心筋収縮力を強化する著しい能力をもち、
有用な強心剤であるためもある。
、アセチル基のようなアルカノイル基、又は・＼ンゾイ
ル基て置換てきる。これらの窒素置換化合物類は、未置
換化合物と同等である。これは主に、患者への投与時に
置換基が開裂されるためであるが、窒素置換化合物類の
多くが独立に心筋収縮力を強化する著しい能力をもち、
有用な強心剤であるためもある。
本明細書で使用の用９（ＣＩ−Ｃ５）アルキル及び、ア
ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、カルブアルコキシ、及びカルブアミド
アルカノイル基の（ＣＩ−Ｃ５）アルキル部分は、ｌな
いし５個の炭素原子の直状又は分枝状アルキル基を意味
する。Ｃ１−５アルキル基の例示的な例はメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル及びペンチルで
ある。用語ハロゲンの意味はフルオロ、クロロ、ブロモ
又はヨード基である。イミダゾリルは１−１２−１３−
１４−又は５−イミダゾリルを意味する。
ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、カルブアルコキシ、及びカルブアミド
アルカノイル基の（ＣＩ−Ｃ５）アルキル部分は、ｌな
いし５個の炭素原子の直状又は分枝状アルキル基を意味
する。Ｃ１−５アルキル基の例示的な例はメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル及びペンチルで
ある。用語ハロゲンの意味はフルオロ、クロロ、ブロモ
又はヨード基である。イミダゾリルは１−１２−１３−
１４−又は５−イミダゾリルを意味する。
治療上有効な化合物類の多くがそうであるように、ある
下位概念の化合物が他の化合物よりもさらに有効である
。この例としてＹがオキソ基である場合の式１化合物類
が好ましい。又Ｒ，が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基又はＲ
２が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基である場合の化合物類も
好ましい。Ｒ１が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基及びＲ２が
任意付加的に置換されていてもよいフェニルである場合
の式１化合物類が更に好ましい。Ｒ１がメチル、エチル
又はプロピル基てありＲ２が置換されたフェニル基であ
る場合の式ｌ化合物類が最も好ましい。
下位概念の化合物が他の化合物よりもさらに有効である
。この例としてＹがオキソ基である場合の式１化合物類
が好ましい。又Ｒ，が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基又はＲ
２が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基である場合の化合物類も
好ましい。Ｒ１が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基及びＲ２が
任意付加的に置換されていてもよいフェニルである場合
の式１化合物類が更に好ましい。Ｒ１がメチル、エチル
又はプロピル基てありＲ２が置換されたフェニル基であ
る場合の式ｌ化合物類が最も好ましい。
式１化合物類は当業者に類推的に知られる標準技術によ
り製造できる。実際に式１化合物の多くが化学文献に報
告されている。例えばＲ２が水素基である場合の式ｌ化
合物類は米国特許第３，８７９，４１０号に記載された
方法によって製造できる。
り製造できる。実際に式１化合物の多くが化学文献に報
告されている。例えばＲ２が水素基である場合の式ｌ化
合物類は米国特許第３，８７９，４１０号に記載された
方法によって製造できる。
別の方法において、式２Ａ又は２Ｂ化合物［式中Ｒ１及
びＲ２は上で定義したとうり］をシアネート又はチオシ
アネート塩、好ましくはナトリウム又はカリウムシアネ
ート又はチオシアネートと反応させて対応する式３Ａ又
は３Ｂ ３Ａ ３Ｂ ［式中Ｙ、 Ｒ，及びＲ２は上で定義したとうり］のイ
ソシアネート又はイソチオシアネートを合成する。
びＲ２は上で定義したとうり］をシアネート又はチオシ
アネート塩、好ましくはナトリウム又はカリウムシアネ
ート又はチオシアネートと反応させて対応する式３Ａ又
は３Ｂ ３Ａ ３Ｂ ［式中Ｙ、 Ｒ，及びＲ２は上で定義したとうり］のイ
ソシアネート又はイソチオシアネートを合成する。
この反応は適当な溶媒中でブロモケトンをシアネート又
はチオシアネート塩の約１−５モル当量と混合して行う
ことが出来る。反応は約５分から約１０時間の間行われ
るが反応物、溶媒及び０℃−１００’Ｃ１好ましくは８
０°Ｃの温度に依存する。好ましい溶媒は水又は例えば
酢酸のような有機酸、メタノール又はエタノールのよう
なアルコール又はテトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサ
ンのようなエーテル等の水と相溶性の溶媒等の任意の非
反応性溶媒てあろ。好ましくは任意の非水溶媒を水と混
合する。
はチオシアネート塩の約１−５モル当量と混合して行う
ことが出来る。反応は約５分から約１０時間の間行われ
るが反応物、溶媒及び０℃−１００’Ｃ１好ましくは８
０°Ｃの温度に依存する。好ましい溶媒は水又は例えば
酢酸のような有機酸、メタノール又はエタノールのよう
なアルコール又はテトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサ
ンのようなエーテル等の水と相溶性の溶媒等の任意の非
反応性溶媒てあろ。好ましくは任意の非水溶媒を水と混
合する。
好ましい溶媒は水である。生成物を単離し任意の適当な
方法で精製する。生じる式４化合物を溶媒なして特に９
０−＋１０℃で溶融物として加熱すると環化して式ｌ化
合物を形成する。
方法で精製する。生じる式４化合物を溶媒なして特に９
０−＋１０℃で溶融物として加熱すると環化して式ｌ化
合物を形成する。
別の方法は式４Ａ又は４Ｂ構造式
４Ａ ４Ｂ
［式中Ｒ１及びＲ２は上で定義したとうり］のヒドロキ
シケトンを酸の存在下でシアネート又はチオシアネート
塩と反応することを含む、ここでシアネート又はチオシ
アネート塩は典型的にはナトリウム又はカルシウムシア
ネート又はチオシアネートである。酸は塩酸のような任
意の適当な酸である。
シケトンを酸の存在下でシアネート又はチオシアネート
塩と反応することを含む、ここでシアネート又はチオシ
アネート塩は典型的にはナトリウム又はカルシウムシア
ネート又はチオシアネートである。酸は塩酸のような任
意の適当な酸である。
この反応は通常水溶液中で行われるが他の任意の有機溶
媒を使用してもよい。反応物は特にシアネート又はチオ
シアネート塩のモル過剰’ＣｔＨ合し、１０分から約１
日間、０℃−１００℃、好ましくは２５℃−８０’Ｃて
反応を行う。生成物を単離し、溶媒除去及びクロマトグ
ラフィーのような慣用の方法で精製し、特にエタノール
から再結晶する。
媒を使用してもよい。反応物は特にシアネート又はチオ
シアネート塩のモル過剰’ＣｔＨ合し、１０分から約１
日間、０℃−１００℃、好ましくは２５℃−８０’Ｃて
反応を行う。生成物を単離し、溶媒除去及びクロマトグ
ラフィーのような慣用の方法で精製し、特にエタノール
から再結晶する。
式２Ａ又は２Ｂのブロモケトンは当業者に知られている
か又は標準技術によって容易に製造出来る。
か又は標準技術によって容易に製造出来る。
例えば式２Ａ又は２Ｂ化合物のデスーブロモ頷似体は臭
素で処理出来る。臭素化される炭素に隣り合った基が水
素又は（Ｃ＋−Ｃ５）アルキル基の時は、臭素化促進の
ためにラジカル開始剤を使用出来る。好ましいラジカル
開始剤は、金属鉄及びＮ−ブロモコハク酸イミドを含む
、又臭素化は濃臭化水素酸、特に４８１水性臭化水素酸
をデス−ブロモ化合物を含む溶液に加えて行なうことも
出来ろ。
素で処理出来る。臭素化される炭素に隣り合った基が水
素又は（Ｃ＋−Ｃ５）アルキル基の時は、臭素化促進の
ためにラジカル開始剤を使用出来る。好ましいラジカル
開始剤は、金属鉄及びＮ−ブロモコハク酸イミドを含む
、又臭素化は濃臭化水素酸、特に４８１水性臭化水素酸
をデス−ブロモ化合物を含む溶液に加えて行なうことも
出来ろ。
構造式４Ａ又は４Ｂヒドロキシケトンは任意の適当な方
法で容易に合成できる。例えば構造式２Ａ又は２Ｂブロ
モ−ケトンは酢酸塩、好ましくは酢酸カリウムと反応し
て対応するアセチルオキシケトンとなり、これを酸、例
えば塩酸で処理して所望の４Ａ又は４Ｂ構造の化合物が
得られる。この求核置換反応は、反応物を好ましくは過
剰のアセテート塩と混合して行い、反応は１０分から１
日間、特にｌ−６時間行うが反応物、溶媒及び０℃−１
２０℃、好ましくは２５°Ｃ−８０℃の温度に依存する
。好ましい溶媒は任意の非反応性溶媒であり、ジメチル
ホルムアミド、ヅメチルスルホキシド、ジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン及びρ−ジオキサンを含む求核
置換反応を促進する有機溶媒が好ましい。アセトニトリ
ルが最も好ましい溶媒である。この反応はアセテート塩
の陽イオンを捕捉するキレート剤の存在て促進されるだ
ろう。クラウンエーテルが特に有効である。カルシウム
アセテートが用いられたアセテート塩である時は、１８
−クラウン−６として知られているクラウンエーテルが
特に有効である。
法で容易に合成できる。例えば構造式２Ａ又は２Ｂブロ
モ−ケトンは酢酸塩、好ましくは酢酸カリウムと反応し
て対応するアセチルオキシケトンとなり、これを酸、例
えば塩酸で処理して所望の４Ａ又は４Ｂ構造の化合物が
得られる。この求核置換反応は、反応物を好ましくは過
剰のアセテート塩と混合して行い、反応は１０分から１
日間、特にｌ−６時間行うが反応物、溶媒及び０℃−１
２０℃、好ましくは２５°Ｃ−８０℃の温度に依存する
。好ましい溶媒は任意の非反応性溶媒であり、ジメチル
ホルムアミド、ヅメチルスルホキシド、ジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン及びρ−ジオキサンを含む求核
置換反応を促進する有機溶媒が好ましい。アセトニトリ
ルが最も好ましい溶媒である。この反応はアセテート塩
の陽イオンを捕捉するキレート剤の存在て促進されるだ
ろう。クラウンエーテルが特に有効である。カルシウム
アセテートが用いられたアセテート塩である時は、１８
−クラウン−６として知られているクラウンエーテルが
特に有効である。
４Ａ及び４Ｂヒドロキシケトン構造はまた、構造式５式
％ ［式中Ｒ，及びＲ２は上で定義したとうり］の化合物を
酸触媒鹸化して製造できる。本出願人が行った多くの鹸
化のなかで、ヒドロキシ及びケト官能基の同時転位が生
じた。こうして構造式５Ａ化合物の多くは鹸化すると構
造式４Ｂのヒドロキシ−ケトンとなり、構造式５Ｂ化合
物の多くは構造式４Ａのヒドロキシ−ケトンとなる。今
のところ出願人は、転位が起きるかどうかについては反
応物中の明らかに微妙な相違によって決定されろため確
実に予想することは出来ない。例えば、Ｒ１がエチル基
でＲ２が４−ピリジル基である構造式５Ａ化合物を鹸化
すると転位構造式４Ｂを生じるが、Ｒ１がエチル基でＲ
２が２−ピリジル基である極めて類似の構造式５Ａ化合
物は非転位構造式４Ａ化合物を生ずる。このような鹸化
の多くが転位生成物と非転位生成物との混合物として生
じる。正確に予想することは出来ないが通常の技術者は
所望の４Ａ又は４Ｂ化合物が生じろか及び所望の化合物
が代わりの方法で製造出来ないかを容易に確認すること
が出来る。
％ ［式中Ｒ，及びＲ２は上で定義したとうり］の化合物を
酸触媒鹸化して製造できる。本出願人が行った多くの鹸
化のなかで、ヒドロキシ及びケト官能基の同時転位が生
じた。こうして構造式５Ａ化合物の多くは鹸化すると構
造式４Ｂのヒドロキシ−ケトンとなり、構造式５Ｂ化合
物の多くは構造式４Ａのヒドロキシ−ケトンとなる。今
のところ出願人は、転位が起きるかどうかについては反
応物中の明らかに微妙な相違によって決定されろため確
実に予想することは出来ない。例えば、Ｒ１がエチル基
でＲ２が４−ピリジル基である構造式５Ａ化合物を鹸化
すると転位構造式４Ｂを生じるが、Ｒ１がエチル基でＲ
２が２−ピリジル基である極めて類似の構造式５Ａ化合
物は非転位構造式４Ａ化合物を生ずる。このような鹸化
の多くが転位生成物と非転位生成物との混合物として生
じる。正確に予想することは出来ないが通常の技術者は
所望の４Ａ又は４Ｂ化合物が生じろか及び所望の化合物
が代わりの方法で製造出来ないかを容易に確認すること
が出来る。
式ｌ化合物顛は、心不全の処置に有用な強心剤である０
強心剤としての式１化合物類の有用性及びこれらの心臓
機能強化の能力は、適当なビヒクル中の試験化合物（０
，１−１００ｍ８１ｋｇ）を雑種犬（雄又はＪｌｉ）の
静脈内、腹膜内、十二指腸内、又は胃内に投与すること
によって決定できる。試験犬を麻酔にかけ、適当な動脈
（例えば大腿又は総領動脈）及び静脈（例えは大腿又は
外頚静脈）を単離し、０．１χヘパリン−Ｎａを満たし
たポリエチレンカテーテルを導入し、動脈血圧の記録と
化合物投与を行うことによって準備する。胸骨を中心線
で切り離すか、又は左第五肋間腔の切開によって胸部を
開き、心臓を支持するため心膜離被架を形成する。心筋
収縮力の監視には、右又は左心室にウオールトン＝プロ
ディーひずみ計を縫合する。冠血流を差し引いた心拍出
量を測定するために上行大動脈の付は根のあたりに電磁
式血流測定プローブを置いてもよい。左心房血圧または
左心室血圧を記録する為に、カテーテルを左心房又は左
心室に置いてもよい、心不全は、ナトリウムベンドパル
ビタール（２０−４０ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて、０
．２５−２ｍｇ／ｋｇ／分の連続注入、又はプロプラナ
ロール塩酸塩（４ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて毎分０．
１８１ｎｇ／ｋｇの連続注入を心臓を潅流する血液に対
して行なうことによって誘発される。これらの心抑制薬
のいずれかの投与後、右心房血圧が劇的に増加し、心拍
出量はひどく抑圧される。試験化合物によるこれらの効
果の逆転は、強心活性を意味している。
強心剤としての式１化合物類の有用性及びこれらの心臓
機能強化の能力は、適当なビヒクル中の試験化合物（０
，１−１００ｍ８１ｋｇ）を雑種犬（雄又はＪｌｉ）の
静脈内、腹膜内、十二指腸内、又は胃内に投与すること
によって決定できる。試験犬を麻酔にかけ、適当な動脈
（例えば大腿又は総領動脈）及び静脈（例えは大腿又は
外頚静脈）を単離し、０．１χヘパリン−Ｎａを満たし
たポリエチレンカテーテルを導入し、動脈血圧の記録と
化合物投与を行うことによって準備する。胸骨を中心線
で切り離すか、又は左第五肋間腔の切開によって胸部を
開き、心臓を支持するため心膜離被架を形成する。心筋
収縮力の監視には、右又は左心室にウオールトン＝プロ
ディーひずみ計を縫合する。冠血流を差し引いた心拍出
量を測定するために上行大動脈の付は根のあたりに電磁
式血流測定プローブを置いてもよい。左心房血圧または
左心室血圧を記録する為に、カテーテルを左心房又は左
心室に置いてもよい、心不全は、ナトリウムベンドパル
ビタール（２０−４０ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて、０
．２５−２ｍｇ／ｋｇ／分の連続注入、又はプロプラナ
ロール塩酸塩（４ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて毎分０．
１８１ｎｇ／ｋｇの連続注入を心臓を潅流する血液に対
して行なうことによって誘発される。これらの心抑制薬
のいずれかの投与後、右心房血圧が劇的に増加し、心拍
出量はひどく抑圧される。試験化合物によるこれらの効
果の逆転は、強心活性を意味している。
化合物類は所望の効果を達成するために種々の方法で投
与できる。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
患者に局所的に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内
又は筋肉内に、投与できる。
与できる。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
患者に局所的に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内
又は筋肉内に、投与できる。
化合物の投与量は患者と心不全の程度、投与方法によっ
て変わる。
て変わる。
局所、経口又は非経口投与には、化合物の強心有効量、
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する量は、１日当
り、巴者体重に８当り約０：ｌ ｍｇないし約４００
ｍ８１ｋｇ、及び好ましくは約０．３ ｍｇ／Ｊないし
約１２０ ｍ８１ｋｇまでである。
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する量は、１日当
り、巴者体重に８当り約０：ｌ ｍｇないし約４００
ｍ８１ｋｇ、及び好ましくは約０．３ ｍｇ／Ｊないし
約１２０ ｍ８１ｋｇまでである。
経口投与には、単位適量は、例えば活性成分５−７００
Ｂ、好ましくは活性成分約１５−５００ ｍｇを含有
しうる。非経口投与には、単位適量は活性成分約５−Ｔ
ｏｏ ｍｇ、好ましくは約１５−２１０ ｍｇを含有し
うる。
Ｂ、好ましくは活性成分約１５−５００ ｍｇを含有
しうる。非経口投与には、単位適量は活性成分約５−Ｔ
ｏｏ ｍｇ、好ましくは約１５−２１０ ｍｇを含有し
うる。
化合物を毎日くり返し投与するのが望ましく、患者の症
状と投与方法によって多様である。
状と投与方法によって多様である。
本明細書で使用される用語の「患者」は、温血動物、例
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及び羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ねずみ、はつかねずみ、それに人間を含め
た霊長類等の哺乳類を意味している。
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及び羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ねずみ、はつかねずみ、それに人間を含め
た霊長類等の哺乳類を意味している。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式ｌの化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み
合わせて、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み
合わせて、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できる油の例は、石油、動植
物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液
及び関連糖溶液、エタノール、プロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は２
−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体である
。
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できる油の例は、石油、動植
物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液
及び関連糖溶液、エタノール、プロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は２
−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体である
。
活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デポ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インプラントは、生物劣化の可能な重合体
や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造さ
れるシリコンゴムのシラスチック賢のような不活性材料
でありうる。
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デポ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インプラントは、生物劣化の可能な重合体
や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造さ
れるシリコンゴムのシラスチック賢のような不活性材料
でありうる。
以下の特定的な実施例は式１化合物類の製造及び用途を
更に例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はな
い。
更に例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はな
い。
実施例１４−エチル−５−［４（＋−イミダゾリル）フ
ェニル−２（５）１）−オキサシロン １′−イミダゾリル−２−アミノブチロフェノン ジヒ
ドロクロライド（３，２ｇ、Ｏ，０１ｍ１）を０℃で水
（４０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（５，２ｇ）とともに激しく攪拌して処理した
。生じたイミダゾイルアシルアミドを酢酸エチルで抽出
した。抽出物を乾燥し蒸発乾固した。残留物を真空下で
加熱した。イミダゾールを除去するとイソシアネートが
残った。更に加熱して所望のオキサシロンが得られた。
ェニル−２（５）１）−オキサシロン １′−イミダゾリル−２−アミノブチロフェノン ジヒ
ドロクロライド（３，２ｇ、Ｏ，０１ｍ１）を０℃で水
（４０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（５，２ｇ）とともに激しく攪拌して処理した
。生じたイミダゾイルアシルアミドを酢酸エチルで抽出
した。抽出物を乾燥し蒸発乾固した。残留物を真空下で
加熱した。イミダゾールを除去するとイソシアネートが
残った。更に加熱して所望のオキサシロンが得られた。
融点２６３−２６６℃（分解）。
実施例２
錠剤は以下からつくられる。
４−メチル−５−フェニル ２５０ ｍ
ｇ−２（３Ｈ）−オキサシロン 澱粉 ４０ ｍｇ滑石
１０ ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ｔｏ ｍｇ実施例３ カプセル剤は以下からつくられる。
ｇ−２（３Ｈ）−オキサシロン 澱粉 ４０ ｍｇ滑石
１０ ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ｔｏ ｍｇ実施例３ カプセル剤は以下からつくられる。
４−エチル−３−（４−メトキシフェニル ４００
ｍｚ−２（３Ｈ）−オキサシロン 滑石 ４０ Ｂナトリ
ウムカルボキシ メチルセルロース ４０ Ｂ澱粉
１２０ ｍｇ出願人 メレ
ル ダウ ファーマス−ティカルス インコーホレイテ
ッド 代理人 佐 々 井 弥 太 部（外１名
）
ｍｚ−２（３Ｈ）−オキサシロン 滑石 ４０ Ｂナトリ
ウムカルボキシ メチルセルロース ４０ Ｂ澱粉
１２０ ｍｇ出願人 メレ
ル ダウ ファーマス−ティカルス インコーホレイテ
ッド 代理人 佐 々 井 弥 太 部（外１名
）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは酸素又はイオウ基であり、Ｒ＿１はＲ＿２が
Ｒの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、
Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
ルキル基であり、Ｒは任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、（Ｃ＿１−
Ｃ＿５）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルス
ルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルブ（
Ｃ＿−Ｃ＿５）アルコキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ
＿５）アルカノイルアミノ、イミダゾリル又はトリフル
オロメチルからなる基の１又は２員で、又はメチレンジ
オキシ基で置換されることもあり得るフェニル基である
］のフェニルオキサゾロンの強心有効量を含む、心不全
の治療を必要とする患者の心不全の治療をするための組
成物。 ２、Ｙが酸素基である、特許請求の範囲第１項の組成物
。 ３、Ｒ＿１が（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基である、特
許請求の範囲第２項の組成物。 ４、Ｒが置換されたフェニル基である、特許請求の範囲
第２項の組成物。 ５、Ｒ＿２が置換されたフェニル基である、特許請求の
範囲第３項の組成物。 ６、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、特
許請求の範囲第２項の組成物。 ７、Ｒ＿２が置換されたフェニル基である、特許請求の
範囲第６項の組成物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは酸素又はイオウ基であり、Ｒ＿１はＲ＿２が
Ｒの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、
Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
ルキル基であり、Ｒは任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、（Ｃ＿１−
Ｃ＿５）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルス
ルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルブ（
Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−
Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、イミダゾリル又はトリフ
ルオロメチルからなる基の一又は二員で、又はメチレン
ジオキシ基で置換されることもあり得るフェニル基であ
る］のフェニルオキサゾロンの有効量を含む、患者の心
臓の機能を強化するための組成物。 ９、Ｙが酸素基である、特許請求の範囲第８項の組成物
。 １０、Ｒ＿１が（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基である、
特許請求の範囲第９項の組成物。 １１、Ｒが置換されたフェニル基である、特許請求の範
囲第９項の組成物。 １２、Ｒ＿２が置換されたフェニル基である、特許請求
の範囲第１１項の組成物。 １３、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、
特許請求の範囲第１０項の組成物。 １４、Ｒ＿２が置換されたフェニル基である、特許請求
の範囲第１３項の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/797,578 US4728661A (en) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Cardiotonic phenyl oxazolones |
| US797578 | 1997-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62135422A true JPS62135422A (ja) | 1987-06-18 |
Family
ID=25171228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61268804A Pending JPS62135422A (ja) | 1985-11-13 | 1986-11-13 | 強心剤フエニルオキサゾロン類 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4728661A (ja) |
| EP (1) | EP0223177B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62135422A (ja) |
| AT (1) | ATE79615T1 (ja) |
| DE (1) | DE3686472T2 (ja) |
| ES (1) | ES2043596T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02149571A (ja) * | 1988-02-18 | 1990-06-08 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 強心アルカノイル及びアロイルオキサゾロン類 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4728661A (en) * | 1985-11-13 | 1988-03-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic phenyl oxazolones |
| US4886811A (en) * | 1988-10-24 | 1989-12-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Qunolyloxazole-2-ones useful as proteinkinase C inhibitors |
| US4999431A (en) * | 1988-10-24 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Process for preparing quinoline aldehyde and ketone derivatives |
| US4990519A (en) * | 1988-10-24 | 1991-02-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Method of using quinolyloxazole-2-ones as proteinkinase C inhibitors |
| WO1992020337A2 (en) * | 1991-05-14 | 1992-11-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibition of metastasis in patients having cancer with pyridyloxazole-2-ones |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538104A (en) * | 1969-02-28 | 1970-11-03 | Geigy Chem Corp | Pyridyl-2-imidazolones |
| US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
| FR2156486A1 (en) * | 1971-10-22 | 1973-06-01 | Roussel Uclaf | Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories |
| SU427015A1 (ru) * | 1972-04-21 | 1974-05-05 | В. М. Дзиомко , А. В. Иващенко | Способ получения замещенных 4-оксазолин-2-онов |
| US3930008A (en) * | 1972-10-16 | 1975-12-30 | Luso Farmaco Inst | 4-Aryl-5-aminoalkyl-4-oxazolin-2-ones |
| US3897410A (en) * | 1973-06-04 | 1975-07-29 | Dow Chemical Co | Rapid setting non-elastomeric polyurethane compositions prepared in the presence of a mixture of liquid modifiers |
| JPS5111763A (en) * | 1974-07-16 | 1976-01-30 | Sankyo Co | 55 chikan 44 okisazorin 22 onno seizoho |
| JPS5811867B2 (ja) * | 1974-11-06 | 1983-03-04 | 東京田辺製薬株式会社 | ５，５−ジメチル−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン誘導体の製造方法 |
| IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
| DE2935902A1 (de) * | 1979-09-05 | 1981-04-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oxazolinalkansaeuren, deren salze und ester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4532250A (en) * | 1983-11-23 | 1985-07-30 | American Hospital Supply Corporation | 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity |
| US4728661A (en) * | 1985-11-13 | 1988-03-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic phenyl oxazolones |
-
1985
- 1985-11-13 US US06/797,578 patent/US4728661A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-10 ES ES86115562T patent/ES2043596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-10 AT AT86115562T patent/ATE79615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-10 EP EP86115562A patent/EP0223177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-10 DE DE8686115562T patent/DE3686472T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 JP JP61268804A patent/JPS62135422A/ja active Pending
-
1987
- 1987-11-24 US US07/124,806 patent/US4866085A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02149571A (ja) * | 1988-02-18 | 1990-06-08 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 強心アルカノイル及びアロイルオキサゾロン類 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0223177B1 (en) | 1992-08-19 |
| DE3686472T2 (de) | 1993-01-21 |
| ATE79615T1 (de) | 1992-09-15 |
| EP0223177A1 (en) | 1987-05-27 |
| US4866085A (en) | 1989-09-12 |
| DE3686472D1 (de) | 1992-09-24 |
| ES2043596T3 (es) | 1994-01-01 |
| US4728661A (en) | 1988-03-01 |
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