JPS61183222A - ピロール‐３‐カルボキシレート強心剤 - Google Patents
ピロール‐３‐カルボキシレート強心剤Info
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- JPS61183222A JPS61183222A JP61023065A JP2306586A JPS61183222A JP S61183222 A JPS61183222 A JP S61183222A JP 61023065 A JP61023065 A JP 61023065A JP 2306586 A JP2306586 A JP 2306586A JP S61183222 A JPS61183222 A JP S61183222A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は心機能不全を処置するための強心剤としてのピ
ロール−３−カルボキシレ−（・の用途に関する。
ロール−３−カルボキシレ−（・の用途に関する。
以下の一般式■のピロール−３−カルボキシレートは心
機能不全の処置に有用である。
機能不全の処置に有用である。
式中Ｒ１は水素又は低級アルキル、Ｒ２は１〜８個の炭
素原子のアルキル、そしてＲ３は水素、低級アルキル、
ピリジル、ピリジルメチル、ピリル、ピリルメチル、チ
ェニル、チェニルメチル、又は任意付加的に１又は２個
の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、又はシア
ノ基で、又は一つのメチレンジオキシ基で置換されるこ
ともありうるフェニル又はヘンシルである。
素原子のアルキル、そしてＲ３は水素、低級アルキル、
ピリジル、ピリジルメチル、ピリル、ピリルメチル、チ
ェニル、チェニルメチル、又は任意付加的に１又は２個
の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、又はシア
ノ基で、又は一つのメチレンジオキシ基で置換されるこ
ともありうるフェニル又はヘンシルである。
アルキルという用語は直鎖又は分枝鎖の又は環状の炭化
水素基を含む。アルキル基の代表的な例にはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルメチル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
水素基を含む。アルキル基の代表的な例にはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルメチル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
同様にアルコキシ及びアルキルチオは類師、の直鎮又は
分枝鎖の又は環状の基を含む。アルキル、アルコキシ又
はアルキルチオを修飾する時に使用する低級という用語
は１〜６０の炭素原子を有する基を含む。
分枝鎖の又は環状の基を含む。アルキル、アルコキシ又
はアルキルチオを修飾する時に使用する低級という用語
は１〜６０の炭素原子を有する基を含む。
ピリジルという用語は２−１３−１及び４−ビリツルを
含み、フラニルという用語は２−及び；３−フラニルを
含み、チェニルという用語は２−及び３−チェニルそし
てピリルは２−及び３−（ＩＨ）−ピリルを含む。
含み、フラニルという用語は２−及び；３−フラニルを
含み、チェニルという用語は２−及び３−チェニルそし
てピリルは２−及び３−（ＩＨ）−ピリルを含む。
ハロゲンという用語はフッ素、塩素及び臭素を含む。
フェニル及びヘンシルの任意付加的な置換基は芳香族環
のオルソ、メタ、バラ位置であり得る。
のオルソ、メタ、バラ位置であり得る。
置換されている時にはモノ置換基が好ましく、置換は好
ましくはバラ位置である。より好ましくは本発明のフェ
ニル及びヘンシル基は非置換のものである。
ましくはバラ位置である。より好ましくは本発明のフェ
ニル及びヘンシル基は非置換のものである。
本発明の化合物は一般にこの技術で類似的に知られてい
る標準の技術で製造できる。実際、式Ｉの化合物の多く
はこの技術で知られている。例えばエル、クノールのＡ
ｎｎａｌｅｎ ｄ’ｅｒ Ｃｈｅ’ｍｉｅ、 ２３Ｃ。
る標準の技術で製造できる。実際、式Ｉの化合物の多く
はこの技術で知られている。例えばエル、クノールのＡ
ｎｎａｌｅｎ ｄ’ｅｒ Ｃｈｅ’ｍｉｅ、 ２３Ｃ。
３２５（＋８８６）を参照。好まし・くは本発明の化合
物は弐Ｈの対応するカルホン酸の熱分解によって製造さ
れる。
物は弐Ｈの対応するカルホン酸の熱分解によって製造さ
れる。
式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上に定義の通りである。
熱分解は任意の温度、通常は約１００℃以上に於て触媒
又は溶媒を加えずに又は加えて実施できろ。
又は溶媒を加えずに又は加えて実施できろ。
好ましくは温度は１５０℃以上で、より好ましくは約２
００℃である。存在するならば溶媒は非反応性の高沸点
溶媒が好ましい。出願人はキノリン及びグリセロールを
使用した。
００℃である。存在するならば溶媒は非反応性の高沸点
溶媒が好ましい。出願人はキノリン及びグリセロールを
使用した。
式■のカルボン酸は式■の対応するエステルの加水分解
によって造る。
によって造る。
式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上に定義の通りであり、Ｒ
は単純なアルキル例えはメチル又はエチル基又はフェニ
ル又はベンジル基である。そのようなエステル加水分解
は一般に酸又は塩基触媒、好ましくは塩基触媒、例えば
水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムで実施される。典
型的には加水分解反応は水含有溶媒、例えば水性エタノ
ール中で高温、典型的には約４０°Ｃ以上、そして好ま
しくは約６０℃以上で実施されろ。塩基触媒加水分解が
完了した時、酸典型的には鉱酸、例えば塩酸が加えられ
、生しる生成物は標準技術で単離される。
は単純なアルキル例えはメチル又はエチル基又はフェニ
ル又はベンジル基である。そのようなエステル加水分解
は一般に酸又は塩基触媒、好ましくは塩基触媒、例えば
水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムで実施される。典
型的には加水分解反応は水含有溶媒、例えば水性エタノ
ール中で高温、典型的には約４０°Ｃ以上、そして好ま
しくは約６０℃以上で実施されろ。塩基触媒加水分解が
完了した時、酸典型的には鉱酸、例えば塩酸が加えられ
、生しる生成物は標準技術で単離される。
式■のエステルは式■
６一
［式中Ｒ及びＲ３は上に定義の通りであるコのアミノエ
ステルの式Ｖ Ｃ式中Ｒ１及びＲ２は上に定義の通りである］のケトエ
ステルとの単純なな縮合によって調製される。この縮合
反応はこの技術で当業者に知られた任意の方法で実施出
来、出発物貿即ち式■及びＶの化合物は市販されている
か又はこの技術で一般に知られた人手できる物質から容
易に製造できる。
ステルの式Ｖ Ｃ式中Ｒ１及びＲ２は上に定義の通りである］のケトエ
ステルとの単純なな縮合によって調製される。この縮合
反応はこの技術で当業者に知られた任意の方法で実施出
来、出発物貿即ち式■及びＶの化合物は市販されている
か又はこの技術で一般に知られた人手できる物質から容
易に製造できる。
一般式Ｉの化合物は末梢の体の組織に適切な血流を維持
することに対する心室の心筋層の不能から生しろ生理学
的症状である心機能不全の処置に使用でき、欝血性心麻
ひ、後方不全、前方不全、左心室性不全、又は右心室性
不全を含む。式Ｉの化合物はまた強心剤で心臓の作用を
強化することが要求される任意の他の症状の処置にも使
用され得る。
することに対する心室の心筋層の不能から生しろ生理学
的症状である心機能不全の処置に使用でき、欝血性心麻
ひ、後方不全、前方不全、左心室性不全、又は右心室性
不全を含む。式Ｉの化合物はまた強心剤で心臓の作用を
強化することが要求される任意の他の症状の処置にも使
用され得る。
強心剤としての式Ｉの化合物の有用性は試験化合物（０
，１〜ｌｏＯｍｇ／ｋｇ）を静脈内、腹腔内、十二指腸
内又は胃内に適当な賦形集中でモングレル犬〈何れかの
性）に投与することによって決定できる。試験の犬を麻
酔にかけ、適当な動脈（例えは大腿又は頚動脈（ｃｏｍ
ｍｏｎ ｃａｒｏｔｉｄ））及び静脈（例えは大腿静脈
又は外部頚静脈（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｊｕｇｕｌａｒ）
）を単離し、大動脈血圧を記録するために０．１％ヘパ
リンＮａを充填したポリエチレンカテーテルを導入し、
そして１ヒ合物を夫々投与することによって調製されろ
。中心線において胸骨を割るか又は左の五番目の肋管空
間を切除することによって胸を開き、そして心臓を支持
するために心膜離被架を形成する。ワルトンブロンディ
ー歪計を左又は右の心室に縫合し心筋の収縮力をモニタ
ーする６電磁探りを心臓血液溝出量から冠動脈血流を引
いたものを測定するために上行大動脈の根元の闇りにお
くことが出来る。ナトリウムベントバルヒタール（２０
＝４０ｍｇ）を投与し、続いて連続的な０．２５〜２Ｂ
／ｋｇ１分の注入、又はベントハルビタール塩酸塩（４
ｍｇ／ｋｇ）に続いて０．１８ｍｇ／ｋｇ／分の心臓を
潅流しティる血液への連続的な注入によって心機能不全
を誘発する。これらの心臓降圧剤の何れかの投与に続い
て右心房圧がル１的に増加し、心臓血液溝出量はひどく
落ちる。試験化合物かこれらの効果を逆ごこすることが
強心活性を示す。
，１〜ｌｏＯｍｇ／ｋｇ）を静脈内、腹腔内、十二指腸
内又は胃内に適当な賦形集中でモングレル犬〈何れかの
性）に投与することによって決定できる。試験の犬を麻
酔にかけ、適当な動脈（例えは大腿又は頚動脈（ｃｏｍ
ｍｏｎ ｃａｒｏｔｉｄ））及び静脈（例えは大腿静脈
又は外部頚静脈（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｊｕｇｕｌａｒ）
）を単離し、大動脈血圧を記録するために０．１％ヘパ
リンＮａを充填したポリエチレンカテーテルを導入し、
そして１ヒ合物を夫々投与することによって調製されろ
。中心線において胸骨を割るか又は左の五番目の肋管空
間を切除することによって胸を開き、そして心臓を支持
するために心膜離被架を形成する。ワルトンブロンディ
ー歪計を左又は右の心室に縫合し心筋の収縮力をモニタ
ーする６電磁探りを心臓血液溝出量から冠動脈血流を引
いたものを測定するために上行大動脈の根元の闇りにお
くことが出来る。ナトリウムベントバルヒタール（２０
＝４０ｍｇ）を投与し、続いて連続的な０．２５〜２Ｂ
／ｋｇ１分の注入、又はベントハルビタール塩酸塩（４
ｍｇ／ｋｇ）に続いて０．１８ｍｇ／ｋｇ／分の心臓を
潅流しティる血液への連続的な注入によって心機能不全
を誘発する。これらの心臓降圧剤の何れかの投与に続い
て右心房圧がル１的に増加し、心臓血液溝出量はひどく
落ちる。試験化合物かこれらの効果を逆ごこすることが
強心活性を示す。
化合物は所望の効果を達成するために種々の方法で投与
できろ。化合物は単独で又は製剤の形で処置される患者
に局所的、径口又は非径口、Ｉ！Ｉち静脈又は筋肉内か
ら投与される。投与される化合物の量は患者、心臓疾患
のひどさ及び投与方法によってかわる。
できろ。化合物は単独で又は製剤の形で処置される患者
に局所的、径口又は非径口、Ｉ！Ｉち静脈又は筋肉内か
ら投与される。投与される化合物の量は患者、心臓疾患
のひどさ及び投与方法によってかわる。
局所、径口又は非径口投与については化合物強心有効量
は、１日体重キログラム当り０．１ｍｇから約４００ｍ
ｇまで、好ましくは１日体重キログラム当り約０．３ｍ
ｇから約１２０ｍｇまでである。
は、１日体重キログラム当り０．１ｍｇから約４００ｍ
ｇまで、好ましくは１日体重キログラム当り約０．３ｍ
ｇから約１２０ｍｇまでである。
径口投与には単位投与物は例えば５〜７００ｍｇの活性
成分、好ましくは約１５〜２３５ｍｇの活性成分を含有
する。非径口投与には単位投与物は例えば５〜７００ｍ
ｇの活性成分、好ましくは約１５〜２１０ｍｇの活性成
分を含有する。化合物の繰り返しの毎日の投与は望まし
く、患者の症状及び投与方法によって異なる。
成分、好ましくは約１５〜２３５ｍｇの活性成分を含有
する。非径口投与には単位投与物は例えば５〜７００ｍ
ｇの活性成分、好ましくは約１５〜２１０ｍｇの活性成
分を含有する。化合物の繰り返しの毎日の投与は望まし
く、患者の症状及び投与方法によって異なる。
本明細書で使用する想、者という用語は、温血動物、例
えは鳥、例えば鶏及び七面鳥、ｌｌ１１１乳類、例えば
羊、馬、牛、豚、犬、猫、足、マウス及び人を含む霊長
類を音吐する。
えは鳥、例えば鶏及び七面鳥、ｌｌ１１１乳類、例えば
羊、馬、牛、豚、犬、猫、足、マウス及び人を含む霊長
類を音吐する。
径口投与には化合物は固体又は液体製剤、例えはカプセ
ル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁液、又は
エマルションに処方できる。固体単位投与形はカプセル
であり得、これは過密のセラチン形で例えは潤滑剤及び
不活性充填剤を含有し、例えば乳糖、蔗糖、及びコーン
スターチを含有し・得る。別の具体例ては式■の１ヒ合
物は慣用の錠剤基剤例えば乳糖、蔗糖、及びコーンスタ
ーチを結合剤、例えはアラビアゴム、コーンスターチ又
はゼラチン、崩壊剤例えは馬鈴薯澱粉、又はアルギン酸
、及び潤滑剤例えはステアリン酸又はステアリン酸マグ
ネシウムと組合わせたもので錠剤化することが出来る。
ル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁液、又は
エマルションに処方できる。固体単位投与形はカプセル
であり得、これは過密のセラチン形で例えは潤滑剤及び
不活性充填剤を含有し、例えば乳糖、蔗糖、及びコーン
スターチを含有し・得る。別の具体例ては式■の１ヒ合
物は慣用の錠剤基剤例えば乳糖、蔗糖、及びコーンスタ
ーチを結合剤、例えはアラビアゴム、コーンスターチ又
はゼラチン、崩壊剤例えは馬鈴薯澱粉、又はアルギン酸
、及び潤滑剤例えはステアリン酸又はステアリン酸マグ
ネシウムと組合わせたもので錠剤化することが出来る。
非径口投与には化合物は表面活性剤又は他の受入れられ
る助剤を添加して、又は添加せずに水、アルコール、油
及び他の受入れられる有機溶媒等の滅菌液体でありうる
製薬担体と、生理学的に受入れられる希釈剤中の化合物
の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物として投与できる
。これらの処方剤中で使用できる油の例は石油、動物、
植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、
及び鉱油である。一般に水、食塩水、水性デキストロー
ス及び関連糖溶液、エタノール、グリコール例えばプロ
ピレングリコール又はポリエチレングリコール又は２−
ピロリドンが好ましい液体担体て、特に注射溶液によい
。
る助剤を添加して、又は添加せずに水、アルコール、油
及び他の受入れられる有機溶媒等の滅菌液体でありうる
製薬担体と、生理学的に受入れられる希釈剤中の化合物
の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物として投与できる
。これらの処方剤中で使用できる油の例は石油、動物、
植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、
及び鉱油である。一般に水、食塩水、水性デキストロー
ス及び関連糖溶液、エタノール、グリコール例えばプロ
ピレングリコール又はポリエチレングリコール又は２−
ピロリドンが好ましい液体担体て、特に注射溶液によい
。
化合物は活性成分の持続放出を可能とするように処方さ
れうるテボー゛注射又は移植製剤の形で投与できる。活
性成分はペレット又は小円筒に圧縮され、皮下又は筋肉
内にデボ−注射又は移植片として移植される。移植片は
不活性物質、例えば生物分解性の重合体、又は合成シリ
コーン例えばシラスチックを使用できろ。シラスチック
はダウコーニングコーポレーションによって製造される
シリコーンゴムである。
れうるテボー゛注射又は移植製剤の形で投与できる。活
性成分はペレット又は小円筒に圧縮され、皮下又は筋肉
内にデボ−注射又は移植片として移植される。移植片は
不活性物質、例えば生物分解性の重合体、又は合成シリ
コーン例えばシラスチックを使用できろ。シラスチック
はダウコーニングコーポレーションによって製造される
シリコーンゴムである。
化合物の多くの種類に於てそうであるように、ある亜属
群のもの及びある種群の−か製薬活性に好ましい。この
場合好ましい式Ｉの化合物はＲ１、Ｒ２及びＲ３が水素
又はアルキル基のものである。
群のもの及びある種群の−か製薬活性に好ましい。この
場合好ましい式Ｉの化合物はＲ１、Ｒ２及びＲ３が水素
又はアルキル基のものである。
より好ましくはＲ１、Ｒ２及びＲ３が水素、メチル、エ
チル基である。最も好ましい式■の化合物は、Ｒ１及Ｕ
Ｒ３がメチル基、モしてＲ２がエチル基のものである
。
チル基である。最も好ましい式■の化合物は、Ｒ１及Ｕ
Ｒ３がメチル基、モしてＲ２がエチル基のものである
。
次の実施例は本発明の化合物を例示する。
実施例１ ジエチル３，５−ジメチル−１■−ピロー
ル−２，トジカルホン酸の製造 ４５０１の酢酸中の２００ｇ（１，５４モル）のアセト
酢酸エチルエステルの混合物をメタノール浴中て冷却し
、攪）ギし、１００ｍ１の水中の５４ｇ（０，７８モル
）の亜硝酸ナトリウムの溶液を加えた（滴下）。溶液を
ＯｏＣで更に２．５時間攪拌し、次に室温にした。亜鉛
末（ｌｏｎｇ）を混合物に少量づつ加え、これは混合物
を沸騰させた。混合物を還流温度に１．５時間加熱し、
３リツトルの水に注いた。結晶化した生成物を集め、次
に水で洗った。エタノールから再結晶すると、８５ｇの
固体の表題化合物、融点１３５〜１３６°Ｃを与えた。
ル−２，トジカルホン酸の製造 ４５０１の酢酸中の２００ｇ（１，５４モル）のアセト
酢酸エチルエステルの混合物をメタノール浴中て冷却し
、攪）ギし、１００ｍ１の水中の５４ｇ（０，７８モル
）の亜硝酸ナトリウムの溶液を加えた（滴下）。溶液を
ＯｏＣで更に２．５時間攪拌し、次に室温にした。亜鉛
末（ｌｏｎｇ）を混合物に少量づつ加え、これは混合物
を沸騰させた。混合物を還流温度に１．５時間加熱し、
３リツトルの水に注いた。結晶化した生成物を集め、次
に水で洗った。エタノールから再結晶すると、８５ｇの
固体の表題化合物、融点１３５〜１３６°Ｃを与えた。
実施例２ エチル２，４−ジメチル−１ｔ−ピロール
−３−カルボキシレートの製造 ３００ｍ ｌの熱いエタノール中の２３．９ｇ（０，１
モル）のジエチル３，５−ジメチル−Ｉｌ＋−ピロール
−２，トジカルポキシレートの溶？Ｆｌに３５０…１の
水中の１４ｇ（０，２５モル）の水酸化カリウムの溶液
を加えた。イ容液を沸瞳させ、エタノールを蒸発させた
。１．５時間後、容量を３５０ｍ１たけ減少させ、次に
冷却し、濾過し、２Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿が形成し
、これを集め、水で洗って、１９ｇの３，５−ジメチル
−４−エトキシカルボニル−ＩＨ−ピロールカルボン酸
を与えた。この酸をキノリン中に溶解し、５ｇの粉末化
銅を加え、混合物を２００°Ｃに加熱し、この時間の間
、二酸化炭素が放出された。残留物を蒸留しく０．１ｍ
ｍ／１２０〜１４０°Ｃ）、蒸留物を再結晶させ、（エ
チルエーテル／ペンタン）表題化合物を得た。これの融
点ｔよ７４〜７６℃であった。
−３−カルボキシレートの製造 ３００ｍ ｌの熱いエタノール中の２３．９ｇ（０，１
モル）のジエチル３，５−ジメチル−Ｉｌ＋−ピロール
−２，トジカルポキシレートの溶？Ｆｌに３５０…１の
水中の１４ｇ（０，２５モル）の水酸化カリウムの溶液
を加えた。イ容液を沸瞳させ、エタノールを蒸発させた
。１．５時間後、容量を３５０ｍ１たけ減少させ、次に
冷却し、濾過し、２Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿が形成し
、これを集め、水で洗って、１９ｇの３，５−ジメチル
−４−エトキシカルボニル−ＩＨ−ピロールカルボン酸
を与えた。この酸をキノリン中に溶解し、５ｇの粉末化
銅を加え、混合物を２００°Ｃに加熱し、この時間の間
、二酸化炭素が放出された。残留物を蒸留しく０．１ｍ
ｍ／１２０〜１４０°Ｃ）、蒸留物を再結晶させ、（エ
チルエーテル／ペンタン）表題化合物を得た。これの融
点ｔよ７４〜７６℃であった。
出願人 メレル ダウ ファーマスーテイカルズインコ
ーボレーテット
ーボレーテット
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル、Ｒ＿２は１〜８
個の炭素原子のアルキル、そしてＲ＿３は水素、低級ア
ルキル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリル、ピリルメ
チル、チエニル、チエニルメチル、フェニル、ベンジル
又は１又は２個の低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボ
キシ、又はシアノ基で、又は一つのメチレンジオキシ基
で置換されているフェニル又はベンジルである］のピロ
ール−３−カルボキシレートの強心有効量を含む心機能
不全の治療を必用とする患者に投与するための薬剤。 ２、Ｒ＿１が水素又は低級アルキルである特許請求の範
囲第１項に記載の薬剤。 ３、Ｒ＿１がメチル又はエチルである特許請求の範囲第
２項に記載の薬剤。 ４、Ｒ＿２が１〜８個の炭素原子のアルキル基である特
許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ５、Ｒ＿２がメチル又はエチルである特許請求の範囲第
４項に記載の薬剤。 ６、Ｒ＿３が水素又は低級アルキルである特許請求の範
囲第１項に記載の薬剤。 ７、Ｒ＿３がメチル又はエチルである特許請求の範囲第
６項に記載の薬剤。 ８、Ｒ＿１及びＲ＿３が独立に水素又はメチル又はエチ
ルである特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ９、Ｒ＿２がメチル又はエチル基である特許請求の範囲
第８項に記載の薬剤。 １０、Ｒ＿１とＲ＿３がメチルであってＲ＿２がエチル
である特許請求の範囲第８項に記載の薬剤。
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