NL8004025A - Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. - Google Patents
Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004025A NL8004025A NL8004025A NL8004025A NL8004025A NL 8004025 A NL8004025 A NL 8004025A NL 8004025 A NL8004025 A NL 8004025A NL 8004025 A NL8004025 A NL 8004025A NL 8004025 A NL8004025 A NL 8004025A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methoxybenzoyl
- pyrrolidinone
- hydroxy
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 9
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 8
- ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@H](O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- -1 1-substituted 2-pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CC(O)C1 SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 5
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCC[C@@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical group CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N2C(CCC2)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical group C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJVKCDHJOYEBNT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)CC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RJVKCDHJOYEBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIGCZJDFCSOQLT-LLVKDONJSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CC[C@H](C2=O)OC(=O)CCl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CC[C@H](C2=O)OC(=O)CCl DIGCZJDFCSOQLT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical class ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFKOBHPXKMSWFO-RRKGBCIJSA-N (2R)-2-chloro-2-[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C([C@@H](Cl)C(O)=O)CC1 DFKOBHPXKMSWFO-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCCC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- DFKOBHPXKMSWFO-GHMZBOCLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@@H]([C@@H](Cl)C(O)=O)CC1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@@H]([C@@H](Cl)C(O)=O)CC1 DFKOBHPXKMSWFO-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- KBLFRYWOPDMXTD-SNVBAGLBSA-N [(3r)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@H](OC(=O)C(F)(F)F)CC1 KBLFRYWOPDMXTD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CWSPUAOWRCMOMO-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(OC(C)=O)CC1 CWSPUAOWRCMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i i , 1 ^ N.O. 29.27Ο
Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor liet: bereiden daarvan alsmede geneedmiddel._;_
De uitvinding heeft betrekking op pyrrolidinederivaten en in het bijzonder op op de plaats 1 gesubstitueerde 2-pyrrolidinonen met de algemene formule 1, waarin één van 12 3 de resten R , R en een hydroxylgroep en de beide an-5 dere een waterstofatoom voorstellen.
Deze verbindingen zijn nieuw en munten uit door waar-devolle farmacodynamische eigenschappen.
Het onderwerp van de uitvinding vormen de verbindingen met de algemene formule 1 als zodanig en als farmaceutische 10 werkzame stof, de bereiding van deze verbindingen en tussen-produkten voor de bereiding van deze verbindingen, alsmede geneesmiddelen, die een verbinding met de algemene formule 1 bevatten en de bereiding van deze geneesmiddelen en inherent de toepassing van deze verbindingen met de algemene 15 formule 1 bij het behandelen, respectievelijk voorkomen van ziekten, respectievelijk bij het verbeteren van de gezondheid, in het bijzonder bij het behandelen, respectievelijk voorkomen van cerebrale insufficiëntie, respectievlijk bij het verbeteren van de de intellectuele capaciteit.
20 De bovenstaand gedefinieerde algemene formule 1 omvat drie verbindingen, namelijk 1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydro-xy-2-pyrrolidinon, 1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrro-lidinon en 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon.
Het 1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy~2-pyrrolidinon en het 25 1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon bevatten elk één asymmetrisch koolstofatoom; de uitvinding omvat zowel de optisch afzonderlijke enantiomere vormen van deze beide verbindingen als eveneens mengsels daarvan (in het bijzonder de racematen). In het bijzonder de voorkeur verdient 30 het (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, terwijl eveneens de overeenkomstige (R,S)-verbinding de voorkeur verdient.
De pyrrolidinederivaten met de algemene formule 1 kunnen volgens de uitvinding worden bereid door 35 a) uit een pyrrolidinederivaat met de algemene formule 2, waarin één van de resten R^\ R^ en R^ een gemaskeerde
o Λ Λ L Λ OR
2 hydroxylgroep en beide andere elk een waterstofatoom voorstellen, de maskerende groep te verwijderen of b) een pyrrolidinederivaat met de algemene formule 3» waarin één van de resten R en R een waterstofatoom en bet c 5 andere tezamen met een tweede C-C-binding voorstellen en B.' een waterstofatoom of een reductief afsplitsbare maskerende groep voorstelt, te reduceren.
Volgens een eerste uitvoeringsvorm van de werkwijze kunnen de pyrrolidinederivaten met de algemene formule 1 10 dus volgens de uitvinding worden bereid door uit een pyrro-lidinederivaat met de algemene formule 2 de maskerende groep te verwijderen. Als maskerende groep zijn vanzelfsprekend alleen groepen geschikt, die afgesplitst kunnen worden volgens methoden, waarbij deze maskerende groepen selectief 15 worden verwijderd zonder dat andere in het molecuul aanwezige structuurelementen tevens worden beïnvloed. De verwijdering van de maskerende groep uit de pyrrolidinederivaten met de algemene formule 2 vindt volgens op zichzelf bekende methode plaats, waarbij natuurlijk bij de keuze van de toe 20 te passen methode rekening moet worden gehouden met de aard van de te verwijderen maskerende groep en erop moet worden gelet, dat slechts de maskerende groep selectief wordt verwijderd en andere in het molecuul aanwezige structuurelementen daarbij niet zullen worden beïnvloed.
25 De bovenstaand gedefinieerde formule 2 omvat ten eer- 22
ste verbindingen met de algemene formule 2a, waarin R
een maskerende groep voorstelt, ten tweede verbindingen met de formule 2b, waarin ar·' een maskerende groep voorstelt, 12 en ten derde verbindingen met de formule 2c, waarin R een 30 maskerende groep voorstelt.
Als maskerende groepen in de verbindingen met de for- pp mule 2a (aangegeven door R ) zijn bijvoorbeeld gemakkelijk afsplitsbare alkyl- en aralkylgroepen, zoals gesubstitueerde tritylgroepen (bijvoorbeeld p-methoxytrityl-, ρ,ρ'-di-33 methoxytrityl- of p,p',p,T '-trimethoxytritylgroepen) en dergelijke; gemakkelijk afsplitsbare organometaalgroepen, in het bijzonder trialkylsilylgroepen, zoals trimethylsilyl-groepen en dergelijke; gemakkelijk afsplitsbare maskerende acetal- en ketalgroepen, zoals hexahydropyran-2-yl-, 4-me-40 thoxyhexahydropyran-4-ylgroepen en dergelijke; gemakkelijk 800 4 0 25 5 I Η afsplitsbare acylgroepen, zoals acetyl-, chlooracetyl-, trifluoracetyl-, methoxyacetyl-, fenoxyacetyl-, benzyloxy-carbonyl-, trichloorethoxycarbonyl-, tribroomethoxycarbo-nyl-, benzoylformylgroepen en dergelijke, enz. geschikt.
5 Methoden voor de verwijdering van de resten, die als voorbeelden voor de in aanmerking komende maskerende groe-pen (R ) in de verbinding met de formule 2a zijn vermeld, zijn in de literatuur beschreven en daarom voor elke vakman voor de hand liggend. 3o kunnen bijvoorbeeld de genoem-de mono-, di- en trimethoxytritylgroepen door behandeling met 80 procents azijnzuur bij kamertemperatuur worden afgesplitst, de trimethylsilylgroep door behandeling met verdund zoutzuur in tetrahydrofuran en dergelijke, de hexa-hydropyran-2-ylgroep en de 4-methoxyhexahydropyran-4-yl-^5 groep onder mild zure waterige omstandigheden (bijvoorbeeld met behulp van 0,1 n.zoutzuur), de acetylgroep met behulp van esterase-enzymen, de chlooracetylgroep met behulp van thioureum/pyridine, de trifluoracetylgroep met behulp van methanol, de methoxyacetyl- en de fenoxyacetylgroep met 20 behulp van methanolische ammoniak, de benzyloxycarbonyl- groep door katalytische hydrogenering (bijvoorbeeld bij aanwezigheid van palladium-op-kool), de trichloorethoxycarbonyl- en de tribroomethoxycarbonylgroep met behulp van zink-koper in ijsazijn bij kamertemperatuur en de benzoyl-25 formylgroep door behandeling met waterig pyridine bij kamertemperatuur.
Als maskerende groepen in de verbindingen met de formule 2b (aangeduid door H^) zijn bijvoorbeeld gemakkelijk afsplitsbare alkylgroepen, zoals tert.butylgroepen en der-3® gelijke, gemakkelijk afsplitsbare aralkylgroepen, zoals benzylgroepen en dergelijke; gemakkelijk afsplitsbare or-ganometaalgroepen, in het bijzonder trialkylsilylgroepen, zoals trimethylsilylgroepen en dergelijke, gemakkelijk afsplitsbare maskerende acetal- en ketalgroepen, zoals hexa-55 hydropyran-2-ylgroepen en dergelijke, gemakkelijk afsplitsbare acylgroepen zoals fluoreencarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, trichloorethoxycarbonyl-, tribroomethoxycarbonyl-groepen en dergelijke, geschikt.
Methoden voor de afsplitsing van de resten, die als
^ voorbeelden voor de in aanmerking komende maskerende groeft Λ Λ L Λ O E
4 pen (E?h in de verbindingen met de formule 2b zijn vermeld, zijn in de literatuur beschreven en daarom voor elke vakman voor de hand liggend. Zo kunnen bijvoorbeeld de benzyl- en de benzyloxycarbonylgroep door katalytische hy-5 drogenering worden verwijderd (bijvoorbeeld bij aanwezigheid van palladium-op-kocl), de tert.butyl-, de trimethylsilyl-en de hexahydropyran-2-ylgroep onder milde zure waterige omstandigheden, de fluoreencarbonylgroep onder invloed van ultraviolet licht en de trichloorethoxycarbonyl- en de tri-10 broomethoxycarbonylgroep door verhitting in methanol of met behulp van zink-koper in ijsazijn.
Als maskerende groepen in de verbindingen met de for-mule 2c (aangeduid door R ) zijn alleen groepen geschikt, waarbij geen afsplitsing onder vorming van een dubbele bin-15 ding tussen twee koolstofatomen in de 5-atomen bevattende heterocyclische ring te vrezen is, dat wil zeggen geen acyigroepen; in de eerste plaats zijn trialkylsilylgroepen, zoals trimethylsilylgroepen, en dergelijke geschikt. Methoden voor de afsplitsing van deze resten zijn in de litera-20 tuur beschreven en daarom voor elke vakman voor de hand liggend. Zo kan de trimethylsilylgroep bijvoorbeeld worden afgesplitst door behandeling met verdund zoutzuur in tetra-hydrofuran en dergelijke.
Volgens een tweede uitvoeringsvorm van de werkwijze 1 2 25 kan de verbinding met de formule 1, waarin R en R waterstofatomen en een hydroxylgroep voorstellen, dat wil zeggen het 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, worden bereid door een verbinding met de bovenstaand gedefinieerde formule 3 te reduceren. De verbindingen met de 30 formule 3 bevatten in de uit 5 atomen '.bestaande heterocyclische ring een dubbele binding, die - afhankelijk van
Λ C CL
de betekenis van R , R·' en R - hetzij op de plaats 3 »4 hetzij op de plaats 4,5 ligt. Het is zonder meer mogelijk mengsels van twee verbindingen met de algemene formule 3 te 35 gebruiken, die wat betreft de plaats van deze dubbele bindingen verschillen. Wanneer R^ een reductief afsplitsbare maskerende groep voorstelt, gaat het bijvoorbeeld om een benzylgroep, een benzyloxycarbonylgroep en dergelijke. Voor de reductie van een verbinding met de formule 3, waarin 40 R^ een reductief afsplitsbare maskerende groep voorstelt 800 4025 5 * Λ dienen vanzelfsprekend slechts methoden te worden toegepast, waarbij enerzijds de reductie of hydrogenering van de dubbele binding in de uit 5 atomen bestaande heterocyclische ring en anderzijds de verwijdering van de reductief afsplitsbare 5 maskerende groep in één trap plaats vinden.
Eeductie- of hydrogeneringsmethoden die voor deze uitvoeringsvorm van de werkwijze geschikt zijn, zijn in de literatuur beschreven en daarom voor elke vakman voor de hand liggend. Natuurlijk moet er rekening worden gehouden, dat 10 slechts methoden kunnen worden toegepast, waarmee de dubbele binding in de uit 5 atomen bestaande keterocyclische ring wordt gehydrogeneerd en een steeds aanwezige maskerende groep wordt verwijderd zonder dat andere in het molecuul aanwezige structuurelementen tevens worden beïnvloed. Bij 15 voorkeur vindt de reductie van de verbindingen met de algemene formule' $ plaats met behulp van katalytisch geactiveerde waterstof in een onder de reactieomstandigheden inert organisch oplosmiddel, waarbij als hydrogeneringskata-lysatoren palladium, platina en dergelijke in aanmerking 20 komen en als oplosmiddel bijvoorbeeld ethylacetaat, alcoholen (zoals methanol, ethanol en dergelijke), ethers (zoals tetrahydrofuran en dergelijke) enz..
Be uitgangsprodukten met de bovenstaand gedefinieerde algemene formules 2 en 3 zijn nieuw en maken eveneens deel 25 uit van de uitvinding.
21
Verbindingen met de formule 2, waarin E een gemas- 11 31 keerde hydroxylgroep en E en E^ elk een waterstofatoom voorstellen, dat wil zeggen verbindingen met de algemene formule 2a, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door een 22 30 pyrrolidinederivaat met de algemene formule 4-, waarin E de bovengenoemde betekenis bezit, op de plaats 1 op overeenkomstige wijze te acyleren, dat wil zeggen het waterstofatoom op de plaats 1 van de verbinding met de formule 4 te vervangen door een p-methoxybenzoylgroep. Hierbij kunnen 35 methoden worden toegepast, die voor dergelijke acyleringen algemeen bekend zijn. Als acyleringsmiddel wordt daarbij een voldoend reactief derivaat van p-methoxybenzoëzuur, in het bijzonder een reactief imidazolide of halogenide van dit zuur (bij voorkeur p-methoxybenzoylchloride) gebruikt.
40 Bij de acylering van een verbinding met de formule 4 6 met p-methoxybenzoylchloride is het doelmatig de verbinding met de formule 4 eerst te behandelen met een base, waarmee het waterstofatoom aan het stikstofatoom op de plaats 1 kan worden verwijderd, bijvoorbeeld met butylli-5 thium, hetgeen dan wordt gevolgd door de omzetting met het p-meyhoxybenzoylchloride. Eveneens is het mogelijk de verbinding met de formule 4 te gebruiken in de vorm van een reactief derivaat daarvan, waarin zich aan het stikstofatoom op de plaats 1 een gemakkelijk afsplitsbare rest be-10 vindt, in het bijzonder een trialkylsilylgroep, zoals de 1-trimethylsilylgroep. In dit geval komen natuurlijk als pp maskerende groepen (R ) alleen resten in aanmerking, die onder de acyleringsomstandigheden niet tevens worden beïnvloed.
15 De verbindingen met de formule 4 kunnen op hun beurt bijvoorbeeld uit 3-hydroxy-2-pyrrolidinon worden bereid en wel door invoering van de gewenste maskerende groep. De methoden voor het invoeren van maskerende groepen wisselen afhankelijk van de aard daarvan maar zijn evenwel voor elke 20 vakman voor de hand liggend. Zo kan bijvoorbeeld een benzyl-oxycarbonylgroep onder toepassing van de chloormierezuur-benzylester en een chlooracetylgroep onder toepassing van chlooracetylchloride worden ingevoerd.
Bepaalde verbindingen met de algemene formule 4 kunnen 25 eveneens uit 4-amino-2-hydroxyboterzuur worden bereid en wel volgens methoden, waarbij in één trap de cyclisering en de invoering van de gewenste maskerende groep worden bereikt.
Zo kan bijvoorbeeld het 3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidi-non worden verkregen door 4-amino-2-hydroxyboterzuur bij 30 aanwezigheid van geringe hoeveelheden trimethylchloorsilaan met hexamethyldisilazan of met bis (trimethylsilyl)ureum of met bis (trimethylsilyl)aceetamide tot omzetting te brengen.
Anderzijds is het eveneens mogelijk verbindingen met de 35 formule 2a te bereiden uit 4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hy-droxyboterzuur', dat op zijn beurt kan worden verkregen door overeenkomstige acylering van 4-amino-2-hydroxyboterzuur (bijvoorbeeld met p-methoxybenzoylchloride). Zo vindt bijvoorbeeld bij de behandeling van 4-(p-methoxybenzoylamino)-40 2-hydroxyboterzuur met azijnzuuranhydride in één trap de ·' Λ 7 cyclisering en de invoering van de maskerende groep plaats, dat wil zeggen, dat een verbinding met de formule 2a wordt 22 verkregen, waarin E een acetylgroep voorstelt. Voorbeelden van verdere reagentia, waarmee bet 4-(p-methoxybenzoyl-5 amino)-2-hydroxyboterzuur in êén trap in een verbinding met de formule 2a kan worden omgezet, zijn chloorazijnzuuran-hydride, methoxyazijnzuuranhydride, trifluorazijnzuuranhy- dride, hexamethyldisilazan en dergelijke. In de verkregen 22 verbinding met de formule 2a stelt E afhankelijk van het 10 toegepaste reagens een chlooracetyl-, respectievelijk me-thoxyacetyl-, respectievelijk trifluoracetyl-, respectievelijk trimethylsilylgroep en dergelijke voor.
Verder is het eveneens mogelijk derivaten van het 4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxyboterzuur, waarvan de 15 hydroxylgroep gemaskeerd is, te cycliseren tot overeenkomstige verbindingen met de formule 2a. Voor de bereiding van de genoemde derivaten van het 4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxyboterzuur wordt uitgegaan van derivaten van het 4-amino-2-hydroxyboterzuur, waarvan de hydroxylgroep reeds 20 door de gewenste maskerende groep is gemaskeerd (en die volgens op zichzelf bekende methoden gemakkelijk kunnen worden bereid) en wordt de aminogroep daarvan geacyleerd met een voldoend reactief derivaat van p-methoxybenzoezuur, bijvoorbeeld met p-methoxybenzoylchloride.
25 De verbindingen met de algemene formule 2a bezitten op de plaats 3 van de uit 5 atomen bestaande heterocyclische ring een asymmetrisch koolstofatoom. De desbetreffende stereochemische verhoudingen bepalen de stereochemische verhoudingen bij de uit de verbindingen met de formule 2a te 30 bereiden overeenkomstige verbinding met de formule 1, waar-in E een hydroxylgroep en E en elk een waterstofatoom voorstellen, dat wil zeggen het 1-(p-methoxybenzoyl)-3-hy-droxy-2-pyrrolidinon. De stereochemische omstandigheden op de plaats 3 van de uit 5 atomen bestaande heterocyclische 35 ring van de verbindingen met de formule 2a worden op hun beurt bepaald door de bij de bereiding van de verbindingen met de formule 2a toegepaste voorprodukten en/of methoden.
Voor elke vakman is het zonder meer duidelijk hoe men rekening houdende met de bovenvermelde omstandigheden volgens 40 de uitvinding optisch actief of racemisch 1-(p-methoxy- 8 benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon kan verkrijgen.
Zo kan bijvoorbeeld het (R)-l-(p-methoxybenzoyl)- 3-hydroxy-2-pyrrolidinon worden verkregen door (R)-4-amino- 2- hydroxyboterzuur met p-methoxybenzoylchloride te acyleren 5 en het verkregen (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxy- boterzuur met chloorazijnzuuranhydride in (R)-l-(p-methoxy-benzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chlooracetaat om te zetten en daaruit de chlooracetylgroep af te splitsen of het (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxyboterzuur met trifluor-10 azijnzuuranhydride in het (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo- 3- pyrrolidinyl-trifluoracetaat om te zetten en hieruit de trifluoracetylgroep af te splitsen.
11 21
Verbindingen met de formule 2, waarin R en R wa- 31 terstofatomen en ür een gemaskeerde hydroxylgroep voorstel-15 len, dat wil zeggen verbindingen met de formule 2b, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door een verbinding met de algemene formule 5» waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit, te cycliseren. Bij deze cyclisering wordt 1 mol water afgesplitst, zodat daartoe methoden worden toegepast, die voor 20 een dergelijke dehydraterende cyclisering op zichzelf algemeen gebruikelijk zijn, op de eerste plaats behandelingen met een water afsplitsend middel, zoals een alkaancarbon-zuuranhydride met een klein aantal koolstofatomen, (bijvoorbeeld azijnzuuranhydride), gesubstitueerd azijnzuur-25 anhydride, thionylchloride, polyfosforzuur en dergelijke en/of verhitting. Verbindingen met de formule 5 worden op hun beurt verkregen bijvoorbeeld door acylering van 4-amino-boterzuur met een voldoend reactief derivaat (in het bijzonder een reactief halogenide, bij voorkeur het chloride) van 30 -een zuur met de algemene formule 6, waarin bovenge noemde betekenis bezit. Zuren met de formule 6 en reactieve derivaten daarvan (bijvoorbeeld het 3-benzyloxy-4-methoxy-benzoylchloride) zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden gemakkelijk worden verkregen.
35 Verbindingen met formule 2b kunnen eveneens worden ver kregen door 2-pyrrolidinon op de plaats 1 op overeenkomstige· wijze te acyleren, waarbij als acyleringsmiddel een voldoend reactief derivaat (in het bijzonder een reactief imi-dazolide of halogenide, bij voorkeur het chloride) van een 40 zuur met de iormule 6 te gebruiken. Bij de acylering van 800 4 0 25 » Λ 9 2-pyrrolidinon met tiet chloride van een zuur met de formule 6 wordt doelmatig gewerkt hij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel en een base. Als oplosmiddel zijn daarbij op de eerste plaats ethers (zoals diethylether, 5 tetrahydrofuran, dioxan, enz.), aromatische koolwaterstoffen (zoals tolueen, enz.) en dergelijke en als base tertiaire aminen, zoals triethylamine en dergelijke geschikt. De acylering kan eveneens in pyridine worden uitgevoerd, dat gelijktijdig als oplosmiddel en als base fungeert. Verder 10 is het mogelijk het 2-pyrrolidinon eerst met een base te behandelen, waarmee het waterstofatoom aan het stikstofatoom op de plaats 2 kan worden onttrokken, hetgeen wordt gevolgd door omzetting met het chloride van een zuur met de formule 6. Bij deze uitvoeringsvormen kan als base bijvoorbeeld een 15 alkalimetaalhydride, zoals natriumhydride en dergelijke, en als oplosmiddel een aromatische koolwaterstof (zoals benzeen), dimethylformamide en dergelijke worden gebruikt. Verder is het mogelijk het 2-pyrrolidinon in de vorm van een reactief derivaat toe te passen, waarin aan het stikstof-20 atoom op de plaats 1 een gemakkelijk afsplitsbare groep aanwezig is, bijvoorbeeld een gemakkelijk afsplitsbare organo-metaalgroep, in het bijzonder een trialkylsilylgroep. Een dergelijk derivaat, dat de voorkeur verdient, is het 1-tri-methylsilyl-2-pyrrolidinon.
25 Verder kunnen verbindingen met de formule 2b ook wor den bereid door een verbinding met de algemene formule 7 waarin bJ een alkylgroep met een klein aantal koolstofato-men voorstelt, te behandelen met een halogenide van een zuur met de formule 6, hetgeen wordt gevolgd door hydrolyse van 30 het verkregen tussenprodukt zonder isolering daarvan. Bij deze methode voor het bereiden van verbindingen met de formule 2b gaat het om de bereiding van een aan het stikstofatoom geacyleerd lacatm via een aan het stikstofatoom ge-acyleerde enolether, welke methodenop zichzelf bekend zijn.
35 De bereiding van de aan het stikstofatoom geacyleerde e£Q.l-ether vindt in een geschikt organisch oplosmiddel (zoals benzeen en dergelijke) en eventueel bij aanwezigheid van een sterke base, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een alkalimetaalhydride, zoals lithiumhydride, plaats. Afhankelijk 40 van de reactieomstandigheden bij de bereiding van de aan het
O Λ Λ L fl OK
10 stikstofatoom geacyleerde enolether en de hydrolyse daarvan kan behalve het gewenste aan het stikstofatoom geacyleerde lactam (dat wil zeggen in het onderhavige geval de verbindingen met de formule 2b) in wisselende hoeveelheden even-5 eens de overeenkomstige amidoalkylester worden verkregen, die door opening van de ring wordt gevormd. Indien bij de bereiding van de aan het stikstofatoom geacyleerde enolether in een met water niet mengbaar oplosmiddel wordt gewerkt, overweegt bij de hydrolyse de vorming van het gewenste pro-10 dukt, dat wil zeggen de verbinding met de formule 2b. De aan het stikstofatoom geacyleerde enolether wordt, zoals reeds is opgemerkt, niet geïsoleerd, maar direkt gehydroly-seerd, waarbij de hydrolyse op op zichzwlf bekende wijze door toevoeging van water, van waterige alkali (bijvoor-15 beeld een lithiumhydroxideoplossing) of waterig zuur (bijvoorbeeld waterig zoutzuur) kan plaats vinden. Het is duidelijk, dat bij de bovenbeschreven methoden, waarbij van verbindingen met de formule 7 wordt uitgegaan, alleen verbindingen met de formule 2b kunnen worden bereid, waarin 20 R^ een maskerende groep voorstelt, die bij de hydrolyse van de aan het stikstofatoom geacyleerde enolether niet tevens wordt beïnvloed.
11
Verbindingen met de formule 2, waarin R een gemas- 21 551 keerde hydroxylgroep en R en R^ waterstofatomen voorstel-25 len, dat wil zeggen verbindingen met de formule 2c, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door een pyrrolidinederivaat met de algemene formule 8, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit, op de plaats 1 op overeenkomstige wijze te acyle-ren, dat wil zeggen het waterstofatoom op de plaats 1 van 30 de verbinding met de formule 8 te vervangen door een p-me-thoxybenzoylgroep. Daarbij kan op analoge wijze worden gewerkt als bovenstaand reeds is beschreven voor de bereiding van verbindingen met de formule 2a door overeenkomstige acy-lering van pyrrolidinederivaten met de formule 6. De verbin-35 dingen met de formule 8 zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden gemakkelijk worden bereid, in het bijzonder uit 4-hydroxy-2-pyrrolidinon door invoering van de gewenste maskerende groep.
Anderzijds is het eveneens mogelijk verbindingen met de 40 formule 2c te bereiden uit 4-(p-methoxybenzoylamino)-3-hy- 800 4 0 25 11 droxyboterzuur, dat op zijn beurt door overeenkomstige acy- lering van 4-amino-3-hydroxyboterzuur (bijvoorbeeld met p-methoxybenzoylchloride) kan worden verkregen. Zo vindt bijvoorbeeld bij de behandeling van 4-(p-methoxybenzoyl- 5 amino )-3-hydro:xyboterzuur met hexamethyldisilazan in één trap de cyclisering en de invoering van de maskerende groep plaats, dat wil zeggen, dat een verbinding met de formule 2c 12 wordt verkregen, waarin R de trimetbylsilylgroep voorstelt.
10 De verbindingen met de algemene formule 2c bezitten op de plaats 4 van de uit 5 atomen bestaande heterocyclische ring een asymmetrisch koolstofatoom. De desbetreffende stereochemische verhoudingen bepalen de stereochemische verhoudingen bij de uit de verbindingen met de formule 2c te Ί 15 verkrijgen verbinding met de formule 1, waarin R een hy- 2 3 droxylgroep en R en tir waterstofatomen voorstellen, dat wil zeggen het 1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon.
De stereochemische verhoudingen op de plaats 4 van de uit 5 atomen bestaande heterocyclische ring van de verbindingen 20 met de formule 2c worden op hun beurt bepaald door de voor-produkten en/of methoden, die bij de bereiding van de verbindingen met de formule 2c worden toegepast. Voor elke vakman is het zonder meer duidelijk op welke wijze volgens de uitvinding rekening houdende met de bovenbeschreven omstan-25 digheden optisch actief of racemisch 1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon worden verkregen.
Verbindingen met de algemene formule 3, waarin R·' een reductief afsplitsbare maskerende groep voorstelt, worden verkregen uitgaande van verbindingen met de algemene formule 30 9, waarin R^ een reductief afsplitsbare maskerende groep voorstelt door cyclisering en afsplitsing, waarbij in één trap 2 mol water worden afgesplitst. De verbinding met de formule 9 wordt daarom aan methoden onderworpen, die voor dergelijke waterafsplitsingen algemeen gebruikelijk zijn, 35 dat wil zeggen in het bijzonder een behandeling met een geschikt water afsplitsend middel, zoals azijnzuuranhydride en dergelijke.
Verbindingen met de algemene formule 3? waarin R-^ een waterstofatoom voorstelt, worden verkregen door cyclisering 40 onder afsplitsing van 2 mol water uit verbindingen met de 55 12 algemene formule 10, waarin Br' een volgens niet-reductie-ve methoden afsplitsbare maskerende groep voorstelt en daarna volgende afsplitsing van de genoemde maskerende groep. Als maskerende groepen voor dit doel (in de formule 5 10 aangegeven door R^) zi;jn resten, zoals tert.butyl-, fluoreencarbonyl-, trialkylsilyl- (bijvoorbeeld trimethyl-silyl-) groepen en dergelijke geschikt. Methoden voor het afsplitsen van dergelijke maskerende groepen zijn voor elke vakman voor de hand liggend.
10 Verbindingen met de formule 9 en 10 worden op hun beurt bijvoorbeeld verkregen door acylering van 4-amino- 3-hydroxyboterzuur met voldoend reactieve derivaten van zuren met de formule 11, respectievelijk 12, waarin R^ en ae bovengenoemde betekenis bezitten.
15 Reactieve derivaten van zuren met de formules 11 en 12 zijn bekend of kunnen volgens algemeen gebruikelijke methoden gemakkelijk worden verkregen.
Zoals bovenstaand reeds is opgemerkt, zijn de nieuwe pyrrolidinederivaten met de algemene formule 1 nieuwe ver-20 bindingen met waardevolle farmacodynamische eigenschappen.
Zij vertonen slechts een geringe toxiciteit, terwijl het gebleken is, dat zij in staat zijn bij de onderstaand beschreven dierproef experimenteel teweeg gebrachte celebra-le insufficientie tegen te gaan.
25 POSTHÏPERCAPNISCHE »AV0IDAflCE"-AQ,tJISI3?IE
De proef-apparatuur bestaat uit een "shuttle box" met in het midden een 10 cm hoge horde en een elektrificeerbare rasterbodem. In de geluiddichte kamer is een luidspreker aangebracht. Eén of drie uren na het toedienen van 30 een controle- of preparaat-injectie worden onervaren ratten (120 - 150 g; 10 per groep) gedurende 12 seconden in een zuiver C02-milieu gebracht. Een derde groep van 10 ratten wordt noch met het preparaat noch met COg behandeld.
Drie minuten na de COg-behandeling moeten de ratten van 35 alle drie groepen in de "shuttle box" bij het volgende programma een voorwaardelijke en een onvoorwaardelijke reflex aanleren: 10 seconden stilte - 5 seconden geluid ("avoidance response") - 15 seconden geluid + voetenschok ("escape response"), zesmaal na elkaar. Voor elk van de 4-0 zes afzonderlijke proeven wordt de reactietijd (tijd tot- 800 4 0 25 13 dat de rat over de horde springt) voor elke rat gemeten en wordt de statistische significantie van de verschillen tussen de diverse groepen volgens de rangproef berekend.
Als "actief" wordt die dosis van een preparaat aange-5 duid welke tijdens de zes afzonderlijke proeven een significante werking vertoont. Daarbij* moeten de met het preparaat en CO2 behandelde dieren significant beter aanleren dan de alleen met CC^ behandelde dieren en evengoed als de noch met het preparaat noch met CO2 behandelde dieren.
10 In de onderstaande tabel is aangegeven, bij welke do ses verbindingen met de formule 1 bij deze proef een significante activiteit vertonen. In de tabel zijn bovendien gegevens opgenomen met betrekking tot de acute toxiciteit van de onderzochte verbindingen (DL^0 in mg/kg bij eenmali-15 ge orale toediening aan muizen).
Verbinding Significant werkzame doses DL^Q_ A 3 mg/kg p.o. (na 1 uur) >5000 mg/kg p.o.
en 10 mg/kg p.o. (na 1 uur) A' 30 mg/kg p.o. (na 1 uur) B 30 mg/kg p.o. (na 1 uur) 1250-2500 mg/kg p.o.
C 10 mg/kg p.o. (na 1 uur) 2000-4000 mg/kg p.o.
A : (R,S )-1:-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon Af: (R)-2-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon B ; 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon C : (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon 20 De verbindingen met de formule 1 kunnen als geneesmid delen, bijvoorbeeld in de vorm van farmaceutische preparaten, worden gebruikt. De farmaceutische preparaten kunnen oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, laktabletten, dragees, harde en zachte gelatine capsules, oplossingen, 25 emulsies of suspensies worden toegediend. De toediening kan echter eveneens rectaal, bijvoorbeeld in de vorm van suppositorien, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injiceerbare oplossingen, plaats vinden.
Zoals bovenstaand reeds is opgemerkt, maken geneesmid-30 delen, die een verbinding met de algemene formule 1 bevat- 14 ten, eveneens deel uit van de uitvinding alsmede een werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen, waarbij één of meer van de verbindingen met de algemene formule 1 en desgewenst één of meer andere therapeutisch 5 waardevolle stoffen in een galenische toedieningsvorm wordt gebracht.
Voor de bereiding van tabletten, laktabletten, dragees en harde gelatine capsules kunnen de verbindingen met de formule 1 toegediend worden in combinatie met farmaceutisch 10 inerte, anorganische of organische excipientia. Als dergelijke excipientia kunnen voor tabletten, dragees en harde gelatine capsules lactose, maïszetmeel of derivaten daarvan, talk, stearinezuur of zouten daarvan, enz. worden toegepast.
15 Voor zachte gelatine capsules zijn als excipientia bijvoorbeeld plantaardige oliën, wassen, vetten, halfvaste en vloeibare polyolen, enz. geschikt.
Voor de bereiding van oplossingen en siropen kunnen als excipientia bijvoorbeeld water, polyolen, saccharose, 20 invertsuiker, glucose en dergelijke worden gebruikt.
Voor injiceerbare oplossingen zijn als excipientia bijvoorbeeld water, alcoholen, polyolen, glycerol, plantaardige oliën, enz. geschikt.
Voor suppositorien kunnen als excipientia bijvoorbeeld 25 met dierlijke of geharde oliën, wassen, vetten, half-vloei-bare of vloeibare polyolen en dergelijke worden gebruikt.
De farmaceutische preparaten kunnen bovendien nog conserveringsmiddelen, oploshulpmiddelen, stabiliseringsmid-delen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen, zoetstof-30 fen, kleurende stoffen, aromatiserende stoffen, zouten voor het veranderen van de osmotische druk, buffers, bekle-dingsmiddelen en/of antioxydantia bevatten. Bovendien kunnen zij nog andere therapeutisch waardevolle stoffen bevatten.
35 Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 bij de behandeling, respectievelijk het voorkomen van celebrale insufficientie, respectievelijk bij het verbeteren van de intellectuele capaciteit worden gebruikt, bijvoorbeeld bij celebrale insulten, in de ge-40 riatrie, bij alcoholisme, enz.. De dosering kan binnen 800 4025 15 ruime grenzen wisselen en moet natuurlijk in elk afzonderlijk geval aan de persoon van de patient worden aangepast. In het algemeen zal bij orale toediening een dagelijkse dosis van ongeveer 10 tot 2500 mg van een verbinding met 5 de algemene formule 1 voldoende zijn waarbij evenwel de aangegeven bovenste grens overschreden kan worden indien zulks van nut mocht blijken.
De uitvinding wordt nader beschreven aan de hand van de volgende voorbeelden, die alleen ter toelichting dienen 10 en geen beperking van de uitvinding inhouden.
Voorbeeld I
a) Bij een suspensie van 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hydroxy-boterzuur in 60 ml watervrij o-xyleen worden 15»8 ml hexa-methyldisilazan en 0,10 ml trimethylchloorsilaan gevoegd.
15 Het mengsel wordt gedurende 4 uren onder roeren tot het kookpunt verhit en daarna ingedampt, waarna het residu wordt gedestilleerd. Men verkrijgt daarbij het (R,S)-3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon met een kookpunt van 85 - 87°C/0,02 mm Hg en een smeltpunt van 35 - 37°C.
20 b) In 130 ml watervrij tetrahydrofuran worden 5»0 g (R,S)-3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon opgenomen, waarna bij een temperatuur van -30°C in verloop van 6 minuten druppelsgewijs 14,4 ml van een 2-molair oplossing van butyllithium in hexaan wordt toegevoegd. Na 30 minuten 25 roeren bij -30°0 worden 4,92 g p-methoxybenzoylchloride als een oplossing in 10 ml watervrij tetrahydrofuran druppelsgewijs in verloop van 5 minuten bij een temperatuur van -30°C toegevoegd, waarna gedurende 3 uren bij -30°C en nog één uur bij kamertemperatuur wordt geroerd. Vervolgens 30 wordt ingedampt. Bij het achtergebleven residu, dat het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-trimethylsililoxy-2-pyrroli-dinon bevat, worden 30 ml tetrahydrofuran en 6,7 ml 1 n. zoutzuur gevoegd. Het reactiemengsel wordt 7 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna koud water wordt toege-35 voegd en met ethylacetaat wordt geëxtraheerd. De organische fase wordt op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt.
Het partieel kristallijne residu wordt door een mengsel van diethylether en ethylacetaat (mengverhouding van 3 ! 1) geroerd. Na het affiltreren en wassen met het genoemde 40 mengsel verkrijgt men het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hy-0 Λ Π L ft 0 K
16
droxy-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 124 - 126°C. Voorbeeld II
a) Big 15,6 g 4-aminoboterzuur, 12,1 g natriumhydroxide en 160 ml van ionenvrij water worden bij een temperatuur 5 van 26°C ineens 14,0 g 3-l>enzyloxy-4-methoxybenzoylchlori-de gevoegd, waarna in verloop van 10 minuten druppelsgewijs 30 ml tetrahydrofuran worden toegevoegd. Na verloop van 2 uren wordt het mengsel bij een temperatuur beneden 10°C met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Het neerslag 10 wordt afgescheiden en met ethylacetaat aangeroerd, waarna wordt afgefiltreerd en het op het filter verkregen residu met ethylacetaat wordt gewassen. Men verkrijgt daarbij, het 4-[(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)aminoJboterzuur, dat na herkristallisatie uit ethylacetaat bij 156 - 158°C smelt. 15 b) In 10 ml azijnzuuranhydride worden 2,0 g 4-[(3-benzyl-oxy-4-methoxybenzoyl)-amino]boterzuur gedurende één uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na het afdampen van het azijnzuuranhydride wordt het residu bij kamertemperatuur met diethylether aangeroerd, waarna het mengsel wordt af-20 gefiltreerd en het op het residu verkregen filter met diethylether wordt gewassen. Men verkrijgt daarbij het 1-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 91 - 92°C.
c) In 60 ml watervrij methanol worden 2,0 g 1-(3-benzyl-25 oxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon met 0,5 g 5 % palla-dium-op-kool onder atmosferische druk en bij kamertemperatuur gehydrogeneerd. De katalysator wordt afgefiltreerd, waarna het filtraat wordt geconcentreerd en met diethylether wordt aangeroerd. Na het affiltreren verkrijgt men 30 het 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 123 - 125°C.
Voorbeeld III
In 560 ml watervrij tetrahydrofuran worden 21,0 g (R, S)-4-(trimethy1sily1oxy)-2-pyrro1idinon opgenomen, 35 waarna bij een temperatuur van 0 tot +5°C druppelsgewijs 60,6 ml van een 2 molair oplossing van butyllithium in hexaan wordt toegevoegd. Na verloop van 30 minuten bij een temperatuur van 0 tot +5°C worden in verloop van 10 minuten druppelsgewijs 20,7 g p-methoxybenzoylchloride als een 40 oplossing in 30 ml watervrij tetrahydrofuran toegevoegd, 800 4 0 25 17 waarna men het mengsel gedurende een nacht in de ijskast laat staan en vervolgens indampt. Bij het residu, dat het ( R, S ) -1 - (p-methoxybenz oyl)-4-trimethylsilyloxy-2-pyrroli-dinon bevat, worden 140 ml watervrij tetrahydrofuran en 5 28 ml 1 n.zoutzuur gevoegd. Vervolgens wordt gedurende 7 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna van ionenvrij' water en ij's wordt toegevoegd en met ethyl acetaat wordt geëxtraheerd. De organische fase wordt met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De reste- 10 rende olie wordt aan kiezelgel (korrelgrootte van 0,2 -0,5 mm) gechromatografeerd. Het met een mengsel van di-chloormethaan en ethylacetaat (1 : 1) geëlueerde (R.S)-1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon wordt uit een mengsel van acetonitrile-ethylacetaat-isopropylether 15 (1:3:1) gekristalliseerd en vertoont dan een smeltpunt van 109,5 - 111°C.
Voorbeeld IV
a) In I4O ml pyridine worden 7*25 g (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon opgelost, waarna bij' een temperatuur van 0 20 tot 5°0 28 ml chloormierezuur-benzylester worden toegevoegd en vervolgens nog 22 uren bij' kamertemperatuur wordt geroerd. Het reactiemengsel wordt ingedampt, waarna het residu met tolueen wordt aangeroerd en opnieuw ingedampt.
Het residu wordt dan tussen ethylacetaat en water verdeeld.
25 De organische fase wordt met water gewassen, terwijl de waterfasen met ethylacetaat worden nageëxtraheerd. De verenigde ethylacetaatfasen worden op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het kristallijne residu wordt met 30 ml diethylether aangeroerd, waarbij men het (R,S)-3-(benzyl- 30 oxycarbonyloxy)-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 81 -82°C verkrijgt.
b) In tetrahydrofuran worden 5»0 g (R,S)-3-(benzyloxy-carbonyloxy)-2-pyrrolidinon met trimethylchloorsilaan en triethylamine gesilyleerd. Men verkrijgt daarbij het 35 ( R, S ) - 3- (benzyloxycarbonyloxy) -1 -trimethylsilyl-2-pyrro- lidinon met een smeltpunt van 56 - 58°0.
c) Vervolgens worden 2,5 g (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-1-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon met 1,33 g p-methoxy-benzoylchloride gemengd, waarna het mengsel bij kamertem- 40 peratuur wordt geroerd. Hierna wordt het gevormde trime- 18 thylchloorsilaan onder verminderde druk in een oliebad op een temperatuur van 100°C afgedestilleerd. Uit het residu wordt na kristallisatie uit diethylether het (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon 5 met een smeltpunt van 123 - 124°C verkregen.
d) In 20 ml tetrahydrofuran worden 0,10 g (R,S)-3-(benzyl-oxycarbonyloxy)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon bij aanwezigheid van 0,10 5 % palladium-op-kool met waterstof onder atmosferische druk gehydrogeneerd. Na het affiltre-10 ren van de katalysator en concentreren van het filtraat verkrijgt men het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyr-rolidinon, dat na herkristallisatie uit ethylacetaat-n.be-xaan (1 : 2) bij 124,5 - 126°C smelt.
Voorbeeld V
15 a) Bij 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hydroxyboterzuur en 150 ml van ionenvrij water worden onder goed roeren 17»2 g p-me-thoxybenzoylchloride gevoegd. Vervolgens wordt met een 2 n.natriumhydroxide-oplossing een pH van 10,5 ingesteld, waarna nog 70 minuten bij kamertemperatuur wordt geroerd.
20 Bij de heldere oplossing wordt ijs gevoegd, waarna met 25-procents zoutzuur een pH van 1,4 wordt ingesteld. Het neergeslagen vaste materiaal wordt afgefiltreerd en met water gewassen. Het filtraat wordt met een natriumhydroxide-oplossing op een pH van 5»5 gebracht en in vacuo getrokken 25 met de waterstraalpomp geconcentreerd. Be heldere kleurloze oplossing wordt met 25-procents zoutzuur op een pH van 1,4 ingesteld en eerst met ether en daarna met ethylacetaat geëxtraheerd. De waterfasen worden op een pH van 5»5 ingesteld, geconcentreerd en met 25-procents zoutzuur aange-30 zuurd en weer met ethylacetaat geëxtraheerd. Het indamp-residu van de verenigde ethylacetaatextracten wordt uit ethylacetaat herkristalliseerd. Men verkrijgt daarbij het (R,S)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxyboterzuur met een smeltpunt van 127»5 - 129,5°C.
35 b) Gedurende 30 minuten worden 3,0 g (R,S)-4-(p-methoxy-benzoylamino)-2-hydroxyboterzuur in 20 g chloorazijnzuur-anhydride op een temperatuur van 145°C verhit. Uit het donkerbruin gekleurde reactiemengsel wordt het chloorazijn-zuuranhydride onder sterk verminderde druk afgedestilleerd. 40 Het residu wordt in isopropylether opgekookt. De organische ΑΩΩ4Ω25 19 fase wordt afgeschonken en met kool behandeld. De heldere kleurloze oplossing wordt in een ijsbad gekoeld, waarbij men het (E,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chlooracetaat met een smeltpunt van 78 - 80°C verkrijgt.
5 c) In 50 ml pyridine worden 1,54· g (E,S)-1-(p-methoxy-benzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chlooracetaat onder stikstof met 0,4-2 g thioureum en 7 ml ethanol op een temperatuur van 100°0 verhit. Na het afdampen van het oplosmiddel wordt het residu tussen ethylacetaat en water verdeeld. De orga-10 nische fase wordt verscheidene malen met water gewassen en de waterfasen worden met ethylacetaat geëxtraheerd. Het indampresidu van de verenigde ethylacetaatfasen wordt in isopropylether onder terugvloeikoeling gekookt, waarna van het onoplosbare materiaal wordt gedecanteerd. De heldere, 15 kleurloze isopropyletherfase wordt in een ijsbad geroerd en daarna gedurende een nacht in de ijskast gezet. Het uitgekristalliseerde produkt wordt afgefiltreerd, waarbij men het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 125 - 426°C verkrijgt.
20 Voorbeeld VI
a) Gedurende 40 minuten worden 5,0 g (E,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, 100 ml dichloormethaan en 39 ml chloorace-tylchloride geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt daarna ingedampt. Het residu wordt in diethyl- 25 ether geroerd, waarna het wordt afgefiltreerd. De filterkoek wordt uit ethylacetaat herkristalliseerd. Men verkrijgt daarbij het (R,S)-3-chlooracetoxy-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 133 - 134-°C.
b) In 200 ml watervrij tetrahydrofuran worden 3,-50 g 30 (E,S)-3-chlooracetoxy-2-pyrrolidinon en 7,5 ml trimethyl-*chloorsilaan opgelost, waarna bij een temperatuur van -5°C tot 0°C 8,2 ml triethylamine wordt toegevoegd. Na 4 uren roeren bij een temperatuur van 0°C wordt afgefiltreerd. Bij controle van het filtraat aan de hand van kernspinresonantie-35 analyse blijkt het, dat de omzetting nog niet is beëindigd.
Na herhaalde omzetting met trimethylchloorsilaan bevat het filtraat 4,6 g ruw (E,S)-2-oxo-1-trimethylsilyl-3-pyrroli-dinyl-chlooracetaat. De zuivering vindt plaats door destillatie onder sterk verminderde druk; kookpunt van het destil-40 laat: 130°C/0,02 mm Hg.
20 c) Gedurende 30 minuten worden 1,12 g (R,S)-2-oxo-1-tri-methylsilyl-3-pyrrolidinyl-chlooracetaat en 0,76 g p-me-thoxybenzoylchloride onder stikstof en onder roeren in een oliebad op een temperatuur van 100°0 verhit. Tegen het 5 einde van de omzetting wordt het gevormde trimethylchloor-silaan onder verminderde druk afgedestilleerd. Bij het reactiemengsel wordt ethylether gevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur wordt geroerd en afgefiltreerd. Volgens de dunne-laag-chromatografie verkrijgt men daarbij 10 zuiver (R, S) -1 - (p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidiny1-chlooracetaat met een smeltpunt van 72 - 75°0. Door her-kristallisatie uit isopropylether wordt geen verhoging van het smeltpunt bereikt.
d) Volgens de voorschriften onder c) van voorbeeld V ver-15 krijgt men uit het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyr- rolidinyl-chlooracetaat het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-
3-hydroxy-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 125 - 126°C. Voorbeeld VII
Gedurende 36 uren worden 5»0 g (R,S)-4-(p-methoxy-20 benzoylamino)-2-hydroxyboterzuur in 50 ml trifluorazijn-zuuranhydride en 1 g natriumtrifluoracetaat onder terug-vloeikoeling gekookt. Na het afdampen van het oplosmiddel wordt het verkregen 1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrroli-dinyl-trifluoracetaat (smeltpunt van 107 - 108°C) in 50 ml 25 methanol gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het reactiemengsel wordt ingedampt. Het residu wordt tussen ethylacetaat en van ionenvrij water verdeeld. De in ethylacetaat oplosbare bestanddelen worden door 60 ml van een mengsel van diethylether en ethylace-30 taat (3 ! 1) geroerd. Na filtratie verkrijgt men daarbij het ruwe (R.S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrroli-dinon met een smeltpunt van 121 - 124°C. Na kolomchroma-tografie (kiezelgel met een korrelgrootte van 0,2 - 0,5 mm) wordt het met dichloormethaan en een mengsel van dichloor-35 methaan en ethylacetaat in een mengverhouding van 1 : 1 ge-elueerde (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon in diethylether geroerd, waarbij men een produkt met een smeltpunt van 124,5 - 126°C verkrijgt.
Voorbeeld VIII
40 a) Gedurende 15 minuten worden 3»0 g (R,S)-4-(p-methoxy- onn ln9* 21 benzoylamino )-2-hydroxyboterzuur in 11 ml azijnzuuranhy-dride onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel wordt in vacuo getrokken met de waterstraalpomp geconcentreerd. Men voegt zesmaal tolueen toe om daarna weer in te 5 dampen. Het op deze wijze verkregen ruwe produkt wordt over kiezelgel (korrelgrootte van 0,2 - 0,5 mm) gefiltreerd.
Het met dichloormethaan geëlueerde produkt wordt in de tolhuis gedestilleerd, waarbij men het (R,S)-1-(p-methoxy-benzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylacetaat met een kookpunt van 10 186 - 188°0/0,01 mm Hg verkrijgt.
b) Bij 0,86 g (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrroli-dinyl-acetaat in 4-3 ml van een 0,05 molaire IsiLium-natrium-fosfaatbuffer met een pH van 6,9 worden 1080 eenheden esteraseenzym gevoegd, waarna het mengsel gedurende 5¾ uren 15 bij kamertemperatuur wordt geroerd en vervolgens met ethylacetaat wordt geëxtraheerd. De ethylacetaatfase wordt met water gewassen. De waterfasen worden met ethylacetaat te-ruggeëxtraheerd. De verenigde ethylacetaatextracten worden op natriumsulfaat gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. In 20 het residu kan ( R, S ) -1 - (p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyr-rolidinon worden aangetoond.
Voorbeeld IX
a) In 150 ml watervrij tetrahydrofuran worden 5,0 g (R,S)-3-acetoxy-2-pyrrolidinon en 13,2 ml trimethylchloor- 25 silaan opgelost, waarna bij een temperatuur van -5°C tot 0°0 onder roeren druppelsgewijs 14-,7 ml triethylamine worden toegevoegd. Het mengsel wordt nog 3 uren bij een temperatuur van 0°C geroerd en daarna afgefiltreerd. Het fil-traat wordt ingedampt, waarna het residu in vacuo wordt 30 gedestilleerd. Men verkrijgt daarbij het (R,S)-2-oxo-1-tri-methylsily 1-3-pyrrolidiny 1 acetaat met een kookpunt van • 120°C/0,02 mm Hg.
b) Onder roeren worden 1,0 g (R,S)-2-oxo-1-trimethylsilyl- 3-pyrrolidinylacetaat en 0,77 g p-methoxybenzoylchloride 35 onder stikstof gedurende 4-5 minuten in een oliebad op een temperatuur van 100°C verhit, waarna tegen het einde van de omzetting het gevormde trimethylchloorsilaan onder verminderde druk wordt verwijderd. Het olieachtige residu wordt over kiezelgel (korrelgrootte van 0,2 - 0,5 mm) ge- 4-0 filtreerd. Het met dichloormethaan geëlueerde (R,S)-1- r 22 (p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylacetaat bezit een kookpunt van 185 - 190°C/0,01 mm Hg.
c) Volgens de voorschriften onder b) van voorbeeld VIII verkrijgt men uit het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-5 3-pyrrolidinyl-acetaat het (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon.
Voorbeeld X
a) Bij 6,6 g (R)-4-amino-2-hydroxyboterzuur en 150 ml van ionenvrij water worden onder goed roeren 17»2 g p-methoxy- 10 benzoylchloride gevoegd. Vervolgens wordt met een 2 n.na-triumhydroxideoplossing een pH van 10,5 ingesteld, waarna nog 70 minuten bij kamertemperatuur wordt geroerd. Bij de heldere oplossing wordt ijs gevoegd, waarna met 25-procents zoutzuur op een pH van 1,4 wordt ingesteld. Het neergesla-15 gen vaste materiaal wordt afgefiltreerd en met water gewassen. Het filtraat wordt met een natriumhydroxideoplossing op een pH van 5»5 ingesteld en in vacuo getrokken met de waterstraalpomp geconcentreerd. De heldere kleurloze oplossing wordt met 25-procents zoutzuur op een pH van 1,4 20 ingesteld en eerst met ether en daarna met ethylacetaat geëxtraheerd. De waterfasen worden op een pH van 5>5 ingesteld, geconcentreerd en met 25-procents zoutzuur aangezuurd en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het indampresidu van de verenigde ethylacetaatextracten wordt uit ethylace-25 taat herkristalliseerd. Men verkrijgt daarbij het (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxyboterzuur met een smeltpunt van 105 - 106°C; [a]^° ï -12,4°, [α]^5 : -60,5° (water, c = 1,0). Uit de moederlogen kan een verdere hoeves lheid (R)-4-(p-methoxybenz oylamino)-2_hydroxybot erzuur 30 met een smeltpunt van 103,5 - 104,5°U worden geïsoleerd.
b) Volgens de voorschriften onder b) van voorbeeld V verkrijgt men uit het (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hy-droxyboterzuur het (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrro-lidinyl-chlooracetaat; [a]p° J +116°, [ot]^. : +144°, 35 ία]^05 : +717° (chloroform, c « 1).
e) Volgens de voorschriften onder c) van voorbeeld V worden 5,0 g (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chlooracetaat in pyridine met thioureum en ethanol behandeld, waarbij een reactieperiode van 45 minuten wordt toe-40 gepast. Het bij het opwerken verkregen residu van de 800 40 25 23 ethylacetaatextracten wordt in ether geroerd, waarna de onoplosbare bestanddelen worden afgefiltreerd en uit isopropylether worden herkristalliseerd. Men verkrijgt daarbij het (E )-1-(p-m e t hoxybenzoy1)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon 5 met een smeltpunt van 123 - 124°C; [ct]^ i +214°, [a]^g : +264°, [a]^^ J +212° (chloroform, c = 1,0). Voorbeeld ΣΙ
In 8,5 ml trifluorazijnzuuranhydride en 0,2 g natrium-zout van trifluorazijnzuur worden 1,05 g (E)-4-(p-methoxy-benzoylamino)-2-hydroxyboterzuur gedurende 48 uren geroerd 10 en onder terugvloeikoeling gekookt. Na het indampen van het reactiemengsel wordt het residu tweemaal met tolueen uitgeschud, waarna het tolueen in vacuo wordt afgedampt.
Het residu, dat het (E)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrro-lidinyl-trifluoracetaat bevat wordt in watervrij methanol 15 gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Na het afdampen van het methanol wordt het residu in 400 ml isopropylether opgekookt, waarna de isopropyletherlaag door decanteren wordt afgescheiden, tot 140 ml geconcentreerd en vervolgens bij kamertemperatuur geroerd. Door het 20 vaste materiaal af te filtreren verkrijgt men het (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 122,5 - 123°C; [a]jj° : +207°, [a]^6 : +256°, [a]^g^ : +1172° (chloroform, c 1,0).
Uit het filtraat en de in dichloormethaan oplosbare 25 bestanddelen van de in isopropylether onoplosbare fractie kan door aanroeren in diethylether bij kamertemperatuur verder (E)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon met een smeltpunt van 121 - 122,5°C worden geïsoleerd; [a]2° : +200,3°, [e]^g i +247,5°, [a]||5 : +1133,7° 30 (chloroform, c = 1,0).
Voorbeeld XII
a) In 176 ml van een 2 n.natriumhydroxide-oplossing worden 18,1 g 4-amino-3-hydroxyboterzuur opgelost. Hierbij worden in verloop van 2 minuten 14,0 g 3-benzyloxy-4-me-35 thoxybenzoylchloride en vervolgens 30 ml tetrahydrofuran gevoegd. Vervolgens wordt bij kamertemperatuur gedurende 2 uren krachtig geroerd, waarna ijs wordt toegevoegd en met geconcentreerd zoutzuur wordt aangezuurd. Het neergeslagen vaste materiaal wordt afgefiltreerd en met water gewassen, 24 waarna de filterkoek, nadat deze is gedroogd, in ethylace-taat wordt opgekookt en de onoplosbare bestanddelen uit een mengsel van tetrahydrofuran en n.hexaan in een mengver-houding van 3 >6 : 1 worden berkristalliseerd. Men ver-5 krijgt daarbij bet 4-[(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)amino]- 3- hydroxyboterzuur met een smeltpunt van 158 - 160°C.
b) In 15 ml azijnzuuranhydride worden 2,5 6 4-[(3-benzyl-oxy-4-methoxybenzoyl)amino]-3-hydroxyboterzuur gedurende 20 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Na bet afdampen 10 van bet azijnzuuranhydride in vacuo wordt bet residu aan 20 g kiezelgel (korrelgrootte van 0,2 tot 0,5 mm) gechroma-tografeerd. Het met tolueen en dichloormetbaan geëlueerde mengsel van produkten wordt door chromatografie onder druk aan kiezelgel (korrelgrootte 0,063 - 0,2 mm) gescheiden.
15 Het met ethylacetaat-n.hexaan (9 ; 1) geëlueerde vrijwel zuivere 1-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoy1)-pyrrolin-2-on vertoont na bet roeren in dietbyletber een smeltpunt van 113 - 114°C. Het dunne-laag-chromatogram vertoont slechts een vlek; bet NMR-spectrum komt overeen met de aangenomen 20 structuur.
c) In 100 ml ethylacetaat worden 150 mg 1-(3-benzyloxy- 4- metboxybenzoyl)pyrrolin-2-on opgelost en bij aanwezigheid van 150 mg 5 % palladium-op-kool met waterstof onder atmosferische druk gehydrogeneerd. Na bet affiltreren van 25 de katalysator en concentreren wordt bet residu bij kamertemperatuur in dietbyletber geroerd. Na bet affiltreren verkrijgt men bet 1-(3-hydroxy-2-methoxybenzoyl)-2-pyrro-lidinon met een smeltpunt van 122 - 124°C.
Voorbeeld XIII
30 a) Door equimolaire hoeveelheden 3-benzyloxy-4-methoxy-benzoylchloride en 1-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon in een oliebad op een temperatuur van 100°C te verwarmen in analogie met bet voorschrift onder b) van voorbeeld IX verkrijgt men bet 1-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrroli-35 dinon. Na bet roeren in dietbyletber en berkristalliseren uit ethylacetaat-n.bexaan (3*1) vertoont bet materiaal een smeltpunt van 90,5 - 91°C.
b) Volgens de voorschriften onder b) van voorbeeld II verkrijgt men uit bet 1-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-40 pyrrolidinon bet 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrro- 800 40 25 25 lidinon met een smeltpunt van 125 - 125°C.
Voorbeeld XIV
a) In 90 ml van ionen vrij water worden 10,7 g (E,S)-4-amino-3-hydro xyboterzuur en 7»2 g natriumhydroxide opge- 5 lost. Bij een temperatuur van 26°C worden in verloop van 2 minuten onder roeren 5>1 g p-methoxybenzoylchloride toegevoegd, waarbij de temperatuur tot 31°C stijgt. Het mengsel wordt nog één uur krachtig bij kamertemperatuur geroerd en daarna bij een temperatuur in het mengsel van 5 10 tot 10°C met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Het neergeslagen vaste materiaal wordt afgefiltreerd en met van ionen vrij water tot zwak zure reactie (pH van ongeveer 4·) gewassen. Men verkrijgt daarbij het (E,S)-4-(p-methoxy-benzoylamino)-3-hydroxyboterzuur met een smeltpunt van 119 " 15 121°C. Uit het filtraat kan door concentreren een verdere hoeveelheid van hetzelfde produkt met hetzelfde smeltpunt worden afgefiltreerd.
b) In 30 ml o-xyleen worden 2,0 g (E,S)-4-(p-methoxy-benzoylamino)-3“ky&roxyboterzuur met ^2 ml hexamethyldi- 20 silazan en 0,10 ml trimethylchloorsilaan gedurende 52 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactie-mengsel wordt ingedampt. Bij het achtergebleven residu wordt viermaal de hoeveelheid tolueen gevoegd en vervolgens ingedampt. Het residu, dat het (E,S)-1-(p-methoxy-25 benzoyl)-5-oxo-3-trimethylsilyloxypyrrolidine bevat, wordt in 20 ml ethylacetaat en 15 ml 0,4 n.zoutzuur gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. De organische fase wordt met water gewassen. De waterfasen worden met ethylacetaat teruggeëxtraheerd. De verenigde organische fasen 30 worden geconcentreerd. Het achtergebleven residu wordt aan kiezelgel (korrelgrootte van 0,2 - 0,5 mm) gechromatogra-feerd. Het met ethylacetaat geëlueerde produkt wordt opnieuw aan kiezelgel gechromatografeerd. Het met dichloor-methaan/ethylacetaat (1:1) geëlueerde ruw (E,S)-1-(p-me-35 thoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon wordt bij kamertemperatuur in diethylether geroerd. Men verkrijgt daarbij een produkt met een smeltpunt van 117 - 119°C.
Voorbeeld XV
Het 1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon 40 wordt als werkzame stof gebruikt voor de bereiding van ta- 26 bletten met de volgende samenstelling: per tablet werkzame stof (fijngemalen) 25 mg melksuiker (gepoederd) 180 mg 5 maïszetmeel (wit) 275 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg magnesiumstearaat 5 mg 500 mg
De fijngemalen werkzame stof, de gepoederde melksui-10 ker en een gedeelte van het witte maïszetmeel worden met elkaar gemengd. Het mengsel wordt afgezeefd, waarna bét met een oplossing van polyvinylpyrrolidon in water wordt bevochtigd, gekneed, in vochtige toestand gegranuleerd en gedroogd. Het granulaat, de rest van het maïszetmeel en het 15 magnesiumstearaat worden afgezeefd en met elkaar gemengd. Het mengsel wordt tot tabletten met een geschikte vorm en grootte geperst.
Voorbeeld XVI
Het 1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon 20 wordt als werkzame stof gebruikt voor het bereiden van tabletten met de volgende samenstelling: per tablet werkzame stof (fijngemalen) 20 mg maïszetmeel (wit) 220 mg 25 melksuiker 70 mg microkristallijne cellulose 40 mg polyvinylpyrrolidon 20 mg natriumzout van carboxymethyl-zetmeel 23 mg magnesiumstearaat 2 mg 30 395 mg
De fijngemalen werkzame stof, een gedeelte van het wittemaiszetmeel, de melksuiker, de microkristallijne cellulose en het polyvinylpyrrolidon worden met elkaar gemengd. Het mengsel wordt afgezeefd en met de rest van het 35 witte maïszetmeel en water tot een granulaat verwerkt, dat wordt gedroogd en afgezeefd. Vervolgens worden het natriumzout van carboxymethyl-zetmeel en het magnesiumstearaat toegevoegd en met elkaar gemengd, waarna het mengsel tot tabletten met een geschikte grootte wordt geperst, die een 40 kruisvormige breukgroef bezitten.
800 4025 27
Voorbeeld XVII
Het 1-(p-metboxybenzoyl)-3-bydroxy-2-pyrrolidinon wordt als werkzame stof gebruikt voor de bereiding van tabletten met de volgende samenstelling: 3 oer tablet werkzame stof (fijngemalen) 125 mg maïszetmeel (wit) 5&0 mg melksuiker 165 mg microkristallijne cellulose 70 mg 10 polyvinylpyrrolidon 35 mg natriumzout van carboxymethyl-zetmeel 40 mg magnesiumstearaat . 5 mg 1000 mg
De fijngemalen werkzame stof, een gedeelte van bet 15 witte maïszetmeel, de melksuiker, de microkristallijne cellulose en bet polyvinylpyrrolidon worden met elkaar gemengd. Het mengsel wordt afgezeefd en met de rest van bet witte maïszetmeel en water tot een granulaat verwerkt, dat wordt gedroogd en afgezeefd. Hierbij wordt bet natriumzout 20 van bet carboxymetbyl-zetmeel en bet magnesiumstearaat gevoegd en gemengd, waarna bet mengsel tot tabletten met een geschikte grootte wordt geperst, die een kruisvormige breukgroef bezitten.
Voorbeeld XVIII
25 Het 1-(p-metboxybenzoyl)-3-*bydroxy-2-pyrrolidinon wordt als werkzame stof gebruikt voor de bereiding van dubbel-ampullen met de volgende samenstelling:
Oplossing van werkzame stof werkzame stof 25 mg 30 polyetbyleenglycol tot 5 ml V erdunningsmiddel water voor injectie-doeleinden 5 ml Vóór de injectie wordt bet verdunningsmiddel bij de inboud van de ampul met de werkzame stof gevoegd. Men ver-35 krijgt dan 10 ml van een voor de injectie gerede oplossing, die 25 mg werkzame stof bevat.
Voorbeeld XIX
Het 1-(p-methoxybenzoyl)-3“kydroxy-2-pyrrolidinon wordt als werkzame stof gebruikt bij de bereiding van dub- 800 40 25
C.O
bel-ampullen met de volgende samenstelling:
Oplossing van werzame stof werkzame stof 25 mg glycofurol tot 3 »5 ml 5 Verdunningsmidde1 natriumchloride 67,5 mg water voor injectie-doeleinden tot 6,5 ml Vóór de injectie moet het verdunningsmiddel bij de inhoud van de ampul met werkzame stof worden gevoegd. Men 10 verkrijgt dan 10 ml van een voor de injectie gerede oplossing, die 25 mg werkzame stof bevat.
Voorbeeld XX
Het 1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon wordt als werkzame stof gebruikt voor de bereiding van 15 dubbel-ampullen met de volgende samenstelling:
Oplossing van werkzame stof werkzame stof 25 mg polyethyleenglycol 1,5 ml glycofurol tot 4 ml 20 V erdunningsmidde1 water voor injectie-doeleinden 6 ml Vóór de injectie moet het verdunningsmiddel bij de inhoud van de ampul met de werkzame stof worden gevoegd.
Men verkrijgt dan 10 ml van een voor injectie gerede oplos-25 sing, die 25 mg werkzame stof bevat.
800 4 0 25
Claims (8)
- 29 - ' I. P^rrolidinederivaten met de algemene formule 1, Λ p x waarin één van de resten E , E en een hydroxylgroep en de beide andere een waterstofatoom voorstellen. 5 2. (R)-1-(p-Methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon. 3. (E,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon. 4-, (E,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon. 5· 1 -(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon.
- 6. Pyrrolidinederivateh met de algemene formule 2, 11 οι 10 waarin één van de resten E , E en ÏÏ? een gemaskeerde hydroxylgroep en de beide andere een waterstofatoom voor- 11 stellen, waarbij echter in het geval E een gemaskeerde hydroxylgroep voorstelt, de maskerende groep geen acyl-groep is. 15 7· Pyrrolidinederivaten met de algemene formule 3» h g waarin één van de resten E en E een waterstofatoom en het <5 andere tezamen met R^ een tweede C-C-binding voorstellen en R^ een waterstofatoom of een reductief afsplitsbare maskerende groep voorstelt.
- 8. Verbindingen volgens een of meer der conclusies 1 tot 5 als farmaceutisch werkzame stof.
- 9. Verbindingen volgens een of meer der conclusies 1 tot 5* als cerebrale insufficientie tegengaande, respectievelijk de intellectuele capaciteit verbeterende werkza-25 me stof. 10. (E)-l-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon als farmaceutisch werkzame stof. II. (E)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon als cerebrale insufficientie tegengaande, respectievelijk 30 de intellectuele capaciteit verbeterende werkzame stof.
- 12. Werkwijze voor het bereiden van pyrrolidinederivaten, met het kenmerk, dat men a) uit een pyrrolidinederivaat met de algemene formule 2, waarin één van de resten E , E en Ir een gemas- 35 keerde hydroxylgroep en de beide andere een waterstof- 11 atoom voorstellen, waarbij echter in het geval E een gemaskeerde hydroxylgroep voorstelt, de maskerende groep geen acylgroep is, de maskerende groep verwijdert, of 40 b) een pyrrolidinederivaat met de algemene formule 3» 800 4025 Zt fs waarin één van de resten en R een waterstofatoom en de andere tezamen met E^ een tweede C-C-binding voorstellen en E^2 een waterstofatoom of een rednctief afsplitsbare maskerende groep voorstelt, 5 reduceert.
- 15. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon bereidt.
- 14·. Geneesmiddel gekenmerkt door 10 een verbinding volgens een of meer der conclusies 1 tot 5· 15· Geneesmiddel voor het tegengaan van cerebrale insufficientie, respectievelijk voor het verbeteren van de intellectuele capaciteit, gekenmerkt door een verbinding volgens een of meer der conclusies 1 tot 5· 15 16. Geneesmiddel gekenmerkt door (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-3~hydroxy-2-pyrrolidinon.
- 17. Geneesmiddel voor het tegengaan van cerebrale insufficientie, respectievelijk voor het verbeteren van de intellectuele capaciteit, gekenmerkt door 20 (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-3~hydroxy-2-pyrrolidinon. ********* 800 4025
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH730879 | 1979-08-09 | ||
| CH730879 | 1979-08-09 | ||
| CH475580 | 1980-06-20 | ||
| CH475580 | 1980-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004025A true NL8004025A (nl) | 1981-02-11 |
Family
ID=25696222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004025A NL8004025A (nl) | 1979-08-09 | 1980-07-11 | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461906A (nl) |
| EP (1) | EP0024030B1 (nl) |
| KR (2) | KR850000845B1 (nl) |
| AR (1) | AR230625A1 (nl) |
| AT (1) | ATE2894T1 (nl) |
| AU (1) | AU538686B2 (nl) |
| BG (1) | BG34612A3 (nl) |
| CA (1) | CA1124247A (nl) |
| CS (1) | CS214837B2 (nl) |
| CU (1) | CU35300A (nl) |
| DD (1) | DD152337A5 (nl) |
| DE (2) | DE3062531D1 (nl) |
| DK (1) | DK159679C (nl) |
| ES (2) | ES8106290A1 (nl) |
| FI (1) | FI70572C (nl) |
| FR (1) | FR2463127A1 (nl) |
| GB (1) | GB2055835B (nl) |
| GR (1) | GR69911B (nl) |
| HK (1) | HK18486A (nl) |
| HU (1) | HU180596B (nl) |
| IE (1) | IE50090B1 (nl) |
| IL (1) | IL60733A (nl) |
| IN (1) | IN153082B (nl) |
| IT (1) | IT1131959B (nl) |
| LU (1) | LU82692A1 (nl) |
| MC (1) | MC1344A1 (nl) |
| MY (1) | MY8500273A (nl) |
| NL (1) | NL8004025A (nl) |
| NO (1) | NO154632C (nl) |
| NZ (1) | NZ194558A (nl) |
| OA (1) | OA06624A (nl) |
| PH (1) | PH16220A (nl) |
| PL (1) | PL127472B1 (nl) |
| PT (1) | PT71686B (nl) |
| RO (1) | RO82358B (nl) |
| SE (1) | SE8005607L (nl) |
| YU (1) | YU42516B (nl) |
| ZW (1) | ZW16680A1 (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| US4560700A (en) * | 1985-02-08 | 1985-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents |
| IT1215587B (it) * | 1987-06-26 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale. |
| US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
| US5049578A (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones |
| EP0918518A4 (en) * | 1996-04-19 | 2002-05-02 | Univ California | TREATMENT OF MIND AND MOOD DISEASES WITH GLUTAMATERGIC MODULATORS. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
| DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
-
1980
- 1980-07-11 NL NL8004025A patent/NL8004025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 CA CA356,013A patent/CA1124247A/en not_active Expired
- 1980-07-11 IT IT23391/80A patent/IT1131959B/it active
- 1980-07-16 ZW ZW166/80A patent/ZW16680A1/xx unknown
- 1980-07-28 US US06/172,607 patent/US4461906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 BG BG048645A patent/BG34612A3/xx unknown
- 1980-08-01 AR AR282025A patent/AR230625A1/es active
- 1980-08-01 IL IL60733A patent/IL60733A/xx unknown
- 1980-08-01 FI FI802417A patent/FI70572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 AU AU60996/80A patent/AU538686B2/en not_active Ceased
- 1980-08-04 CU CU8035300A patent/CU35300A/es unknown
- 1980-08-04 NZ NZ194558A patent/NZ194558A/en unknown
- 1980-08-05 DD DD80223102A patent/DD152337A5/de unknown
- 1980-08-05 DE DE8080104604T patent/DE3062531D1/de not_active Expired
- 1980-08-05 DE DE19803029671 patent/DE3029671A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-05 HU HU80801943A patent/HU180596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 AT AT80104604T patent/ATE2894T1/de active
- 1980-08-05 EP EP80104604A patent/EP0024030B1/de not_active Expired
- 1980-08-05 PH PH24407A patent/PH16220A/en unknown
- 1980-08-06 LU LU82692A patent/LU82692A1/de unknown
- 1980-08-06 DK DK338480A patent/DK159679C/da active
- 1980-08-07 FR FR8017448A patent/FR2463127A1/fr active Granted
- 1980-08-07 SE SE8005607A patent/SE8005607L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-08-07 GR GR62625A patent/GR69911B/el unknown
- 1980-08-07 MC MC801462A patent/MC1344A1/xx unknown
- 1980-08-08 IE IE1676/80A patent/IE50090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 IN IN908/CAL/80A patent/IN153082B/en unknown
- 1980-08-08 RO RO101940A patent/RO82358B/ro unknown
- 1980-08-08 PT PT71686A patent/PT71686B/pt unknown
- 1980-08-08 KR KR1019800003148A patent/KR850000845B1/ko active
- 1980-08-08 NO NO802370A patent/NO154632C/no unknown
- 1980-08-08 YU YU2006/80A patent/YU42516B/xx unknown
- 1980-08-08 ES ES494091A patent/ES8106290A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 CS CS805497A patent/CS214837B2/cs unknown
- 1980-08-08 GB GB8025938A patent/GB2055835B/en not_active Expired
- 1980-08-09 OA OA57192A patent/OA06624A/xx unknown
- 1980-08-09 PL PL1980226164A patent/PL127472B1/pl unknown
-
1981
- 1981-03-16 ES ES500381A patent/ES500381A0/es active Granted
-
1984
- 1984-07-21 KR KR1019840004335A patent/KR850000843B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY273/85A patent/MY8500273A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-20 HK HK184/86A patent/HK18486A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6058751B2 (ja) | プロリン関連化合物ならびにその製法 | |
| BG65923B1 (bg) | 2-оксо-1-пиролидинови производни, методи за тяхното получаване и приложенията им | |
| MXPA06001559A (es) | Inhibidores de amina ciclica bace-1 que poseen una benzamida como sustituyente. | |
| EP0005689B1 (fr) | Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
| DE69709933T2 (de) | Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren | |
| US5158970A (en) | Proline derivatives | |
| EP1828116A1 (en) | Pyrrolidine compounds | |
| NL8004025A (nl) | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. | |
| US4452807A (en) | (R,S)-1-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone intermediates therefor and use for treating cerebral insufficiency | |
| US4910312A (en) | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPH04243878A (ja) | １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート | |
| EP1824852B1 (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-2,7a-diaza-cyclopenta[a]inden-7-one derivatives which bind to neuronal nicotinic acetylcholine specific receptor sites and are useful in modulating cholinergic function and in the treatment of addictive disorders | |
| Lohse et al. | Synthesis of 3-substituted isofagomine analogues using an unusual syn hydrogenation reaction | |
| US6121280A (en) | Azabicyclic rotomase inhibitors | |
| US5624939A (en) | N-acyl pyrrolidines and drugs for the treatment or prevention of cholecystokinin and gastrin-related disorders | |
| DE69019007T2 (de) | Cyclohexanacetamid-Derivate. | |
| EP0001585A1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| SU1028246A3 (ru) | Способ получени производных пирролидина | |
| US5346910A (en) | Maleimide derivatives of oxotremorine | |
| WO2000046222A1 (en) | Heteroaromatic compounds with neuronal activity | |
| WO2000046193A2 (en) | Ether derivatives having neuronal activity | |
| PL179129B1 (pl) | Tricykiicznie podstawione pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je srodki lecznicze PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |