JPS62114975A - 強心剤複素環オキサゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ある複素環オキサゾロン類及び心不全の処置
における強心剤としてのこれらの化合物類の用途に間す
る。

［従来の技術］ 心不全は、心室心筋が末梢身体組織への適切な血流を維
持できないことから生ずる生理学的症状であり、うっ血
性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全、
高拍出性及び低拍出性心不全を包含する．心不全は、心
筋虚血、心筋梗塞、過度のアルコール摂取、肺Ｎ栓症、
感染、貧血、不整脈、及び全身性高血圧が原因で起こり
うる。

症状は、頻脈、激しい運動に伴う疲労、一呼吸困難、起
座呼吸、及び肺水腫を含む。

処置は、根本の原因を除くか正すかし、また心不全症状
を制御することを主眼とする。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによって処置ないし制御を達
成できる０作業負醒は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることができるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法又はジギタリス配糖体が、そ
してさらに最近では血管拡張剤療法が行われた。ジギタ
リスは心臓の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を
高め、心室の空虚化を改善する。こうして、ジギタリス
療法は静脈圧を正常化し、末棺血管収縮、循環性うっ血
及び器官の潅流低下を減少させる。

［発明が解決しようとする問題点］ 遺憾ながら、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、体
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い、
はとんどの患者で、致死量は最小有効量の約５〜ｌＯ倍
にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２．０倍
で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて注
意深く決めなければならず、ジギタリス中毒の初期兆候
を検出するために頻繁な臨床検査と心電図が必要である
。それにもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を受けた
入院患者の部分の−まで報告されている。

血管拡張剤療法は心拍出量を高め、心臓がくり出さねば
ならない全身系の血圧を下げることによって心室の空に
することを改善する。しかし、重症の心不全においては
心筋収縮力が弱いために、血管拡張剤だけでは十分に心
臓Ｉ能を増進しない。

そのためジギタリスを同時に用いることが必要である。

更に心不全の患者において、血管拡張剤療法の効力を増
加する為に急速な耐容性が報告されている。毒性の低い
もっと有効な強心剤が必要なことが容易に理解される。

［問題点を解決する手段］ 出願人らは有力な強心活性を有しジギタリスと比べ中毒
効果の少ないある複素環オキサゾロン類を発見した。

本発明は式１ ［式中Ｙは酸素又はイオウ基であり、Ｒ１はＲ２がＲの
時水素又は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ２はＲ
１がＲの時水素又は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基であり、
Ｒは任意付加的にヒドロキシ、ハロゲン、（ＣＩ−Ｃ５
）アルキル、（ＣＩ−Ｃ５）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ５
）アルキルチオ、（ＣＩ−Ｃ５）アルキルスルフィニル
、（ＣＩ−Ｃ５）アルキルスルホニル、シアノ、カルボ
キシ、カルブ（ＣＩ−Ｃ５）アルコキシ、カルバミド、
（ＣＩ−Ｃ５）アルカノイルアミノ又は、イミダゾリル
基で置換されることもあり得る２−１３−５又は４−ピ
リジル基であり、又はＲは２−又は３−フラニル、２−
又は３−チェニル又は２−又は３−ピラニル基である］
の複素環オキサゾロン類に関する。

式ｌ化合物類は、数個の互変異性体型で存在する。本開
示を通じて、式ｌの複素環オキサゾロン類はこれらの互
変異性体を包含する意図がある。

式１化合物類の環窒素原子は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基
、アセチル基のようなアルカノイル基、又はベンゾイル
基で置換できる。これらの窒素置換化合物類は、未置換
化合物と同等である。これは主とこ、患者への投与時に
置換基が開裂されるためであるが、窒素置換化合物類の
多くが独立に心筋収縮力を強化する著しい能力をもち、
有用な強心剤であるためもある。

本明ｌａ書で使用の用語（ＣＩ−Ｃ５））アルキル及び
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、カルブアルコキシ、及びアルカノ
イルアミノ基の（ＣＩ−Ｃ５）アルキル部分は、ｌない
し５個の炭素原子の直状又は分校状アルキル基を意味す
る。（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基の例示的な例はメチル、
エチル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル及びペンチ
ルである。用語ハロゲンの意味はフルオロ、クロロ、ブ
ロモ又はヨード基である。イミダゾリルは１−５２−５
３−１４−又は５−イミダゾリルを意味する。

治療上有効な化合物類の多くがそうであるように、ある
下位概念の化合物が池の化合物よりもさらに有効である
。この例としてＹがオキソ基である場合の式！化合物類
が好ましい。又Ｒ１が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基又はＲ
２が（ＣＩ−Ｃｓンアルキル基である場合の化合物類も
好ましい。Ｒ１が（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基及びＲ１が
任意付加的に置換されていてもよいピリジル基である場
合の式ｌ化合物類が更に好ましい、Ｒ１がメチル、エチ
ル又はプロピル基でありＲ２が未置換ピリジル基である
場合の式ｌ化合物類が最も好ましい。

式ｌ化合物類は、当業者に類推的に知られる標準技術に
より製造できる。実際に式１化合物の多くが化学文献に
報告されている。例えば、Ｒ１が任意付加的に置換され
ていてもよいフェニル基でありＲ２が水素基である場合
の式ｌ化合物類は米国特許第３，８７９，４１０号に記
載された方法によって製造できる。別の方法において、
式２Ａ又は２Ｂ化合物”　　　　２Ａ　　　　　　　　
　　２Ｂ［式中Ｒ＋及びＲ２は上で定義したとうり］を
シアネート又はチオシアネート塩と反応させて対応する
式３式％ ［式中Ｙ、　Ｒ，及びＲ２は上で定義したとぅりコのイ
ソシアネート又はイソチオシアネートを合成する。

イソシアネート化合物を溶媒なしで持に９０−１１０’
Ｃの温度で溶融物として加熱すると、凝縮して式１化合
物を形成する。

別の方法は式４Ａ又は４Ｂ構造式 り ４Ａ　　　　　　　　　　４Ｂ ［式中、Ｒ１及びＲ２は上で定義したとぅり］のヒトコ
キシケトンを酸の存在下でシアネート又はチオシアネー
ト塩との反応によって環化することを含む。

式２Ａ又は２Ｂのブロモケトンは当業者に知られている
か又は標準技術によって容易に製造出来る。

例えば式２Ａ又は２Ｂ化合物のデス−ブロモ類似体は臭
素で処理出来る。臭素化される炭素に隣り合った基が水
素又は（ＣＩ−Ｃ５）アルキル基の時は、臭素化促進の
ためにラジカル開始剤を使用出来る。好ましいラジカル
開始剤は、金属鉄及びＮ−ブロモコハク酸イミドを含む
。又臭素化は濃臭化水素酸、特に４８ｍ水性臭化水嚢酸
をデス−ブロモ化合物を含む溶液に加えて行なうことも
出来る。構造式４Ａ及び４Ｂヒドロキシケトンは任意の
適当な方法で容易に合成できる０例えば構造式２Ａ又は
２Ｂブロモ−ケトンは酢酸塩、好ましくは酢酸カリウム
と反応して対応するアセチルオキシケトンとなり、これ
を酸、例えば塩酸で処理して所望の４Ａ又は４Ｂ構造の
化合物が得られる。

式１化合物類は、心不全の処置に有用な強心剤である。

強心剤としての式１化合物類の有用性は、適当なビヒク
ル中の試験化合物（０，１−１００ｔｒ＋ｇ／ｋｇ＞を
雑種犬（雄又は雌）の静脈内、腹膜内、十二指腸内、又
は胃内に投与することによって決定できる。試験犬を麻
酔にかけ、適当な動脈（例えば大腿又は総領動脈）及び
静脈（例えば大腿又は外頚静脈）を単離し、０．１＄ヘ
パリン−Ｎａを満たしたポリエチレンカテーテルを導入
し、動脈血圧の記録と化合物投与を行うことによって準
備する。胸骨を中心線で切り離すか、又は左第五肋間腔
の切開によって胸部を開き、心臓を支持するため心膜離
被架を形成する。心筋収縮力の監視には、亡父：よ左心
室にウオールトン＝プロディーひずみ計を縫合する。冠
血流を差し引いた心拍出量を測定するために上行大動脈
の付は根のあたりに電磁式血流測定プローブを置いても
よい、左心房血圧または左心室血圧を記録する為に、カ
テーテルを左心房又は左心室に置いてもよい、心不全は
、ベントパルビタールナトリウム（２０−４０ｍｇ／ｋ
ｇ）の投与に続いて、０．２５−２ｍｇ／ｋｇ／分の連
続注入、又はプロプラナロール塩酸塩（４ｍｇ／ｋｇ）
の投与に続いて毎分０．１８ｍｇ／に３の連続注入を心
臓を１流する血液に対して行なうことによって誘発され
る。これらの心抑制薬のいずれかの投与後、右心房血圧
が劇的に増加し、心拍出量はひどく抑圧される。試験化
合物によるこれらの効果の逆転は、強心活性を意味して
いる。

化合物類は所望の効果を達成するために種々の方法で投
与できる。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
患者に局所的に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内
又は筋肉内に、投与できる。

化合物の投与量は患者と心不全の程度、投与方法によっ
て変わる。

局所、経口又は非経口投与には、化合物の強心有効量、
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する量は、１日当
り患者体重ｋｇ当り約０．１　ｍｇないし約４００　ｒ
ａｇ／ｋｇ、及び好ましくは約０．３　ｍｇ／ｋｇない
し約１２０　ｖａｇ／ｋｇまでである。

経口投与には、単位適量は、例えば活性成分５−Ｔｏｏ
　ｒａｇ、好ましくは活性成分約１５−５００　ｒａｇ
を含有しうる。非経口投与には、単位適量は活性成分約
５４００　ｖａｇ、好ましくは約１５−２１０　ｍｇを
含有しろる。

化合物を毎日くり返し投与するのが望ましく、患者の症
状と投与方法によって多様である。

本明細書で使用される用語の「患者」は、混血動物、例
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及び羊、馬、牛、
豚、犬、猫、ねずみ、はっかねずみ、それに人間を含め
た霊長類等の哺乳類を意味している。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。

もう一つの態様では、一般式ｌの化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と紺み
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できる油の例は、石油、動植
物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液
及び関連糖溶液、エタノール、プロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は２
−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体である
。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラントａ剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物劣化の可能な重合体
や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造さ
れるシリコンゴムのシラスチックＰのような不活性材料
でありうる。

以下の特定的な実施例は式１化合物類の製造使用を更に
例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はない。

実施例１４−エチル−５−ピリジン−４−イル−２＜３
Ｈ＞−オキサゾロン １−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）ブタン−２−オ
ン（２６，４ＬＯ，１６ｍｏｌ）を２Ｎ　）ＩＣ１３５
０ｍｌ中に溶解した。この溶液にカリウムシアネート（
３８，９ｇ、０．４８ｍｏｌ）を攪拌しながら１時間滴
加して加えた。添加を完了後濃塩酸を溶液のｐＨが１に
なるまで加えた。１時間経過後反応混合物に重炭酸ナト
リウム溶液を添加して塩基性とし、生じる混合物を一晩
中攪拌した。生じる固体沈殿物を集め、５０ｚ水性エタ
ノールから二度再結晶させると表題化合物が得られた（
１４．４ｇ、理論収率（７）　４７２）、融点２８７−
２８９℃（分解）。

上記の方法を用いるが１−ヒドロキシ−１−（４−ピリ
ジル）ブタン−２−オンの代りに１−（ヒドロキシ）−
！−（４−ピリジル）ペンタン−２−オン又は１−（ヒ
ドロキシ）−１−（４−ピリジル）プロパン−２−オン
を用いて４−プロピル−５−ピリジン−４−イル−２（
３Ｈ）−オキサゾロン、融点２５７〜２５９℃（分解）
又は４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２（３Ｈ）
−オキサゾロン、融点３１０℃以上が得られた。

実施例２５−エチル−４−（２−ピリジル）−２（３Ｈ
）−オキサゾロン 水３００１て希釈した２８　ＨＣｌ２５０ａ＋Ｉ中の２
−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）ブタン−１−オン
（３１ｇ、０．１５ｒａｏｌ）溶液にカリウムシアネー
ト（３５，４ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加えた。１時間後
濃塩酸で酸性度を調整（＋）Ｈｌ）Ｌ／次いで一晩中攪
拌した。混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を添加して塩
基性とした。生じたゴム状沈Ｗｉ物をシリカゲル上でり
ａマドグラフにかけ５０！水性エタノールから二度再結
晶させると表題化合物が得られた。

融点１９６−１９７℃（分解）。

実施例３ 錠剤は以下からつくられる。

４−プロピル−５−ピリジン−４−イル　　　２５０　
ｒａｇ−２＜３Ｈンーオキサゾａン 澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｔｓｇ滑
石　　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　１０　ｍｇ実施例４ カプセル剤は以下からつくられる。

４−エチル−５−ピリジン−４−イル４００　ｍｇ−２
（３Ｈ）オキサゾロン 滑石　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｍｇナトリ
ウムカルボキシ メチルセルロース　　　　　　　　　４０ｍｇ澱粉　　
　　　　　　　　　　　　　１２０　ｍ３出願人　メレ
ル　ダウ　ファーマス−ティカルス　インコーホレーテ
ッド 代理人　　佐　　々　　井　　弥　　太　　部（外１名
） ｆ′ニー）−“！　　ｎ″゛・ １　：・・２′１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の複素環オキサゾロン［式中Ｙは酸素又はイオウ基であ
   り、Ｒ＿１はＲ＿２がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５
   ）アルキル基であり、Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は
   （Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、Ｒは任意付加的
   にヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
   アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルフィニ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルホニル、シアノ、
   カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、カ
   ルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、イ
   ミダゾリル基で置換されることもあり得る２−、３−、
   又は４−ピリジル基であり、又はＲは２−又は３−フラ
   ニル、２−又は３−チエニル又は２−又は３−ピラニル
   基である］。 ２、Ｙが酸素基である、特許請求の範囲１項の複素環オ
   キサゾロン。 ３、Ｒ＿１またはＲ＿２が（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル
   基である、特許請求の範囲第２項の複素環オキサゾロン
   。 ４、Ｒが任意付加的に置換されていてもよい２−、３−
   又は４−ピリジル基である、特許請求の範囲第２項の複
   素環オキサゾロン。 ５、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、特
   許請求の範囲第２項の複素環オキサゾロン。 ６、Ｒ＿２が未置換ピリジル基である、特許請求の範囲
   第２項の複素環オキサゾロン。 ７、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、特
   許請求の範囲第６項の複素環オキサゾロン。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは酸素又はイオウ基であり、Ｒ＿１はＲ＿２が
   Ｒの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、
   Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
   ルキル基であり、Ｒは任意付加的にヒドロキシ、ハロゲ
   ン、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
   アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルチオ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿５）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５
   ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、カルブ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルホニル、カルブ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿５）アルコキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５
   ）アルカノイルアミノ、イミダゾリル基で置換されるこ
   ともあり得る２−、３−、又は４−ピリジル基であり、
   又はＲは２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニル
   又は２−又は３−ピラニル基である］の複素環オキサゾ
   ロンの強心有効量を含む、心不全の治療を必要とする患
   者の心不全の治療をするための組成物。 ９、Ｙが酸素基である、特許請求の範囲第８項の組成物
   。 １０、Ｒ＿１またはＲ＿２が（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキ
   ル基である、特許請求の範囲第９項の組成物。 １１、Ｒが任意付加的に置換されていてもよい２−、３
   −又は４−ピリジル基である、特許請求の範囲第９項の
   組成物。 １２、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、
   特許請求の範囲第９項の組成物。 １３、Ｒ＿２が未置換ピリジル基である、特許請求の範
   囲第９項の組成物。 １４、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、
   特許請求の範囲第１３項の組成物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは酸素又はイオウ基であり、Ｒ＿１はＲ＿２が
   Ｒの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、
   Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
   ルキル基であり、Ｒは任意付加的にヒドロキシ、ハロゲ
   ン、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
   アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルチオ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿５）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５
   ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、カルブ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルホニル、カルブ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、イミダゾリル基で置換
   されることもあり得る２−、３−、又は４−ピリジル基
   である］の複素環オキサゾロンの有効量を含む、患者の
   心筋収縮力を強化するための組成物。 １６、Ｙが酸素基である、特許請求の範囲第１５項の組
   成物。 １７、Ｒ＿１またはＲ＿２が（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキ
   ル基である、特許請求の範囲第１６項の組成物。 １８、Ｒが任意付加的に置換されていてもよい２−、３
   −又は４−ピリジル基である、特許請求の範囲第１６項
   の組成物。 １９、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、
   特許請求の範囲第１６項の組成物。 ２０、Ｒ＿２が未置換ピリジル基である、特許請求の範
   囲第１６項の組成物。 ２１、Ｒ＿１がメチル、エチル又はプロピル基である、
   特許請求の範囲第２０項の組成物。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１はＲ＿２がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ５）アルキル基であり、Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、Ｒは任意付加
   的にヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５
   ）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルフィ
   ニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルホニル、シアノ
   、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、
   カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、
   イミダゾリル基で置換されることもあり得る２−、３−
   、又は４−ピリジル基であり、又はＲは２−又は３−フ
   ラニル、２−又は３−チエニル又は２−又は３−ピラニ
   ル基である］のブロモケトンをシアネート又はチオシア
   ネート塩と反応することによって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ のイソシアネートを製造し、該イソシアネートを溶媒の
   非存在下で加熱することによって環化することからなる
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは酸素又はイオウ基であり、Ｒ＿１はＲ＿２が
   Ｒの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、
   Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
   ルキル基であり、Ｒは任意付加的にヒドロキシ、ハロゲ
   ン、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
   アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルチオ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿５）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５
   ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、カルブ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、イミダゾリル基で置換さ
   れることもあり得る２−、３−、又は４−ピリジル基で
   あり、又はＲは２−又は３−フラニル、２−又は３−チ
   エニル又は２−又は３−ピラニル基である］の複素環オ
   キサゾロンを製造する方法。 ２３、シアネート又はチオシアネート塩がカリウムシア
   ネート又はカリウムイソチオリアネートである、特許請
   求の範囲第２２項の方法。 ２４、イソシアネートの環化を９０−１１０℃の温度範
   囲内で行なう特許請求の範囲第２２項の方法。 ２５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１はＲ＿２がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ５アルキル基であり、Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は
   （Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、Ｒは任意付加的
   にヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
   アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルフィニ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルスルホニル、シアノ、
   カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、カ
   ルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、イ
   ミダゾリル基で置換されることもあり得る２−、３−、
   又は４−ピリジル基であり、又はＲは２−又は３−フラ
   ニル、２−又は３−チエニル又は２−又は３−ピラニル
   基である］のヒドロキシケトンを酸の存在下でシアネー
   ト又はチオシアネート塩によって環化することからなる
   、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは酸素又はイオウ基であり、Ｒ＿１はＲ＿２が
   Ｒの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基であり、
   Ｒ＿２はＲ＿１がＲの時水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
   ルキル基であり、Ｒは任意付加的にヒドロキシ、ハロゲ
   ン、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
   アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルチオ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿５）アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５
   ）アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、カルブ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿５）アルカノイルアミノ、イミダゾリル基で置換さ
   れることもあり得る２−、３−、又は４−ピリジル基で
   あり、又はＲは２−又は３−フラニル、２−又は３−チ
   エニル又は２−又は３−ピラニル基である］の複素環オ
   キサゾロンを製造する方法。 ２６、シアネート又はチオシアネート塩がカリウムシア
   ネート又はチオシアネートである、特許請求の範囲第２
   ５項の方法。 ２７、酸が濃塩酸である、特許請求の範囲第２５項の方
   法。