DE2935902A1 - Oxazolinalkansaeuren, deren salze und ester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Oxazolinalkansaeuren, deren salze und ester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2935902A1
DE2935902A1 DE19792935902 DE2935902A DE2935902A1 DE 2935902 A1 DE2935902 A1 DE 2935902A1 DE 19792935902 DE19792935902 DE 19792935902 DE 2935902 A DE2935902 A DE 2935902A DE 2935902 A1 DE2935902 A1 DE 2935902A1
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Dipl.-Chem. Dr. Hans 5014 Kerpen Betzing
Dipl.-Chem. Dr. Hans-Heiner 5000 Köln Lautenschläger
Dipl.-Chem. Dr. Manfred 5020 Frechen Probst
Brigitte 5000 Köln Stoll
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A Natterman und Cie GmbH
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A Natterman und Cie GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Titel: Oxazolinalkansäuren, deren Salze und Ester,
  • Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzrleimittel Beschreibung Die neuen #-(2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-alkansäuren zeigen ilberraschenderweise hemmende Eigenschaften auf die Thrombocytenaggregation, so dass sie u. a. zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombosen sowie arteriosklerotischer Erscheinungen und Entzündungen geeignet sind.
  • Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. als Ester mit übliche niederen Alkoholen appliziert werden.
  • In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel(I) als Reste R und R2 substituierte Phenylrest aufweisen, können diese z. B.
  • 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl- und/oder 3.4.5 -Trimethoxyphenyl-Gruppen sein.
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann in verschiedener Weise erfolgen. Ein besonders geeignetes Verfahren besteht darin, dass man Oxazolin-2-one der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid durch Umsatz mit einem Alkalihydrid oder Alkalihydroxid und einem Alkylierungsmittel der Formel Hal-(CH2)n-COOR3 III .3 worin n und R. die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen be-.
  • sitzen und Hat ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod sein kann, mit oder ohne Zusatz eines Alkalijodids als Katalysator zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt.
  • Ester der Formel (I) (R3 = Alkyl, Aralkyl) können bei Raumtemperatur nach den üblichen Verfahren durch Reaktion mit Alkalihydroxiden in wässrigen, alkoholischen und alkoholischätherischen Medien in die Alkalisalze der Formel (I) (R3 = Alkali) und durch nachfolgenden Zusatz einer Mineralsäure in die Säuren der Formel (I) (R3 = H) überführt werden.
  • Umgekehrt können die Säuren und Alkalisalze der Formel (I) (R3 = H, Alkali) durch Behandlung mit Alkoholen in Gegenwart eines sauren Katalysators in die Ester der Formel (I) (R3 = Alkyl, Aralkyl) überführt werden. Ebenso können die Säuren der Formel (I) nach den üblichen Verfahren durch Reaktion mit Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten zu ihren Alkalisalzen der Formel (1) (R3 = Alkali) umgesetzt werden.
  • Ester der Formel (1) (R3 = Alkyl, Aralkyl) können auch hergestellt werden, indem Säuren oder Alkalisalze der Formel (I) (R3 = H, Alkali) mit einem Säurechlorid, wie z. B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid ohne oder mit einem inerten lösungsmittel wie z. B. Chloroform in die Zwischenverbindungen der Formel in der R¹, R² und n die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt werden. Die Säurechloride der Formel(IV) werden in üblicher Weisn mit Alkoholen R3-OH in die Ester der Formel (I) (R3=Alkyl, Aralkyl) überführt.
  • Die Herstellung der Oxazolinone der Formel (I) wird durch das folgende Formelschema veranschaulicht: Als Ausgangsverbindungen der Formel(1I)kommen z. B. folgende Substanzen in Frage: 4-Phenyl-4-oxazolin-2-on, 5-Phenyl-4-oxazolin-2-on, 4-(2-Fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(2-Fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(3-Fulorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(3-Fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(4-Fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(2-Chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(2-Chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(3-Chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(3-Chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(4-Chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(2-Methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(2-Methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(3-Methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(3-Methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(4-Methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(2.5-Dimethoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(2.5-Dimethoxy)-4-oxazolin-2-on, 4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(2-Methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(2-Methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(3-Methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(3-Methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(4-Methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(4-Methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(2-Trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(2-Trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(3-Trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(4-Trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(4-Trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(3.4.5-Trimethyloxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(3.4.5-Trimethoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(2-Thienyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(2-Thienyl)-4-oxazolin-2-on, 4-(3-Thienyl)-4-oxazolin-2-on, 5-(-Thienyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(2-fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(3-fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(2-chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(3-chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(2-methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(3-methoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(4-methoxypheny)-4-oxazolin-2-on, 4.5.Bis-(2.5.dimethoxyphenyl).4.oxazolin-2.on, 4.5-Bis-(3.4-dimethoxyphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(2-methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(3-methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(4-methylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(2-trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(3-trifluormethylphenyl)-4-oxazolin-2-on, 4.5.Bis.(4-trifluormethylphenyl)-4.oxazolin.2.on, 4.5-Bis-(3.4.5-trimethoxyphenyl).4.oxazolin.2.on, 4.5-Bis-(2-thienl)-4-oxazolin-2-on, 4.5-Bis-(3-thienyl)-4-oxazolin-2-on.
  • Als Alkylierungsmittel der Formel(III)kommen z. B. die Ester folgender Säuren in Frage Chloressigsäure, Bromessigsäure, 3-ChlorpropionsEure, 3-Brompropionsäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Brombuttersäure, 5-Chlorvaleriansäure, 5-Bromvaleriansäure, 6-Chlorcapronsäure, 6-Bromcapronsäure, 7-Chlorönanthsäure, 7-Bromönanthsäure, 8-Chlorcaprylsäure, 8-Bromcaprylsäure, 9-Chlornonansäure, 9-Bromnonansäure, 10-Chlorcaprinsäure, 10-Bromcaprinsäure, 11-Chlorundecansäure, 11-BromundecansSure.
  • Als Beispiele für die Alkohole der Formel R3-OH seien genannt: Methanol, Athanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Butanol-(2), tert-Butanol, Amylalkohol, Hexanol, Benzylalkohol.
  • Die neuen Oxazolinone der Formel (I) zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie antithrombotische, antiarteriosklerotische und entzündungshemmende Wirksamkeit. Sie zeigen weiterhin eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit und können daher insbesondere zur Behahdlung thrombotischer und arteriosklerotischer sowie entzündlicher Krankheiten bei gleichzeitig günstigen gastrointestinalen Eigenschaften verwendet werden. Daneben besitzen die Verbindungen der Formel (I) eine geringe Toxizität z.B.: DL50 Maus/ p.o. > 2000 mg/kg (Beispiel llc) Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch vorteilhaft mit anderen Wirkstoffen, wie z. B. Antikoagulantien, insbesondere Heparin, Heparinaten und Cumarinderivaten, kombiniert werden. Insbesondere bei der Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen ist es wünschenswert, die Thrombocytenaggregationshemmung sowie die Gerinnungshemmung des Blutes zu beetnfluasen. Auch hier zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antikoagulantien, insbesondere mit Heparin und Heparinaten als ausgezeichnet wirksam, wie die nachtolgenden Untersuchungen zeigen.
  • Die Prüfung der Plättchenaggregation der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) erfolgte nach der Collagen-induzierten Aggregation nach Born. Nature 4832/927, 29(1962). Der thrombocytenaggregationshemmende Effekt der Substanzen wurde in vitro am plättchenreichen Humanplasma untersucht; die prozentuale Hemmung der Collagen-induzierten Aggregation in vitro durch Substanzen der in Tabelle 3 angegebenen Beispiele bzw. deren Kombinationen mit Heparin bei einer Endkonzentration von 0.3 cymol Substanz pro ml plättchenreichen Humanplasmas ist der nachfolgenden Auswahl zu entnehmen: Substanz aus % Hemmung gegenüber der Kontrolle Beispiel Nr.
  • 1 c - 40 (0,3 µmol 1 c/ml) 2 c - 95 (Q.3 µmol 2 c/ml) 12 c - 61 (0.3 µmol 12 c/ml) 13 c - 77 (0.3 µmol 13 c/ml) 15 c - 61 (0.3 pmol 15 c/ml) 2c+ - 85 (0.3 µmol 2 c/ml; Natriumheparinat Heparin 200 IE/ml) Die neuen Verbindungen der Formel (I) können z. B. auf oralem Weg, durch Injektion oder rektal in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen, die fest-oder flüssig in Form von Suspensionen oder Lösungen vorliegen, verabreicht werden. Beispiele für derartige Formulierungen sind Tabletten, Pulver, Kapseln, Granulate, Pastillen, Ampullen, Sirupe und Suppositorien.
  • Die obengenannten Formulierungen können außerdem weitere Wirkstoffe, insbesondere Antikoagulantien, z. B. Heparin, Heparinsalze und Cumarinderivate, enthalten.
  • Die wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) kann frei, entsprechend der gewaschen Dosierung geändert werden, beträgt jedoch üblicherweise etwa 0.1 bis 80 S bezogen auf die vereinigte Menge von Träger oder Verdünnungsmittel und der Verbindung der Formel (I). Ganz allgemein kann jede gewünschte Konzentration für die erforderliche Verabfolgung in Dosierungen im Bereich von 0.1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je Tag angewandt werden.
  • Träger oder Verdünnungsmittel können pharmazeutisch verträgliche Flüssigkeiten oder Feststoffe sein, und der Ausdruck Träger umfaßt im Rahmen dieser Erfindung auch Adjuvantien.
  • Beispiele für flüssige Träger sind destilliertes Wasser zur Injektion, isotonische Natriumchloridlösung, Ringer-Losung, Locke-Lösung, Athylenglykol, Polyäthylenglykol, Xthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin und pflanzliche oele. Die ret.ri Träger umfassen beispielsweise Natriumchlorid, Glucose, Lactose, Stärke, Saccharose, Cetylalkohol, Kakaobutter und agnesiumstearat.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die als Ausgangssubstanzen benutzten N-unsubstituierten Oxazolinone I wurden nach literaturbekannten Methoden (F. Bottari, E. Nannipieri, M.F. Saettone, M.F. Serafini, J. Med. Chem.
  • 15 (1), 39(1972); R. Gompper, Chem. Ber. 89, 1748 (1956); B. Krieg und P. Konieczny, Liebigs Ann. Chem. 1976, 1862; O.P. Shvaika und G.P. Klimisha, Dopov. Akad. Nauk Ukr.
  • RSR, Ser. B, 32, 350 (1970) (C.A. 73, 35334 (1970).
  • hergestellt. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Elektrothermal-Schmelzpunktbestimmungs-Apparat gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin-Elmer 257 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311 A (70 eV) aufgenommen.
  • Beispiel 1 a) Darstellung von 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin 3-ylessigsäureäthylester.
  • 2.4 g (0.1 mol) Natriumhydrid werden in eine Lösung von 30.6 gtO.1 mol) 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-4-oxazolin-2-on in 200 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Danach werden 12.3 g (0.1 mol) Chloressigsäureäthylester und 3,0 g (0.02 mol) Natriumjodid hinzugefügt und die Mischung 2 h auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf etwa 500 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Rohprodukt mit Äther aufgenommen, die Äther-Phase 5 mal mit 100 ml Wasser, 1 mal mit 100 ml 5 proz. NaHC03 -Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, das Lösungsmittel i.
  • Vak. abgezogen und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 16.1 g (41%) mit Schmp. 1510C.IR (in KBr): 1775 cm' (C=0), 1750 cm1(C=O).
  • b) Darstellung von 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-ylessigsäure.
  • 39.2 g (0.1 mol) 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäureäthylester werden in 500ml Äthanol gelost und die Lösung mit 4 g (0.1 mol) Natriumhydroxid versetzt.
  • Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser suspendiert. Die wässrige Suspension wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Phase entfernt und die Suspension durch Zusatz von Äthanol in Lösung gebracht. Aus der Lösung wird die Säure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
  • Ausbeute: 24.8 g (68ß) mit Schmp. 2500C, IR (in KBr): 1765 cm-1 (C=0), 1730 cm-1 (C=0). MS [m/e] : 363(M+, 100%), 318(5%), 305 (0,5%), 139(47%).
  • c) Darstellung des Natrlumsalzes der 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäure.
  • 36.4 g (0.1 mol) 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäure werden in Äthanol gelöst und mit alkoholischer Natronlauge titriert. Die Mischung wird i. Vak. zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand gepulvert.
  • Ausbeute: 38.6 g (100%). IR (in KBr): 1760 cm-1(C=0), 1625 cm-1 (C=0).
  • Beispiel 2 a)Darstellung von 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester 2.4 g (0.1 mol) Natriumhydrid werden in eine Lösung von 23.7 g (0.1 mol) 4.5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on in 200 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung bei Rauxtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt.
  • Danach werden 23.7 g (0.1 mol) 8-Bromcaprylsäuremethylester und 3,0 g (0.02 mmol) Natriumjodid hinzugefügt und die Mischung 8 h auf 800C erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf etwa 500 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Rohprodukt mit Äther aufgenommen, die Äther-Phase 5 mal mit 100 ml Wasser, 1 mal mit 100 ml 5proz. NaHC03 -Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen und der Rückstand säurencromatographisch gereinigt (Kieselgel//CHCl3/Methanol).
  • Ausbeute: 23.1 g (59 %), polig, IR (Film): 1760 cm-1 (C=0), 1740 cm-1 (C=0) b) Darstellung von 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure.
  • 39.4 g (0.1 mol) 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester werden in 500 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 4 g (0.1 mol) Natriumhydroxid versetzt.
  • Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Äther gewaschen. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von wenig Äthanol in Lösung gebracht und die Säure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
  • Die Säure wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel// CHCl3).
  • Ausbeute: 24.7 g (65 %) mit Schmp. 650 C, IR (Film): 1750 cm 1 (C=O), 1715 cm 1(C=o). MS Cm/e] : 379 (M+, 100 %), 362 (2 S), 320 (1 S), 237 (35 X), 104 (22 S).
  • c) Darstellung des Natriumsalzes der 8-t2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure.
  • 37.9 g (0.1 mol) 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure *erden in Athanol gelost und mit alkoholischer Natronlauge titriert. Die Mischung wird i. Vak. zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand gepulvert.
  • Ausbeute: 40.1 g (100 %). IR (in KBr): 1760 cm 1 (C=O), 1565 cm~1(C=O).
  • Beispiele 3a - 17a wurden analog den vorstehenden Beispielen la, 2a ausgeführt.
  • Edukte und Schmelzpunkte sowie IR-Daten sind der Tabelle 1 zu entnehmen.
  • Beispiele 3b - 17b wurden analog den vorstehenden Beispielen 1b, 2b ausgeführt.
  • Schmelzpunkte, IR- und MS-Daten sind der Tabelle 2 zu entnehmen.
  • Beispiele 4c - 6c, 8c, lOc - 17c wurden analog den vorstehenden Beispielen 1c, 2c ausgeführt.
  • Die entsprechenden IR-Daten sind der Tabelle 3 zu entnehmen.
  • Beispiel 18 a) Darstellung von 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäurechlorid.
  • Zu 37.9 g (0.1 mol) 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure werden 14.3 g (0.12 mol) Thionylchlorid unter Kühlung zugetropft. Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel und überschü8-siges Thionylchlorid i. Vak. abgedampft. Das rohe Säure chlorid wird, wie unter b) beschrieben, weiterverarbeitet.
  • b) Darstellung des 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäurehexylesters.
  • Das nach a) hergestellte Säurechlorid wird in Chloroform gelöst und 10.2 g (0.1 mol) Hexanol langsam zugetropft.
  • Die Reaktion wird durch leichtes Erwärmen vervollständigt.
  • Die Chloroformlösung wird mehrmals mit Na2CO3-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und über Na2SO getrocknet. Du Losungsmittel wird abgezogen, der ölige Rückstand i. Vak.
  • getrocknet und durch S&ulenchromatographie (Kieselgel/CHCl3) gereinigt.
  • Ausbeute: 28.2 g (61 %), ölig. IR (Film): 1765 cm-1(C=0) und 1740 cm1(C:O).
  • Beispiele 19, 20 wurden analog dem Beispiel 18 ausgeführt. Die Edukte und die IR-Daten sind der Tabelle 1 zu entnehmen.
  • Beispiel 21 Darstellung des 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl.4-oxazolin-3-yl)-caprylsäureisopropylesters.
  • 37.9 g (0.1 mol) 8-(2-Oxo-4 .5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-capryl säure werden mit 50 ml Isopropanol versetzt und in die Mischung unter Kühlung Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet.
  • Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, i. Vak. eingeengt und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mehrmals mit Na2CO3-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der ölige Rückstand i. Vak. getrocknet.
  • Ausbeute: 40.0 g (95 S). IR-Daten s. Beispiel 20.
  • Tabelle 1: #-(2-Oxo-4-oxazolin-3-yl)-alkansäureester I aus II oder über IV
    R¹
    # N-(CH2)n-COOR³
    # #
    R² O O I (R³=Alkyl,
    Aralkyl)
    Beispiel- Schmp. IR-Banden in Edukte
    Nr. R¹ R² R³ n [°C] [cm-1]
    3a H- #- C2H5- 1 134 In KBr: 3130, 1745 5-Phenyl-4-oxazolin-2-on,
    (breit) Chloressigsäureäthylester
    4a H- Cl-#- C2H5- 1 110-112 In KBr: 3130, 1755 5-(4-Chlorphenyl)-4-oxazolin-
    (breit) 2-on, Chloressigsäureäthyl-
    ester
    5a CH3O-#- CH3O-#- C2H5- 1 102 In KBr: 1765, 1750 4.5-Bis-(4-methoxyphenyl)-
    4-oxazolin-2-on, Chloressig-
    säureäthylester
    6a H- #- C2H5- 1 131 In KBr: 3120, 1750 5-(2-Thienyl)-4-oxazolin-2-on,
    S (breit) Chloressigsäureäthylester
    7a H- #- C2H5- 3 62 In KBr: 3120, 1730 5-Phenyl-4-oxazolin-2-on,
    (breit) Chloressigsäureäthylester
    8a H- #- C2H5- 4 73 In KBr: 3120, 1745 5-Phenyl-4-oxazolin-2-on,
    (breit) 5-Bromvaleriansäureäthyl-
    ester
    Tabelle 1: (Fortsetzung)
    Bei- Schmp. IR-Banden in Edukte
    spiel R¹ R² R³ n [°C] [cm-1]
    Nr.
    9a H- #- C2H5- 5 81 In KBr: 3120, 1745 5-Phenyl-4-oxazolin-2-on,
    (breit) 6-Bromcaprosäureäthyl-
    ester
    10a H- CH3O-#- C2H5- 5 108 In KBr: 3130, 1740 5-(4-Methylphenyl)-4-oxazo-
    (breit) lin-2-on,
    6-Bromcaprosäureäthylester
    11a H- Cl-#- C2H5- 5 108-109 In KBr: 3130, 1735 5-(4-Chlorphenyl)-4-oxazolin-
    (breit) 2-on, 6-Bromcaprosäureäthyl-
    ester
    12a H- #- C2H5- 6 61-62 In KBr: 3120, 1755 5-Phenyl-4-oxazolin-2-on,
    1735 7-Chlorönanthsäureäthylester
    13a Cl-#- H- C2H5- 6 ölig In KBr: 1760, 1740 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxazolin-
    2-on, 7-Chlorönanthsäure-
    äthylester
    14a Cl-#- Cl-#- C2H5- 6 ölig In KBr: 1765, 1735 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-4-
    oxazolin-2-on, 7-Chlorönanth-
    säureäthylester
    Tabelle 1: (Fortsetzung)
    Bei- Schmp. IR-Banden in Edukte
    spiel R¹ R² R³ n [°C] [cm-1]
    Nr.
    15a #- #- C2H5- 6 ölig Film: 1760, 1735 4.5-Diphenyl-4-oxazolin-2-
    on, 7-Chlorönanthsäureäthyl-
    ester
    16a Cl-#- Cl-#- CH3- 7 ölig Film: 1765, 1740 4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-4-
    oxazolin-2-on, 8-Bromcapryl-
    säuremethylester
    17a #- #- C2H5- 10 31° Film: 1765, 1740 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on,
    11-Bromundecansäureäthylester
    19 #- #- #-CH2- 7 ölig Film: 1760, 1740 aus 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-
    oxazolin-3-yl)-carpylsäure über
    das Säurechlorid IV und Benzyl-
    alkohol
    20 aus 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-
    oxazolin-3-yl)-caprylsäure über
    das Säurechlorid IV und Isopropa-
    #CH3 nol
    #- #- -CH 7 ölig Film: 1760, 1730 aus 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-
    #CH3 oxazolin-3-yl)-caprylsäure und
    21 Isopropanol mit HCl als Katalysa-
    tor
    Tabelle 2: #-(2-Oxo-4-oxazolin-3-yl)-alkansäuren I (R³=H) aus den Estern I (R³=Alkyl)
    R1###N-(CH2)n-COOR3
    # ##O I (R³=H)
    Bei- R²###O#
    spiel Schmp. IR-Banden ini MS-Daten in
    Nr. R¹ R² R³ n [°C] [cm-1] [m/e]
    3b H- #- H- 1 202-206 In KBr: 3130, 1755, 219 (M#, 100%), 201 (0,1%),
    1720 174 (14%), 161 (0,5%),
    105 (32%)
    4b H- Cl-#- H- 1 209-212 In KBr: 3150, 1745, 253 (M+, 100%), 208 (7%),
    1715 195 (1%), 139 (38%)
    5b CH3O-#- CH3O-#- H- 1 179 In KBr: 1770, 1732, 355 (M+, 100%), 311 (25%),
    296 (3%), 135 (40%)
    6b H- ###- H- 1 181-183 In KBr: 3120, 1750, 255 (M+, 100%), 180 (8%),
    #B# 1720 166 (3%), 111 (34%)
    7b H- #- H- 3 149 In KBr: 3100, 1735, 247 (M+, 64%), 230 (0,6%),
    1695 187 (3%), 161 (100%),
    105 (24%)
    8b H- #- H- 4 141 In KBr: 3110, 1735, 261 (M+, 58%), 244 (1%),
    1705 202 (1%), 161 (100%),
    105 (24%)
    9b H- #- H- 5 132 In KBr: 3130, 1740, 275 (M+, 100%), 258 (2%),
    1690 216 (4%), 161 (98%),
    105 (37%)
    Tabelle 2: (Fortsetzung)
    Bei-
    spiel Schmp. IR-Banden in MS-Daten in
    Nr. R¹ R² R³ n [°C] [cm-1] [m/e]
    10b H- CH3-#- H- 5 137-139 In KBr: 3130, 1740, 289 (M#, 100%), 230 (1%),
    1700 175 (64%), 119 (26%),
    11b H- Cl-#- H- 5 184-189 In KBr: 3120, 1740, 309 (M+, 100%), 292 (2%),
    1700 250 (4%), 195 (80%)
    139 (21%)
    12b H- #- H- 6 118-120 In KBr: 3105, 1730, 289 (M+, 100%), 272 (2%),
    1695 230 (3%), 161 (71%)
    105 (24%)
    13b Cl-#- H- H- 6 115 Film: 1750, 1715 323 (M+, 100%), 306 (5%),
    264 (6%), 195 (56%)
    138 (45%)
    14b Cl-#- Cl-#- H- 3 113 Film: 1745, 1715 433 (M+, 100%), 416 (4%),
    373 (1%), 305 (40%),
    138 (40%)
    15b #- #- H- 6 74-76 Film: 1750, 1710 365 (M+, 100%), 348 (0,7%),
    306 (0,3%), 237 (1,8%),
    104 (13%)
    16b Cl-#- Cl-#- H- 7 145 In KBr: 1735, 1715 447 (M+, 100%), 430 (1%),
    387 (0,8%), 303 (27%),
    138 (26%)
    17b #- #- H- 10 81 In KBr: 1745, 1720, 421 (M+, 100%), 404 (2%),
    362 (2%), 237 (29%),
    104 (19%)
    Tabelle 3: #-(2-Oxo-4-oxazolin-3-yl)-alkansäure-Natriumsalze I (R³=Na) aus den Säuren I (R³=H)
    R¹#####N-(CH2)n-COOR³
    # #
    Bei- R²###O###O
    spiel IR-Banden in
    Nr. R¹ R² R³ n [cm-1]
    4c H- Cl-#- Na 1 in KBr: 3130, 1765, 1625
    5c CH3O-#- CH3O-#- Na 1 in KBr: 1755, 1615
    6c H- ### Na 1 in KBr: 3130, 1770, 1625
    #B#
    8c H- #- Na 4 in KBr: 3100, 1730, 1560
    10c H- CH3-#- Na 5 in KBr: 3120, 1730, 1555
    11c H- Cl-#- Na 5 in KBr: 3110, 1730, 1560
    12c H- #- Na 6 in KBr: 3110, 1730, 1555
    13c Cl-#- H- Na 6 in KBr: 1760, 1560
    Tabelle 3: (Fortsetzung)
    Bei-
    spiel IR-Banden in
    Nr. R¹ R² R³ n [cm-1]
    14c Cl-#- Cl-#- Na 6 in KBr: 1760, 1560
    15c #- #- Na 6 in KBr: 1755, 1560
    16c Cl-#- Cl-#- Na 7 in KBr: 1760, 1560
    17c #- #- Na 10 in KBr: 1760, 1565
    Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen der Formel (I) mit in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, welche als Arzneimittel verwendet werden können: Beispiel 22: Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus 50 g des Natriumsalzes der 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Cellulosepulver und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 250 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Beispiel 23: Dragees Analog Beispiel 22 werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.
  • Beispiel 24: Ampullen Man löst 100 g des Natriumsalzes der 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure in einem Gemisch aus 9,5 1 zweifach destilliertem Wasser und 0,5 1 Äthylenglykol, filtriert steril und füllt unter sterilen Bedingungen je 10 ml der erhaltenen Lösung in Ampullen, welche anschließend abgeschmolzen werden.
  • Analog sind Tabletten, Dragees und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere Wirkstoffe der Formel (I) mit oder ohne Zusatz eines Antikoagulans enthalten (Beispiele 25, 26).
  • Beispiel 25: 5 ml einer Injektionslösung enthalten 20 000 IE (ca. 122 - 162 IE/mg) atri'wheparinat und 1 g 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure-Natriumsalz.
  • Beispiel 26: 5 ml einer Injektionslasung enthalten 10 000 IE (ca. 122 - 162 IE/mg) Natriumheparinat . und 2 g 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure-Natriumsalz.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1.#-(2-Oxo-4-oxazolin-3-yl)-alkansäuren, deren Salze und Ester der allgemeinen Formel I: in der n: eine ganze Zahl von 1 - 11 ist und R1, R2: gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Thienyl Phenyl-oder substituiertes Phenylgruppen sind, während R3: H, Alkaliion bzw. eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest bedeuten.
    2. E.5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-yg -essigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    3. 8-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    4. 2-Oxo-5-phenyl-4-oxazolin-3-yl-essigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    5. [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    6. [4.5-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    7. [2-Oxo-5-(2-thienyl)-4-oxazolin-3-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    8. 4-(2-Oxo-5-phenyl-4-oxazolin-3-yl)-buttersäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    9. 5-(2-Oxo-5-phenyl-4-oxazolin-3-yl)-valeriansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    10. 6-(2-Oxo-5-phenyl-4-oxazolin-3-yl)-capronsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    11. 6-[5-(4-Metylphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-yl]-carpronsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    12. 6-U5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-yl]-capronsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    13. 7-(2-Oxo-5-phenyl-4-oxazolin-3-yl)-önanthsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    14. 7-[4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-yl]-önanthsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester 15. 7-[4.5-Bis-(4-chorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-yl] önanthsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    16. 7-(2-Oxo-4.5-diphenyl-4-oxazolin-3-yl)-önanthsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    17. 8-[4.5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-yl] caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    ia. 11-( 2-Oxo-4 . 5-dipheny-4-oxazolin-3-yl)-undecansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
    19. Verfahren zur Herstellung dera>-(2-Oxo-4-oxazolin-3-yl)-alkansäuren gemäß Anspruch 1 - 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkalihydrid oder Alkalihydroxid und einem Alkylierungsmittel der Formel (III) Hal-(CH2)n-COOR3 I-II worin n und R 3 die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod sein kann, mit oder ohne Zusatz eines Alkalijodids als Katalysator zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt.
    20. Verfahren zur Herstellung der Säuren der Formel (I) mit R3 : H, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester der Formel (I) mit R3 = Alkyl und Aralkyl bei Raumtemperatur durch Reaktion mit Alkalihydroxiden in wässrigen, alkoholischen und alkoholisch-ätherischen Medien in die Alkalisalze der Formel (I) (R3 = Alkali) und durch nachfolgenden Zusatz einer Mineralsäure in die Säuren der Formel (I) (R3 : H) überführt.
    21. Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel (I) (R3 = Alkyl, Aralkyl), dadurch gekennzeichnet, daß die Säuren oder Alkalisalze der Formel (1) (R3 = H, Alkali) durch Behandlung mit Alkoholen in Gegenwart eines sauren Katalysators in die Ester der Formel (I) (R3 = Alkyl, Aralkyl) überführt werden.
    22. Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel (I) (kl3 = Alkyl, Aralkyl), dadurch gekennzeichnet, daß Säuren oder Alkalisalze der Formel (I) (R3 = H, Alkali) mit einem Säurechlorid, wie z. B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid ohne oder mit einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Chloroform in die Zwlsçhenverbindung der Formel (IV) in der RI, R2 und n die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt werden. Die Säurechloride der Formel (IV) werden in üblicher Weise mit Alkoholen R3-oH in die Ester der Formel (I) (R3 = Alkyl, Aralkyl) überführt.
    23. Verfahren zur Herstellung der Alkalisalze der Formel (I) mit R3 = Alkali, dadurch gekennzeichnet, daß man Säuren der Formel (I) mit R3 = H mit Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten zu ihren Alkalisalzen der Formel (I) (R3 = Alkali) umsetzt.
    24. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 - 18 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.
    25. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 24, die zusätzlich ein Antikoagulans, insbesondere Heparin, ein Heparinsalz oder ein Cumarinderivat enthalten.
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