KR900000369B1 - 헤테로사이클릭 옥사졸론 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭 옥사졸론 및 이의 제조방법
본 발명은 강심제로서 유용한 하기 일반식(1)의 헤테로사이클릭 옥사졸론에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Y는 산소 또는 황이고 : R1은 R2가 R인 경우, 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹이며 :R2는 R1이 R인 경우, 소수 또는 (C1-C5)알킬 그룹이고, R은 하이드록시, 할로겐, (C1-C5)알킬, (C1-C5), 알콕시, (C1-C5)알킬티오, (C1-C5)알킬설피닐, (C1-C5)알킬설포닐, 시아노, 카복시, 카브(C1-C5)알콕시, 카바미도, (C1-C5)알카노일아미노 또는 이미다졸로 임의 치환된 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹, 또는 2-또는 3-푸라닐 그룹, 2- 또는 3-티에닐 그룹 또는 2- 또는 3-피라닐 그룹이다. 본 발명 화합물은 심기능 부전의 치료시 강심제로서 유용하다.
심기능 부전은 심실심근층이 말초체조직으로의 적절한 혈류를 유지시키는 능력이 부족한데서 야기되는 생리학적 증상으로서, 여기에는 울혈성 순환부전, 후방부전, 전방부전, 우심실성 부전, 좌심실성 부전 및 저박출성 부전이 포함된다. 심기능 부전은 심근저혈, 심근경색, 알콜과용, 폐동맥 색전증, 감염, 빈혈, 부정맥 및 전신성 고혈압으로 부터 유발될 수 있다. 증세에는 빈맥, 피로, 호흡 곤란, 좌위호흡 및 폐동맥 부종 등이 있다.
치료법은 병의 원인을 제거 또는 바로 잡거나 심기능 부전 증상을 억제하는 것이다. 심장 혈액 박출량을 증가시키거나 심장박동을 감소시켜 심기능 부전을 치료할 수 있다. 심장박동은 신체적 활동을 감소시키고, 육체적 및 정신적 안정을 취함으로써 감소시킬 수 있으며, 심장 혈액 박출량은 전통적으로 디기탈리스 또는 디기탈리스 배당체, 보다 최근에는 혈관확장제 요법으로 증가시켜 왔다. 디기탈리스는 심장의 수축력을 자극하여 심장 혈액 박출량을 증가시키고, 심실을 비워두는 역할을 한다. 디기탈리스 요법은 이러한 작용으로 정맥혈압을 정상화하고, 말초 혈관 수축, 순환계 울혈 및 기관의 환류저하를 감소시킨다.
그러나, 다기탈리스의 최적용량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 변화하며, 디기탈리스가 독작용을 나타내는 용량과 치료학적으로 효과가 있는 용량의 차이는 협소하다. 대부분의 경우에 있어서, 치사용량은 최소 효과용량의 약 5 내지 10배이며, 유효용량의 단지 1.5 내지 2배되는 용량에서도 얼마간의 독작용이 나타난다. 이러한 이유로, 개개의 환자에 따른 용량을 조심스럽게 결정하여야 하며, 디기탈리스 독작용을 초기에 발견하기 위해서 임상검사 및 심전도 검사를 자주 실시하여야 한다. 그럼에도 불구하고, 디기탈리스 요법으로 치료받고 있는 환자의
Figure kpo00002
정도에서 독작용이 나타난 것으로 보고 되고 있다.
혈관확장제 요법은 심장 혈액 박출량을 증가시키고, 심장의 펌프작용에 대한 전신 혈압을 감소시켜 심실이 비게 만든다. 그러나 심한 심기능 부전에 있어서는 심근 수축력이 약화되어 혈관 확장제를 단독으로 사용할 경우에 심기능을 충분히 개선시킬 수 없다. 더우기, 심장질환 환자에 있어서 혈관 확장제에 대한 내성이 급속히 생기는 것으로 보고되고 있다. 따라서 보다 독성이 적으며 효과적인 강심제가 요구되고 있다. 본 출원인은 디기탈리스와 비교하여 독성이 현저히 낮으며 강심활성이 강력한 페닐헤테로사이클릭 옥사졸론을 발명하게 되었다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 몇가지 토오토머형태로 존재하며, 본 발명에서 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 옥사졸론에는 이러한 토오토머 모두가 포함된다.
일반식(Ⅰ)화합물 중의 환 질소 원자는 (C1-C5)-알킬 그룹, 알카노일 그룹(예 : 아세틸 그룹)또는 벤조일 그룹으로 치환될 수 있다. 질소가 치환된 화합물은 비치환된 화합물과 동등하며, 이는 우선 치환된 화합물이 환자에게 투여될 때 분해될 뿐만 아니라, 질소가 치환된 화합물의 대부분이 심근 추축력을 증진시키는 상당한 작용이 있으며 강심제로서 유용하기 때문이다.
본 명세서에서 ＂C1-C5-알킬＂, 및 알콕시. 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카브알콕시 및 알카노일아미노 그룹의 알킬잔기는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄상 알킬 그룹을 의미한다. C1-C5-알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸 및 펜틸 등이 있다. 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 이미다졸릴은 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-이미다 졸릴을 의미한다.
치료학적으로 유효한 화합물중 대부분의 경우에 있어서와 같이, 특정 아그룹의 화합물이 보다 효과적이다.
본 발명에 있어서는 Y가 옥소 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다. 또한 R1이 C1-C5-알킬 그룹이거나, R2가 C1-C5-알킬 그룹인 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직한 화합물은 R1가 C1-C5-알킬그룹이고, R2가 임의 치환된 피리딘 그룹인 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹이고, R2가 치환되지 않은 피리딜 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 분야에 공지된 표준 기술로 제조할 수 있다. 실제로 일반식(1)의 여러가지 화합물이 화학문헌에 보고되어 있다. 예를 들어, R1이 임의 치환된 페닐 그룹이고 R2가 수소 그룹인 일반식(1)화합물은 미합중국 특허 제3,879,410호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로서, 하기 일반식(2A) 또는 (2B)의 화합물을 시아네이트 또는 티오시아네이트 염과 반응시켜 상응하는 하기 일반식(3A) 또는 (3B)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 형성한다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1, R2및 Y는 상기 정의한 바와같다. 이소시아네이트 화합물은 용매 부재하에 통상적으로 90 내지 110℃에서 용융물로서 가열하면 축합되어 일반식(Ⅰ) 화합물이 생성된다.
또 다른 방법은 하기 일반식(4A) 또는 (4B)를 산 존재하에서 시아네이트 또는 티오시아네이트와 반응시켜 폐환시키는 방법이다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와같다.
일반식(2A) 및 (2B)의 브로모케톤은 본 분야에 공지되어 있거나 표준 기술로 쉽게 제조할 수 있다 예를 들어, 일반식(2A) 또는 (2B)화합물의 데스-브로모 동족체를 브롬으로 처리할 수 있다. 브롬화될 탄소원자에 인접한 그룹이 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹일 경우, 브롬화 반응을 촉진시키기 위해 라디칼 개시제를 사용할 수 있다. 적절한 개시제로는 철 금속 및 N-브로모숙신 이미드가 있다. 또한, 브롬화 반응은 데스-브로모 화합물을 함유한 용액에 브롬화 수소산(전형적으로는 48% 브롬화 수소산 수용액)을 가하여 수행할 수 있다. 일반식(4A) 및 (4B)하이드록시케톤은 또한 적절한 방법으로 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어 일반식(2A) 또는 (2B)브로모케톤은 아세테이트 염, 바람직하게는 칼륨 아세테이트와 반응시켜 상응하는 아세틸옥시케톤을 생성시키고 이를 산(예, 염산)으로 처리하여 목적하는 일반식(4A) 또는 (4B)화합물을 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 심기능 부전의 치료시 유용한 강심제이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 강심제로서의 용도는 적절한 비히클중의 시험 화합물(0.1 내지 100mg/kg)을 몽렐개(수컷 또는 암컷)에게 정맥내, 복강내, 십이지장내 또는 위내 투여하여 결정할 수 있다. 시험용 개를 마치시키고, 적절한 동맥(예 : 대퇴동맥 또는 보통 동맥)과 정맥(예 : 대퇴정맥 또는 외측 경정맥)을 분리한 다음, 동맥혈압을 측정하고 화합물을 투여하기 위하여 각각에 0.1% 헤파린-Na로 충진된 폴리에틸렌 카테테르를 삽입한다. 흉골을 중앙선에서 분리하거나 좌측 15번째 늑간에서 절개하여 흉부를 절개하고, 심장을 지지하기 위한 심장주위 크레이들을 설치한다. 심근 수축력을 모니터하기 위하여 월튼-브로디 스타레인 게이지(Walton-Brodie Strain gage)를 우심실 또는 좌심실에 봉합한다. 관상혈류를 제외한 심장 혈액 박출량을 측정하기 위하여 상행대동맥 뿌리주변에 전자기류 탐침을 설치할 수 있다. 좌심방 압력 또는 우심실 압력을 측정하기 위하여 좌심방 또는 우심실에 카테테르를 삽입할 수 있다. 나트륨 펜토바르비탈(20 내지 40mg/kg)을 심장을 관류하는 혈액에 0.25 내지 2mg/kg/min의 속도로 연속 주입하거나, 프로프라날롤 하이드로클로라이드(4mg/kg)를 심장을 관류하는 혈액에 0.18mg/kg/min의 속도로 연속 주입하여 심기능 부전을 유도한다. 이러한 심장기능 억제제를 투여한 후, 우측 동맥혈압이 매우 상승하고, 심장 혈액 박출량이 극히 감소된다. 시협 화합물을 투여하면 이러한 효과가 역전되는데 이로써 시험 화합물이 강심 활성이 있음을 알 수 있다.
목적하는 효과를 얻기 위하여 화합물을 여러가지 방법으로 투여할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 치료받을 환자에게 국소적, 경구적 또는 비경구적(예 : 정맥내 또는 근육내)으로 투여할 수 있다. 투여할 화합물의 양은 환자, 심기능 부전의 정도 및 투여방법에 따라 변화한다.
국소적, 경구적 또는 비경구적 투여에 있어서, 강심유효량 및 심근수축력을 증가시키는데 필요한 양은 1일 체중 kg당 약 0.1mg 내지 400mg이며 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 0.3mg 내지 120mg이다.
경구투여용 단위용량은 예를 들어, 5 내지 700mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 15 내지 235mg의 화성 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 단위용량은, 예를 들어, 5 내지 700mg의 활성 성분, 바람질하게는 15 내지 210mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 매일 반복 투여하는 것이 이로울 수 있으며, 환자의 상태 및 투여 방법에 따라 변화한다.
본 명세서에서 ＂환자＂라 함은 온혈동물, 예를 들어, 조류(예 : 닭, 칠면조), 포유류(예 : 양, 말, 암소, 황소, 돼지, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 및 인간을 포함한 영장류)를 의미한다.
경구투여에 있어서, 화합물을 캅셀제, 환제, 정제, 트로키, 분제, 용액제, 현탁제 또는 유제등의 고체 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고세 단위 용량 형태는, 예를 들어, 활탁제 및 불활성 충진제(예 : 락토오스, 슈크로스 또는 옥수수 전분)를 함유하는 통상적인 젤라틴형 캅셀제일 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 정제 기재(예 : 락토오스, 슈크로스 또는 옥수수 전분), 결합체(예 : 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 봉해제(예 : 감자 전분, 알긴산) 및 활탁제(예 : 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)를 혼합하여 정제로 제형화할 수 있다. 비경구적 투여에 있어서, 약제학적 멸균 액체담체(예 : 물, 알콜, 오일, 및 계면 활성제 및 기타 약제학적 보조제를 가하거나 가하지 않은 약제학적 유기 용매)와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제중의 활성 화합물 용액 또는 현택액의 주사용 용량 형태로 화합물을 투여할 수 있다. 이러한 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로는 페트롤륨 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 및 광유 등이 있다. 일반적으로, 물, 생리식염수, 덱스트로스 수용액 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 글리콜(예 : 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜), 또는 2-피롤리돈이 바람직하 액체 담체로서, 특히 주사용액제에 바람직하다.
화합물은 활성 성분을 서방출시킬 수 있는 대포우주사 또는 삽입 제제의 형태로 투여할 수 있다. 활성 성분을 펠렛 또는 소형 실린더 형태로 압착하여 대포우주사 또는 삽입제로서 피하 또는 근육내에 삽입시킬 수 있다. 삽입제는 불활성 물질, 예를 들어, 실라스틱(Silastic, Dow-Corning Corpotation에서 제조한 실리콘 고무)등의 합성 실리콘 또는 생분해성 중합체를 사용하여 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법 및 용도를 설명하기 위한 것으로서, 이로써 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
4-에틸-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론
1-하이드록시-1-(4-피리딜)부탄-2-온(26.4g, 0.16몰)을 2N HCI 350mg에 용해시킨다. 시안산 칼륨(38.9g, 0.48몰)을 1시간에 걸쳐 교반하면서 상기 용액에 가한다. 첨가를 완결한 후 용액의 pH가 1이 될때까지 농염산을 가한다. 1시간 후에 중탄산나트륨 용액을 가하여 반응 혼합물을 염기성으로 만들고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 침전된 생성 고체를 모으고 50% 수성 에탄올로 부터 2회 재결정화시켜 융점이 287 내지289℃(분해)인 표제 화합물(14.4g, 이론적 수율의 47%)을 수득한다.
상기 방법을 사용하되, 단 1-하이드록실-1(4-피리딜)부탄-2-온 대신에 1-(하이드록시)-1-(4-피리딜)펜탄-2-온 또는 1-(하이드록시)-1-(4-피리딜)프로판-2-온을 사용하여 융점이 257 내지 259℃(분해)인 4-프로필-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론 또는 융점이 310℃이상인 4-메틸-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론을 수득한다.
[실시예 2]
5-에틸-4-(2-피리딜)-2(3H)-옥사졸론
시안안 칼륨(35.4g, 0.44몰)을 물 300ml로 희석시킨 2N HCI 250mg중의 2-하이드록시-1-(2-피리딜)부탁-1-온(31g,0.15몰)의 용액에 가한다. 1시간 후에 농염산을 사용하여 산도를 pH1로 조정한 다음 밤새 교반한다. 혼합물에 수성 중탄산나트륨을 가하여 염기성화 시킨다. 생성된 고무상 침전물을 실리카겔 상에서 크로마토크래피하고 50% 수성 에탄올로 부터 2회 재결정화시켜 융점이 196 내지 197℃(분해)인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 3]
정제는 하기 성분을 사용하여 제조한다:
4-프로필-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론 250mg
전분 40mg
탈크 10mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
[실시예 4]
캅셀제는 하기 성분을 사용하여 제조한다:
4-에틸-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론 250mg
탈크 40mg
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 40mg
전분 120mg

Claims (13)

  1. 하기 일반식(2A)의 브로모케톤을 시아네이트 염과 반응시켜 하기 일반식(3A)의 이소시아네이트를 형성시키고 용매 부재하에서 가열하여 이소시아네이트를 폐환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(1)의 헤테로사이클릭 옥사졸론을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, Y는 산소이고; R1는 R이며; R2는 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹이고 ; R은 비치환되거나, 치환된 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 시아네이트 염이 시안산 칼륨인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 이소시아네이트의 폐환을 90° 내지 110°에서 수행하는 방법.
  4. 하기 일반식(4A)의 하이드록시케톤을 산 존재하에 시아네이트 염으로 폐환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, Y는 산소이고; R1는 R이며; R2는 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹이고 ; R은 비치환되거나, 치환된 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이다.
  5. 제4항에 있어서, 시아네이트 염이 시안산 칼륨인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 산이 농염산인 방법.
  7. 하기 일반식(1)의 헤테로사이클릭 옥사졸론,
    Figure kpo00007
    상기식에서, Y는 산소이고 ; R1은 R2가 R인 경우, 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹이며 ; R2는 R1이 R인 경우, 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹이고 ; R은 비치환되거나, 치환된 2-,3- 또는 4-피리딜 그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, R1또는 R2가 (C1-C5)알킬 그룹인 헤테로사이클릭 옥사졸론.
  9. 제7항에 있어서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹인 헤테로사이클릭 옥사졸론.
  10. 제7항에 있어서, R2가 치환되지 않은 피리딜 그룹인 헤테로사이클릭 옥사졸론.
  11. 제10항에 있어서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹인 헤테로사이클릭 옥사졸론.
  12. 하기 일반식(2B)의 브로모 케톤을 시아네이트 염과 반응시켜 하기 일반식(3B)의 이소시아네이트를 형성시키고 용매 부재하에서 가열하여 이소시아네이트를 폐환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(1)의 헤테로사이클릭 옥사졸론을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, Y는 산소이고; R1는 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹이고; R은 R이고; R은 비치환되거나, 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜 그룹이다.
  13. 하기 일반식(4B)의 하이드록시케톤을 산 존재하에서 시아네이트 염으로 폐환시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, Y는 산소이고; R1는 수소 또는 (C1-C5)알킬 그룹이고; R은 R이고; R은 비치환되거나, 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜 그룹이다.
KR1019860009533A 1985-11-13 1986-11-12 헤테로사이클릭 옥사졸론 및 이의 제조방법 KR900000369B1 (ko)

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