KR900000965B1 - 아로일티아졸론 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아로일티아졸론 화합물 및 그의 제조방법
본 발명은 강심제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 아로일티아졸론을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C4-알킬그룹이고 ; R2는 비치환된 벤질이거나, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 카복시, 카브-C1-C4-알콕시, 이미다졸릴, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알킬설피닐, 트리플루오르메틸, 시아노, 아미노, 모노-및 디-C1-C4-알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피레라지노, N-C1-C4-알킬피레라지노 및 할로겐 그룹으로부터 선택된 1또는 2개의 치환체 또는 메틸렌디옥시 그룹으로 치환된 페닐 또는 벤질이다.
본 발명의 화합물은 심근수축력을 증진시키므로, 심기능부전의 치료시 감싱제로서 유용하다. 심기능부전은 심실심근층이 말초 체조직으로의 적절한 혈류를 유지시키는 능력이 부족한데서 야기되는 생리학적 증상으로서, 여기에는 울혈성 순환부전, 후방부전, 전방부전, 우심실성 부전, 좌심실성 부전, 고박출성 부전 및 저박출성 부전이 포함된다. 심기능부전은 심근저혈, 심근경색, 알콜과용, 폐동맥 색전증, 감염, 빈혈, 부정맥 및 전신성 고혈압으로부터 유발될수 있다. 증세에는 빈맥, 피로, 히스니아(hyspnea), 좌위호흡 및 폐동맥 부종등이 있다.
치료법은 병의 원인을 제거 또는 바로잡거나 심기능부전 증상을 억제하는 것이다. 심장 혈액 박출량을 증가시키거나 심장박동을 감소시켜 심기능부전을 치료할 수 있다. 심장박동은 신체적 활동을 감소시키고, 육체적 및 정신적 안정을 취함으로써 감소시킬 수 있으며, 심장혈액 박출량은 전통적으로 디기탈리스 요법으로 증가시켜 왔다. 디기탈리스는 심장의 수축력을 자극하여 심장혈액 박출량을 증가시키고, 심실을 비워두는 역할을 한다. 디기탈리스 요법은 이러한 작용으로 정맥혈압을 정상화하고, 말초혈관 수축, 순환계 울혈 및 기관의 환류저하를 감소시킨다.
그러나, 디기탈리스의 최적용량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 변화하며, 디기탈리스가 독작용을 나타내는 용량과 치료학적으로 효과가 있는 용량의 차이는 협소하다. 대부분의 경우에 있어서, 치사용량은 최소효과용량의 약 5내지 10배이며, 유효용량의 단지 1.5 내지 2배 되는 용량에서도 얼마간의 독작용이 나타난다. 이러한 이유로, 개개의 환자에 따른 용량을 조심스럽게 결정하여야 하며, 디기탈리스 독작용을 초기에 발견하기 위해서 임상검사 및 심전도 검사를 자주 실시하여야 한다. 그럼에도 불구하고, 디기탈리스 요법으로 치료받고 있는 환자의 1/5정도에서 독작용이 나타난 것으로 보고되고 있다. 따라서, 보다 독성이 낮은 강심체가 절실히 요구되고 있다.
이에 본 출원인은 강심 활성이 강력하며, 디기탈리스에 비하여 독성이 낮은 일반식(Ⅰ)의 특정한 아로일티아졸론을 발명하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)로 표시된 두 가지의 토오토머 형태로 존재한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다. 본 발명에서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 토오토머를 둘 다 포함한다.
일반식(Ⅰ) 화합물중의 환 질소원자는 C1-C4-알킬 그룹, 알카노일 그룹(예 ; 아세틸 그룹) 또는 벤조일 그룹으로 치환될 수 있다. 질소가 치환된 화합물은 비치환된 화합물과 동등하며, 이는 우선 치환된 화합물이 환자에게 투여될 때 분해될 뿐만 아니라, 질소가 치환된 화합물이 심근 수축력을 증진시키는 상당한 작용을 가지며 강심제로서 유용하기 때문이다.
본 명세서에서 ＂C1-C4-알킬＂, 및 알콕시, 카브 C1-C4-알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 모노- 및 디-알킬아미노 및 N-치환된 피페라지노 그룹의 알킬잔기는 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄상 알킬 그룹을 의미한다. C1-C4-알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 및 2급-부틸 등이 있다. 할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드 그룹을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 메틸 또는 에틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 또한 R2가 치환된 페닐그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 바람직하다. 보다 바람직한 화합물은 R2가 아미노 또는 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노 그룹으로 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R2가 디메틸아미노페닐인 화합물과 R1이 메틸인 화합물이다.
언급할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다 : 5-(4-시아노벤조일)-4-메틸-2(3H)-티아졸론 ; 4-메틸-5-(4-플루오로벤조일)-2(3H)-티아졸론 : 5-(3-클로로벤조일)-4-이소프로필-2(3H)-티아졸론 : 5-(4-디메틸아미노벤조일)-4-메틸-2(3H)-티아졸론; 4-에틸-5-페닐아세틸-2(3H)-티아졸론 ; 5-(3-메톡시벤조일)-2(3H)-티아졸론 ; 및 5-[(3,4-디메틸티오)벤조일]-4-프로필-2(3H)-티아졸론.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 분야의 숙련가에게 알려진 유사한 표준기술로 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 티아졸론을 프리이델-크래프츠(Friedel-Crafts)아실화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
아실화제는 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드일 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같으며, X는 브로모 그룹, 바람직하게는 클로로 그룹이다. 또한, 프리이델-크래프츠 반응의 아실화제는 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드에 상응하는 유리산 또는 산 무수물이다. 혼산 무수물도 사용할 수 있다. 프리이델 크래프츠 반응은 본 분야의 숙련가에 잘 알려져 있으며, 하기 문헌에도 기술되어 있다.[참조: P.H.Gore in ＂Friedel-Crafts and Related Reactions＂, G.A.Olah, editor, Vol. Ⅲ, Part 1, Interscience Publications, New York, 1964].
본 발명의 프리이델-크래프츠반응은 약 1몰 당량의 일반식(Ⅲ)의 적절한 티아졸론과 약 1내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 3몰 당량의 루이스산 촉매를 적절한 용매, 예를들어, 석유 에테르, 염소화 방향족 화합물(예 ; 1,2,4-트리클로로벤젠 또는 디클로로벤젠), 염소화 탄화수소(예: 사염화탄소, 에틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 바람직하게는 테트라클로로에탄)중에서 예비 혼합하여 수행한다. 이러한 티아졸론, 루이스산 및 용매의 혼합물에 약 1내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1.1몰 당량의 일반식(Ⅳ)의 적절한 산 할라이드를, 바람직하게는 적가한 다음, 반응물, 용매 및 반응온도에 따라서 반응을 약 30분 내지 100시간, 바람직하게는 약 1내지 10시간 동안 수행하며, 반응온도는 약 -78 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃, 가장 바람직하게는 약 60℃이다. 생성된 아로일티아졸론은 반응 혼합물로부터 공지된 방법, 바람직하게는 반응 혼합물을 빙수로 켄칭한 다음, 생성물을 여과하거나, 추출한 후 용매를 제거하는 방법, 또는 냉각된 반응 혼합물을 빙수로 켄칭한 다음, 고체 생성물을 여과하여 모으는 방법으로 분리할 수 있다. 정제는 재결정화, 바람직하게는 에탄올로부터 재결정화 시키는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 프리이델-크래프츠 반응에 적절한 루이스산 촉매의 예로는, 금속(예 : 알루미늄, 세륨, 구리, 철, 몰리브덴, 텅스텐, 아연), 브뢴스테드산(예 : 인산, 황산, 설폰산 ; 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화수소화), 할로겐-치환된 아세트산(예: 클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산), 또는 금속 할라이드(예: 할로겐화 붕소, 염화아연, 브롬화아연, 베릴 클로라이드, 염화구리, 브롬화철(Ⅲ), 염화철(Ⅲ), 염화수은(Ⅱ), 염화수은(Ⅰ), 브롬화안티몬, 염화안티몬, 브롬화티탄(Ⅳ), 염화티탄(Ⅳ), 염화티탄(Ⅲ), 브롬화알루미늄, 바람직하게는 염화알루미늄)가 있다.
또한, R2기 C1-C4-알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-C1-C4-알킬-피페라지노로 치환된 페닐 또는 벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R2가 플루오르-치환된 페닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로부터 통상적인 기술에 따른 방향족 친전자성 치환반응으로 제조할 수 있다. 전형적으로는 플루오르-치환된 화합물을 적절한 티올 또는 아민과 승온에서 반응시킨다.
R2가 C1-C4-알킬설피닐- 및 C1-C4-알킬설포닐-치환된 페닐 및 벤질 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R2가 C1-C4-알킬티오-페닐 또는 벤질 그룹인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 간편히 선택적으로 산화시켜 제조할 수 있다. 이러한 산화반응은 과산화수소 또는 메타클로로퍼벤조산을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 타이졸론은 시중에서 구입할 수 있거나 표준 실험 지침에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 예를들어, 하기 문헌의 방법에 따라 수용액 중 중탄산 나트륨의 존재하에 클로로아세톤과 칼륨 티오시아네이트를 반응시켜 4-메틸-2(3H)-티아졸론을 제조할 수 있다 [참조 ; Tcherniac, J. Chem. Soc., 115, 1071(1919)].
일반식(Ⅳ)의 아실화제는 쉽게 구입할 수 있거나 제조할 수 있는 벤조산 및 페닐아세트산의 간단한 유도체이다. 산 클로라이드는 상응하는 카복실산을 본 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 티오닐 클로라이드로 처리하여 쉽게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 심기능부전의 치료시 유용한 강심제이다. 이 화합물은 심근수축력의 증가를 요하는 다른 증상에도 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 강심제로서의 용도는 적절한 바히클 중의 시험 화합물(0.1 내지 100mg/kg)을 몽렐 개(수컷 또는 암컷)에게 정맥내, 복강내, 십이지장내 또는 위내 투여하여 결정할 수 있다. 시험용 개를 마취시키고, 적절한 동맥(예 : 대퇴 또는 보통 동맥)과 정맥(예 : 대퇴 정맥 또는 외축 경정맥)을 분리한 다음, 동맥혈압을 측정하고 화합물을 투여하기 위하여 각각에 0.1% 헤파린-Na로 충전된 폴리에틸렌 카테테르를 삽입한다. 흉골을 중앙선에서 분리하거나 좌측 15번째 늑간에서 절개하여 흉부를 절개하고, 심장을 지지하기 위한 심장주위 크레이들을 설치한다. 심근 수축력을 모니터하기 위하여 윌튼-브로디 스트레인 게이지(Walton-Brodie strain gage)를 우심실 또는 좌심실에 봉합한다. 관상혈류를 제외한 심장혈액 박출량을 측정하기 위하여 상행대동맥뿌리 주변에 전자기류 탐침을 설치할 수 있다. 나트륨 펜토바르비탈(20 내지 40mg/kg)을 심장을 관류하는 혈액에 0.25 내지 2mg/kg/min의 속도로 연속 주입하거나, 프로프라날롤 하이드로클로라이드(4mg/kg)를 심장을 관류하는 혈액에 0.18mg/kg/min의 속도로 연속 주입하여 심기능부전을 유도한다. 이러한 심장기능 억제제를 투여한후, 우측 동맥 혈압이 매우 상승하고 심장 혈액 박출량이 극히 감소된다. 시험 화합물을 투여하면 이러한 효과가 역전되는데 이로써 시험 화합물이 강심 활성이 있음을 알 수 있다.
목적하는 효과를 얻기 위하여 화합물을 여러가지 방법으로 투여할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 치료받을 환자에게 국소적, 경구적 또는 비경구적(예 : 정맥내 또는 근육내)으로 투여할 수 있다. 투여할 화합물의 양은 환자, 심기능부전의 정도 및 투여방법에 따라 변화한다. 국소적, 경구적 또는 비경구적 투여에 있어서, 강심유효량 및 심근 수축력을 증가시키는데 필요한 양은 1일 체중 kg당 약 0.1mg 내지 400mg이며, 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 0.3mg 내지 120mg이다.
경구투여용 단위 용량은 예를들어, 5 내지 700mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 15 내지 235mg의 활성성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 단위 용량은 예를들어, 5 내지 700mg의 활성 성분, 바람직하게는 15 내지 210mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 매일 반복투여하는 것이 이로울 수 있으며, 환자의 상태 및 투여방법에 따라 변화한다.
본 명세서에서 ＂환자＂라 함은 온혈동물, 예를들어, 조류(예 : 닭, 칠면조), 포유류(예 : 양, 말, 암소, 황소, 돼지, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 및 인간을 포함한 영장류)를 의미한다.
경구투여에 있어서, 화합물을 캅셀제, 환제, 정제, 트로키, 분제, 용액제, 현탁제 또는 유제 등의 고체 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 용량 형태는, 예를들어, 활탁제 및 불활성 충진제(예 ; 락토오스, 슈크로스 또는 옥수수 전분)을 함유하는 통상적인 젤라틴형 캅셀제일 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 정제 기제(예: 락토오스, 슈크로스 또는 옥수수 전분), 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예: 감자 전분, 알긴산) 및 활탁제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)를 혼합하여 정제로 제형화할 수 있다.
비경구적 투여에 있어서, 약제학적 멸균 액체 담체(예: 물, 알콜, 오일 및 계면활성제 및 기타 약제학적 보조제를 가하거나 가하지 않은 약제학적 유기용매)와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제중의 활성 화합물 용액 또는 현탁액의 주사용 용량 형태로 화합물을 투여할 수 있다. 이러한 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로는 페트롤륨 오일, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성오일, 예를들어, 낙화생유, 대두유, 및 광유 등이 있다. 일반적으로, 물, 생리식염수, 덱스트로스 수용액 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 클리콜), 또는 2-피롤리돈이 바람직한 액체 담체로서, 특히 주사용액제에 바람직하다.
화합물은 활성성분을 서방출시킬 수 있는 데포우주사 또는 삽입제제의 형태로 투여할 수 있다. 활성성분을 펠렛 또는 소형 실린더 형태로 압착하여 데포우 주사 또는 삽입제로서 피하 또는 근육내에 삽입시킬 수 있다. 삽입제는 불활성 물질, 예를들어, 실라스틱(Silastic, Dow-Corning Corporation에서 제조한 실리콘 고무)등의 합성 실리콘 또는 생분해성 중합체를 사용하여 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법 및 용도를 설명하기 위한 것으로서, 이로써 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
5-(4-플루오로벤조일)-4-메틸-2(3H)-티아졸론
4-플루오로벤조일 클로라이드(25.3g, 0.16mol)를 테트라클로로에탄(200ml) 중 알루미늄 클로라이드(60g, 0.45mol) 및 4-메틸-2(3H)-티아졸론(17.3g, 0.15mol)의 혼합물에 적가한다. 첨가가 완결되었을때, 혼합물을 90℃에서 5시간동안 교반한다. 혼합물이 실온으로 냉각된후, 2N염산(200ml)을 적가한다.
생성된 침전물을 모으고, 물로 세척한 다음, 디클로로 메탄으로 세척한다. 고체를 에탄올에 용해시킨 다음, 목탄과 함께 가열한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(융점: 209 내지 210℃)을 18.4g수득한다.
상기 실시예에서 p-플로오로벤조일 클로라이드 대신에 o-클로로벤조일 클로라이드, m-트리플루오로메틸 또는 m, p-메틸렌디옥시페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 각각 5-(2-클로로벤조일)-4-메틸-2(3H)-티아졸론, 5-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-메틸-2(3H)-티아졸론 또는 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐아세틸)-4-메틸-2(3H)-티아졸론을 수득한다.
상기 실시예에서 4-메틸-2(3H)-티아졸론 대신에 4-에틸-2(3H)-티아졸론을 사용하여 4-에틸-5-(4-플루오로벤조일)-2(3H)-티아졸론을 수득한다.
[실시예 2]
5-[4-(디메틸아미노)벤조일]-4-메틸-2(3H)-티아졸론
디메틸아민(40% 용액 100ml)을 에탄올(200ml)중 5-(4-플루오로벤조일)-4-메틸-2(3H)-티아졸론(4.7g)의 용액에 가한다. 혼합물을 밀폐된 강철 용기중 120℃에서 16시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매와 과량의 디메틸아민을 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 표제 화합물(융점 : 224 내지 226℃)을 수득한다.
상기 실시예에서 디메틸아민 대신 피롤리딘, 모로플린 또는 1-메틸피페라진을 사용하여 각각 다음과 같은 화합물을 수득한다 ; 5-[4-(피롤리디노)벤조일]-4-메틸-2(3H)-티아졸론, 5-[4-(모르폴리노)벤조일]-4-메틸-2(3H)-티아졸론, 또는 5-[4-(4-메틸피페라지노)벤조일]-4-메틸-2(3H)-티아졸론.
[실시예 3]
4-메틸-5-[4-(메틸티오)벤조일]-2(3H)-티아졸론
가스상 메틸머캅탄을 에탄올(200ml)중 5-(4-플루오로벤조일)-4-메틸-2(3H)-티아졸론(4.7g)용액에 포화될때까지 가한다. 혼합물을 밀폐된 강철용기중, 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 주위온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
메틸머캅탄 대신에 1-부탄티올을 사용하여 5-[4-(부틸티오)벤조일]-2(3H)-티아졸론을 수득한다.
[실시예 4]
4-메틸-5-[4-(메틸설피닐)벤조일]-2(3H)-티아졸론
과산화수소(1당량, 30%)를 빙초산(80ml)중 4-메틸-5-[4-(메틸디오)벤조일]-2(3H)-티아졸론(2.7g)의 용액에 가한다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 물을 가하여 침전시키고, 침전물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
2.5당량의 과산화수소를 사용하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켜 4-메틸-5-[4-(메틸설포닐)벤조일]-2(3H)-티아졸론을 수득한다.
[실시예 5]
조성이 다음과 같은 정제를 제조한다 ;
Figure kpo00005
[실시예 6]
조성이 다음과 같은 캅셀제를 제조한다 :
Figure kpo00006

Claims (12)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물
    Figure kpo00007
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C4-알킬 그룹이고, R2는 비치환된 벤질이거나, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 카복시, 카브-C1-C4-알콕시, 이미다졸릴, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알킬설피닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노-및 디 - C1-C4-알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-C1-C4-알킬-피페라지노 또는 할로겐 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환제 또는 메틸렌디옥시 그룹으로 치환된 페닐 또는 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 에틸 그룹의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 아미노 또는 모노- 또는 디- C1-C4-알킬아미노 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R2가 아미노 또는 모노- 또는 디- C1-C4-알킬아미노 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 디메틸아미노페닐 그룹인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2가 디메틸아미노페닐 그룹인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2가 디메틸아미노페닐 그룹인 화합물.
  10. 일반식(Ⅲ)의 티아졸론을 적절한 용매중 0내지 100℃에서 1내지 10몰 당량의 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드 및 1 내지 10몰 당량의 루이스산 촉매와 1 내지 10 시간동안 반응시킨 다음 생성물을 분리시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 아로일티아졸론을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C4-알킬 그룹이고 ; R2는 비치환된 벤질이거나, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 카복시, 카브-C1-C4-알콕시, 이미다졸릴, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알킬설피닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-C1-C4-알킬-피페라지노 또는 할로겐 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환제 또는 메틸렌디옥시 그룹으로 치환된 페닐 또는 벤질이며 ; X는 브로모 또는 클로로 그룹이다.
  11. 제10항에 있어서, 티아졸론을 1.1몰 당량의 산 할라이드와 반응시키는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 반응온도가 60℃인 방법.
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