NO168473B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylthiazoloner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse fenylthiazoloner som øker myokardial kontraktilkraft og er anvendbare som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt .

Hjertesvikt er en fysiologisk tilstand som resul-terer fra det ventrikulære myokardiums manglende evne til å opprettholde riktig blodstrømning til det perifere kroppsvev, og innbefatter kongestiv hjertesvikt, bakover- og forover-rettet hjertesvikt, høyre ventrikulær og venstre ventrikulær hjertesvikt, og hjertesvikt ved høyt minuttvolum og lavt minuttvolum. Hjertesvikt kan være forårsaket av myokardial ischemia, myokardialt infarkt, overdrevent alkoholforbruk, pulmonar embolisme, infeksjon, anemia, arrhytmier og systemisk hypertensjon. Symptomer innbefatter tachycardia, utmattelse under anstrengelser, dyspnea, orthopnea og pulmonar ødem.

Behandling innbefatter enten fjerning eller korreksjon av den underliggende årsak, eller innbefatter kontroll av hjertesvikttilstanden. Styring eller kontroll kan utføres ved økning av minuttvolumet eller ved nedsettelse av hjerte-arbeidsbelastningen. Mens' arbeidsbelastningen kan reduseres ved reduksjon av fysiske aktiviteter og fysisk og emosjonell hvile, har økning av minuttvolumet tradisjonelt involvert digitalisbehandling. Digitalis stimulerer hjertets kontraktil-kraf t som øker minuttvolum og forbedrer ventrikulær tømming. På denne måte normaliserer digitalisterapi venøst trykk og reduserer perifer vasokonstriksjon, sirkulær kongesjon og organhypoperfus j on.

Uheldigvis varierer optimale doser av digitalis med pasientens alder, størrelse og tilstand, og det terapeutiske og toksiske forhold er relativt snevert. I de fleste pasienter er den letale dose bare ca. 5 til 10 ganger den minimale effektive dose, hvor toksiske effekter begynner å bli synlige ved bare 1,5 - 2,0 ganger den effektive dose. Av disse årsaker må dosen omhyggelig skreddersyes for å passe til den individu-elle pasient, og hyppig klinisk undersøkelse og elektro-kardiogram er nødvendig for å påvise tidlig tegn av digitalisintoksikasjon. Ikke desto mindre er digitalisintoksikasjon rapportert i opp til en femtedel av sykehuspasienter som gjennomgår behandling. Behovet for mindre toksiske kardiotone midler er således innlysende. Det er nå funnet visse aroylthiazoloner som utviser kraftig kardiotonisk aktivitet og som sammenlignet med digitalis har færre toksiske virkninger. Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenylthiazoloner av formel

hvor Rx er hydrogen eller (C^Cjalkyl og

R2 er en fenylgruppe substituert med ett eller to medlemmer av gruppen bestående av (C.-C, )alkyl, (Cl-C4 )alkoxy, (Cl-C4)alkylthio, (C.-CJalkylsulfinyl, trifluormethyl, cyano, mono- og di-(c;-C4:)alkylamino eller halogen.

Disse forbindelser øker myokardial kontraktilkraft og er anvendbare som kardiotone midler ved behandling av hjertesvikt.

Forbindelsene av formel 1 eksisterer i to tautomere former som strukturelt er avbildet i formel 2

hvori R-^ og R2 er som ovenfor angitt. I foreliggende beskrivel-se er fenylthiazolonene av formel 1 beregnet på å innbefatte tautomerene av formel 2.

Som anvendt her betegner uttrykket (C^-C^)alkyl og alkyldelen av alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, mono- og di-alkylamino en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1

til 4 carbonatomer. Eksempler på (C^-C^)alkylgrupper er methyl.

ethyl, isopropyl, butyl og sekundær butyl. Uttrykket halogen angir fluor, klor, brom eller jod.

Foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel

1 hvori R er hydrogen, methyl eller ethyl. Mer foretrukne er de forbindelser av formel 1 hvori er en fenylgruppe substituert med en amino- eller en mono- eller di-fC^-C^)-alkylaminogruppe. De mest foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel 1 hvori R2 er en dimethylaminofenylgruppe og de forbindelser hvori R^ er methyl. Analogifremgangsmåtenifølge oppfinnelsen er kjenne- tegnet ved at et thiazolon av formel hvori Rx er som ovenfor definert, omsettes med 1 til 10 molar-ekvivalenter av et syrehalogenid av formel

hvori R2 er som ovenfor definert og X er brom eller klor, og fra 1 til 10 molarekvivalenter av en Lewis-syre-katalysator, i et egnet løsningsmiddel ved fra 0 til 100°C i fra 1 til 10 timer,

og at eventuelt et halogensubstituert fenylthiazolon av formel 3 omsettes med dialkylamin eller alkylmercaptan og eventuelt hydrogenperoxyd.

Friedel-Craft-reaksjonen utføres

ved forblanding av ca. 1 molar-ekvivalent av det egnede thiazolon av formel 3 med ca. 1 molar-ekvivalent til ca. 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis 3 molarekvivalenter av en Lewis syre-katalysator i et egnet løsningsmiddel, f.eks. petroleum-ethere; et klorert aromat slik som 1,2,4-triklorbenzen eller diklorbenzen; eller et klorert hydrocarbon slik som carbon-tetraklorid, ethylenklorid, methylenklorid, kloroform eller fortrinnsvis tetraklorethan.

Ca. 1 molar-ekvivalent til ca. 10 molar-ekvivalenter, fortrinnsvis 1,1 molar-ekvivalenter av det egnede syrehalogenid av formel 4 tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av thiazolon, Lewis-syre og løsningsmiddel, og reaksjonen tillates å forløpe fra 1/2 time til ca. 100 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 10 timer, avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen som kan være fra -78° til 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C og helst rundt 60°C. Det resulterende aroylthiazolon kan isoleres fra reaksjonsblandingen på en hvilken som helst egnet måte, fortrinnsvis ved tilsetning av isvann til reaksjonsblandingen og etterfølgende fjerning av produktet ved filtrering eller ekstraksjon og løsningsmiddelfjerning, eller ved tilsetning av saltsyre til den avkjølte reaksjonsblanding og etterfølgende oppsamling av det faste produkt ved filtrering. Rensing kan utføres f.eks. ved omkrystallisering, fortrinnsvis fra ethanol.

Lewis-syre-katalysatorer egnet for anvendelse ved Friedel-Craft-reaksjonene er f.eks. et metall slik som alumi-nium, cerium, kobber, jern, molybden, wolfram eller sink; en Bronstead-syre, slik som fosforsyre, svovelsyre, sulfonsyre eller en hydrohalogensyre slik som saltsyre eller hydrobrom-syre; halogensubstituerte eddiksyrer, slik som kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre; eller et metallhalogenid slik som borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, berylliumklorid, kobber-klorid, jern(III)-bromid, jern(III)-klorid, kvikksølv(II)-klorid, kvikksølv (sl)-klorid, antimonbromid, antimonklorid, titan(IV)-bromid, titan(IV)-klorid, titan(III)-klorid, alumi-niumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid.

Thiazolonene av formel 3 er generelt tilgjengelige og kan lett fremstilles etter standard labaratorieprosedyrer. Eksempelvis fremstilles 4-methyl-2 (3H)-thiazolon ved omsetning av kloraceton og kaliumthiacyanat i nærvær av natriumbicarbo-nat i vandig løsning etter den prosedyre som er beskrevet av Tcherniac, J. Chem. Soc., 115, 1071 (1919).

Acyleringsmidlene av formel 4 er enkle derivater av lett tilgjengelige eller fremstillbare benzosyrer og fenyl-eddiksyrer. Syreklorider kan lett fremstilles fra de til-svarende carboxylsyrer ved behandling med thionylklorid etter velkjente teknikker innen faget.

ForbindeIsene av formel 1 er kardiotone midler som er anvendbare ved behandling av hjertesvikt. Disse forbindelser kan også anvendes ved behandling av enhver annen tilstand som krever øket myokardial kontraktilkraft.

Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som kardiotone midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,1 - 100 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intraduodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastardhund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lår-arterien eller halsarterien) og vene (f.eks. lår- eller ytre halsvene), innføring av polyethylenkatetere fylt med 0,1% heparin-Na for å nedtegne arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av sternum ved midtlinjen, eller ved et innsnitt ved det venstre femte inter-costale rom, og en perikardial krone dannes for å understøtte hjertet. En Walton-Brodie- spenningsmåler syes til den høyre venstre ventrikkel for å overvåke myokardial kontraktilkraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan anbringes rundt roten, av den oppadstigende aorta for måling av minuttvolum minus koronar blodstrømning. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg), etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 0,25 - 2 mg/kg/min. eller propranalolhydroklorid (4 mg/kg) etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 0,18 mg/kg/min. til blod som gjennomstrømmer hjertet. Etter administrering av det ene eller andre av disse hjertedepressive midler, øker det høyre arterielle trykk dramatisk og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Reversering av disse effekter av testforbindelsen indikerer kardiotonisk aktivitet.

Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som skal behandles enten topisk, oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av administrert forbindelse vil varier.e med pasienten, streng-heten av hjertesvikten og administreringsmåte.

For topisk, oral eller parenteral administrering er

den kardiotoniske effektive mengde av forbindelsen og den mengde som kreves for å øke den myokardiale kontraktilkraft fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 400 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,3 mg/kg kroppsvekt pr.

dag opp til 120 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

For oral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15

til 235 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 210. Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåte.

Som anvendt her skal uttrykket "pasient" omfatte varm-blodige dyr, f.eks. fugler, slik som kyllinger og kalkuner,

og pattedyr slik som sauer, hester, kveg, griser, hunder, katter, rotter, mus og primater, innbefattende mennesker.

For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av den vanlige gelatintype inneholdende f.eks. smøremidler og et inert fyllstoff slik som laktose, sucrose eller maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som laktose, sucrose eller maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acasia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.

For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynnings-middel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann, alkoholer, oljer og andre akseptable organiske løsningsmidler, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpe-stoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater er petroleumoljer, oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol, eller 2-pyrrolidon foretrukne væskeformige bærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.

Forbindelsene kan administreres i form av en depotinjek-sjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det tillates en forlenget frigivelse av aktiv bestanddel. Den aktive bstanddel kan presses til pellets eller små sylindere og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer eller syntetiske silikoner, f.eks. Silastic<®>, en silikongummi frem-stilt av Dow-Corning Corporation.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

5-( 4- fluorbenzoyl)- 4- methyl- 2( 3H)- thiazolon

25,3 g (0,16 mol) 4-fluorbenzoylklorid ble dråpevis tilsatt til en blanding av 60 g (0,45 mol) aluminiumklorid og 17,3 g (0,15 mol) 4-methyl-2(3H)-thiazolon. i 200 ml tetraklorethan. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 5 timer ved 90°C. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble 200 ml 2N saltsyre dråpevis tilsatt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og deretter med diklormethan. Det faste materiale ble deretter opp-løst i ethanol og oppvarmet med carbon. Etter omkrystallisering fra ethanol ble tittelforbindelsen erholdt (18,4 g), med smeltepunkt 209- 210°C.

Eksempel 2

5-[4-( dimethylamino) benzoyl]- 4- methyl- 2 ( 3H)- thiazolon

100 ml av en 40% løsning av dimethylamin ble tilsatt til en løsning av 4,7 g 5-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon i 200 ml ethanol. Blandingen ble omrørt i et forseglet rustfritt stålkar til 120°C i 16 timer. Etter av-kjøling til omgivende temperatur ble løsningsmidlet og over-

skudd av dimethylamin fordampet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen med smeltepunkt 224 - 226°C.

Eksempel 3

4- methyl- 5-[ 4- methylthio) benzoyl]- 2( 3H)- thiazolon

Gassformig methylmercaptan ble tilsatt til en løsning av 4,7 g 5-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-2(3H)-thiazolon i 200

ml ethanol til metning. Blandingen ble oppvarmet til 120°C

i et forseglet rustfritt stålkar i 16 timer. Etter avkjøling til omgivende temperatur ble blandingen fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 4

4- methyl- 5-[ 4-( methylsulfinyl) benzoyl]- 2( 3H)- thiazolon

1 ekvivalent (30%) hydrogenperoxyd ble tilsatt til

en løsning av 2,7 g 4-methyl-5-[ 4-(methylthio)benzoyl]-2(3H)-thiazolon i 80 ml iseddik. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C. Bunnfallet erholdt etter tilsetning av vann ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

   aktive fenylthiazoloner av formel

   hvor Rx er hydrogen eller (C1-C4)alkyl og R2 er en fenylgruppe substituert med ett eller to medlemmer av gruppen bestående av (C^-C, )alkyl, (Cx-C4 )alkoxy, (Cj-C^alkylthio, (C^-Q, )alkylsulf inyl, trif luormethyl, cyano, mono- og di-(C^-C^ )alkylamino eller halogen, karakterisert ved at et thiazolon av formel

   hvori Rx er som ovenfor definert, omsettes med 1 til 10 molar-ekvivalenter av et syrehalogenid av formel

   hvori R2 er som ovenfor definert og X er brom eller klor, og fra 1 til 10 molarekvivalenter av en Lewis-syre-katalysator, i et egnet løsningsmiddel ved fra 0 til 100°C i fra 1 til 10 timer,

   og at eventuelt et halogensubstituert fenylthiazolon av formel 3 omsettes med dialkylamin eller alkylmercaptan og eventuelt hydrogenperoxyd.