KR890005203B1 - 티아졸론 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸론 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 강심제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 헤테로시클로 카보닐-및 아세틸-티아졸론 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬그룹이고, R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 카복시, 카브(C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피리딜메틸 그룹이거나, R2는 푸라닐, 푸라닐메틸, 티에닐 또는 티에닐메틸 그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 심근 수축력을 증가시키며 심기능부전의 치료에 있어서 강심제로서 유용하다.
심기능부전은 말초 몸체 조직에대해 적당한 혈류를 유지하는 심실 심근층의 불능으로 초래되는 생리적 상태이며 울혈성 심기능부전, 전방 및 후방 심기능부전, 우심실 및 좌심실 심기능부전, 및 고박출량 및 저박출량 심기능부전을 포함한다. 심기능부전은 심근허혈, 심근경색, 과도한 알코올 사용, 폐동맥 색전증, 감염, 빈혈, 부정맥 및 전신계 고혈압에 의해 유발될 수 있다. 증상은 빈박, 노력에 따른 피로, 호흡곤란, 좌위호흡 및 폐수종을 포함하낟.
치료는 제1원인의 제거 또는 교정을 포함하거나 심기능부전 상태의 조절을 포함한다. 처치 또는 조절은 심장 박출량을 증가시키거나 심장 작업량을 감소시킴으로써 수행할 수 있다. 작업량은 육체적 활동의 감소와 육체적 및 감정적 휴식으로 감소시킬 수 잇는 반면, 심장박출량을 증가시키는 것은 디기탈리스(digitalis)치료를 통상적으로 포함한다. 디기탈리스는 심장박출량을 증가시키고 심실 공복을 증진시키는 심장의 수축력을 자극한다. 이 방법으로, 디기탈리스 치료는 정맥압력을 정상화시키고 말초혈관 수축, 혈행 울혈 및 기관 환류저하를 감소시킨다.
불행하게도, 디기탈리스의 최적 용량은 환자의 나이, 신장 및 상태에 따라 변하며, 독성비율에 따른 치료범위가 아주 좁다. 대부분이 환자에 잇어서 독성효과는 유효용량의 단지 1.5 내지 2.0배에서 나타나게 되며, 치사용량은 최소 유효용ㅇ량의 단지 약 5 내지 10배이다. 이러한 이유로 인해, 용량은 개별적이고 빈번한 임상실험에 따라 주의깊에 결정해야 하며 디기탈리스 중독의 징후를 초기에 감지하기 위해 심전도 측정이 필요하다. 이러한 주의에도 불구하고, 치료중인 입원환자의 1/5이하가 디기탈리스 중독인 것으로 보고된다.
독성이 더 적은 강심제에 대한 필요성이 명백함을 쉽게 알 수 있다. 이제 본 발명자는 강심 활성이 강력하며 디기탈리스에 비하여 독성이 낮은 특정한 티아졸론을 발견하여싸ㄷ.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)에서 구조적으로 나타낸 두 토오토머 형태로 존재한다.
Figure kpo00002
(상기식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와같다)
상기한 바를 통해 볼때, 일반식(Ⅰ)의 헤테로시클로 카보닐-또는 아세틸-티아졸론은 일반식(Ⅱ)의 토오토머를 포함한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 한 질소는 (C1-C4)알킬그룹, 아세틸그룹 등의 알카노일 그룹 또는 벤조일 그룹에의해 치환될 수 이싸ㄷ. 이들 질소 치환된 화합물은 주로 약제를 환자에 투여시 치환체가 분리될 뿐만 아니라 다수의 질소 치환된 화합물이 심근 수축력을 증강시키기에 충분한 활성을 독립적으로 갖고 있기 때문에, 비치환된 화합물과 대등하며 유용한 강심제이다.
본 명세서에서 사용하는 (C1-C4)알킬과 알콕시 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 카브알콕시 그룹의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 의미한다. (C1-C4)알킬그룹의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 및 2급-부틸이 있다. 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 그룹을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R1이 수소, 메틸 또는 에틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 또한, R2가 임의로 치환된 피리딜 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하ㄷ. R2가 비치환된 피리딜 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 더 바람직하다. R1이 메틸그룹이고 R2가 4-피리딜 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 가장 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 예로서는 다음을 언급할 수 있다:
4-메틸-5-(4-피리딜카보닐)-2-(3H)-티아졸론; 4-에틸-5-(3-피리딜카보닐)-2(3H)-티아졸론; 5-[4(2-메틸피리딜)카보닐]-2-(3H)-티아졸론; 4-이소프로필-5-(2-푸라닐아세틸)-2(3H)-티아졸론; 4-에틸-5(2-피리디닐아세틸)-2(3H)-티아졸론; 및 4-프로필-(5-티에닐카보닐)-2(3H)-티아졸론.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 분양에 숙련된 자들에게 유사하게 공지된 표준방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 티아졸론을 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 아실화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
(상기식에서, R1은 상기에서 정의한 바와같다)
아실화제는 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드일 수 있다:
Figure kpo00004
상기식에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 브로모 그룹 또는 바람직하게는 클로로 그룹이다.
또한, 프리델-크라프트 반응의 아셀화제는 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드에 상응하는 유리산 또는 산무수물일 수 있다. 혼합된 산 무수물이사용될 수도있다. 프리델-크라프트 반응은 본 분야에 숙련된 자들에게 익히 공지되어 있으며[참조:P.H.Gore, "Friedel-Cratfs and Related Reactions", G.A. Olah, editor, Vol. Ⅲ, Part 1, Interscience Publications, New York, 1964]에 기술되어 있다.
프리델-크라프트 반응은 적당한 용매(에를 들면, 석유 에테르; 1,2,4-트리클로로벤젠 또는 0-디클로로벤젠 등의 염소화방향족 물질; 이황화탄소; 니트로벤젠; 또는 사염화탄소, 염화에텔렌, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 바람직하게는 테트라클로에탄 등의 염소화 탄화수소) 중에 루이스산 촉매 약 1몰 당량 내지 약 10몰 당량, 바람직하게는 약 2 내지 3몰 당량과 일반식(Ⅲ)의 적절한 티아졸론 약 1몰 당량을 예비 혼합함으로써 수행할 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 적절한 산 할라이드 약 1몰 당량 내지 약10몰 당량, 바람직하게는 약1.1몰 당량을 티아졸론, 루이스산 및 용매의 혼합물에 첨가(바람직하게는 적가)하고, 반응물, 용매 및 약-78°내지 약 150℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 150℃, 가장 바람직하게는 약 100내지 120℃일 수 있는 온도에 따라 약 1/2시간 내지 약 100시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 10시간 동안 반응을 진행시킨다. 바람직하게는 용매는 증류로 제거한다. 생성된 헤테로시클로-또는 아세틸-티아졸론은, 본 분야에 공지된 적절한 방법으로, 바람직하게는 반응 혼합물을 얼음물로 급냉시킨후 생성물을 여과 또는 추출 및 용매제거로 회수하거나, 냉각된 반응 혼합물을 염산으로 급냉시킨 후 고체 생성물을 여과하여 수집함으로써 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다. 정제는 예를 들면, (바람직하게는 에탄올로부터의)재결정화로 수행할 수 있다.
본 명세서에 기술된 프리델-크라프트 반응에 사용하기에 적당한 루이스산 촉매는, 예를들면, 알루미늄, 세륨, 구리, 철, 몰리브덴, 텅스텐 또는 아연등의 금속; 인산, 황산, 술폰산 또는 할로겐화수소산(에를들면, 염산 또는 브롬화수소산)등의 브론스테드산(Bronstead acid) ; 클로로아세트산 또는 트리플루오로 아세트산 등의 할로겐 치환된 아세트산 ; 할로겐화 붕소, 여모하아연, 브롬화아연, 염화베릴륨, 염화구리, 브롬화철(Ⅲ), 염화철(Ⅲ), 염화수은(Ⅱ), 염화수은(Ⅰ), 브롬화안티몬, 염화안티몬, 브롬화티타늄(Ⅳ), 염화티타늄(Ⅳ), 염화티타늄(Ⅲ), 브롬화 알루미늄 또는 바람직하게는 염화알루미늄등의 금속 할로겐화물이다.
일반식(Ⅲ)의 티아졸론은 일반적으로 시판되며 표준 실험실 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 예를들면, 4-메틸-2(3h)-티아졸론은 문헌[참조 ; Tcherniac, J.Chem.Soc., 115, 1071(1919)]의 방법으로 수성 중 탄산나트륨의 존재하에 클로아세톤과 칼륨 티오시아네이트를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 심기능부전의 치료에 유용한 강심제이다. 또한 이들 화합물은 증강된 심근수축력을 필요로하는 어떠한 다른 증상의 치료에 사용할 수도 있다. 강심제로서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도는 적당한 부형제중의 시험 화합물(0.1 내지 100mg/kg)을 잡종개(암,숫놈)에게 정맥내, 복막내, 십이지장내 또는 위장내 투여함으로써 측정할 수 있다. 시험개를 마취시키고 동맥 혈압 및 투여화합물을 가각 기록하기 위해, 0.1%헤파린(Heparin)-Na로 충진된 폴리에틸렌 카테테르(catheter)를 도입하면서 적당한 동맥(예를들면, 대퇴 또는 보통 경동맥)과 정맥(예를들면, 들퇴 또는 외부 경정맥)을 분리시킨다. 흉판 중심선을 쪼개거나 좌측 5번째 늑간 공간을 절개함으로써 가슴을 열개하고, 심장주위 이피가(cardle)를 형성시켜 심장을 지지한다. 발톤-브로디(Walton-brodie) 긴장 게이지를 심근수축력을 감지하도록 좌심실 또는 우심실에 봉함시킨다. 관상혈류 미만의 심장 박출량을 측정하기 위해, 전자기류 탐침을 상행 대동맥근 주위에 위치시킬 수 있다.
심기능부전은 나트륨 펜토바비탈(20 내지 40mg/kg)을 0.25 내지 2mg/kg/min의 연속주사로 심장 혈관류에 투여하거나 ㅍ로프란알을 하이드로클로라이드(4mg/kg)를 0.18mg/kg/min의 연속주사로 심장혈관류에 투여함으로써 유발시킨다. 이들 심기능억제제의 투여에 따라, 우심실 압력이 극적으로 증가되며 심장 박출량은 극도로 감소된다. 시험화합물에 의한 이들 효과의 역전은 강심활성을 표시하는 것이다.
화합물은 목적하는 효과를 얻기 위하여 여러 방법으로 투여할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적 제제형태로, 국소적, 경구적 또는 비경구적, 즉 정맥내 투여 또는 근육내 투여로 치료하는 환자에게 투여한다. 투여된 화합물의 양은 환자, 심기능부전의 증상 및 투여형태에 따라 변할 것이다.
국소, 경구 또는 비경구 투여를 위한 화합물의 강심유효량 및 심근수축력을 증가시키는데 필요한 양은 매일 환자 체중 kg당 약0.1mg내지 약 400mg, 바람직하게는 매일 호나자 체중 kg당 약 0.3mg 내지 약 120mg이다.
경구투여를 위한 단위용량은, 예를들면, 활성성분을 5내지 700mg, 바람직하게는 약 15 내지 235mg함유할수 있다. 비경구투여를 위한 단위용량은, 예를들면, 활성성분을 5내지 700mg, 바람직하게는 약 15 내지 210mg 함유할 수 있다. 화합물의 매일 반복투여가 바람직할 수 있으며 환자의 증상 및 투여형태에 따라 변할 것이다.
본 명세서에서 사용하는 "환자"는 온혈동물, 예를들면, 닭 및 칠면조 등의 조류, 사람을 포함한 양, 말, 젖소 및 황소, 돼재, 개, 고양이, 토기, 쥐 및 영장류 드으이 포유동물을 의미한다.
경구투여를 위해서 화합물은 캅셀제, 환제, 저제, 트로키제, 분말제, 용액제, 현탁제 또는 유제등의 고체 또는 액체제제로 제형화할 수 이싸ㄷ. 고체단위용량 형태는, 예를들면, 락토오소, 슈크로스 또는 옥수수전분등의 윤활제 및 불활성 충진제를 함유하는 통상의 젤라틴 형태일 수 있는 캅셀제일 수 있다. 또 다른 태양에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 감자전분 또는 알긴산 등의 봉해제 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제와 함께 락토오스, 슈크로스 또는 옥수수 전분 등의 통상적인 정제기재를 사용하여 정제화할 수 있다.
비경구투여를 위해서 화합물은 계면활성제 및 기타 약제학적으로 허용되는 보조제의 첨가 또는 첨가없이 물, 알코올, 오일 및 기타 허용되는 유기용매 등의 살균 액체일 수 있는 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 화합물의 용액제 또는 현탁제의 주사가능한 용량형태로서 투여할 수 있다. 이들 제제에 사용할 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 도는 합성원, 예를들면, 땅콩기름, 콩기름 및 광유가 있다.
일반적으로, 물, 염수, 수성 포도당 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜등의 또는 2-피롤리돈이 특히 주사가능한 용액제용으로 바람직한 액체 담체이다.
화합물은 활성성분의 지속적인 방출을 허용하도록 하는 방법으로 제형화할 수 있는 축적질 주사제 또는 이식(implant)제제의 형태로 투여될 수 있다. 활성성분은 정제 또는 소형 실린더제로 압축시키고 축적질 주사제 또는 이식제로서 피하 또는 근육내 이식할 수 있다. 이식제는 생물분해 가능한 중합체 또는 합성 실리콘[예를들면, Silasticⓡ, 다우-코닝 코포레이션(Dow-Corning Corporation)이 제조한 실리콘고무]등의 불활성 재료를 사용할 수 있다.
하기 실시예는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조와 사용을 설명하되, 이로써 본 발명의 범주가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-메틸-5(4-피리디닐카보닐)-2(3H)-티아졸론
염화메틸렌(100ml), 4-메틸-2(3H)-티아졸론(11.5g, 0.1몰) 및 염화알루미늄의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 그 다음, 염화메틸렌(50ml)중의 이소니코티노일 클로라이드(12.5kg, 0.1몰)를 10분동안에 걸쳐 적가한 후, 용매를 증류하여 제거한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 115℃까지 가열한 다음, 냉각시키고, 물로 급냉시킨다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 6으로 혼합물의 산성도를 조정한다.
여과하여 고체 알루미늄 염을 제거한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토 그라피한 다음, 메탄올로 재결정화하여 정제된 표제 화합물(융점 : 255 내지 257℃)을 수득한다.
상기 실시예에서 이소니코티노일 클로라이드 대신에 니코티노일 클로라이ㄷ, 푸로일 클로라이드 또는 2-티에닐아세틸 클로라이드를 사용하여 유사한 방법으로 하기와 같은 화합물을 수득한다:
4-메틸-5(3-피리디닐카보닐)-2(3H)-티아졸론, 4-메틸-5(2-푸로일)-2-(3H)-티아졸론 또는 4-메틸-5(2-티에닐아세틸)-2(3H)-티아졸론.
[실시예 2]
4-메틸-5(4-피리딜카복실)-2(3H)-티아졸론 250mg, 전분 40mg, 탈크 10mg 및 마그네슘 스스테아레이트 10mg으로부터 정제를 제조한다.
[실시예 3]
4-에틸-5-(3-푸라닐아세틸)-2(3H)-티아졸론 400mg, 탈크 40mg, 나트륨카복시메틸 셀룰로오스 40mg 및 전분 120mg으로부터 캅셀제를 제조한다.

Claims (14)

  1. 주로 일반식(Ⅲ)의 화합물, 루이스산 촉매 약 1내지 10몰 당량 및 적합한 용매로 이루어진 혼합물에 일반식(Ⅳ)의 산 하라이드 약 1내지 10몰 당량을 첨가하고, 약 60내지 150℃에서 약 1 내지 10시간 동안 반응을 진행시킨 다음, 생성물을 분리시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 타아졸론을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기식에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬그룹이고, R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 카복시, 카브(C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피리딜메틸 그룹이거나, R2는 푸라닐, 푸라닐메틸, 티에닐 또는 티에닐메틸 그룹이며, X는 브로모 또는 클로로그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 에틸그룹인 방법
  3. 제1항에 있어서, R2가 피리딜 또는 치환된 피리딜 그룹인 방법
  4. 제2항에 있어서, R2가 피리딜 또는 치환된 피리딜 그룹인 방법
  5. 제1항에 있어서, R2가 4-피리딜 그룹인 방법
  6. 제2항에 있어서, R2가 4-피리딜 그룹인 방법
  7. 제1항에 있어서, R1이 메틸그룹이고 R2가 4-피리딜그룹인 방법
  8. 일반식(Ⅰ)의 티아졸론.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬 그룹이고, R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 카복시, 카브(C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피리딜 메틸 그룹이거나, R2는 푸라닐, 푸라닐메틸, 티에닐 또는 티에닐 메틸 그룹이다.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 에틸그룹인 티아졸론.
  10. 8항에 있어서, R2가 피리딜 또는 치환된 피리딜 그룹인 티아졸론.
  11. 제8항에 있어서, R2가 피리딜 또는 치환된 피리딜 그룹인 티아졸론.
  12. 제8항에 있어서, R2가 4-피리딜 그룹인 티아졸론.
  13. 제9항에 있어서, R2가 4-피리딜 그룹인 티아졸론.
  14. 제8항에 있어서, R1가 메틸 그룹이고 R2가 4-피리딜 그룹인 티아졸론.
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