KR890001152B1 - 치환된 알카노일이미다졸-2-온 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR890001152B1
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 알카노일이미다졸 - 2 -온 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(1)의 약제학적으로 활성인 알카노일이미다졸 -2 -온 및 그의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Q및 T는 각각 산소원자 또는 2가 황원자이며 ; R은 수소, 저급알킬, 저급알카노일 또는 벤조일이고 ; R1은 수소 또는 저급알킬이며 ; R2는 저급 지방족 탄화수소기, 페닐알킬렌 또는 헤테로 - 사이클로알킬렌이다. 이들 화합물은 심부전의 치료에 유용한 강심제이다.
본 명세서에서, ″저급알킬″이란 용어는 메틸, 에틸, n -프로필, 이소프로필, n -부틸 및 이소부틸과 같은 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. ˝저급알카노일˝이란 용어는 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴 또는 이소부티릴과 같은 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹을 그룹을 포함한다. ″저급알킬티오″라는 용어는 탄소원자 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오를 포함한다. ″알킬렌″이라는 용어는 1개 또는 2개의 2중결합 또는 3중결합으로 올레핀성 또는 아세틸린성 불포화될수 있는 탄소원자 1내지 6을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 포함한다. 본 발명의 알킬렌그룹의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1,3 -부타디엔 -디일리덴, 부타디이닐렌, 2-부테닐렌, 2,4-헥사디이닐렌, 헥사메틸렌, 에테닐리덴 및 이소프로필리덴이 있다.
″저급 지방족 탄화수소기″라는 용어는 탄소원자 2내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소원자 3내지 7의 사이클알킬 또는 사이클로알케닐 및 사이클로알킬알킬렌 또는 사이클로알케닐알킬렌(여기에서 사이클로알킬 또는 사이클로 알케닐 부분은 탄소원자 3내지 7을 갖는다)을 포함한다. 본 발명의 저급지방족 탄화수소기의 예로는 에틸, 이소프로필, 2급 -부틸, 옥틸, 1,1-디메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부텐, 사이클로헥센, 사이클로헵탄, 2-부타닐, 2-메틸프로필리덴 및 4-메틸펜틸이 있다.
본 명세서에서, ″페닐″이라는 용어는 다음 일반식의 그룹을 의미한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R3는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 또는 저급알킬티오 이며 ; R4, R5및 R6는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오이고 ; 인접한 R3, R4, R5및 R6그룹은 함께 1개 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 메틸렌디옥시그룹이 될 수 있다. 여기에 사용된 페닐알킬렌의 구체적인 예는 2-(3-메톡시페닐)-에틸렌 및 벤질이다.
본 명세서에 사용된, ″헤테로사이클로″라는 용어는 푸라닐알킬렌, 티에닐알킬렌, 피리딜알킬렌 및 피릴알킬렌을 포함한다. 푸라닐은 2-푸라닐 및 3-푸라닐을 포함한다. 티에닐은 2- 티에닐 및 3-티에닐을 포함한다. 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다. 피릴은 2-(1H-피릴) 및 3-(1H-피릴)을 포함한다. 여기에서 사용된 헤테로사이클로알킬렌 그룹의 구체적인 예는 3-(2-티에닐)프로필렌, 4-(2-피리딜)-2-부테닐렌 및 3-푸라닐메틸렌이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Q 및 T가 둘다 산소원자이며, R이 수소인 일반식 (1)화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R2가 탄소원자 2내지 8의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬그룹 이거나 또는 R2가 페틸알킬렌이며, R1은 수소, 메틸 및 에틸인 일반식(1)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R2가 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이며 R1이 메틸 또는 에틸인 일반식(1)의 화합물이다.
일반식(1)화합물의 예로 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다. 4-사이클로프로필카보닐-1,3-디하이드로-5-메틸-2H-이미다졸-2-온 : 1,3-디하이드로-4-이소부티릴-2H-이미다졸-2-티온 ; 1,3-디하이드로-4-에틸-5-티오프로피오닐 -2H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로-1,3-디메틸-4-에틸-5-프로피오날-2 H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(2-페닐아세틸)-2H-이미다졸 -2-온 ; 1,3-디아세틸-1,3-디하이드로-4-[3-(4-메틸페닐)-1-온-프로필]-2H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로-4-[2-[(2, 4-디메틸티오)페닐]아세틸]-2 H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로-4-에틸-5-[3-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2-메틸-1-옥소프로필]-2H-이미다졸-2-온 ; 4-(n-부틸)-1,3-디하이드로-5 -[2-(3, 5-디에톡시페닐)아세틸]-2H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디벤조일-1,3-디하이드로-4-[2-(2-푸릴)아세틸]-2H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로-4-이소프로필-5-[4-(3-티에닐)-1-옥소부틸]-2H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로 -4-메틸-5-(1-옥소프로필)-2H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로-4- 부티릴 -2H-이미다졸-2-온 ; 1,3-디하이드로-4-메틸-5-프로피오닐-2H-이미다졸 -2-티온 ; 1,3-디하이드로-4-[2-[4-(메틸티오)페닐아세틸]]-5-프로필-2H-이미다졸-2 -온 ; 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[2-페닐(티오아세틸)]-2H -이미다졸-2-티온 ; 및 4-신나모일-1,3-디하이드로-5-이소프로필-2H-이미다졸-2-온.
R이 수소인 일반식(1)의 화합물은 산성이며, 다음 일반식(2)의 약제학적으로 활성인 염을 형성할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, Q, T, R1및 R2는 일반식(1)에서 정의한 바와 같으며 ; M은 나트륨 또는 칼륨과 같은 약제학적으로 무독한 알칼리 금속 ; 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속 ; 아연 또는 철과 같은 전이금속 ; 주 그룹 금속 ; 암모늄 또는 테트라메틸암모늄 이온과 같은 유기암모늄 이온이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본 분야에서 공지된 것과 유사한 표준 공정에 의하여 제조한다.
더욱 특이하게, Q 및 T 가 각각 산소원자이며 R이 수소인 본 발명의 치환된 알카노일이미다졸-2-온 은, 일반식(3)의 이미다졸 -2-온 을 프리델-크래프트 아실화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1은 일반식(1)에서 정의한 바와 같다. 프리델-크래프트 반응에 사용되는 아실화제는 다음 일반식(4)의 할로겐화 알카노일 일 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R2는 일반식(1)에서 정의한 바와 같으며, X는 브롬, 요오드, 바람직하게는 염소와 같은 할로겐 원자이다. 또한, 프리델- 크래프트 반응은 필수적으로 동일한 반응조건을 사용하여 상기 언급한 할로겐화 알카노일 대신에 유리산 또는 그의 상응하는 산무수물로 수행할 수 있다. 이들 변형 반응은 문헌(Olah, ″Friedel-Cafts and Related Reactions″. Vol. Ⅲ Part 1. Interscience Publication, John Wiley and Sons, New York, 1964)에 더욱 완전하게 기술되어 있다.
본 발명의 프리델-크래프트 반응은 석유 에테르, 염소화 탄화수소(예를들면 사염화탄소, 에틸렌클로라이드, 디클로로메탄 또는 클로로포름) ; 염소화 방향족 탄화수소 (예를들면 1,2,4-트리클로로벤젠 또는0-디클로로벤젠) ; 카본 디설파이드 ; 또는 니트로벤젠과 같은 적합한 용매내에서 적합한 이디다졸-2-온 1 몰 당량과 루이스산촉매 약 1몰 당량내지 약 10몰당량, 바람직하게는 약 2몰당량을 에비혼합하여 수행한다. 바람직한 용매는 티클로로메탄이다. 이미다졸-2-온, 루이스산 및 용매의 혼합물에 일반식(4)의 적절한 할로겐화 알카노일 약 1몰 당량내지 약 10몰당량, 바람직하게는 약 1.1 몰 당량을 첨가, 바람직하게는 적가하고 반응은 반응물, 용매 및 온도(약 -78°내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 60℃)에 따라 약 1/2시간 내지 약 100시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 10시간 동안 진행시킨다.생성된 알카노일이미다졸-2-온 은 어떤 적합한 본 본야 공지 공정에 의하여, 바람직하게는 반응혼합물을 빙수로 처리하고 계속해서 여과 또는 추출에 의해 생성물을 분리함에 의하여 반응 혼합물로부터 분리될수 있다.
여기에 기술된 프리델-크래프트 반응에 사용하기에 적합한 루이산 촉매는 예를 들어 알루미늄, 세륨, 동, 철, 몰리브덴, 텡스텐 또는 아연과 같은 금속 ; 인산, 황산, 설폰산 또는 할로겐화수소산 (예를들면 염산 또는 브롬화수소산)과 같은 브론스테드산 ; 클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 할로겐 치환된 아세트산 ; 할로겐화 보론, 염화아연, 브롬화아연, 염화베릴, 염화동, 브롬화철(Ⅲ), 염화철(Ⅲ), 염화수은(Ⅱ), 염화수은(Ⅰ), 브롬화안티몬, 염화안티몬, 브롬화티탄(Ⅳ), 염화티탄(Ⅳ), 염화티탄(Ⅲ), 브롬화 알루미늄 또는 바람직하게는 염화알루미늄과 같은 할로겐화 금속이 있다.
T가 산소원자이며 R이 수소인 본 발명의 치환된 알카노일-이미다졸-2-온 은 다음 일반식(5)의 아미노디케톤을 적절하게는 시아네이트 또는 티오시아네이트염, 바람직하게는 나트륨 또는 컬륨 시아네이트 또는 티오시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1및 R2(1)에서 정의한 바와 같으며, R'는 수소 또는 저급알킬카보닐 바람직하게는 메틸카보닐-(아세틸)이다. 본 반응은 적합한 용매내에서 적절한 아미노디케톤 약 1몰당량을 시아네이트 또는 티오시아 네이트염 약 1내지 약 5몰당량, 바람직하게는 약 1몰당량과 혼합하여 수행한다. 반응은 반응물, 용매 및 온도(약 -10°내지 약 50℃, 바람직하게는 0℃ 일수 있다)에 따라 약 5분 내지 약 1시간동안 진행시킨다. 본반응에 적합한 용매는 비-반응성 용매, 바람직하게는 물 또는 수용성 용매, 예를 들면 아세트산과 같은 유기산 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 : 또는 테트라하이드로푸란 또는 P-디옥산과 같은 에테르이다. 바람직하게는, 비수용성 용매는 물과 혼합한다. 바람직한 용매는 수용성 에탄올이다.
본 반응의 생성물은 어떤 본 분야 공지 공정에 의하여, 예를들면 상응하는 나트륨 또는 칼륨염으로 전환시키고, 이산화탄소 또는 희염산과 같은 광산으로 재침전시켜 분리할수 있다.
T가 2가 황원자인 화합물을 원하는 경우에, T가 산소원자인 일반식(1)의 상응하는 알카노닐 이미다졸-2-온 을 본 분야에서 공지된 통상의 공정에 의하여 5황화인 P2S5와 반응시킨다. 본 반응은 T가 산소원자인 일반식(1)의 알카노일이미다졸-2-온 약 1몰 당량을 적합한 용매와 함께 P2S5약 1내지 약 5몰당량, 바람직하게는 약 1몰당량과 혼합시켜 수행할수 있다. 본 반응은 반응물, 용매 및 온도(약 25℃ 내지 약 125℃바람직하게는 약 80℃ 일 수 있다.)에 따라 약 1내지 약 10시간, 바람직하게는 약 5 시간동안 진행 시킨다. 본 반응에 적합한 용매는, 어떤 비-반응성 용매이며, 예를들면 석유에테르 ; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소 또는 염화에틸렌과 같은 염소화 탄화수소: 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 P-디옥산과 같은 에테르성 용매 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 ; 또는 피리딘이 있다. 바람직한 용매는 피리딘이다.
원하는 경우에, 알카노닐이미다졸-2-온- 환의 질소원자 하나 또는 둘다는 어떤 본 분야 공지의 공정에 의하여 알칼그룹으로 치환될수 있다. 이러한 반응은 R이 수소인 일반식(1)의 적절한 N-비치환된 알카노닐이미다졸-2-온 을 비반응성 용매의 존재하에서 염기 및 알킬화제와 반응시키는 것을 포함한다, 본 반응에 적합한 염기는 예를들어, 나트륨 수소화물 또는 칼슘 수소화물과 같은 수소화물 ; 나트륨 펜옥사이드와 같은 펜옥사이드 ; 나트륨 에톡사이드와 같은 알콕사이드 ; 또는 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 수산화물이 있다. 본 반응에 적합한 알킬화제는 예를들어 요오드화메틸과 같은 할로겐화알킬 ; 또는 디메틸 설페이드와 같은 디알킬설페이트이다. 적합한 비 반응성 용매는 예를들어 디메틸포름 아미드(DMF)또는 디메틸설폭사이드(DMSO)이다. 반응은 약 1분 내지 약 1시간 동안 진행시키며, 온도는 약 0℃내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃일 수 있다. 알카노일이미다졸-2-온 의 질소원자 중에서 하나만을 알킬그룹으로 치환시키기를 원하는 경우에는, 적절한 알카노일이미다졸-2-온을 염기 약 1몰 당량 내지 약 10몰 당량, 바람직하게는 약 1몰 당량 및 알킬화제 약 1몰 당량과 반응시킨다. 본 공정을 이용하면, 가능한 모노알킬화 이성체 두개가 모두 생성된다. 이들 이성체는 분별 결정, 분별증류 또는 크로마토그라피와 같은 통상적안 본 분야 공지의 공정에 의하여 분리시킬수 있다. 알카노일 이미다졸-2-온 환의 질소원자 두개를 모두 알킬치환 시키기를 원할 때는, 적절한 알카노일이미다졸-2-온 을 염기 약 2몰 당량 내지 약 10몰 당량, 바람직하게는 약 2몰 당량 및 알킬화제 약 2몰당량내지 약 10몰당량, 바람직하게는 약 2몰 당량과 반응시킨다.
원하는 경우에, 알카노일이미다졸-2-온 환의 질소원자는 어떤 적합한 본 분야 공지의 공정에 의하여 알카노일 또는 벤조일로 치환될수 있다. 이러한 방법은 R이 수소인 일반식(1)의 환 N-비치환된 알카노일이미다졸-2-온 을 할로겐화 알카노일 또는 벤조일, 바람직하게는 염화 알카노일 또는 벤조일(예를들면 염화아세틸, 염화 n-프로파노일, 염화 이소프로파노일 또는 염화 부타노일)과 반응시키는 것을 포함한다. 일반적으로 할로겐화 알카노일 또는 벤조일을 사용하는 아실화 반응은 형성되는 어떤 할로겐화 수소를 제거하기 위해 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 산 스폰지를 사용한다. 또한, 상응하는 유리산 또는 산 무수물을 할로겐화 아실 또는 벤조일 대신에 사용할수 있다. 아실화 및 벤조일화 반응은 일반적으로 가해지는 용매 없이 수행할수 있지만, 어떤 비반응성 용매, 예를들어 석유에테르 ; 클로로포름, 염화메틸렌 또는 사염화 탄소와 같은 염소화 탄화수소 ; 카본 디 설파이드 ; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 P-디옥산 과 같은 에테르성 용매 ; 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 용매를 사용하여 수행할수 있다. 반응은 약 1분내지 약 100시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 10시간 동안 진행시키며, 온도는 약 -78℃내지 약 150℃,바람직하게는 0°내지 100℃일수 있다.
본 발명의 알카노일이미다졸-2-온 의 알칼리금속, 알칼리토금속, 전이금속, 주 그룹 금속염을 상응하는 금속염, 예를 들면 나트륨메톡사이드 또는 나트륨에톡사이드와 같은 알콕사이드 ; 나트륨펜옥사이드와 같은 펜옥사이드 ; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물로부터 제조할수 있다. 본 반응은 용매 존재 또는 부재하에서 수행할수 있다. 적합한 용매는, 예를들여 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 n-부탄올과 같은 저급알콜 ; 디메틸포름아미드(DMF) ; 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)이다. 용매는 가해지는 물 존재하에서 또는 부재하에서 사용될수 있다.
알카노일이미다졸-2-온 및 염기는 반응물질 및 온도(약-78°내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0°내지 약 25℃ 일수 있다)에따라 약 1분내지 약 24 시간동안 반응시킨다.
일반식(5)의 아미노디케톤은 다음 일반식(6)의 적절한 옥심을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1및 R2는 일반식(1)에서 상기 정의한 바와 같다. 이들 옥심은 본 분야에서 일반적으로 공지된 어떤 적합한 방법 예를들면, 목탄상 팔라듐과 같은 적절한 귀금속 촉매 상에서 에탄올과 같은 산성 알콜성 매질내에서 촉매적으로 환원시키거나, 아세트산/무수아세트산 용액내의 아연 또는 주석으로 환원시킨다.
일반식(6)의 옥심은 다음 일반식(7)의 적절한 디케톤의 니트로소화와 같은 어떤 적절한 본 분야 공지의 공정에 의하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1및 R2는 일반식(1)에서 상기 정의한 바와 같다, 적합한 니트로소화 반응은 오 토슬러(O.Tousler,″Organic Reactions″, Volume Ⅶ, PP.327-377)에 의해서 검토되었다.
일반식(1)의 화합물은 울혈성 심부전, 후방심부전, 전방심부전, 좌심실성 심부전 또는 우심실성 심부전을 포함하는 심부전의 치료 또는 강심제로 심장 기능을 강화 시킬 필요가 있는 어떤 다른 상태의 치료에 사용할 수 있다. 여러 관점에서, 이들 화합물은 디기탈리스양 작용을 가지고 있지만, 독성은 훨씬 덜하다. 투여하였을 때 일반식(1) 화합물은 심 수축력을 증가시키는 반면에 심박수는 휠씬 덜한 정도로 증가시킨다. ″심부전″으로 고통을 받고있는 환자에게 있어서, 일반식(1)의 화합물의 투여는 좌동맥압을 감소시키는 반면에 심박출량을 증가시켜 심장의 펌프기능에 개선을 나타낸다.
강심제로서의 일반식(1)의 화합물의 효용은 적합한 부형제내의 시험 화합물 (0.1 내지 10mg/kg)을 몬그릴 견(양성을 다 사용한다)에 정맥내, 복강내, 십이지장내 또는 위내 투여하여 측정할수 있다. 시험견은 마취시키고, 적합한 동맥(예 : 대퇴 경동맥 또는 총경동맥)및 정맥(예 : 대퇴경정맥 또는 외경정맥)을 적출하고, 각각 동맥 혈압 및 투여 화합물을 기록하기 위하여 0.1% 헤파린-Na를 충진한 폴리에틸렌 카테터를 도입시켜 준비한다. 흉부는 흉골의 중심부위를 절개하거나 왼쪽의 5번째 늑간 공간에서 절개하여 노출시킨다. 심근 수축력을 측정하기 위하여 브로디-왈톤 스트레인 게이지(B rodie-Walton Strain gage)를 우심 또는 좌심실에 봉합한다. 전자기성 유량 탐침기를 관상 혈류량보다는 심박출량을 측정하기 위하여 상행대동맥의 근부 주위에 장치한다. 심부전은 혈액의 심장으로 관류시키는 나트륨 펜토바르비탈(20 내지 40mg/kg)또는 푸로프라놀롤염산염을 투여하여 유도된다. 이들 심기능 억제제중의 어느것을 투여함에 의해서, 우동맥압은 급격히 증가하며 심박츨량은 심하게 억제된다. 이러한 효과를 시험화합물로 역전시키는 것을 강심작용 이라고 한다.
화합물은 여러 방법으로 투여하여 원하는 효과에 도달할 수 있다. 화합물은 치료하여햐 하는 환자에게 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 경구 또는 비경구 즉 정맥내 또는 근육내 투여할 수 있다. 투여하는 화합물의 양은 심부전 중증도 및 투여 방법에 따라 변한다.
경구 또는 비경구 투여에 있어서, 강심효과를 나탸내는 화합물의 유효량은 환자체중 kg당 1일에 약 0.1mg내지 500mg까지이며, 바람직하게는 환자체중 kg당 1일에 약 0.1mg내지 100mg까지이다.
경구투여를 위한 단위 용량형은 예를들어 활성성분 5 내지 500mg을 함유할 수 있다. 비경구투여를 위한 단위용량형은 예를들어 활성성분 5 내지 50mg을 함유할 수 있다. 화합물의 1일 투여를 반복하는 것이 필요할 수 있으며, 환자의 상태 및 투여방법에 따라 변화한다.
본 명세서에서 ″환자″라는 용어는 조류(예를들면 닭 및 칠면조) 및 포유동물(예를들면 영장류, 인간, 양, 말, 암소 및 황소, 돼지,개,고양이, 쥐, 및 마이스)과 같은 온혈 동물을 의미한다.
경구 투여를 위하여서, 화합물은 캅셀제, 환제, 정제, 트로치제, 산제, 용액, 현탁제 또는 유제와 같은 고형 또는 액테 제제로 제형화 될 수 있다. 고형의 단위 용량형은 활탁제 및 유당, 서당 및 옥수수전분과 같은 불활성 중량제를 함유하는 통상적인 젤라틴형의 캅셀제 일수 있다. 또다른 형태로,일반식(1)의 화합물은 아라비아고무, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘스테아레이트와 같은 활탁제와 조합하여 유당, 서당 및 옥수수전분과 같은 통상적인 정제 기제로 정제화 할수 있다.
비경구투여를 위해서, 화합물은 계면활성제 및 기타 약제학적으로 무독한 보조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않는 물 및 오일과 같은 무균 액체일 수 있는 약제학적인 담체와 생리적으로, 무독한 희석제내의 화합물의 용액 또는 현탁제인 주사용 제제로 투여할 수 있다. 이들 제제에 사용할 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물, 식물 또는 합성에 의한 오일이 있으며, 예를들어 낙화생유, 대두유 및 광유가 있다. 일반적으로 물, 식염, 수용성덱스트로즈 및 관련 당욕액, 에탄올 및 글리콜(예를들면 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜)이 특히 주사용 용액에 바람직한 액제 담체이다.
화합물은, 활성성분을 지속적으로 방출할 수 있도록 하는 방법으로 제형화될 수 있는 지속성 주사제 또는 이식제제의 형태로 투여할 수 있다. 활성성분은 펠렛(pellets)또는 작은 실린더(cylinder)로 압착할 수 있으며, 지속성 주사제 또는 이식제로 피하 또는 근육내에 이식시킬 수 있다. 이식제는 생체내에서 분해될수 있는 중합체 또는 합성 실리콘(예를들면 다우-코닝 코포레이션에 의해 제조된 실리콘 고무인 실라스틱)과 같은 불활성 물질을 사용할 수 있다.
다음은 본 발명 화합물의 제조 및 용도에 관한 구체적인 실시예이다.
[실시예 1]
1,3- 디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소프로필)2H-이미다졸-2-온.
무수 디클로로메탄 150ml하의 염화 알루미늄 13.3g(0.1몰) 에1,3-디하이드로 -4-메틸-2 H-이미다졸-2-온 4.9g(0.05몰)을 가하고 염화프로피오닐 5.1g(0.0 55몰)을 적가한다. 혼합물을 교반하고 6시간동안 환류온도로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 2N염산 (150ml)을 적가한다. 생성물 침전을 모아서, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고 50%수용성 에탄올로 재결정하여 융점 270 내지 271℃의 표제 화합물을 수득한다.
염화프로피오닐 대신에, 염화발레로일을 사용하여 융점 222 내지 224℃의 1,3,-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소펜틸)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화프로피오닐 대신에, 염화옥타오일을 사용하여 융점 220 내지 221℃의 1,3,-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소옥틸)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화프로피오닐 대신에, 염화 3급-부틸 아세틸을 사용하여 융점 261 내지 262℃의 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소-3-디메틸부틸)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화프로피오닐대신에, 염화 이소발레로일을 사용하여 융점 232 내지 233℃의 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소-3-메틸부틸)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예 2]
1,3-디하이드로-4-에틸-5-(1-옥소-2-메틸프로필)-2H-이미다졸-2-온.
무수 디클로로메탄 150ml 하의 염화 알루미늄 13.3g(0.1몰)에 1,2-디하이드로 -4-에틸-2H-이미다졸-2-온 5.8g(0.05몰)을 가하고, 염화 이소부티릴 5.9g (0.055몰)을 적가한다. 혼합물을 교반하고 4시간 동안 환류로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 2N 염산 (150ml)을 적가한다. 생성된 침전을 모아서, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고 물 10 내지 30%를 함유하는 에탄올로 재결정 하여 융점 206 내지 208℃의 표제 화합물을 수득한다.
염화 이소부티릴 대신에, 염화프로파노일을 사용하여 융점 212내지 213℃의 1,3-디하이드로-4-에틸-5-(1-옥소프로필)-2- H-이미다졸2 -온을 수득한다.
염화이소부티릴 대신에 염화 2- 에틸부티릴을 사용하여 1,3 -디하이드로-4-에틸-5-(1-옥소-2-에틸부틸)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예3]
1,3-디하이드로-4-(1-옥소부틸)-2H-이미다졸-2-온
디클로로메탄 10ml 내에 1,3 -디하이드로- 2H-이미다졸-2-온 1.0g, 염화부티릴 1.28g 및 염화 알루미늄 4.8g을 가한다. 혼합물을 환류시키고, 이 혼합물을 물에 부은후에 2시간동안 교반한다. 침전을 모아서 물로 세척하고 에탄올 : 물로 재결정하여 융점 268 내지 270℃의 표제 화합물을 수득한다.
염화 부티릴 대신에, 염화 헥사노일을 사용하여 1,3-디하이드로-4-(1-옥소헥실)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화부티릴 대신에 2-에틸헥사노일을 사용하여 1,3 -디하이드로-4-(1-옥소 -2-에틸헥실)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예4]
1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-사이클로프로필-1-옥소메틸)-2H-이미다졸-2-온
무수 염화메틸렌 200ml하의 염화알루미늄 13.3g에 1,2-디하이드로-4-메틸 -이미다졸-2-온 4.9g을 가하고 염화사이클로프로판카복실산 5.7g을 적가한다. 혼합물을 교반하고 5시간동안 환류로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 2N염산(150ml)을 적가한다. 생성된 침전을 모아서 물 및 염화메틸렌으로 세척하고 에탄올 : 물(4:1)로 2회 재결정하여 융점 272 내지 273℃의 표제화합물을 수득한다.
염화사이클로프로판카복실산 대신에, 염화사이클로-부탄카복실산 또는 염화사이클로헥산카복실산을 사용하여, 각각 융점이 279 내지 281℃ 및 280 내지 282℃인 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-사이클로부틸-1-옥소메틸)-2H-이미다졸-2-온 및 1,3,-디하이드로-4-메틸-5-(1-사이클로헥실-1-옥소메틸)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화사이클로프로판카복실산 대신에, 염화 1-사이클로펜텐카복실산을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[1-(1-사이클로펜테닐)-1-옥소메틸]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예 5]
1,3-디하이드로-4-메틸-5-(2- 페닐아세틸)-2H-이미다졸-2-온.
디클로로메탄 250ml내의 염화알루미늄 26.6g(0.2몰)에 1,3-디하이드로 -4-메틸-2H-이미다졸-2-온-9.8g(0.1몰)을 가하고 염화페닐아세틸 16.9g(0.11몰)을적가한다. 혼합물을 교반하고 5시간동안 환류로 가열한다. 혼합물은 냉각 하고 2N-염산 200ml를 적가한다. 생성된 침전을 모아서, 물로 세척하고 50% 수용성 에탄올로 재결정하여 융점 239 내지 240℃인 표제 화합물을 수득한다.
염화 페닐아세틸 대신에 염화 3-페닐부티르산을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소-3-페닐부틸)-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화페닐아세틸 대신에 염화 P-클로로페닐아세틸을 사용하여 1,3-디하이드로 -5-[2-(4-클로로페닐)-아세틸]-4-메틸-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화 페닐아세틸 대신에 염화 3-(0-메톡시페닐)프로피오닐을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[1-옥소-3-(2-메톡시페닐)프로필]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화페닐아세틸 대신에, 염화 2-(4-티오메틸페닐)-아세틸을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[2-(4-티오메틸페닐)아세틸]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화페닐아세틸 대신에, 염화 2-피리딜아세틸을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[2-(2-피리디닐)아세틸]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화페닐아세틸 대신에, 염화 5-메틸 -2-피롤프로파노산을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[1-옥소-3-(5-메틸-1H-피롤-2-일)피롤]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화페닐아세틸 대신에, 염화 3-티오펜아세트산을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[2-(3-티에닐)-아세틸]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
염화페닐아세틸 대신에 염화 2-사이클로펜텐-1-아세트산을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[1-옥소-2-(2-사이클로펜테닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예 6]
1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소-3-페닐-2-프로페닐)-2H-이미다졸 -2-온.
니트로벤젠 50ml하의 염화알루미늄 3.3g에 1,2-디하이드로-4-메틸-2H-이미다졸-2-온 4.9g및 염화신나모일8.3g을 가한다. 혼합물을 교반하고 1시간동안 증기욕상에서 가열한다음에, 얼음상에 붓는다. 생성된 침전을 모아서, 물로 세척하고 각각 메탄올 및 디메틸 설폭 사이드-물로 2회 재결정하여 융점 299℃의 표제 화합물을 수득한다.
염화 신나모일 대신에, 염화 스티릴아세트산을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소-4-페닐-3-부테닐)-2H -이미다졸-2-온을 수득한다.
염화 신나모일 대신에, 염화 β-(3-피리딜)아크릴산을 사용하여 1,3-디하이로-4-메틸-5-[1-옥소-3-(3-피리디닐)-2-프로페닐]-2H-이미다졸-2-온을수득한다.
염화 신나모일 대신에. 염화2-티오펜아크릴산을 사용하여 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[1-옥소-3-(2-티에닐)-2-프로페닐]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예 7]
1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소프로필)-2H-이미다졸-2-티온.
3-아미노-2,4-헥사디온 염산염 10g을 물100ml내에 용해시킨다. 칼륨티오시아네이트 15g을 가하고 혼합물을 10분동안 증기욕상에서 가열한다. 냉각하에 표제 화합물을 수득한다.
유사한 방법으로, 3-아미노-2,4-헥산디온 염산염 대신에 3-아미노-6-페닐 -2,4-핵산디온 염산염, 3-아미노-5-(2-푸라닐)-2,4-펜탄디온 염산염 또는 4-아미노-2-(2-피리딜)-3,5-헵탄디온 염산염을 사용하여 상기 실시예에서 각각, 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(3-페닐-1-옥소프로필)-2H-이미다졸-2-티온, 1, 3-디하이드로-4-(2-푸라닐)아세틸-5-메틸-2H-이미다졸-2-티온, 또는 1,3-디하이드로-4-에틸-5-[2-( 2-피리딜 )-1-옥소프로필]-2H-이미다졸-2-티온을 수득한다.
[실시예 8]
1 ,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-티옥소-3-페닐에틸)-2H-이미다졸-2-티온.
톨루엔 100ml 내에 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(2-페닐아세틸)-2H-이미다졸-2-티온 15g및 5황화인 15g을 가한다. 혼합물을 5시간동안 환류시킨 다음에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
또한, 유사한 방법으로 1,3-디하이드로 -4-메틸-5-(2-페닐아세틸)-2H-이미다졸-2-티온 대신에, 4-(1-옥소부틸)-1,3-디하이드로-5-에틸-2H-이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-4-메틸-5-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세틸]-2H-이미다졸-2-온 또는 1,3 -디하이드로-4-[(1H-피톨-2-일)아세틸] -2H-이미다졸 -2-온을 사용하여 상기 실시예에서 각각 1,3-디하이드로-4-에틸-5-(1-티옥소부틸)-2H-이미다졸-2-온, 1, 3-디하이드로-4-메틸-5-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-티옥소에틸]-2H-이미다졸-2-온 및 1,3-디하이드로-4-[2-(1H -피롤-2-일)-1-티옥소에틸]-2H-이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예 9]
정제의 제조 정제당
(a) 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(1-옥소프로필)- 100mg
2H-이미다졸-2-온
(b) 옥수수 전분 15mg
(c) 유당 33.5mg
(d) 마그네슘 스테아레이트 1.5mg
[실시예 10]
비경구용 제제의 제조
(a) 1,3-디하이드로-4-메틸-5-(2-페닐아세틸)- 1.000g
2H-이미다졸-2-온
(b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 2.000g
(c) 염화나트륨 0.128g
(d) 주사용 증류수 적량을 가하여 20.000ml

Claims (24)

  1. 일반식(5)의 아미노디케톤을 시아네이트 또는 티오시아네이트 염과 반응시키고, T가 2가 황원자인 화합물을 원하는 경우에는 T가 산소원자인 생성물을 5황화인과반응시키며, R이 수소가 아닌 화합물을 원하는 경우에 R이 수소인 생성물을 할로겐화 아실 또는 알킬화제와 반응시키고, 약제학적으로 무독한 염을 원하는 경우에는 생성물을 금속 염기성염 또는 무기 또는 유기산과 반응시키며 이들로부터 알카노일 이미다졸 -2-온을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 알카노일이미다졸-2-온 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00009
    상기식에서, Q 및 T는 각각 산소원자 또는 2가 황원자이며; R은 수소, 저급알킬, 저급 알카노일 또는 벤조일 이고 ; R1은 수소 또는 저급 알킬이며 ; R2는 저급 지방족 탄화수소기, 페닐알킬렌 또는 헤테로사이클로 알킬렌이고 ; R'는 수소 도는 저급 알킬카보닐이며 ; 단, R1이 수소이면, R2는 펜틸이 아니고 ; R1이 메틸이면, R2는 프로필 또는 펜틸이 아니며 ; R2는 메틸일 수 없다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자이고 R1이 메틸 그룹인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자이고 R1이 에틸 구룹인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자이고 R1이 수소원자인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자이고 R2가 에틸인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자이고 R2가 사이클로프로필인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자이고 R2가 이소프로필인 방법.
  9. 일반식(3)의 이미다졸-2-온을 루이스산 촉매의 존재하에서 할로겐화 아로일과 반응시키고, T가 2가 왕원자인 화합물을 원하는 경우에는 T가 산소원자인 생성물을 5황화인과 반응시키며, R이 수소가 아닌 화합물을 원하는 경우에는 R이 수소인 생성물을 할로겐화 아실 또는 알킬화제와 반응시키고, 약제학적으로 무독한 염을 원하는 경우에는 생성물을 금속염기성염 또는 무기 또는 유기산과 반응시키며, 이들로부터 알카노일이미다졸-2-온을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 알카노일 이미다졸 -2-온 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00010
    상기식에서, T는 수소원자 또는 2가 황원자이며 ; R은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 벤조일이고 ; R1은 수소 또는 저급 알킬이며 ; R2는 저급 지방족 탄화수소기, 페닐알킬렌, 또는 헤테로사이클로알킬렌이고 ; 단, R1이 수소이면, R2는 펜틸이 아니며 ; R1이 메틸이면, R2는 프로필 또는 펜틸이 아니고 : R2는 메틸일 수 없다.
  10. 제 9항에 있어서, R이 수소이며, T가 산소 원자인 방법.
  11. 제 9항에 있어서, R이 수소이며, T가 산소원자이고 R1이 메틸 그룹인 방법.
  12. 제 9항에 있어서, R이 수소이며, T가 각각 산소원자이고 R1이 에틸 그룹인 방법.
  13. 제 9항에 있어서, R이 수소이며, T가 산소원자이고 R1이 수소원자인 방법.
  14. 제 9항에 있어서, R이 수소이며, T가 산소원자이고 R2이 에틸 그룹인 방법.
  15. 제 9항에 있어서, R이 수소이며, T가 산소원자이고 R2가 사이클로프로필 그룹인 방법.
  16. 제 9항에 있어서, R이 수소이며, T가 산소원자이고 R2가 이소프로필 그룹인 방법.
  17. 일반식(1)의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염.
    Figure kpo00011
    상기식에서, Q및 T는 각각 산소원자 또는 2가 황원자이며 ; R은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 벤조일이고 ; R1은 수소 또는 저급 알킬이며 ; R2는 저급 지방족 탄화수소기, 페닐알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이고 ; 단, R1이 수소이면, R2는 펜틸이 아니고; R1이 메틸이면, R2는 프로필 또는 펜틸이 아니며 ; R2는 메틸일 수 없다.
  18. 제 17항에 있어서, R이 수소이며, Q 및 T가 각각 산소원자인 화합물
  19. 제 18항에 있어서, R1이 메틸 그룹인 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, R1이 에틸 그룹인 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
  22. 제 18항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  23. 제 18항에 있어서, R2가 사이클로프로필인 화합물.
  24. 제 18항에 있어서, R2가 이소프로필인 화합물.
KR8204951A 1981-11-04 1982-11-03 치환된 알카노일이미다졸-2-온 유도체의 제조방법 KR890001152B1 (ko)

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US317962 1994-10-04

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