JPS5885867A - 新規な置換アルカノイルイミダゾ−ル−２オン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルカノイルイミダゾール−２−オン及び強心
剤としてのそれらの心不全の治療に於ける用徐に関する
。

本発明は一般式ｌ Ｉ Ｒ／１１ゾＮ″、。

１ の製薬学的に活性な置換アルカノイルイミダゾール−２
−オン慎〔式中ＱとＴはそれぞれ酸素原子又は２価の硫
黄原子であり、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルカノ
イル又はベンゾイルであり、Ｒ７は水素又は低級アルキ
ルであり、Ｒ７は低級脂肪族炭化水素基１、フェニルア
ルキレン、又は複素環アルキレしである〕及びそれらの
製薬学的に受は人ねられる塩類に関する。これらの化合
物は心不全の処置における強心剤として有用である０本
明細書で使われる用語「低級アルキル」は１〜４個の炭
素原子の直鎖又は分校−アルキル、たトエハメチル、エ
チル、η−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチルを包含する。

用語「低級アルカノイル」は１〜４僻の炭素原子を直鎖
又は分枝鎖アルカノイル基、例えばアセチル、プロピオ
ニル、ｎ−ブチリル又はイソブチリルを包含する。

本明゛細書で使われる用語「低級アルキルチオ」は１〜
４１１の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルチオを包含
する。

「低級アルキレン」という用語は炭素原子１〜６個の直
鎖又は分枝鎖アルキレン基を含み、これらは１又は２個
の二重又は三重結合を有するオレフィン又はアセチレン
不飽和であり得る。本発明のアルキレン基の例はメチレ
ン、エチレン、プルピレン、１，３−ブタジエンジイリ
デン、プタジイニヘ暫ダ レン、２−ブテニレン、２．４５つ鶏二しン、ヘキサメ
チレン、ヱテニリデン、及びイソプロピリデンである。

「低級脂肪族炭化水素基」という用語Ｆｉ２〜８個の炭
素原子の飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭
素原子のシクロアルキル又はシクロアルケニル、シクロ
アルキル又はシクロアルケニル部分が３〜７個の炭素原
子を有するシクロアルキルアルキレン又はシクロアルケ
ニルアルキレンである。本発明の低級脂肪族炭化水素基
の例はエチル、イソプロピル、第２ブチル、オクチル、
１゜１−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブ
テン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、２−ブタニル
、２−メチルプロピリデン及び４−メチルペンチルであ
る。

「フェニル」という用語は の基を意味する。式中Ｒ３は水素、低級アルキル、低級
アルコキシ又は低級アルキルチオであり、Ｒ４、Ｒ６及
びＲ６はそわそわ水素、低級アルキル、低級アルコキシ
又は低級アルキルチオであり、隣接するＲ、、Ｒ４、Ｒ
６及びＲ４を一緒に取ると、任意に１個又は２個のメチ
ル基で置換されていてもよいメチレンジオキシ基であり
うる。本明細書で使用のフェニルアルキレンの例は２−
（３−メトキシフェニル）エチレン及ヒヘンジルである
。

本明細書で［ヘテロシクロＪという用語け７ラニルアル
キレン、チェニルアルキレン、ピリジルアルキレン、及
びピリルアルキレンである。フラニンは２−７ラニル及
び３−７ラエルである。チェニルは２−チェニル及び３
−チェニルヲ含む。

ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリ
ジルを含む。ピリルは２−（ＩＨ−ピリル）７１）’３
−（ＩＨ−ピリル）を含む。本明細書で使用のへテロシ
クロアルキレンの例は３−（２−チェニル）プロピレン
、４−（２−ピリジル）　−２−ブテニレン、゛及び３
−７ラニルメチレンである。

本発明の好ましい化合物はｑとＴが両方とも−素原子で
Ｒが水素である式１の化合物である。

本発明のより好ましい化合物けちが２〜８個の炭素原子
の直鎖又は分枝鎖餅和アルキル基又はＲ２がフェニルア
ルキレンでかつＲ１が水素、メチル及びエチルである式
１の化合物である。

本発明の最も好ましい化合物はＲ２がエチル、イソプロ
ピル、又はシクロ′プロピルでＮ　Ｒ，がメチル又はエ
チルである式１の一仕合物である。

一般式１の例として４−シクロプロピルカルボニル−１
，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２
−オン、 −１，３−ジヒドロ−４−インブチリル−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−チオン、 １．３−ジヒドロ−４−エチル−５−チオプロピオニル
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、１．３−ジヒドロ−
１，３−ジメチル−４−エチル−５−プロピオニル−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン、 １．３−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−フェニルア
セチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン１１．３−ジ
アセチル−１，３−ジヒドロ−４−〔３−（４−メチル
フェニル＞−ｉ−オンープロピル〕−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン、 １．３−ジヒドロ−４−−［２−（（２，４−ジメチル
チオ）フェニルコアセチル）　−２Ｈ−イ、ミダゾール
ー２−オン、 １．３−ジヒドロ−４−エチル−５−（３−（３゜４−
メチレンジオキシフェニル）−２−メチル−１−オキソ
プロピル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（ｎ−ブチル）−１，３−ジヒドロ−５−〔２−（
３，５−ジェトキシフェニル）アセチル〕−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 １．３−ジベンゾイル−１，３−ジヒドロ−４−〔２−
（２−−ｙリル）ア七チル〕−２Ｈ−イミ゛ダシールー
２−オン、 １．３−ジヒドロ−４−イソプロピル−５−〔４−（３
−チェニル）−１−オキソブチルツー２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン、 １．３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−オキソプロ
ピル）−２Ｍ−イミダゾール−２−オン、１．３−ジヒ
ドロ−４−ブチリル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 １１３−ジヒドロ−４−メチル−５−プロピオニル−２
Ｈ−イミダゾール−２−チオン、１．３−ジヒドロ−４
−（２−Ｃ４−（メチルチオ）フェニルアセチル〕〕−
５−プロピル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 １．３−ジヒドロ−４７メチルー５−（２−フェニル（
チオアセチル）］−］２Ｈ−イミダゾールー２−チオン
及び ４−シナモイル−１，３−ジヒドロ−５−イソプロピル
−２Ｈ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。

Ｒが水素の場合の式１化合物￥ＢＦｉ酸性であり、式２
の製薬学的＆巳活性である壇を溶成できる。

式２ 式中Ｑ、Ｔ、Ｒ，及びＲ７は式１で定義されて−おり、
Ｍはナトリウムやカリウム六オウのような製薬学的に受
入れられる・アルカリ金属台チャ；カルシウムやマグネ
シウム千今十のようなアルカリ土類金属÷ヰ÷；亜鉛や
鉄＋ヰ÷のような遷移吻礪＋峠す、主族金属←＋÷、ア
ンモニウム又はテトラメナルアンモニウムイオンのよう
な有機アンモニウムイオンである。

概して、本発明の化合物類は、この技術で類似的に知ら
れた標準手法によってつくられる。

〔式中Ｒ１は式１で定義されたとおり〕のイミダゾール
−２−オンの７リーデル・クラフト・アシル化によって
つくられる。７リ一デルクラフト反応で使用のアシル化
剤は式４ 〔式中Ｈ２は式１で定義した通り、Ｘは東・素、ヨウ素
などのハロゲン、好ましくは塩素である。〕のアルカノ
イルハライドであり得る。更に７リ一デルクラフト反応
は上記アルカノイルハライドのかわりに遊離の酸又はそ
の対応酸無水物に対して本質的に同じ反応条件を用いて
実施出来る。これらの代替反応は「フリーゾルタラ７フ
　アンド　リレーテッド　リア、クションズ」厘巻第１
部オラー、インターサイエンスパプリツシャーズ、ジョ
ンウィリー　アンドサンズ、ニューヨーク、１９６４年
により十分に記載されている。

本発明の７リ一デルクラフト反応を行なうには、１モル
当量の適当なイミダゾール−２−オンを約１モル当量な
いし約１０モル当社、好ましくは約２モル当量のルイス
酸触媒と適当な溶媒、例えば石油エーテル；四塩化炭素
、塩化エチレン、ジクロロメタン又はクロロホルムのよ
うな塩素化炭化水素；　１，２．４−　）ジクロロベン
ゼン又は０−ジクロロベンゼンのような塩素化芳香族；
二硫化炭素；又はニトロベンゼン中で予備混合する。好
ましい溶媒はジクロロメタンである。約１モル当量ない
し約ｌθモル当社、好ましくは約１．１モル当量の適当
な式４のアルカノイルハライドをイミダゾール−２−オ
ン、ルイス酸及び溶媒の混合物に好ましくは滴下により
添加し、反応を反応体、溶媒及び温度に依存して約０．
５ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約１
００間進行させる。温度は約−７８°ないし約１５０℃
、好ましくは約０′″ないし約１００℃、最も好ましく
は約６０℃でありうる。生ずるアルカノイルイミダゾー
ル−２−オンは任意適当なこの技術で知られた手順によ
り反応生成物を除去することによって行う。

上記の７リーデル・クラフト反応に使うのに適したルイ
ス酸触媒は例えばアルミニウム、゛セリウム、銅、鉄、
モリブデン、タングステン又は亜鉛のような金属；ブロ
ンステッド酸、例えば燐酸、硫酸、スルホン酸、又は塩
酸や臭化水素酸のようなハイドロハロ酸；ハロゲン置換
酢酸例えばクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸；又は金属
ハラ゛イド、例えばハロゲン化硼素、塩化亜鉛、臭化亜
鉛、塩化ヘリリウム、塩化銅、臭化鉄ｌ）、塩化鉄（）
、塩化水銀（Ｈ）、塩化水銀（■）、奥″化アンチモン
、塩化アンチモン、臭化チタン■、塩化チタン（財）、
塩化チタン信）、臭化アルミニウム又は好ましくは塩化
アヤヵ、イ、イえケシ−１二２−オンは、〔式中Ｒ１と
Ｒ２は式１で定義されたとおりでＲ′は水素又は低級ア
ルキルカルボニル、好ましくはメチルカルボニル（アセ
チル）〕のアミノジケトンと、シアン酸塩又はチオシア
ン＃塩の適した一方、好ましくはシアン酸又はチオシア
ン酸ナトリウム又はカリウムとの反応によってつくられ
る。この反応は、適当なアミノジケトン約１モル当量を
シアン酸塩又はチオシアン階塩約１ないし約５モル当量
、好ましくは約１モル当量と適当な溶媒中で混合するこ
とによって行なわれる。反応は反応体、溶媒及びｍ度に
依存して約５分ないし約１時間−められるが、温度は約
−１０℃ないし約５０℃、好ましくは約０℃である。こ
の反応に適当な溶媒は−１好ましくは水又は水と混ざる
溶媒のような任意の非反応性溶媒、例えば酢酸のような
有機醗、メタノール又はエタノールのヨウなアルコール
、又ハチトラヒドロ７ラン又はｐ−ジオキサンのような
エーテルである。非水性′溶媒を水と混ぜるのが好まし
い。好ましい溶媒はエタノール水溶液である。

この反応の生成物はこの技術で知られた任意の手順に上
一つて単離できる。例えば対応するナトリウム塩又はカ
リウム塩に転化し、炭酸ガス又は希塩酸のような鉱ヤで
の再沈殿によって単離される。

Ｔを２価のｉ黄原子としたい時は、Ｔが醗素原子の場合
の式１の対応するアルカノイ、ルイｔｙゾールー２−オ
ンを、この技術で一般に知られた手順により、五硫什燐
ｐ、ｓ、と反応させる。この反応は、適当な溶媒と一緒
にＴが階素原子の場合の式１の約１モル５縦のアルカノ
イルイミダゾール−２−オンを約１ないし約５モル当量
、好ましくは約１モル当量のＰ２Ｓ、と混合する。この
反応を反応体、溶媒、ｎ１度に依存して約１ないし約１
０時間、好ましくは約５時間進めるが、湿度は約５℃な
いし約１２５℃、好ましくは約８０℃である。

この反応に適した溶媒は任意の非反応性溶媒、例えば石
油エーテル、及びクーロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素又は塩化エチレンなどの塩素化炭化水素、及びジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はｐ−ジオキ
サンなどのエーテル溶媒１ベンゼン、トルエン又はキシ
レンなどの芳香１Ｍｆｆ１媒、及びピリジンである。好
ましい溶媒はピリジンである。

所望により、アルカノイルイミダゾール−２−オン環の
窒素原Ｐの一方又は双方を、この技術で知られた手順に
よりアルキル基でｌｉｔ挨できる。このような方法は、
Ｒが水素の場合の適当な式１のＮ−未Ｍ換アルカ／イル
イミダゾール−２−オンを塩基及びアルキル化剤と、非
反応性溶媒の存在下に反応させることを含む。この反応
に適した塩基は、例えば水素化す）　Ｑラム又は水素化
カルシウムのような水素化物；ナトリウムフェノキシト
のようなフェノキシト；ナトリウムエトキシＶのような
アルコキシド又は好ましくは水着化ナトリウムのような
水着化物でありうる。この反応に適したアルキル化剤は
、例えば沃化メチルのようなアルキルハライド；又は硫
酸ジメチルのような硫酸ジアルキルである。適当な非反
応性溶媒は、例えばジメチルホルムア之ド（ＤＭＩＦ　
）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。反応
を約１分ないし約１時間進め、製炭は約σないし約１ｏ
ｏ℃、好ましくは約２５℃でよい。イミダゾール−２−
オン窒素原子の一つだけをアルキル基で置換したイ場合
は、適当なアルカノイルイミダゾール−２−オンを約１
モル当量ないし約１０モル当量の塩基、好ましくは約１
モル当量の塩基、及び約１モル当量のアルキル化剤と反
応させる。この手順を利用して、両方の可能な七ノアル
キル化窒素異性体が生ずる。これらの異性体は、分別結
晶化、分別蒸留、又はクロマトグラフィのような慣用の
この技術で知られた手順によって分離できる。アルカノ
イルイミダゾール−２−オン環の両室素原子をアルキル
置換基で置換したい場合には、適当なアルカノイルイミ
ダゾール−２−オンを約２モル当量ないし約１０モル当
量、好ま、シ＜は約２モ、ル当社の塩基及び約２モル当
量ないし約１０モル当量、好ましくは約２モル当量のア
ルキル化剤を反応させる。

所望により、アルカノイルイミダゾール−２−オン環の
窒業原子は、この技術で知られた任意の適当な手順によ
ってアルカノイル又はベンゾイル基で置換できる。この
ような方法は、Ｒが水素の場合の式１のｌｌＮ未置換ア
ルカノイルイミダゾール−２−オンをハロゲン化アルカ
ノイル又ハハロゲン化ベンゾイルと、好ましくは塩化ア
ルカノ゛イル又ハ塩化ヘンゾイル、例えば塩化アセチル
、塩化ｎ　　２　ａ　ハノイル、塩化インプロパノイル
又ハ塩化ブタノイルと反応させることを含む。通常、ア
ルカノイル又はベンゾイルハライドを利用するアシル化
反応は、生成するあらゆるハイドロハライドを除くため
にトリエチルアミン又はピリジン水物を使用できる。ア
シル化及びベンゾイル化反応は概して溶媒添加なしに行
なわれるが、任意の非反応性溶媒を使用して実゛施でき
る。例えば石油エーテル類；塩素化炭化水素類例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、又は四塩化炭素；二硫化炭
素；エーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン又はｐ−ジオキサン；又は芳香族博媒例、ｔば
ベンゼン、トルエン又はキシレンを使用できる。反応を
約１分ないし約１００時間、好ましくは約１時間ない弯
０時間進め、温度は約−７８℃ないし約１５０℃、好ま
しくは０〜１００℃である。

本発明のアルカノイルイミダゾール−２−オンのアルカ
リ金属、アルカリ土類金属、遷位金属、主族金属の塩類
は、対応する金属塩から、例えばナトリウムメトキシド
又は誉すウムエトキシドのようなアルコキシドナトリウ
ムフェノキシドなどのフェノキシト；水酸化ナトリウム
や水素化カリウムのような水素化物からつくられる。こ
れらの反応は溶媒を伴っても、伴わないでも実施できる
。

適当な溶媒は低級アルコール例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパツール、ｎ−プロパツール又はｎ−ブ
タノ−ラン；又はジメチルホルムアミド（ＤＭＩＦ）又
はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。溶媒に水
を加え又は加えずに使用出来る。

アルカノイルイミダゾール−２−オンと塩基を反応体と
ｉｔに依存して約１分ないし約２４時間、好ましくは約
１時間反応させるが、温度は約−７８℃ないし約１５０
℃、好ましくは約０６ないし約２５℃の範囲にある。

式５のアミノジケトン類は、式６ ＼ＯＨ 〔式中Ｒ４とＲｊは式１で上に定義されたとおり〕の適
当なオキシムの還元によってつくられる。これらのオキ
シムはこの技術で一般に知られた任意適当な方法によっ
て還元される。例えばエタノールのような酸性アルコー
ル媒体中で、木炭−Ｆのパラジウムのような適当な貴金
属触媒゛により、又は酢酸／無水酢酸溶液中の亜鉛又は
錫によって接触的に還元される。

式６のオキシムは、式７ 〔式中Ｒ１とＲ７は式１で上に定義されたとおり〕の適
当なジケトンのニトロソ化のような、°この技術で知ら
れた任意の適当な手順によってつくられる。適当なニト
ロソ化反応は、オー・トウスラー（０，Ｔｏｕｓｌｅｒ
　）により「有機反応」第１巻、ｍ〜３７７頁で検討さ
れている。

一般式１の化合物類は、うつ血性心不全、後部心不全、
前部心不全、左心室心不全、又は右心室心不全を含めた
心不全の処置、又は強心剤で春作用を強化する必要のあ
るその他任意の症状の処置に使用できる。多くの点で、
これらの化合物はジギタリス状の作用をもっているがず
っと毒性は低い。投与されたとき式ｌの化合物は心臓収
縮力を増大する一方心博廖数はかなりより低い程麿に下
げられる。心不全にかかつている患者に式１の化合物を
投与すると心臓血液搏出量及び搏出量を増加する一方、
左心房圧を減少し、心臓の搏出機能の著しい散着を示し
ている。

式１化合物類の強心剤としての有用性は、適当な賦形剤
中の試験化合物（０，１〜１０　Ｍ９７ｋｌ　）をモン
グレル（異変種間の雑種）犬（雌雄いずれか）へ静脈内
、腹枠内、十二指腸内、又は胃内へ投与することによっ
て決定できる。試験犬を麻酔にかけ、適当な動脈（例え
ば大腿部又は線類動脈）及び静脈（例えば大腿部又は外
側・項静脈）Ｉを単離し、０．１％ヘパリンＮａを満た
したポリエチレンカテーテルを導入して、それぞれ動脈
血圧の記録と化合物投与を行なうことにより調製する。

胸部を中心線で胸骨を切り離すか、又は左第五肋間隙で
の切開して開く。心筋収縮力を監視するためにウオール
トン−プロディーひずみ計を右又は左心室に縫合する。

心鞭排出量から冠状自流を引いたものを測定するため、
Ｌ付火動脈の根元の周囲に電磁式流置計をおく。心不全
は心臓を潅流する血液へナトリウムベンドパルビタール
（２０〜４０　Ｉｖ／ｋｙ　）又はプロプラナロール塩
酸塩（￥’ｙ／ｋｐ　）を投与することによって誘発す
る。これらの心臓抑制剤のいずれかを投与後、右動脈圧
が劇的に高まり、心臓排装置は著しく抑制される。試験
化合物によるこれらの作用の逆転は、強心作用を示して
いる。

化合物類を種々の方法で投与して所望の効果を達成でき
る。化合物類を単独で、又は製薬調製剤の形で処置患者
に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内又は筋肉内に
投与できる。化合物投与量は、葦１者へ心不全の程度及
び投与方法によって変わる。

経口又はＪＬ経口投与で、化合物の強心有効量は１日当
り患者の体重ｋｙ当り約０．１　ＷＪｆｌＡＰないし酌
量１ｔまで、好ましくは約０．１へ７ｋｇないし約１０
０１ｋｇまでである。

経口投与で単位適量は例えば５ないし５００〜の活性成
分を含有する。非経口投与では、単位適量は例えば５な
いし５０〜の活性成分を含有する。

化合物を１［］に繰返し投与することが望ましく、患者
の症状と投与方法によって変わる。

本明細書で使われる用語の患者は温血動物、例えばニワ
）　＋３と七面鳥のような鳥類、及び踊乳類例えば霊長
類、人間、羊、馬、雌牛、雄牛、豚、犬、猫、ねずみ、
及びはつかねずみを意味する。

経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠剤、トロー
チ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固体ないし
液体調製剤に処方でき為。固体単位適鉦形式なよりブ七
ルでありうる。これは例えば潤？ａ剤と不活性充填剤、
例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを含有する普通のゼ
ラチン型でありうる。

別の態様では、一般式１化合物類は慣用の錠剤基剤例１
ば乳糖、蔗糖及びコーンスターチに、結合剤例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ又ｕゼラチン、崩壊剤例えば
ば゛れいしよ殿粉又はアルギン墜、及び潤滑剤例えばス
テアリン酸又はステアリン酸マグネシウムを組み合わせ
て錠剤化できる。

非経口投与には、化合物は生理学的に受入れられる希釈
剤中の化合物の溶液又は畷濁液の注射できる投与量とし
て、水及び油のような無菌の液体でありうる薬学担体を
伴い、表面活性剤及び他の製薬上受は入れられる助剤を
加えて又は加えずに、化合物を投与できる。これらの調
製剤に使用できる油の例は、石油、動植物又は合成起源
のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概
して水、食塩水、デキス）０−ス水溶液、及び関連の糖
溶液、エタノール及びグリコール類例えばプロピレング
リコール又はポリエチレングリコールが、特に注射でき
る溶液として好ましい液体担体である。

化−合物類をデボ注射又は移植調製剤の形で投与でき、
これらは活性成分の持続的放出を許容するような形で処
方できる。活性成分をベレット又は小円筒形に圧縮し、
デメ注射又は移植片として皮下、又は筋肉内に移植でき
る。移植片は生物により分解されうる重合体又は合゛威
シリコン類、例えばダウ・コーニング・コーメレーシ曹
、ン製シＩＪプンゴムのシラスチックのような不活性材
料を使用できる。

以下の特定的な実施例は、本発明に使用される化合物類
の調製と使用を例示している。

実施例１ １５０−の乾燥したジ欠ロロメタンの下の塩化アルミニ
ウムの１３，３り（０，１モル）に、４．９９　（０，
０５モル）の１．３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オンを加え５．１り（０，０５５モル
）の塩化プロピオニルを滴下する。混合物をかき混ぜ、
６時間還流ｉｆに加熱する。混合物を冷却し、２規定の
塩＃（１５０ｄ）を滴下して加える。生じる沈殿物を集
め、水とジク賞ロメタンで洗し１．５０％の水性エタノ
ールから再結晶させ表題の化合物、融点２７０〜２７１
　℃を与える。

塩化プロピオニルの代りに塩化ノくレロイルを用いる事
により、１．３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−オ
キソペンチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、融点
２２２〜２２４℃を与える。

塩化２　ａ　ヒオニルの代りに塩化オクタノイルを用い
る事により、１．３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１
−オキソオクチル）−２Ｍ−イミダゾルー２−オン、融
点２２０〜２２１℃を与える。

塩化プロピオニルの代りに塩化第９３ブチルアセチルを
用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
（１−第４ソー３−ジメチル−ブチル）−２Ｈ−イ瑠ダ
シールー２−オン、融点２６１〜が２℃を与える。

塩化プロピオニルの代りに塩化イソバレロイルを用いる
事により、１．３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−
オキソ−３−メチル−ブチル）−頷一イミダゾールー２
−オン、融点２３２〜２３３℃を与える。

実施例２ ２−オン 乾燥したジクロロメタンの１５０−の下の１１３９（０
，１モル）の塩化アルミニウムに５．８９　（０，０５
モル）の１．２−ジヒドロ−４−エチル−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オンを加え、５．９９　（０，０５５モル
）の塩化インブチリルを滴下する。混合物をかき混ぜ、
４時間加熱して還流させる。混合物を冷却し、□ ２Ｎの塩＃（１５０ｓｄ）を滴下して加える。生じる沈
殿物を集め、水とジクロロメタンで洗い、１０〜３０％
の水を含むエタノールから再結晶させ、表題の化合物、
融点２０６〜２０８℃を与え〜る。

塩化インブチリルの代りに塩在プロパノイルを用いる事
により、１，３−ジヒドロ−４−エチル−５−（１−オ
キソプロピル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、融点
２１２〜２１３℃を与える。

塩化インブチリルの代りに塩化２−エチルブチルを用い
る事により、１．３−ジヒドロ−４−エチル−５−（１
−オキソ−２−エチルブチル）−２Ｈ−イミダゾール−
２−オンを与える。

実施例３ １０ｓｄのジクロロメタンの中に、１．０ｇの１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、１．２８り
の塩化ブチリルそれに、４．８９の塩゛化アルにラムを
入れる。混合物は還流させ、２時間かき混ぜ、その後、
水に注ぐ。沈殿物は集め、水で洗い、エタノール：水か
ら再結晶させ、表題の化合物、融点２６８、〜２７０℃
を与える。

塩化ブチリルの代りに塩化ヘキサノイルを用いる事によ
り、１．３−ジヒドロ−４−（１−オキソヘキシル）−
２Ｈ−イミダゾール−２−オンを与える。

塩化ブチリルの代りに２−＃１化エチルヘキサノイルを
用いる事により、１．３−ジヒドロ−４−（１−オキソ
−２−エチルヘキシル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ンを与える。

実施例４ ２００−の乾燥した塩化メチレン下の塩化アルミニウム
１３．３ｇに、４．９ｇの１．２−ジヒドロー４−メチ
ルー２Ｈ−イミダゾール−２−オンヲ加工、５．７ｇの
墳什シクロプロパンカルボニルを滴下して加える。混合
物はかき混ぜ、５時間加熱して還流させる。混合物を冷
却し一１２Ｎの塩酸（１５０ｍ）を滴下して加える。生
じる沈殿物を集めて水と塩化メチレンで洗い、（４：１
）のエタノール−水から２廖再結晶する事によって表題
の化合物、融点２７２〜２７３℃を与える。

塩化シクロプロパンカルボニルを塩化シクロブタンカル
ボニル又は塩化シクロヘキサンカルボニルで代用する事
により、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−シ
クロブチル−１−オキソメチル）−２ｄ−イミダゾール
−２−オンと１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１
−シクロヘキシル−１−オキソメチル）−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オン、それぞれ融点２７９〜２８１℃、２
８０〜２８２℃を与える。

塩化シクロプロパンカルボニルの代りに塩化１−シクロ
ペンテンカルボエルを用いる事により、１．３−ジヒド
ロ−４−メチル−５−［１−（１−・シクロペンテニル
）−１−オキソメチル’）−２Ｈ−イミダゾール−２−
オンを与える。一実施例５ ２５０−のジクロロメタン中の２６．６９　（０，２モ
ル）ノｉｉ化アルミニウムに、９．８９　（０，１％ｋ
）の１．３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オンを加え、１６．９９　（０，ｏモル）の塩
化フェニルアセチルを滴下して加える。混合物を攪拌し
Ｓ時間加熱還流する。混合物を冷却し、２００−の詣−
塩醗を滴下して加える。生ずる沈殿物を集めて水で洗い
、５０％の水性エタノールから再結晶させ、表題化合物
、−融点２３９〜２４０℃を与える。

塩化フェニルアセチルの代りに墳イ、％エニルプチリル
を用いる事により、１．３−ジヒドロ−４−メチル−５
−（１−オキソ−３−フェニルブチル）−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オンを与える。

塩化フェニルアセチルの代りに塩化Ｐ−クロロフェニル
アセチルを用いる事により、１，３−ジヒドロ−５−［
２−（４−クロロフェニル）−ア七チル〕−４−メチル
ー２Ｈ−イミダゾール−２−オンを与える。

塩化フェニルアセチルの代すに塩化３（ｏ−メトキシフ
ェニル）プロピオニルを用いる事により、１，３−ジヒ
ドロ−４−メチル−５−〔１−オキソ−３−（２−メト
キシフェニル）プロピル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−
オンを与える。

塩化フェニルアセチルの代りに塩化２−（４−チオメチ
ルフェニル）アセチルを用いる１、：、に、’）、１．
３−ジヒドロ−４−メチル−５−Ｃ２−（４−チオメチ
ルフェニル）アセチルツー２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ンを４える。

塩化フェニルアセチルの代りに塩化２−ピリジルアセチ
ルを用いる事により、１．３−ジヒドロ−４−メチル−
５−Ｃ２−（２−ピリジニル）アセチルツー２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オンを与える。

塩化フェニルアセチルの代りに塩化５−メチル−２−ピ
ロールプロパン酸を用いる事により、１，３−ジヒドロ
−４−メチル−５−〔１−オキソ−３−（５−メチル−
ＩＨ−ピル−ルー２−イル）プロピル］　−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オンを与える。

塩化フェニルアセチルの代りに塩化３−チオフェン酢酸
を用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５
−（２−（３−チェニル）アセチルツー２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オンを与える。

塩化フェニルアセチルの代りに２−シクロペンテン−１
−酢酸を用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−〔１−オキソ−２−（２−シクロペンテニル）
エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを午える。

実施例６ 二トロベンゼンの５０ｇＩｔ下の３．３９の壇化アルミ
ニウムニ４．９りの１．２−ジヒドロ−４−メチル−２
Ｈ−イミダゾール−２−オンと８．３９の塩イヒシンナ
、モイルを加える。混合物をかき混ぜ１時間蒸気浴トで
加熱し、次いで氷上に注ぐ。生じる沈殿物を集めて水で
洗い、メタノールとジメチルスルホキシド−水からそれ
ぞれ２度再結晶させ、表題の化合物、融点２９９℃を与
える。

塩化スチリルアセチルによって塩化シンナモイルを代用
する事で１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−オ
キソ−４−７エニルー３−ブテニル）−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オンを与える。

４化β−（３−ピリジル）−アクリロイルによって塩化
シンナモイルを代用する事で、１．３−ジヒドロ−４−
メチル−５−〔１−オキソ−３−（３−ヒＱ　シニル）
−２−プロペニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを
与える。

塩化２−チオ７エンアクリロイルによって塩化シンナモ
イルを代用する事で、１．３−　　ジヒドロ−４−メチ
ル−５−〔１−オキソ−３−（２−チェニル）−２−プ
ロペニル１−２Ｈ−イミダソール−２−オンを４える。

実施例７ 一シヒドロー４−メチルー５−１−オキソメチル　一２
Ｈ−イミダゾール−２−チオン１０９の３−アミノ−２
，４−ヘキサンジオン塩酸塩を１００−の水に溶かして
おく。１５９のチオシアン酸カリウムを加え、混合物＃
′ｉ１０分蒸気浴上で加熱する。冷却すると表題の化合
物を得る。

同様な方法で、上記の例の３−アミノ−２，４−ヘキサ
ンジオン１１１壇の代りに、３−アミノ−６−フェニル
−２，４−ヘキサンジオン＃１１Ｉ！＃１．３−アミノ
−５−（２−７ラニル）２．４−ベンタンジオン塩＃墳
、又は４−アミノ−２−（２゜−ピリジル）　−３，５
−ヘプタンジオンｊ１［酸塩を用いる事により、それぞ
れ、１．３−ジヒドロ−４−メチル−５−（３−フェニ
ル−１−オキソプロピル）　−２Ｈ−イミダゾール−２
−千オン、１，３−ジヒドロ−４−（２−７ラニル）ア
セチル−５−メチル−四−イミダゾール−２−チオン、
又＃ｉｌ、３−ジヒドロー４−エチル−５−（２−（２
−ピリジル）−１−オキソプロピル−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−チオンを与える。

実施例８ １００−のトルエンの中に１５７の１，３−ジヒドロ−
４−メチル−５−（２−フェニルアセチル）−２１（−
イミダゾール−２−千オンと１５９の五硫イヒ燐を入ね
る。混合物は５時間還流させ、溶媒は蒸発させて表題化
合物を４える。

加つるに、同様な方法で、−Ｆ記の例の１，３−ジヒド
ロ−４−メチル−５−（２−フェニルアセチル）−２Ｈ
−イミダゾール−２−千オンの代りに４−（１−−オキ
ソ−ブチル）−１，３−ジヒドロ−５−エチル−２Ｈ−
イミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−Ｃ（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ
チル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン又は゛１，３−
ジヒドロー４−　（（ＩＨ−ビロール−２−イル）アセ
チル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを用いる事によ
り、そわぞれ、１．３−ジヒドロ−４−エチル−５−（
１−チオキソブチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−Ｃ２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−１−チオキソエチル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン及び１．３−ジヒドロ
−４−Ｃ２−（１）！−ピロールー２−イル）−１−チ
オキソエチル１−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを与え
る。

実施例９ （ｂ）コーンスターチ　　　　　　　　　　　１５１ｖ
（ｅ）乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３３．５〜（ｄ）ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　１．５ｗ９実施例１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　　　　　　　　Ｔ （ 〔ＱとＴはそれぞれ酸素原子又は２価の硫黄原子であり
   、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルカノイル又はベン
   ゾイルであり、Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ
   １は低級脂肪族炭化水素基、フェニルアルキレン、又は
   複素環アルキレンであるが、但しＲ１が水素のとき、Ｒ
   ７がペンチル以外でありまたＲ１がメチルのときＲ２は
   プロピル又はペンチル以外であり、但しＲ２社メチルで
   はあり得ないことを条件とする。〕の化合物又は製薬学
   的に受は入れられる一塩基付加塩。 ２、　　Ｒが水素、ＱとＴがそれぞれ酸素原子である特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ３、Ｒ１がメチル基である、特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ４、Ｒ１がエチル基である、特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ５６Ｒ１が水素原子である特許請求の範囲第２項の化合
   物≦ ６、Ｒ３がエチルである特許請求の範囲第２項の化合物
   。 ７、　１２カシクロプロピルである特許請求の範囲第２
   項の化合物。 ８、Ｒ７がイソプロピルである特許請求の範囲第２項の
   化合物。 〔式中ＱとＴはそれぞれ酸素原子又は２価の硫黄原子で
   あり、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルカノイル又は
   ベンゾイルであり、Ｒ１は水素又は低級アルキルであり
   、Ｒ１は低級脂肪族炭化水素基、フェニルアルキレン、
   又は複素環アルキレンである〕ｐ化合物又は製薬学的に
   受は入れられるその塩の強心有効量′を含有することか
   らなる、心不全治療剤。 〔式中Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、Ｒ２は低級
   脂肪族炭化水素基、フェニルアルキレン、又は複素環ア
   ルキレンであるが、但しＲ４が水素のとき、Ｒ７がペン
   チル以外でありまたＲ４がメチルのときＲ２はプロピル
   又はペンチル以外であり、但しＲ２はメチルではあり得
   ないことを条件とする。そしてＲ′は水素又は低級アル
   キルカルボニルである〕のアミノジケトンをシアン酸又
   はチオシアン着塩と反応させ、Ｔが２価の硫黄原子であ
   ることを望むときにはこのように生成したＴが酸素原子
   の生成物を五硫化燐と反応させ、Ｒが水素以外であるこ
   とを望むときにはこのように生成したＲが水素である生
   成物をノーロゲン化アシル又はアルキル化剤と反応させ
   、製薬上受は入ねられる塩を望むとき記はこのようにし
   て生成した生成物を金属塩基環又は無機又は有機酸と反
   応させ、そしてアルカノイルイミダゾール−２−オンを
   そこから単離することからなる、 〔ＱとＴはそれぞれ酸素原子又は２価の硫黄原子であり
   、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルカノイル又はベン
   ゾイルであり、Ｒ１とＲ７は上に宝伸の通りである〕の
   アルカノイルイミダゾール−２−オン又は製薬学的に受
   は入れられるその塩の製造方決。 １１、Ｒが水素、ＱとＴがそれぞｔ１酸素原子である特
   許請求の範囲第１０項の方法。 １２、Ｒが水素、ＱとＴが各々酸素原子、ＲＩがメチル
   基である、特許請求の範囲第１０項の方法。 １３、Ｒが水素、ＱとＴが各々増素原子、Ｒ１がエチル
   基である、特許請求の範囲第１０項の方曵。 １４、Ｒが水素、ＱとＴが各々酸素原子、Ｒ１が水素原
   子である、特許請求の範囲第１０項の方法。 １５、Ｒが水素、ＱとＴが各々酸素原子、Ｒ，がエチル
   である特許請求の範囲第’１０項の方法。 １６、Ｒが水素、Ｑとでか各々酸素原子、Ｒ２がシクロ
   プロピルである特許請求の範囲第１０項の方法。 １７、Ｒが水素、ＱとＴが各々酸素原子、Ｒ２がイソプ
   ロピルである特許請求の範囲第１０項の方法。 〔式中Ｒ１は水素又は低級アルキルである〕のイミダゾ
   ール−２−オンをルイス醗触媒の存在下でアロイルハラ
   イドと反応させ、Ｔが２価の硫黄原子であることを望む
   ときにはこのように生成したＴが酸素原子の生成物を五
   硫化燐と反応させ、Ｒが水素以外であることを望むとき
   にはこのように生成したＲが水素である生成物をハロゲ
   ン化アシル又はアルキル化剤と反応させ、製薬上受は入
   れられる墳を望むときにはこのようにして生成した生成
   物を金Ｍ４塘基塩又は無機又は有機酸と反応させ、そし
   てアルカノイルイミダゾール−２−オンをそこから単離
   することからなる、［Ｔは酸素原子又は２価の硫黄原子
   であり、Ｒけ水素、低級アルキル、低級アルカノイル又
   はベンゾイルであり、Ｒ４は水素又は低級アルキルであ
   り、Ｒ２は低級脂肪族炭化水素基、フェニルアルキレン
   、又は複素環アルキレンであるが、但ＬＲ４が水素のと
   き、Ｒ１がペンチル以外でありまたＲ１がメチルのとき
   Ｒ３はプロピル又はペンチル以外であり、但しＲ，＃′
   ｉメチルではあり得ないことを条件とする。〕の化合物
   又は製薬学的に受は入れられるその塩の製法。 １９、　Ｒが水素、Ｔが酸素原子である特許請求の範囲
   第１８項の方法。 ２０、Ｒが水素、Ｔが酸素原子、Ｒ１がメチル基である
   、特許請求の範囲第１８項の方法。 ２１、Ｒが水素、Ｔが酸素原子、Ｒ１がエチル基である
   、特許請求の範囲第１８項の方法。 ２１　　Ｒが水素、Ｔが酸素原子、Ｒ１が水素原子であ
   る、特許請求の範囲第１８項の方法。 ２３、　　Ｒが水素、Ｔが酸素原子、Ｒ，がエチルであ
   る、特許請求の範囲第１８項の方法。 ２４、Ｒが水素、Ｔが酸素原子、Ｒ，がシクロプロピル
   である特許請求の範囲第１８項の方法。 ２５、Ｒが水素、Ｔが酸素原子、Ｒ２がイソプロピルで
   ある特許請求の範囲第１８項の方法。