JPH0414111B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアルカノイルイミダゾール−２−オン
及び強心剤としてのそれらの心不全の治療に於け
る用途に関する。 本発明は一般式１ の製薬学的に活性な置換アルカノイルイミダゾー
ル−２−オン類〔式中ＱとＴはそれぞれ酸素原子
又は２価の硫黄原子であり、Ｒは水素、低級アル
キル、低級アルカノイル又はベンゾイルであり、
R₁は水素又は低級アルキルであり、R₂は低級脂
肪族炭化水素基、フエニルアルキレン、又は複素
環アルキレンである〕及びそれらの製薬学的に受
け入れられる塩類に関する。これらの化合物は心
不全の処置における強心剤として有用である。 本明細書で使われる用語「低級アルキル」は１
〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチルを包含する。 用語「低級アルカノイル」は１〜４個の炭素原
子の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基、例えばアセ
チル、プロピオニル、ｎ−ブチリル又はイソブチ
リルを包含する。 本明細書で使われる用語「低級アルキルチオ」
は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル
チオを包含する。 「低級アルキレン」という用語は炭素原子１〜
６個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を含み、これ
らは１又は２個の二重又は三重結合を有するオレ
フイン又はアセチレン不飽和であり得る。本発明
のアルキレン基の例はメチレン、エチレン、プロ
ピレン、１，３−ブタジエンジイリデン、ブタジ
イニレン、１−ブテニレン、２，４−ヘキサジイ
ニレン、ヘキサメチレン、エテニリデン、及びイ
ソプロピリデンである。 「低級脂肪族炭化水素基」という用語は２〜８
個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル又はシクロ
アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニ
ル部分が３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キルアルキレン又はシクロアルケニルアルキレン
である。本発明の低級脂肪族炭化水素基の例はエ
チル、イソプロピル、第２ブチル、オクチル、
１，１−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シ
クロブテン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、
２−ブタニル、２−メチルプロピリデン及び４−
メチルペンチルである。 「フエニル」という用語は 式

【式】 の基を意味する。式中R₃は水素、低級アルキル、
低級アルコキシ又は低級アルキルチオであり、
R₄、R₅及びR₆はそれぞれ水素、低級アルキル、
低級アルコキシ又は低級アルキルチオであり、隣
接するR₃、R₄、R₅及びR₆を一緒に取ると、任意
に１個又は２個のメチル基で置換されてもよいメ
チレンジオキシ基でありうる。本明細書で使用の
フエニルアルキレンの例は２−（３−メトキシフ
エニル）エチレン及びベンジルである。 本明細書で「ヘテロシクロ」という用語はフラ
ニルアルキレン、チエニルアルキレン、ピリジル
アルキレン、及びピリルアルキレンである。フラ
ニンは２−フラニル及び３−フラニンである。チ
エニルは２−チエニル及び３−チエニルを含む。
ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル、及び４
−ピリジルを含む。ピリルは２−（1H−ピリル）
及び３−（1H−ピリル）を含む。本明細書で使用
のヘテロシクロアルキレンの例は３−（２−チエ
ニル）プロピレン、４−（２−ピリジル）−２−ブ
テニレン、及び３−フラニルメチレンである。 本発明の好ましい化合物はＱとＴが両方とも酸
素原子でＲが水素である式１の化合物である。 本発明のより好ましい化合物はR₂が２〜８個
の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和アルキル基又
はR₂がフエニルアルキレンでかつR₁が水素、メ
チル及びエチルである式１の化合物である。 本発明の最も好ましい化合物はR₂がエチル、
イソピロピル、又はシクロプロピルで、R₁がメ
チル又はエチルである式１の化合物である。 一般式１の例としても４−シクロピロピルカル
ボニル−１，３−ジヒドロ−５−メチル−2H−
イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−イソブチリル−2H−
イミダゾール−２−チオン、 １，３−ジヒドロ−４−エチル−５−チオピロ
ピオニル−2H−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−エ
チル−５−プロピオニル−2H−イミダゾール−
２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−フ
エニルアセチル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
〔３−（４−メチルフエニル）−１−オン−プロピ
ル〕−2H−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−〔２−〔（２，４−ジメ
チルチオ）フエニル〕アセチル〕−2H−イミダゾ
ール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−エチル−５−〔３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ル−１−オキソピロピル〕−2H−イミダゾール−
２−オン、 ４−（ｎ−ブチル）−１，３−ジヒドロ−５−
〔２−（３，５−ジエトキシフエニル）アセチル〕
−2H−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジベンゾイル−１，３−ジヒドロ−４
−〔２−（２−フリル）アセチル〕−2H−イミダゾ
ール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−イソプロピル−５−
〔４−（３−チエニル）−１−オキソブチル〕−2H
−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−オ
キソプロピル）−2H−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−ブチリル−2H−イミ
ダゾール−２−オン、 １，３−ジヒロド−４−メチル−５−プロピオ
ニル−2H−イミダゾール−２−チオン、 １，３−ジヒドロ−４−〔２−〔４−（メチルチ
オ）フエニルアセチル〕〕−５−プロピル−2H−
イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔２−フ
エニル（チオアセチル）〕−2H−イミダゾール−
２−チオン、及び ４−シナモイル−１，３−ジヒドロ−５−イソ
プロピル−2H−イミダゾール−２−オンが挙げ
られる。 Ｒが水素の場合の式１化合物類は酸性であり、
式２の製薬学的に活性である塩を形成できる。 式中、Ｑ、Ｔ、R₁及びR₂は式１で定義されて
おり、Ｍはナトリウムやカリウムのような製薬学
的に受入れられるアルカリ金属；カルシウムやマ
グネシウムのようなアルカリ土類金属；亜鉛や鉄
のような遷移金属、主族金属、アンモニウム又は
テトラメチルアンモニウムイオンのような有機ア
ンモニウムイオンである。 概して、本発明の化合物類は、この技術で類似
的に知られた標準手法によつてつくられる。 ＱとＴが各々酸素原子であり、Ｒが水素の場合
の本発明置換アルカノールイミダゾール−２オン
類は式３ 〔式中R₁は式１で定義されたとおり〕のイミダ
ゾール−２−オンのフリーデル・クラフト・アシ
ル化によつてつくられる。フリーデルクラフト反
応での使用のアシル化剤は式４ 〔式中R₂は式１で定義した通り、Ｘは臭素、ヨ
ウ素などのハロゲン、好ましくは塩素である。〕
のアルカノイルハライドであり得る。更にフリー
デルクラフト反応は上記アルカノイルハライドの
かわりに遊離の酸又はその対応酸無水物に対して
本質的に同じ反応条件を用いて実施出来る。これ
らの代替反応は「フリーデルクラフツ アンド
リレーテツド リアクシヨンズ」巻第１部オラ
ー、インターサイエンス パブリツシヤーズ、ジ
ヨンウイリー アンド サンズ、ニユーヨーク、
1964年により十分に記載されている。 本発明のフリーデルクラフト反応を行なうに
は、１モル当量の適当なイミダゾール−２−オン
を約１モル当量ないし約10モル当量、好ましくは
約２モル当量のルイス酸触媒と適当な溶媒、例え
ば石油エーテル；四塩化炭素、塩化エチレン、ジ
クロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭
化水素；１，２，４−トリクロベンゼン又はｏ−
ジクロロベンゼンのような塩素化芳香族；二硫化
炭素；又はニトロベンゼン中で予備混合する。好
ましい溶媒はジクロロメタンである。約１モル当
量ないし約10モル当量、好ましくは約1.1モル当
量の適当な式４のアルカノイルハライドをイミダ
ゾール−２−オン、ルイス酸及び溶媒の混合物い
好ましくは滴下により添加し、反応を反応体、溶
媒及び温度に依存して約0.5ないし約100時間、好
ましくは約１時間ないし約10時間進行させる。温
度は約−78°ないし約150℃、好ましくは約0°ない
し約100℃、最も好ましくは約60℃でありうる。
生ずるアルカノイルイミダゾール−２−オンは任
意適当なこの技術で知られた手順により反応混合
物から単離出来、好ましくは氷水で反応混合物を
停止させ、それからろ過又は抽出をすることによ
つて生成物を除去することによつて行う。 上記のフリーデル・クラフト反応に使うのに適
したルイス酸触媒は例えばアルミニウム、セリウ
ム、銅、鉄、モリブデン、タングステン又は亜鉛
のような金属；ブロンステツド酸、例えば燐酸、
硫酸、スルホン酸、又は塩酸や臭化水素酸のよう
なハイロドロハロ酸；ハロゲン置換酢酸例えばク
ロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸；又は金属ハライ
ド、例えばハロゲン化硼素、塩化亜鉛、臭化亜
鉛、塩化ベリリウム、塩化銅、臭化鉄（）、塩
化鉄（）、塩化水銀（）、塩化水銀（）、臭
化アンチモン、塩化アンチモン、臭化チタン
（）、塩化チタン（）、塩化チタン（）、臭化
アルミニウム又は好ましくは塩化アルミニウムで
ある。 Ｔが酸素原子で、Ｒが水素の場合の本発明の置
換アルカノイルイミダゾール−２−オンは、 式 〔式中R₁とR₂は式１で定義されたとおりでR′は
水素又は低級アルキルカルボニル、好ましくはメ
チルカルボニル（アセチル）〕のアミノジケトン
と、シアン酸塩又はチオシアン酸塩の適した一
方、好ましくはシアン酸又はチオシアン酸ナトリ
ウム又はカリウムとの反応によつてつくられる。
この反応は、適当なアミノジケトン約１モル当量
をシアン酸塩又はチオシアン酸塩約１ないし約５
モル当量、好ましくは約１モル当量と適当な溶媒
中で混合することによつて行なわれる。反応は反
応体、溶媒及び温度に依存して約５分ないし約１
時間進められるが、温度は約−10℃ないし約50
℃、好ましくは約０℃である。この反応に適当な
溶媒は好ましくは水又は水と混ざる溶媒のような
任意の非反応性溶媒、例えば酢酸のような有機
酸、メタノール又はエタノールのようなアルコー
ル、又はテトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサン
のようなエーテルである。非水性溶媒を水と混ぜ
るのが好ましい。好ましい溶媒はエタノール水溶
液である。 この反応の生成物はこの技術で知られた任意の
手順によつて単離できる。例えば対応するナトリ
ウム塩又はカリウム塩に転化し、炭酸ガス又は希
塩酸のような鉱酸での再沈殿によつて単離され
る。 Ｔを２価の硫黄原子としたい時は、Ｔが酸素原
子の場合の式１の対応するアルカノイルイミダゾ
ール−２−オンを、この技術で一般に知られた手
順により、五硫化燐P₂S₅と反応させる。この反
応は、適当な溶媒と一緒にＴが酸素原子の場合の
式１の約１モル当量のアルカノイルイミダゾール
−２−オンを約１ないし約５モル当量、好ましく
は約１モル当量のP₂S₅と混合する。この反応を
反応体、溶媒、温度に依存して約１ないし約10時
間、好ましくは約５時間進めるが、温度は約25℃
ないし約125℃、好ましくは約80℃である。この
反応に適した溶媒は任意の非反応性溶媒、例えば
石油エーテル、及びクロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素又は塩化エチレンなどの塩素化炭
化水素、及びジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、又はｐ−ジオキサンなどのエーテル溶媒、
ベンゼン、トルエン又はキレンなどの芳香族溶
媒、及びピリジンである。好ましい溶媒はピリジ
ンである。 所望により、アルカノイルイミダゾール−２−
オン環の窒素原子の一方又は双方を、この技術で
知られた手順によりアルキル基で置換できる。こ
のような方法は、Ｒが水素の場合の適当な式１の
Ｎ−未置換アルカノイルイミダゾール−２−オン
を塩基及びアルキル化剤と、非反応性溶媒の存在
下に反応させることを含む。この反応に適した塩
基は、例えば水素化ナトリウム又は水素化カルシ
ウムのような水素化物；ナトリウムフエノキシド
のようなフエノキシド；ナトリウムエトキシドの
ようなアルコキシド又は好ましくは水酸化ナトリ
ウムのような水酸化物でありうる。この反応に適
したアルキル化剤は、例えば沃化メチルのような
アルキルハライド；又は硫酸ジメチルのような硫
酸ジアルキルである。適当な非反応性溶媒は、例
えばジメチルホルムアミド（DMF）又はジメチ
ルスルホキシド（DMSO）である。反応を約１
分ないし約１時間進め、温度は約0°ないし約100
℃、好ましくは約25℃でよい。イミダゾール−２
−オン窒素原子の一つだけをアルキル基で置換し
たい場合は、適当なアルカノイルイミダゾール−
２−オンを約１モル当量ないし約10モル当量の塩
基、好ましくは約１モル当量の塩基、及び約１モ
ル当量のアルキル化剤と反応させる。この手順を
利用して、両方の可能なモノアルキル化窒素異性
体が生ずる。これらの異性体は、分別結晶化、分
別蒸留、又はクロマトグラフイのような慣用のこ
の技術で知られた手順によつて分離できる。アル
カノイルイミダゾール−２−オン環の両窒素原子
をアルキル置換基で置換したい場合には、適当な
アルカノイルイミダゾール−２−オンを約２モル
当量ないし約10モル当量、好ましくは約２モル当
量の塩基及び約２モル当量ないし約10モル当量、
好ましくは約２モル当量のアルキル化剤と反応さ
せる。 所望により、アルカノイルイミダゾール−２−
オン環の窒素原子は、この技術で知られた任意の
適当な手順によつてアルカノイル又はベンゾイル
基で置換できる。このような方法は、Ｒが水素の
場合の式１の環Ｎ未置換アルカノイルイミダゾー
ル−２−オンをハロゲン化アルカノイル又はハロ
ゲン化ベンゾイルと、好ましくは塩化アルカノイ
ル又は塩化ベンゾイル、例えば塩化アセチル、塩
化ｎ−プロパノイル、塩化イソプロパノイル又は
塩化ブタノイルと反応させることを含む。通常、
アルカノイル又はベンゾイルハライドを利用する
アシル化反応は、生成するあらゆるハイドロハラ
イドを除くためにトリエチルアミン又はピリジン
のような酸スポンジを使用する。更に、アシルハ
ライド又はベンゾイルハライドの代わりに、対応
する遊離酸又は酸無水物を使用できる。アシル化
及びベンゾイル化反後は概して溶媒添加なしに行
なわれるが、任意の非反応性溶媒を使用して実施
できる。例えば石油エーテル類；塩素化炭化水素
類例えばクロロホルム、塩化メチレン、又は四塩
化炭素；二硫化炭素；エーテル溶媒例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はｐ−ジオキ
サン；又は芳香族溶媒例えばベンゼン、トルエン
又はキシレンを使用できる。反応を約１分ないし
約100時間、好ましくは約１時間ないし約10時間
進め、温度は約−78℃ないし約150℃、好ましく
は０〜100℃である。 本発明のアルカノイルイミダゾール−２−オン
のアルカリ金属、アルカリ土類金属、遷位金属、
主族金属の塩類は、対応する金属塩から、例えば
ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド
のようなアルコキシドナトリウムフエノキシドな
どのフエノキシド；水酸化ナトリウムや水素化カ
リウムのような水素化物からつくられる。これら
の反応は溶媒を伴つても、伴わないでも実施でき
る。適当な溶媒は低級アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパ
ノール又はｎ−ブタノール；又はジメチルホルム
アミド（DMF）又はジメチルスルホキシド
（DMSO）である。溶媒に水を加え又は加えずに
使用出来る。 アルカノイルイミダゾール−２−オンと塩基を
反応体と温度に依存して約１分ないし約24時間、
好ましくは約１時間反応させるが、温度は約−78
℃ないし約150℃、好ましくは約0°ないし約25℃
の範囲にある。 式５のアミノジケトン類は、式６ 〔式中R₁とR₂は式１で定義されたとおり〕の適
当なオキシムの還元によつてつくられる。これら
のオキシムはこの技術で一般に知られた任意適当
な方法によつて還元される。例えばエタノールの
ような酸性アルコール媒体中で、木炭上のパラジ
ウムのような適当な貴金属触媒により、又は酢
酸／無水酢酸溶液中の亜鉛又は錫によつて接触的
に還元される。 式６のオキシムは、式７ 〔式中R₁とR₂は式１で定義されたとおり〕の適
当なジケトンのニトロソ化のような、この技術で
知られた任意の適当な手順によつてつくられる。
適当なニトロソ化反応はオー・トウスラー（O.
Tousler）により『有機反応』第巻、327〜377
頁で検討されている。 一般式１の化合物類は、うつ血性心不全、後部
心不全、前部心不全、左心室心不全、又は右心室
心不全を含めた心不全の処置、又は強心剤で心作
用を強化する必要のあるその他任意の症状の処置
に使用できる。多くの点で、これらの化合物はジ
ギタリス状の作用をもつているがずつと毒性は低
い。投与されたとき式１の化合物は心臓収縮力を
増大する一方心搏度数はかなりより低い程度に下
げられる。心不全にかかつている患者に式１の化
合物を投与すると心臓血液搏出量及び搏出量を増
加する一方、左心房圧を減少し、心臓の搏出機能
の著しい改善を示している。 式１化合物類の強心剤としての有用性は、適当
な賦形剤中の試験化合物（0.1〜10mg／Kg）をモ
ングレル（異変種間の雑種）犬（雌雄いずれか）
へ静脈内、腹腔内、十二指腸内、又は胃内へ投与
することによつて決定できる。試験犬を麻酔にか
け、適当な静脈（例えば大腿部又は総頸動脈）及
び静脈（例えば大腿部又は外側頸静脈）を単離
し、0.1％ヘパリンNaを満たしたポリエチレンカ
テーテルを導入して、それぞれ動脈血圧の記録と
化合物投与を行なうことにより調製する。胸部を
中心線で胸骨を切り離すか、又は左第五助間隙で
の切開して開く。心筋収縮力を監視するためにウ
オールトン−フロデイーひずみ計を右又は左心室
に縫合する。心臓排出量から冠状血流を引いたも
のを測定するため、上行大動脈の根元の周囲に電
磁式流量計をおく。心不全は心臓を潅流する血液
へナトリウムペントバルビタール（20〜40mg／
Kg）又はプロパラナロール塩酸塩（３〜５mg／
Kg）を投与することによつて誘発する。これらの
心臓抑制剤のいずれかを投与後、右動脈圧が劇的
に高まり、心臓排出量は著しく抑制される。試験
化合物によるこれらの作用の逆転は、強心作用を
示している。 化合物類を種々の方法で投与して所望の効果を
達成できる。化合物類を単独で、又は製薬調製剤
の形で処置患者に、経口又は非経口的に、すなわ
ち静脈内又は筋肉内に投与できる。化合物投与量
は、心不全の程度及び投与方法によつて変わる。 経口又は非経口投与で、化合物の強心有効量は
１日当り患者の体重Kg当り約0.1mg／Kgないし約
500mg／Kgまで、好ましくは約0.1mg／Kgないし約
100mg／Kgまでである。 経口投与で単位適量は例えば５ないし500mgの
活性成分を含有する。非経口投与では、単位適量
は例えば５ないし50mgの活性成分を含有する。化
合物を１日に繰返し投与することが望ましく、患
者の症状と投与方法によつて変わる。 本明細書で使われる用語の患者は温血動物、例
えばニワトリと七面鳥のような鳥類、及び哺乳類
例えば霊長類、人間、羊、馬、雌牛、雄牛、豚、
犬、猫、ねずみ、及びはつかねずみを意味する。 経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠
剤、トローチ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液の
ような固体ないし液体調製剤に処方できる。固体
単位適量形式はカプセルでありうる。これは例え
ば潤滑剤と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、コ
ーンスターチを含有する普通のゼラチン型であり
うる。別の態様では、一般式１化合物類は慣用の
錠剤基剤例えば乳糖、庶糖及びコーンスターチ
に、結合剤例えばアラビアゴム、コースチーチ又
はゼラチン、崩壊剤例えばばれいしよ殿粉又はア
ルギン酸、及び潤滑剤例えばステアリン酸又はス
テアリン酸マグネシウムを組み合わせて錠剤化で
きる。 非経口投与には、化合物は生理学的に受入れら
れる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射で
きる投与量として、水及び油のような無菌の液体
でありうる薬学担体を伴い、表面活性剤及び他の
製薬上受け入れられる助剤を加えて又は加えず
に、化合物を投与できる。これらの調製剤に使用
できる油の例は、石油、動植物又は合成起源のも
の、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。
概して水、食塩水、デキストロース水溶液、及び
関連の糖溶液、エタノール及びグリコール類例え
ばプロピレングリコール又はポリエチレングリコ
ールが、特に注射できる溶液として好ましい液体
担体である。 化合物類をデポ注射又は移植調製剤の形で投与
でき、これらは活性成分の持続的放出を許容する
ような形で処方できる。活性成分をパレツト又は
小円筒形に圧縮し、デポ注射又は移植片として皮
下、又は筋肉内に移植できる。移植片は生物によ
り分解されうる重合体又は合成シリコン類、例え
ばダウ・コーニング・コーポレーシヨン製シリコ
ンゴムのシラスチツクのような不活性材料を使用
できる。 以下の特定的な実施例は、本発明に使用される
化合物類の調製と使用を例示している。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５（１−オキ
ソプロピル）−2H−イミダゾール−２−オン 150mlの乾燥したシクロロメタンの下の塩化ア
ルミニウムの13.3ｇ（0.1モル）に、4.9ｇ（0.05
モル）の１，３−ジヒドロ−４−メチル−2H−
イミダゾール−２−オンを加え5.1ｇ（0.055モ
ル）の塩化プロピオニルを滴下する。混合物をか
き混ぜ、６時間還流温度に加熱する。混合物を冷
却し、２規定の塩酸（150ml）を滴下して加える。
生じる沈殿物を集め、水とジクロロメタンで洗
い、50％の水性エタノールから再結晶させ表題の
化合物、融点270〜271℃を与える。 塩化プロピオニルの代りに塩化バレロイルを用
いる事により、１，３−ジヒドロ−４−メチル−
５−（１−オキソペンチル）−2H−イミダゾール
−２−オン、融点222〜224℃を与える。 塩化プロピオニルの代りに塩化オクタノイルを
用いる事により１，３−ジヒドロ−４−メチル−
５−（１−オキソオクチル）−2H−イミダゾル−
２−オン、融点220〜221℃を与える。 塩化プロピオニルの代りに塩化第３ブチルアセ
チルを用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−
メチル−５−（１−オキソ−３−ジメチル−ブチ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点261〜
262℃を与える。 塩化プロピオニルの代りに塩化イソバレロイル
を用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−メチ
ル−５−（１−オキソ−３−メチル−ブチル）−
2H−イミダゾール−２−オン、融点232〜233℃
を与える。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−４−エチル−５−（１−オ
キソ−２−メチルプロピル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン 乾燥したジクロロメタンの150mlの下の13.3ｇ
（0.1モル）の塩化アルミニウムに5.8ｇ（0.05モ
ル）の１，２−ジヒドロ−４−エチル−2H−イ
ミダゾール−２−オンを加え、5.9ｇ（0.055モ
ル）の塩化イソブチリルを滴下する。混合物をか
き混ぜ、４時間加熱して還流させる。混合物を冷
却し、2Nの塩酸（150ml）を滴下して加える。生
じる沈殿物を集め、水とジクロロメタンで洗い、
10〜30％の水を含むエタノールから再結晶させ、
表題の化合物、融点206〜208℃を与える。 塩化イゾブチリルの代りに塩化プロパノイルを
用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−エチル
−５−（１−オキソプロピル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン、融点212〜213℃を与える。 塩化イソブチリルの代りに塩化２−エチルブチ
リルを用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−
エチル−５−（１−オキソ−２−エチルブチル）−
2H−イミダゾール−２−オンを与える。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−４−（１−オキソブチル）−
2H−イミダゾール−２−オン 10mlのジクロロメタンの中に、1.0ｇの１，３
−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン、
1.28ｇの塩化ブチリルそれに、4.8ｇの塩化アル
ミニウムを入れる。混合物は還流させ、２時間か
き混ぜ、その後、水に注ぐ。沈殿物は集め、水で
洗い、エタノール：水から再結晶させ、表題の化
合物、融点268〜270℃を与える。 塩化ブチリルの代りに塩化ヘキサノイルを用い
る事により、１，３−ジヒドロ−４−（１−オキ
ソヘキシル）−2H−イミダゾール−２−オンを与
える。 塩化ブチリルの代りに２−塩化エチルヘキサノ
イルを用いる事により、１，３−ジヒドロ−４−
（１−オキソ−２−エチルヘキシル）−2H−イミ
ダゾール−２−オンを与える。 実施例 ４ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−シ
クロプロピル−１−オキソメチル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン 200mlの乾燥した塩化メチレン下の塩化アルミ
ニウム13.3ｇに、4.9ｇの１，２−ジヒドロ−４
−メチル−2H−イミダゾール−２−オンを加え、
5.7ｇの塩化シクロプロパンカルボニルを滴下し
て加える。混合物はかき混ぜ、５時間加熱して還
流させる。混合物を冷却し、2Nの塩酸（150ml）
を滴下して加える。生じる沈殿物を集めて水と塩
化エチレンで洗い、（４：１）のエタノール−水
から２度再結晶する事によつて表題の化合物、融
点272〜273℃を与える。 塩化シクロプロパンカルボニルを塩化シクロブ
タンカルボニル又は塩化シクロヘキサンカルボニ
ルで代用する事により、１，３−ジヒドロ−４−
メチル−５−（１−シクロブチル−１−オキソメ
チル−2H−イミダゾール−２−オンと１，３−
ジヒドロ−４−メチル−５−（１−シクロヘキシ
ル−１−オキソメチル）−2H−イミダゾール−２
−オン、それぞれ融点279〜281℃、280〜282℃を
与える。 塩化シクロプロパンカルボニルの代りに塩化１
−シクロペンテンカルボニルを用いる事により、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔１−（１−
シクロペンテニル）−１−オキソメチル〕−2H−
イミダゾール−２−オンを与える。 実施例 ５ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−フ
エニルアセチル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン 250mlのジクロロメタン中の26.6ｇ（0.2モル）
の塩化アルミニウムに、9.8ｇ（0.1モル）の１，
３−ジヒドロ−４−メチル−2H−イミダゾール
−２−オンを加え、16.9ｇ（0.11モル）の塩化フ
エニルアセチルを滴下して加える。混合物を撹拌
し５時間加熱還流する。混合物を冷却し、200ml
の2N−塩酸を滴下して加える。生ずる沈殿物を
集めて水で洗い、50％の水性エタノールから再結
晶させ、表題化合物、融点239〜240℃を与える。 塩化フエニルアセチルの代りに塩化３−フエニ
ルブチリルを用いる事により、１，３−ジヒドロ
−４−メチル−５−（１−オキソ−３−フエニル
ブチル）−2H−イミダゾール−２−オンを与え
る。 塩化フエニルアセチルの代りに塩化Ｐ−クロロ
フエニルアセチルを用いる事により、１，３−ジ
ヒドロ−５−〔２−（４−クロロフエニル）−アセ
チル〕−４−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ンを与える。 塩化フエニルアセチルの代りに塩化３−（ｏ−
メトキシフエニル）プロピオニルを用いる事によ
り、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔１−
オキソ−３−（２−メトキシフエニル）プロピル〕
−2H−イミダゾール−２−オンを与える。 塩化フエニルアセチルの代りに塩化２−（４−
チオメチルフエニル）アセチルを用いる事によ
り、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔２−
（４−チオメチルフエニル）アセチル〕−2H−イ
ミダゾール−２−オンを与える。 塩化フエニルアセチルの代りに塩化２−ピリジ
ルアセチルを用いる事により、１，３−ジヒドロ
−４−メチル−５−〔２−（２−ピリジニル）アセ
チル〕−2H−イミダゾール−２−オンを与える。 塩化フエニルアセチルの代りに塩化５−メチル
−２−ピロールプロパン酸を用いる事により、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔１−オキ
ソ−３−（５−メチル−1H−ピロール−２−イ
ル）プロピル〕−2H−イミダゾール−２−オンを
与える。 塩化フエニルアセチルの代りに塩化３−チオフ
エン酢酸を用いる事により、１，３−ジヒドロ−
４−メチル−５−〔２−（３−チエニル）アセチ
ル〕−2H−イミダゾール−２−オンを与える。 塩化フエニルアセチルの代りに２−シクロペン
テン−１−酢酸を用いる事により、１，３−ジヒ
ドロ−４−メチル−５−〔１−オキソ−２−（２−
シクロペンテニル）エチル〕−2H−イミダゾール
−２−オンを与える。 実施例 ６ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−オ
キソ−３−フエニル−２−プロペニル）−2H−
イミダゾール−２−オン ニトロベンゼンの50ml下の3.3ｇの塩化アルミ
ニウムに4.9ｇの1.2−ジヒドロ−４−メチル−2H
−イミダゾール−２−オンと8.3ｇの塩化シンナ
モイ加える。混合物をかき混ぜ１時間蒸気浴上で
加熱し、次いで氷上に注ぐ。生じる沈殿物を集め
て水で洗い、メタノールとジメチルスルホキシド
ー水からそれぞれ２度再結晶させ、表題の化合
物、融点299℃を与える。 塩化スチリルアセチルによつて塩化シンナモイ
ルを代用する事で１，３−ジヒドロ−４−メチル
−５−（１−オキソ−４−フエニル−３−ブテニ
ル）−2H−イミダゾール−２−オンを与える。 塩化β−（３−ピリジル）−アクリロイルによつ
て塩化シンナモイルを代用する事で、１，３−ジ
ヒドロ−４−メチル−５−〔１−オキソ−３−（３
−ピリジニル）−２−プロペニル〕−2H−イミダ
ゾール−２−オンを与える。 塩化２−チオフエンアクリロイルによつて塩化
シンナモイルを代用する事で、１，３−ジヒドロ
−４−メチル−５−〔１−オキソ−３−（２−チエ
ニル）−２−プロペニル〕−2H−イミダゾール−
２−オンを与える。 参考例 １ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−オ
キソプロピル）−2H−イミダゾール−２−チオ
ン 10ｇの３−アミノ−２，４−ヘキサンジオン塩
酸塩を100ml水に溶かしておく。15ｇのチオシア
ン酸カリウムを加え、混合物は10分蒸気浴上で加
熱する。冷却すると表題の化合物を得る。 同様な方法で、上記の例の３−アミノ−２，４
−ヘキサンジオン塩酸塩の代りに、３−アミノ−
６−フエニル−２，４−ヘキサンジオン塩酸塩、
３−アミノ−５−（２−フラニル）２，４−ペン
タンジオン塩酸塩、又は４−アミノ−２−（２−
ピリジル）−３，５−ヘプタンジオン塩酸塩を用
いる事により、それぞれ、１，３−ジヒドロ−４
−メチル−５−（３−フエニル）−１−オキソプロ
ピル）−2H−イミダゾール−２−チオン、１，３
−ジヒドロ−４−（２−フラニル）アセチル−５
−メチル−2H−イミダゾール−２−チオン、又
は１，３−ジヒドロ−４−エチル−５−〔２−（２
−ピリジル）−１−オキソプロピル−2H−イミダ
ゾール−２−チオンを与える。 参考例 ２ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−チ
オキソ−２−フエニルエチル）−2H−イミダゾ
ール−２−チオン 100mlのトルエンの中に15ｇの１，３−ジヒド
ロ−４−メチル−５−（２−フエニルアセチル）−
2H−イミダゾール−２−チオンと15ｇの五硫化
燐を入れる。混合物は５時間還流させ、溶媒は蒸
発させて表題化合物を与える。 加うるに、同様な方法で、上記の例の１，３−
ジヒドロ−４−メチル−５−（２−フエニルアセ
チル）−2H−イミダゾール−２−チオンの代りに
４−（１−オキソ−ブチル）−１，３−ジヒドロ−
５−エチル−2H−イミダゾール−２−オン、１，
３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔（３，４−メチ
レンジオキシフエニル）アセチル〕−2H−イミダ
ゾール−２−オン又は１，３−ジヒドロ−４−
〔（1H−ピロール−２−イル）アセチル〕−2H−
イミダーゾール−２−オンを用いる事により、そ
れぞれ、１，３−ジヒドロ−４−エチル−５−
（１−チオキソブチル）−2H−イミダゾール−２
−オン、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
〔２−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−１
−チオキソエチル〕−2H−イミダゾール−２−オ
ン及び１，３−ジヒドロ−４−〔２−（1H−ピロ
ール−２−イル）−１−チオキソエチル〕−2H−
イミダゾール−２−オンを与える。 実施例 ９ 錠剤処方の調製 １錠当り (a) １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（１−
オキソプロピル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン 100mg (b) コーンスターチ 15mg (c) 乳糖 33.5mg (d) ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 実施例 10 非経口処方剤の調製 (a) １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−
フエニルアセチル）−2H−イミダゾール−２−
オン 1.000ｇ (b) ポリオキシエチレンソリビタンモノオレエー
ト 2.000ｇ (c) 塩化ナトリウム 0.128ｇ (d) 注射用水 加えて20.000mlにする十分量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 〔式中R₁は水素又は低級アルキルであり、R₂は
   （C₁〜C₄）及び（C₆〜C₇）アルキル、（C₃〜C₆）
   シクロアルキル、フエニル置換低級アルキル、又
   はフエニル置換低級アルケニルである〕の化合物
   又は製薬上受け入れられるその塩付加塩。 ２ R₁がメチルである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ３ R₁がエチルである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ４ R₁が水素である、特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ５ R₂がエチルである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ６ R₂がシクロプロピルである、特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ７ R₂がイソプロピルである、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ８ 式 【式】 〔式中R₁は水素又は低級アルキルであり、R₂は
   （C₁〜C₄）及び（C₆〜C₇）アルキル、（C₃〜C₆）
   シクロアルキル、フエニル置換低級アルキル、又
   はフエニル置換低級アルキレンであり、R′は水
   素又は低級アルキルカルボニルである〕のアミノ
   ジケトンをシアン酸又はチオシアン酸塩と反応さ
   せ、製薬上受け入れられる塩を望むときにはこの
   ようにして生成した生成物を金属塩基塩又は無機
   又は有機酸と反応させ、そしてアルカノイルイミ
   ダゾール−２−オンをそこから単離することから
   なる、 式【式】 〔R₁とR₂は上に定義の通りである〕のアルカノ
   イルイミダゾール−２−オン又は製薬学的に受け
   入れられるその塩の製造方法。 ９ R₁がメチル基である、特許請求の範囲第８
   項の方法。 １０ R₁がエチル基である、特許請求の範囲第
   ８項の方法。 １１ R₁が水素原子である、特許請求の範囲第
   ８項の方法。 １２ R₂がエチルである、特許請求の範囲第８
   項の方法。 １３ R₂がシクロプロピルである、特許請求の
   範囲第８項の方法。 １４ R₂がイソプロピルである、特許請求の範
   囲第８項の方法。 １５ 式 式【式】 〔式中R₁は水素又は低級アルキルである〕のイ
   ミダゾール−２−オンをルイス酸触媒の存在下で
   アロイルハライドと反応させ、製薬上受け入れら
   れる塩を望むときにはこのようにして生成した生
   成物を金属塩基塩又は無機又は有機酸と反応さ
   せ、そしてアルカノイルイミダゾール−２−オン
   をそこから単離することからなる、 式【式】 〔R₁は水素又は低級アルキルであり、R₂は（C₁
   〜C₄）及び（C₆〜C₇）アルキル、（C₃〜C₆）シク
   ロアルキル、フエニル置換低級アルキル、又はフ
   エニル置換低級アルキレンである〕の化合物又は
   製薬学的に受け入れられるその塩の製法。 １６ R₁がメチル基である、特許請求の範囲第
   １５項の方法。 １７ R₁がエチル基である、特許請求の範囲第
   １５項の方法。 １８ R₁が水素原子である、特許請求の範囲第
   １５項の方法。 １９ R₂がエチルである、特許請求の範囲第１
   ５項の方法。 ２０ R₂がシクロプロピルである、特許請求の
   範囲第１５項の方法。 ２１ R₂がイソプロピルである、特許請求の範
   囲第１５項の方法。