JPS63201175A - ５‐アリール‐２，４‐ジアルキル‐３ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐チオン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗抑書剤として有用な５−アリーノし−２．４
−ジアルキル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
チオン類を製造する新規な方法に間する。

［従来の技術］ 本出願人は先に５−アリール−２，４−ジアルキル−−
１．２．４・トリアゾール−３−チオン類、それらの製
造の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び
抗抑御剤としてのそれらの用途ζこ間する出願をしたく
特開昭６２−　１０６０８５号）。

［本発明の構成コ より詳しくは本発明は、式 の化合物及びその互変異性体の製法に間する．式中Ｒは
ハロゲへＣし６低級アルキル、Ｃ＋−ｅ低級アルコキシ
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ又ζよトリフルオロメ
チルであって、ｎは０、１又は２であり、Ｒ２及びＲ４
の各々は独立に０１−６低級アルキルをあられす。

Ｒに対して、好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオ
ロであり、そしてメチル及びエチルが好ましい低級アル
キル部分であるが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級
アルキルの表現、例えばノルマルプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロプロピルがここに含ま
れる。低級アルコキシ基は０１−６アルキル基に対して
定義されたものと同じアルキル部分を有するエーテルを
含む．好ましくは、ｎは１であってモノー置換フェニル
部分をあられし，Ｒ置換はオルソ、メタ、バラの任意の
位置であるがパラ−置換化合物が好ましい。ジ置換であ
るときには（即ちｎが２）　、　２．３−、２、４−、
２．５−、２，６−、３，４−、３，５−位置が考えら
れる。

互変異性体が式■に包含される化合物の各々対して含ま
れる。好ましくはＲ２及びＲ４は夫々メチル又はエチル
から選ばれる基を表すが、任意の直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜
６アルキル基を表わし得る。

標準的な実験室的方法を用いて、これらの化金物の薬理
学的性質及びそれらの抗抑岩剤としての相対効力が容易
に決定出来る。臨床的に抗抑叢剤として有益であること
が知られている他の薬品と比較して、投薬量のレギメン
はこの技術の当業者によって容易に確認されるだろう。

例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する．その後の選ばれた時に、希酢酸中に４
＋ｗｇ／ｍ　ｌ　７ｇ液として調製されたレセルピンを
ラットに４１１１ｇ／ｋｇ量皮下投与し、又、マウスに
は希酢酸中０．２Ｉ１ｇ／ｍｌ溶液として尾の静脈に２
ｍｇ／ｋｇ量を静脈内投与する。各検定において、ラッ
ト検定では９０分後に、又はレセルピンのマウスへの投
与６０分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調
べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が３０秒間
観察後において５０％未満であれば有意義であると考え
られる。下垂の予防のためのε［ｌｓａは試験動物５０
％の下垂を有意義に予防する試験化合物の投与量として
定義される。

これらの試験においてイミブラミンは、ラットで２．６
糟ｇ／ｋｇのＥ［）５ｏ（３０分の前処理時間を用いろ
）を有し、本発明の化合物のより強力な例の−っである
、５−（４−クロロフェニル）−２１４−ジメチル−３
）１−１．２。

４−トリアゾール−３−チオンは同一の条件下て　０。

１４のＥＤｓｏを有する。マウスでは、６０分の前処理
時間で、イミプラミンは４．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５．を
有し、５−（４−クロロフェニル）−２．４−ジメチル
−３１１−１．２．４−トリアゾール−３−チオンは同
一の条件下で０．２７のＥＤ５０を有する。

抗抑硼剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、Ｒ
Ｏ−４−１２８４”で誘発した低体温症に対するきっ抗
作用の試験である。（ネ二一メジャース、カルロス、Ｊ
４．ｒアンタゴニズム　オフ　レサビンーライク　アク
ティビテ」、ニス、フィールディング及びエイチ．ラル
編、発行者フチュウラ、７３−９８頁）。この試験では
、雄のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収
容する。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物
または賦形薬を投与する。その後の選ばれた時に、蒸留
水中で２ｍｇ　／　ｋ　ｇ　溶液とＬ／　テＥｌｌ　ｉ
！　サｉ　タＲＯ−４−１２８４ヲ、投与量２（ｌＩＩ
１ｇ／　ｋｇて腹腔内投与する０次いて、マウスを冷却
室（３６°Ｆ）中で３０分間放置し、次いで３０分閉室
温に戻す、この時（ＲＯ−４−１２８４投与後６０分）
各マウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、Ｒ
Ｏ−４−１２８４は直腸温度を６℃よりももっと降下さ
せる。多くの実験からＲＯ−４−１２８４で処理された
１０匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス
１００匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最
も古いデータのものを取り換えて新しくした。

ＲＯ−４−１２８４病歴対照の平均＋２５．Ｄ、より大
きい最終温度（ＲＯ−４−１２８４後）を有する薬物処
理された全ての動物はＲＯ・４−１２８４の体温異常降
下作用に対して有意義なきフ抗作用を示すと考えられる
。きっ抗性用に対するＥＤ５０は、試験動物＋７）　５
０ＸをＲＯ−４−１２８４の体温異常降下作用に有意義
にきっ抗させる試験化合物の投与量と定義される。

６０分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準
を用いて、デシブラミンは０，１層ｇ１ｋｇ腹腔内投与
（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０．インブラント内投与（１ｐ、
）のＥ［１５０、カドロン費は０．７ａ＋ｇ／ｋｇｔ！
腔内投与（ｉ、ｐ、）のＥＤｓｏ、　５−（４−クロロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４・ト
リアゾール−３−チオンは０．３４ｍｇ／ｋｇｌ！腔内
投与（ｉ、ｐ、）のＥＤｓｏを有することが分かった。

これらの標準実験室試験は、本発明の化合物が通常抗抑
御剤の病理学的効力を有し、本発明の化合物は抑遅症を
患う患者の気分を高めること、そして精神病性又は退縮
抑叢症とも言うことのできる内因性抑遅症を患う患者の
治療に応用するＦｔ終用途を有することを実証する。こ
の使用に際して、化合物（１）は、比較的急速に効力が
開始し、効力の持続時間が長い、一般に化合物の抗抑岩
効力は〕１日当り体重に８当り約０．２５・２５−８の
投与量で生ずると予想される。もっとも、病状のひどさ
の程度、患者の年齢及び診ている診療医により決定され
る他の因子が各患者に対して正しい方針と適当な投与量
管理に影響を与える。一般に非経口的投与量は、経口投
与量の約１７４〜１／２である。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶塘又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。

もう一つの態様では、一般式ｌの化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような枯、合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、九−１庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受、入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は
、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキスト
ロース水溶液及び間違糖溶液、エタノール、プロピレン
グリコールやポリエチレングリコールのようなグリコー
ル類、又は２−ビ、ロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチック費のような不活性材
料でありうる。

治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理半玉のプロフィールのために
好ましい０本発明の場合好ましい化合？［はＲ２とＲ４
基がメチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Ｒｎ置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの
、Ｒｎが好ましくは２，４−又は２，６位置のジクロロ
又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化合
物類は以下のものである。

５−フェニル−２，４−ジメチル−３８−１，２，４−
）リアゾール−３−チオン ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３
８−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３１１，２，４−トリアゾール−３−チオン５−（
３−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（４−メチルフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｎ
−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジメチル
−３８−１，２゜４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３８−１゜２．４−トリアゾール−３・チオン ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３８−１゜２．４−　）リアゾール−３−チオン 式■の化合物は新規なチオネーション方法で製造できる
が、この方法では２．４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２゜４
−トリアゾール−３−オン類がそれらの対応するチオン
誘導体に変換される。そのようにして得られるチオン類
は他の方法で製造されているが、それらは米国出Ｈ番号
８０７，６１３（特開昭６２年第１０６０８５号）、５
１，１０１．５１，１０３の主題である。

数多くのチオネーション方法が文献に報告されている。

それらの中で、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬
がケト部分をチオンに変換するのにより抜きの試薬であ
ると考えられる。Ｐ２Ｓ５などの他の試薬も使用され幾
らかの成功を収めている。不幸にして、２，４−ジヒド
ロ−３８−１，２，４−）リアゾール−３−オン類を本
発明のチオンへ変換するのに先行技術の手順は適してい
なかった。実際、より抜きの試薬のローソン試薬でさえ
、本発明方法の目的化合物の製造のためにそれを実際に
適当なトリアゾール−３−オンに応用するのが実現不可
能であるような悪い収率でしか作用しなかった。

本発明の化合物は、三ハロゲン化ホウ素の存在下でビス
（トリシクロヘキシル錫）スルフィドとの反応によって
、ここに記載される２、４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，
４−）リアゾール−３−オン類の変換により製造される
。この反応は次の反応経路によフて図示できる。

Ｕ　　　　　Ｒ４ｍ　　　　　　　ＩＶ　ΔＩ　　　　
Ｒ４ 式中Ｒｎ、Ｒ２、及びＲ４は上に定義したのと同じであ
り、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素である。

このチオネーションを実施させるに当り、反応体■、■
及び■のモル濃度は約１．０：１．５：１．０の比で夫
々使用するのが好ましい。反応は適当な無水溶媒中でお
よそ反応混合物の還流温度一般には約１００〜１５０℃
で、一般に約１５〜２４時間の期間行う。

好ましい溶媒はトルエンであるが、他の均等に襖能する
溶媒（例えばベンゼン、キシレンなど）も使用し得る。

無水の条件が最良の結果を与えるので篩乾燥トルエンが
優れた溶媒をなし、反応は不活性ガス、即ち窒素又はア
ルゴン雰囲気下で行うのが好ましい反応条件である。他
のハロゲン化硼素も使用できるが三塩化硼素が好ましい
。

Ｂ　ＣＩｓが反応の触媒である場合には、所望の式■の
チオンを単離することは、恐らくはトリシクロヘキシル
錫クロライドである反応副生物からチオンを分離するこ
とが困難であるので問題となる。

この困難性は副生物をＫ　Ｆと反応させ、それによって
これをその対応するが不溶性のフルオライドに変換する
ことによって除去することができる。

生じる不溶化合物は容易に濾過によって除去することが
出来る。勿論三弗化硼素を使用することはこの問題を除
去するが、それでもＢ　ＣＩｓを使用することが好まし
いく上記に関する引用はＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、、　１０４．３１０４　（＋９８２）：　　Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、。

４４、４４り　（１９７９）及び　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ、、　４３　　（１９７８）にある）。

式■の中間化合物は次の反応経路によってわかるように
この技術で知られた類似の方法及び技術を使用して容易
に製造することが出来る。

ｒｖ　　　　　　　Ｖ　　　　　　　Ｖｌ↓塩基 Ｒ４←　　　　　　Ｒ４ ＩＩ　　　　　　Ｒ２ＸＩ　　　　　　ＩＩ　ａ式中Ｒ
ｎ、Ｒｙ及びＲ４は式！中に定義した通りであり、Ｘｌ
は適当な脱離基である。

ｌ・アロイル−４−置換セミカルバジド（Ｖｌ）の製造
は、反応体を適当な、好ましくはヒドラジド反応体が可
溶である中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、ＣＨＣＩｓ、ＣＨＣ１２、ベンゼン、トルエン、Ｅ
ｔ２０など中で接触させることによってヒドラジド（ｍ
Ｖ）をイソシアネート（Ｖ）と加熱することによって容
易に実施される。アルコールが使用される時はこれらは
無水でなければならない。

反応は全く迅速であり、０℃から室温で実施でき、反応
は容易に進行するが、混合物は有意義な収率の減少なし
に２４時間放置することが出来る。要求されるヒドラジ
ド及びイソシアネートは容易に入手し得るが、全く当業
者・に明瞭な既知の技術によって製造することが出来る
。

４−置換−５−アリール−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾール・３−オン（ｎａ）はセミカル
バジド（Ｖｌ）を塩基、好ましくは水性アルカリ金属水
酸化物（例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ）と約５０〜１２０℃
に於て反応させることによって遣られ得るが還流温度が
好ましい０通常の反応時間は約７時間であるが、４〜２
４時間が混合物の温度に依存して必要とされる。

所望の２，４−ジ置換−２，トジヒドロ−３１１，２，
４−）リアゾール−３・オン（ＩＩ）は４−置換−２，
４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
オン（Ｉ［ａ）をＸｌが適当な脱離基、例えばＣＩ、Ｂ
「、０ＳＯ２ＣＦｓなどであるＲ２ＸＩ反応体と反応さ
せることによって造ることが出来る。好ましくは、反応
はアルカリ金属水酸化物（例えばＫＯＨ，Ｎａ０Ｈ）水
溶液の溶液として実施されるが、反応が中性乾燥条件下
で影響されるときにはより反応性の塩基（例えばＮａＨ
，ＫＨ，ＬＤＡ）を使用することが出来る。

反応は好ましくは室温で約１８時間〜２週間の期間実施
される。

次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示さ、れる化合物の範囲は制限する事を意味
しない。

・　　ロ　　　レー　−−で　　　レノ曾　　′　　　
　゛杢］Ｌ伍」。

−−クロベ″　　し　−一工　Ｌｌ（ジノ曾４−クロロ
安息香酸ヒドラジド（１７，１ｇ、１．０ＯｘｌＯ−１
モル）及びＴ　ＨＦ　（２４５ｍｌ）の攪拌懸濁液を均
一になるまで温め、その時点でエチルイソシアネート（
８，７＋ｇｌ、１．１ｘｌＧ−１モル）を注射器から加
えた。沈殿がまもなく形成した。７夜攪拌後、反応物を
Ｅｔ２０で希釈し、沈殿を濾過で集めて無色の粉末２３
．７８（９８りを得た。エタノールからの結晶化で無色
の固体を得た。　２１．４ｇ（８８１）、融点２３７−
２３９℃。

１−（４・クロロベンゾイル）−４−エチルセミカルバ
ジド（２３，７ｇ、　９．８１　ｘ　１０１モル）及び
１モルの水性ＮａＯＨ（１１８ｍｌ、　１．１８　ｘ　
１０−１モル）を攪拌し、還流に温めた。２３時時運還
流後加熱を止め、反応物を１モル水性塩酸（１３０ｍｌ
、　１．３０　ｘ　１０−１モル）の滴下によって酸性
にした９反応が酸性化されるに従って無色の固体が形成
され、水浴中で冷却後これを濾過によって集めた。イソ
プロパツールからの結晶化は無色のスパー（へげ石状物
）　１８．２ｇ（８３りを与えた。融点１８Ｂ−１８９
℃。

５−（４−クロロフェニル）・２．４−ジヒドロ−４−
エチル−３８−１，２，４−）リアゾール−３−オン（
６，ＯＯｇ、　２．６８　ｘｌＯ−２モル）及び１モル
の水性Ｎ　ａｏ　Ｆ（（３０，０ｍｌ、　３．００　ｘ
　１０−２モル）の攪拌された室温溶液にヨウ化メチル
（２，５ｍｌ、　４．Ｏｘ　１０−２モル）及びエタノ
ール（１０１）の溶液を加えた。室温で一夜攪拌後、反
応混合物を分液漏斗に移し、そこでＥｔＯＡｃで三回抽
出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にし、水性飽和ＮａＣ
１て洗浄し、Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾過
て除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、油を残し、これは
ゆフくりと固化した。クロマトグラフィ及びシクロヘキ
サンからの結晶化は小さな無色の針秋物を４えた。　３
．４ｇ（５３χ）、融点７３〜７５℃。

同様の方法で次の化合物も製造された。

−に」−Ｂａ　　　１１　　　Ｌ立工 ＨＣＨｓ　　ＣＨ３１４０−１４１’ ＨＣ２Ｈ５ＣＨ３８７−８９’ ＨＣ）１３　Ｃ２Ｈ５油 ２・ＣＩ　　　　　　　　　ＣＩ（３ＣＨｓ　　　６ｌ
−６３６４−ＣＩ　　　　　　　　　ＣＨ３ＣＨ３１２
６−１２８’４−ＣＩ　　　　　　　　　Ｃ２Ｈ５ＣＨ
３７９−８１’４−ＣＩ　　　　　　　　　、ＣＨ３Ｃ
２Ｈ５’　　７３−７５゜４−ＣＩ　　　　　　　　　
Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５６２−６４’４−Ｃｌ　　　　ｎ−Ｃ
ａＨｙ　Ｃ２Ｈ５油２・Ｆ　　　　　　　　　　ＣＨａ
　　ＣＨａ　　　６９−７１゜４−Ｆ　　　　　　　　
　　Ｃ）Ｉａ　　Ｃ）１３　１０４−１０６’−」Ｌｌ
−■　　　１１　　　　数ｆｆ３．４−ＣＩ２　　　　
　　　　　　　（１１３ＣＨｓ　　　１０７−１０９＠
４−ＣＨ３ＣＮ３　　　ＣＨｓ　　　　９２−９４゜４
−ＣＨ５０−３−（ｎ−Ｃ４ＨｅＯ）　　　ＣＨｓ　　
　ＣＨａ　　　１１２−１１４６４−ＣＨｓＯ−３−（
シフ０−ＣｓＨ＊０）　　ＣＬ　　　　ＣＨａ　　　　
１５３−１５５”前記の一般的に記載されたチオネーシ
ョン方法は次の実施例によって説明される。

５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３８
−１，２，４−トリアゾール−３・オン（０，９０ｇ、
　４．Ｏｘ　１０−”モル）、ビス−（トリシクロヘキ
シルｎ）スルフィド（４，６３＄。

６．０２　ｘ　１０−３モル）、及び篩乾燥トルエン（
６３ｍｌ）の攪拌された室温溶液に、注射器からＢ　Ｃ
１３の塩化メチレン溶液（４，１ｍｌ、　４．１　ｘ　
１０−３モル）を加えた０反応を次に還流に加熱した。

−夜還流後、反応混合物全体を５００１丸底フラスコに
移し、トルエンを減圧下で蒸発させた。固体濃縮物をＥ
ｔ２０（２５０ｍｌ）とスラリーにし、ｌＯ％水性Ｋ　
Ｆ　（１００ｍｌ）ヲ加えた。フラスコに栓をし、二層
を振とうした。

これによって無色の固体、恐らくは（ＣＩＩＨＩ＋）３
ＳｎＦを形成し、これを減退で除去した。濾液を分液漏
斗に移し、水性ＫＦ相を分離した。エーテル相を飽和水
性Ｎ　ａＣ１（１００ａ＋Ｉ）で洗浄してから無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過によフて除去し、濾
液を減圧下に蒸発させ、黄色の油を残し、これは白黄色
の固体に固化した（２．０ｇ）。この油を２Ｘ　ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ２Ｃ！２でのフラッシュクロマトグラフィに
かけ、無色（薄ぼんやりと黄色味をおびている）の固体
を与えた（０．７１ｇ）。固体をイソプロパツールから
結晶化して所望の生成物、０．６８：（７１Ｘ）を無色
の板状物として生成した。融点。＋１４−１１６℃。

実施例２〜７ 同様の方法で、参考例１３と実施例１の反応体を適当な
Ｒ２，Ｒ，−置換反応体と置き換え、実質的にそのなか
の技術に従って、以下の化合物を容易に製造出来た。

Ｒ４ 大」Ｌ例　−１」−■　　ｈ　　　　１立工２　　　　
　４−ＣＩ　　　　　　　ＣＨｓ　　　ＣｔＨｓ　　　
１１３−１１５゜３　　　　　４−Ｆ　ｆ　　　　　　
　ＣＨ３ＣＨ３１３０−１３２゜４　　　　　　　ＨＣ
Ｈ３ＣＨｓ　　　　１３３−１３５゜５　　　　　　　
ＨＣｚＨｓ　　ＣＨａ　　　　１０５−１０７’６　　
　　　４−ＣＩ　　　　　　　Ｃｔｔｌｓ　　ＣＮ３　
　　１１８−１２０’７　　　　　４−ＣＩ　　　　　
　　Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５９１−９３’式■中に含まれる他
の化合物は参考例１−３と実施例１の方法を用いて同様
に製造出来る。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーデッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル又はメチレンジオキシ、ｎは０、１又は２、Ｒ
   ＿２及びＲ＿４は独立にＣ＿１＿−＿６低級アルキルを
   あらわす］の化合物及びその互変異性体の製法に於て、
   ２−Ｒ＿２−４−Ｒ＿４−５−Ｒ＿ｎ−フェニル−２，
   ４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
   オンとビス（トリシクロヘキシル錫）スルフィドとを三
   塩化ホウ素の存在下で反応させることによって対応する
   ２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
   ３−オンをチオネート化することからなる方法。 ２、反応混合物を弗化カリウムで処理することからなる
   特許請求の範囲第１項に記載の方法の生成物の単離を促
   進する方法。 ３、Ｒがクロロである特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 ４、Ｒ＿２及びＲ＿４の各々がメチルである特許請求の
   範囲第１項に記載の方法。 ５、Ｒがクロロである特許請求の範囲第４項に記載の方
   法。 ６、Ｒがフルオロである特許請求の範囲第４項に記載の
   方法。 ７、ｎが１である、特許請求の範囲第１項に記載の方法
   。 ８、ｎが１である、特許請求の範囲第５項に記載の方法
   。 ９、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−
   ３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを製造す
   る特許請求の範囲第１項に記載の方法。